Theo-Dur

AVISO

Doença simultânea

A teofilina deve ser usada com extrema cautela em pacientes com as seguintes condições clínicas devido ao risco aumentado de agravamento da condição simultânea

Doença ativa da úlcera
Distúrbios de convulsões
Arritmias cardíacas (sem bradiarritmias)

Estados que reduzem a depuração da teofilina

Existem várias causas facilmente identificáveis de depuração reduzida de teofilina. se a dose diária total não for adequadamente reduzida nesses fatores de risco, pode ocorrer toxicidade grave e potencialmente fatal da teofilina. as vantagens e riscos do uso de teofilina e a necessidade de um monitoramento mais intensivo das concentrações séricas de teofilina em pacientes com os seguintes fatores de risco devem ser cuidadosamente considerados

Era

Recém-nascidos (termo e prematuro)
Crianças <1 ano
Pessoas mais velhas (> 60 anos)

Doenças simultâneas

Edema pulmonar agudo
Insuficiência cardíaca <br /> Cor-pulmonale
Febre; & ge; 102 ° F por 24 horas ou mais; ou aumentos de temperatura mais baixos por períodos mais longos
Hipotireoidismo
Doença hepática; Cirrose, hepatite aguda
Função renal reduzida em bebês com menos de 3 meses de idade
Sepse com falha de múltiplos órgãos
Choque

Cessação de fumar

Interações medicamentosas

Adicionando um medicamento que inibe o metabolismo da teofilina (por exemplo,. cimetidina, eritromicina, tacrina) ou interrupção de um medicamento concomitante que promova o metabolismo da teofilina (por exemplo,. carbamazepina, rifampicina) (ver PRECAUÇÕES: EFEITOS DAS MUDANÇAS MEDICINAIS, Tabela II).

Se houver sinais ou sintomas de toxicidade da teofilina

Se um paciente que recebe teofilina desenvolve náusea ou vômito, especialmente vômitos repetitivos ou outros sinais ou sintomas que são consistentes com a toxicidade da teofilina (mesmo que se possa suspeitar de outra causa), doses adicionais de teofilina devem ser mantidas e uma concentração sérica de teofilina pode ser medido imediatamente. Os pacientes devem ser instruídos a não continuar a dosagem, o que causa efeitos colaterais, e a reter doses subsequentes até que os sintomas diminuam; nesse momento, o médico pode dizer ao paciente para retomar o medicamento em uma dose mais baixa (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO, Diretrizes de Dosagem, Tabela VI).

A dosagem aumenta

O aumento da dose de teofilina não deve ser uma resposta ao agravamento agudo dos sintomas da doença pulmonar crônica, pois a teofilina faz pouco uso adicional para o beta inalativo nessas circunstâncias₂ agonistas seletivos e corticosteróides administrados sistemicamente e aumenta o risco de efeitos colaterais. A concentração sérica máxima de teofilina no estado estacionário deve ser medida antes que a dose aumente em resposta a sintomas crônicos persistentes para determinar se um aumento da dose é certo. Antes de a dose de teofilina aumentar com base em uma baixa concentração sérica, o médico deve verificar se a amostra de sangue foi recebida em um momento apropriado em relação à dose e se o paciente cumpriu o regime prescrito (ver PRECAUÇÕES, testes de laboratório).

Como a taxa de depuração da teofilina pode ser dependente da dose (ou seja,. as concentrações séricas no estado estacionário podem aumentar desproporcionalmente ao aumento da dose), um aumento da dose com base em uma medição da concentração sérica subterapêutica deve ser conservador. Em geral, limitar o aumento da dose a aproximadamente 25% da dose diária total anterior reduz o risco de um aumento excessivo não intencional na concentração sérica de teofilina (ver DOSAGEM e ADMINISTRAÇÃO, Tabela VI).

PRECAUÇÕES

geral

Deve-se considerar cuidadosamente os vários medicamentos em interação e condições fisiológicas que podem alterar a depuração da teofilina e exigir ajuste da dose antes do início da terapia com teofilina, antes de um aumento na dose de teofilina e durante o tratamento posterior (ver AVISO). A dose de teofilina selecionada no início da terapia deve ser baixa e, se tolerada, aumentar lentamente durante um período de uma semana ou mais, sendo a dose final monitorada pelas concentrações séricas de teofilina e pela resposta clínica do paciente (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO, Tabela V).

Monitorando as concentrações séricas de teofilina

As medições da concentração de teofilina sérica estão prontamente disponíveis e devem ser usadas para determinar se a dosagem é apropriada. Em particular, a concentração sérica de teofilina deve ser medida da seguinte forma:

1. No início da terapia para controlar o ajuste final da dose após a aula.
2. Antes de aumentar a dose para determinar se a concentração sérica é subterapêutica em um paciente que permanece sintomático.
3. Sempre que houver sinais ou sintomas de toxicidade da teofilina.
4. Sempre que houver uma nova doença, agravamento de uma doença crônica ou alteração no regime de tratamento do paciente que possa alterar a depuração da teofilina (por exemplo,., Febre> 102 ° F sustentável por ≥ 24 horas, hepatite ou medicamento listado na Tabela II são adicionados ou quebrados).

Para realizar um aumento da dose, a amostra de sangue deve ser obtida no momento do pico esperado da concentração sérica de teofilina; 12 horas após uma dose em estado estacionário (a faixa de concentração sérica máxima esperada de teofilina está entre 5 e 15 mcg / mL). Na maioria dos pacientes, o estado estacionário é atingido após 3 dias se nenhuma dose foi negligenciada, nenhuma dose adicional foi adicionada e nenhuma das doses foi tomada em intervalos desiguais. Concentração única (isto é,. no final do intervalo de dosagem) não fornece nenhuma informação útil adicional e pode levar a um aumento inadequado da dose, uma vez que o pico da concentração sérica de teofilina em uma formulação com liberação prolongada pode ser duas ou mais vezes maior que a concentração mínima. Se a amostra de soro for coletada mais ou menos de doze (12) horas após a dose, os resultados deverão ser interpretados com cautela, pois a concentração pode não refletir o pico de concentração. Por outro lado, se houver sinais ou sintomas de toxicidade da teofilina, a amostra sérica deve ser obtida o mais rápido possível, analisada imediatamente e o resultado relatado ao médico imediatamente. Em pacientes suspeitos de diminuição da ligação às proteínas séricas (por exemplo,.Cirrose, mulheres durante o terceiro trimestre de gravidez), a concentração de teofilina não ligada deve ser medida e a dosagem ajustada para atingir uma concentração não ligada de 6-12 mcg / mL. As concentrações de teofilina saliva não podem ser usadas com segurança para ajustar a dosagem sem técnicas especiais.

Efeitos em testes de laboratório

Como resultado de seus efeitos farmacológicos, a teofilina aumenta a glicose plasmática em concentrações séricas na faixa de 10-20 mcg / mL (de uma média de 88 mg% a 98 mg%) Ácido úrico (de uma média de 4 mg / dL a 6 mg / dL) ácidos graxos livres (de uma média de 451 e 38; Micro; Eq / L a 800 e micro; Eq / L, Colesterol total (de uma média de 140 vs 160 mg / dL) HDL (de uma média de 36 a 50 mg / dL) Relação HDL / LDL (de uma média de 0,5 a 0,7) e excreção livre de cortisol na urina (de 44 a 63 mcg / 24 h). A teofilina em concentrações séricas na faixa de 10 a 20 mcg / mL também pode reduzir temporariamente as concentrações séricas de tri-iodronina (144 antes, 131 após uma semana e 142 ng / dL após 4 semanas de teofilina)). O significado clínico dessas alterações deve ser ponderado em relação ao potencial uso terapêutico da teofilina em pacientes individuais.

Carcinogênese, mutagênese e comprometimento da fertilidade

Estudos de carcinogenicidade a longo prazo foram realizados em camundongos (doses orais 30-150 mg / kg) e ratos (doses orais 5-75 mg / kg). Os resultados ainda estão pendentes.

A teofilina estava em Ames Salmonella in vivo e in vitro Os sistemas de teste de citogenética, micronúcleo e ovo de hamster chinês foram estudados e não demonstraram ser genotóxicos.

Num estudo de criação contínua de 14 semanas, pares de acasalamento de teofilina de camundongos B6C3F1 em doses orais de 120, 270 e 500 mg / kg (aprox.0,0-3,0 vezes a dose humana em mg / m₂ - base) fertilidade prejudicada, devido a uma diminuição no número de filhotes vivos por ninhada, uma diminuição no número médio de ninhadas por par fértil e um aumento no período de gestação em altas doses, bem como uma diminuição na proporção de nascidos vivos nas doses média e alta de filhotes.. Em estudos de toxicidade de 13 semanas, ratos teofilina F344 e camundongos B6C3F1 foram administrados em doses orais de 40-300 mg / kg (aprox.0,0 vezes a dose humana a mg / m₂ base). Toxicidade sistêmica foi observada em ambas as espécies em altas doses, incluindo uma diminuição no peso testicular.

Gravidez

Categoria C

A teofilina produziu efeitos teratogênicos em estudos nos quais camundongos, ratos e coelhos prenhes foram administrados durante a organogênese.

Em estudos com camundongos, uma dose intraperitoneal única foi igual ou superior a 100 mg / kg (aproximadamente igual à dose oral máxima recomendada para adultos a mg / m₂ - base) durante a organogênese à fenda palatina e anomalias digitais. Micromeliad, micrognatia, pé fixo, hematoma subcutâneo, pálpebras abertas e embrioletalidade foram observadas em doses aproximadamente 2 vezes a dose oral máxima recomendada para adultos a mg / m₂ - seja baseado.

Num estudo em ratos dosados desde a concepção até a organogênese, uma dose oral de 150 mg / kg / dia (aproximadamente o dobro da dose oral máxima recomendada para adultos a mg / m)₂ - base) para anomalias digitais. A embrioletalia foi observada em uma dose subcutânea de 200 mg / kg / dia (aproximadamente 4 vezes a dose oral máxima recomendada para adultos a mg / m₂ - base).

Num estudo em que foram administrados coelhos prenhes durante a organogênese, foi gerada uma dose intravenosa de 60 mg / kg / dia (aproximadamente 2 vezes a dose oral máxima recomendada para adultos a mg / m₂ - base), que causou a morte de uma corça e sinais clínicos em outra fenda palatina e foi embrião-tal. Doses a partir de 15 mg / kg / dia (menor que a dose oral máxima recomendada para adultos em mg / m₂ - base) aumentou a frequência de flutuações esqueléticas.

Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. A teofilina só deve ser usada durante a gravidez se o uso potencial justificar o risco potencial para o feto.

Mães que amamentam

A teofilina é excretada no leite materno e pode causar irritabilidade ou outros sinais de toxicidade leve em crianças que amamentam. A concentração de teofilina no leite materno corresponde aproximadamente à concentração sérica materna. É provável que uma criança que tome 10-20 µg / mL de teofilina por dia de leite materno receba 10-20 mg de teofilina por dia. Efeitos colaterais graves em bebês são improváveis, a menos que a mãe tenha concentrações séricas tóxicas de teofilina.

Uso pediátrico

A teofilina é segura e eficaz para as indicações aprovadas em pacientes pediátricos (ver INDICAÇÕES). A dose de manutenção de teofilina deve ser selecionada com cautela em pacientes pediátricos, porque a depuração da teofilina varia muito da faixa etária do recém-nascido ao adolescente (ver FARMACOLOGIA CLÍNICA, Tabela I, AVISO, e DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO, Tabela V). Devido à imatura das vias metabólicas da teofilina em bebês com menos de um ano de idade, é necessária atenção especial ao selecionar doses e monitorar frequentemente as concentrações séricas de teofilina quando a teofilina é prescrita para pacientes pediátricos nessa faixa etária.

Aplicação geriátrica

Pacientes idosos têm um risco significativamente maior de toxicidade grave por teofilina do que pacientes mais jovens devido a alterações farmacocinéticas e farmacodinâmicas relacionadas ao envelhecimento. A depuração da teofilina ocorre em adultos idosos saudáveis (> 60 anos) em comparação com meninos adultos saudáveis. A depuração da teofilina pode ser ainda mais reduzida por doenças concomitantes predominantes em idosos, o que prejudica ainda mais a depuração deste medicamento e tem o potencial de aumentar os níveis séricos e a potencial toxicidade. Essas condições incluem função renal comprometida, doença pulmonar obstrutiva crônica, insuficiência cardíaca congestiva, doença hepática e uma prevalência aumentada do uso de certos medicamentos (ver PRECAUÇÕES: EFEITOS DAS MUDANÇAS MEDICINAIS) com potencial para interações farmacocinéticas e farmacodinâmicas. A ligação às proteínas pode ser reduzida em idosos, o que leva a uma proporção aumentada da concentração sérica total de teofilina na forma não ligada farmacologicamente ativa. Pacientes idosos parecem ser mais sensíveis aos efeitos tóxicos da teofilina após overdose crônica do que pacientes mais jovens. É necessária uma redução cuidadosa da dose e monitoramento frequente das concentrações séricas de teofilina em idosos (ver PRECAUÇÕES, monitorando as concentrações séricas de teofilina e DOSAGEM e ADMINISTRAÇÃO). A dose diária máxima de teofilina em pacientes com mais de 60 anos de idade normalmente não deve exceder 400 mg / dia, a menos que o paciente ainda seja sintomático e a concentração máxima de teofilina no estado estacionário seja <10 mcg / mL (ver DOSAGEM E aplicação). Doses de teofilina superiores a 400 mg / d devem ser prescritas com cautela em idosos.

Os efeitos colaterais associados à teofilina são geralmente leves quando as concentrações séricas máximas de teofilina são <20 mcg / mL e consistem principalmente em efeitos colaterais temporários do tipo cafeína, como náusea, vômito, dor de cabeça e insônia. No entanto, se as concentrações séricas máximas de teofilina excederem 20 µg / mL, a teofilina leva a uma variedade de efeitos colaterais, incluindo vômitos persistentes, batimentos cardíacos irregulares e convulsões persistentes, que podem ser fatais (ver TRADUÇÃO). Os efeitos colaterais temporários do tipo cafeína ocorrem em cerca de 50% dos pacientes quando a terapia com teofilina é iniciada em doses acima das doses iniciais recomendadas (por exemplo,.,> 300 mg / dia em adultos e> 12 mg / kg / dia em crianças com mais de 1 ano de idade). Durante o início da terapia com teofilina, os efeitos colaterais semelhantes à cafeína podem alterar temporariamente o comportamento do paciente, especialmente em crianças em idade escolar, mas essa reação raramente persiste. O início da terapia com teofilina em uma dose baixa seguida de titulação lenta para uma dose máxima pré-determinada relacionada à idade reduz significativamente a frequência desses efeitos colaterais temporários (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO, Tabela V). Em uma pequena porcentagem de pacientes (<3% das crianças e <10% dos adultos), os efeitos colaterais do tipo cafeína persistem durante a terapia de manutenção, mesmo em concentrações séricas máximas de teofilina dentro da faixa terapêutica (ou seja,., 10-20 mcg / mL). A redução da dose pode aliviar os efeitos colaterais semelhantes à cafeína nesses pacientes, mas os efeitos colaterais persistentes devem levar a uma reavaliação da necessidade de terapia continuada com teofilina e dos possíveis benefícios terapêuticos do tratamento alternativo.

Outros efeitos colaterais relatados com concentrações séricas de teofilina <20 mcg / mL incluem diarréia, irritabilidade, inquietação, tremores musculares esqueléticos finos e diurese temporária. Em pacientes com hipóxia da DPOC, taquicardia atrial multifocal e vibração, as concentrações séricas de teofilina relataram ≥ 15 mcg / mL. Houve alguns relatos isolados de convulsões em concentrações séricas de teofilina <20 µg / mL em pacientes com um distúrbio neurológico subjacente ou em idosos. A ocorrência de convulsões em pacientes idosos com concentrações séricas de teofilina <20 mcg / mL pode ser secundária a uma ligação reduzida às proteínas, o que leva a uma proporção maior da concentração sérica total de teofilina na forma não ligada farmacologicamente ativa. As características clínicas das convulsões em pacientes com concentrações séricas de teofilina relatadas <20 mcg / mL foram geralmente mais leves que as convulsões associadas a concentrações séricas excessivas de teofilina devido a overdose (ou seja,., Eles eram geralmente temporários, eram frequentemente interrompidos sem terapia anticonvulsivante e não levavam a resíduos neurológicos).

Quadro IV Manifestações de Toxicidade Teofilina. No primeiro estudo (Estudo no 1 - Shanon, Ann Intern Med 1993; 119: 1161-67), os dados foram coletados prospectivamente de 249 casos sucessivos de toxicidade teofilina, que foram encaminhados para um centro regional de veneno para consulta. No segundo estudo (Estudo 2 - Sessler, Am J Med 1990; 88: 567-76), os dados foram coletados retrospectivamente de 116 casos com concentrações séricas de teofilina> 30 mcg / mL abaixo de 6000 amostras de sangue para medir concentrações séricas de teofilina em três pronto-socorro. As diferenças na frequência das manifestações de toxicidade da teofilina entre os dois estudos podem refletir a seleção da amostra como resultado do desenho do estudo (por exemplo,., no Estudo no 1, 48% dos pacientes apresentaram intoxicações agudas em comparação com apenas 10% no Estudo no 2) e vários métodos de relatório de resultados.
* * NR = não relatado de maneira comparável.

geral

A crônica e o padrão de sobredosagem da teofilina afetam significativamente as manifestações clínicas de toxicidade, manejo e resultado. Existem duas apresentações conjuntas: (1) overdose aguda, isto é., Tomando uma dose excessiva única grande (> 10 mg / kg), como em relação a uma tentativa de suicídio ou aparência isolada de erro de medicamento, e (2) overdose crônica, isto é., Tomando doses repetidas muito altas para a taxa de depuração da teofilina do paciente. As causas mais comuns de sobredosagem crônica de teofilina são erros de paciente ou de cuidados na administração, Prescrição de uma dose excessiva ou dose normal por um médico na presença de fatores, dos quais é conhecido, que você reduz a depuração da teofilina, e aumente a dose em resposta à piora dos sintomas, sem primeiro medir a concentração sérica de teofilina, determinar, se um aumento da dose é seguro..

A toxicidade grave por overdose de teofilina é um evento relativamente raro. Em uma organização de saúde, a frequência de hospitalizações por overdose crônica de teofilina foi de aproximadamente 1 por 1.000 pessoas-ano de exposição. Outro estudo encontrou 6.000 amostras de sangue, que foram obtidos de pacientes por qualquer motivo para medir a concentração sérica de teofilina, que foram tratados em uma sala de emergência, 7% na faixa de 20-30 µg / mL e 3%> 30 mcg / mL. Cerca de dois terços dos pacientes com concentrações séricas de teofilina na faixa de 20 a 30 mcg / mL tiveram uma ou mais manifestações de toxicidade, enquanto> 90% dos pacientes com concentrações séricas de teofilina> 30 mcg / mL foram clinicamente intoxicados. Da mesma forma, outros relatórios mostram uma toxicidade séria da teofilina principalmente em concentrações séricas> 30 mcg / mL .

Vários estudos descreveram as manifestações clínicas de uma overdose de teofilina e tentaram determinar os fatores que prevêem toxicidade com risco de vida. Em geral, é menos provável em pacientes com sobredosagem aguda, que ocorrem convulsões do que em pacientes com sobredosagem crônica, a menos que, a concentração sérica máxima de teofilina é> 100 µg / mL. Após uma overdose crônica, convulsões generalizadas podem ocorrer, arritmias cardíacas com risco de vida e morte em concentrações séricas de teofilina ocorrem> 30 mcg / mL. A toxicidade grave após overdose crônica se correlaciona mais com a idade do paciente do que a concentração sérica máxima de teofilina; Pacientes> 60 anos, o maior risco de toxicidade e mortalidade graves após overdose crônica. Uma doença preexistente ou simultânea também pode aumentar significativamente a suscetibilidade de um paciente a uma manifestação tóxica específica, por exemplo., Pacientes com distúrbios neurológicos têm um risco aumentado de convulsões e pacientes com doença cardíaca têm um risco aumentado de batimentos cardíacos irregulares para uma certa concentração sérica de teofilina em comparação com pacientes sem a doença subjacente.

A frequência de várias manifestações relatadas de uma overdose de teofilina por tipo de overdose é mostrada na Tabela IV

Outras manifestações da toxicidade da teofilina incluem um aumento no cálcio sérico, creatina quinase, contagem de mioglobina e leucócitos, diminuição do fosfato sérico e magnésio, infarto agudo do miocárdio e retenção urinária em homens com uropatia obstrutiva. Convulsões associadas a concentrações séricas de teofilina> 30 mcg / mL são frequentemente resistentes à terapia anticonvulsivante e podem levar a lesões cerebrais irreversíveis se não forem controladas rapidamente. A morte por toxicidade teofilina é geralmente secundária a parada cardiorespiratória e / ou encefalopatia hipóxica após convulsões generalizadas persistentes ou arritmias cardíacas persistentes que causam distúrbios hemodinâmicos.

Gerenciamento de overdose

Recomendações gerais para pacientes com sintomas de sobredosagem de teofilina ou concentrações séricas de teofilina> 30 mcg / mL (Nota: As concentrações séricas de teofilina podem continuar a aumentar após a apresentação do paciente para atendimento médico.)

1. entre em contato com um centro regional de presentes ao iniciar o tratamento para receber informações e conselhos atualizados sobre a individualização das seguintes recomendações.
2. Institua atendimento de suporte, incluindo estabelecimento de acesso intravenoso, manutenção de vias aéreas e monitor eletrocardiográfico
3. Tratamento de convulsões Devido à alta morbimortalidade associada às convulsões induzidas pela teofilina, o tratamento deve ser rápido e agressivo. A terapia anticonvulsiva deve ser iniciada com benzodiazepina intravenosa, p., diazepam, em etapas de 0,1-0,2 mg / kg a cada 1-3 minutos até que as convulsões terminem. Convulsões repetidas devem ser tratadas com uma dose de carga fenobarbital (20 mg / kg com infusão por 30 a 60 minutos). Relatos de casos de sobredosagem de teofilina em humanos e estudos com animais sugerem que a fenitoína é ineficaz no fim de crises induzidas por teofilina. As doses de benzodiazepínicos e fenobarbital necessárias para interromper as convulsões induzidas por teofilina estão próximas das doses que podem causar depressão respiratória grave ou parada respiratória; o médico deve, portanto, estar pronto para fornecer ventilação assistida. Pacientes idosos e pacientes com DPOC podem ser mais suscetíveis aos efeitos depressivos respiratórios dos anticonvulsivantes. Pode ser necessário coma induzido por barbitúricos ou anestesia geral para interromper convulsões repetidas ou status epilepticus. A anestesia geral deve ser usada com cautela em pacientes com overdose com teofilina, pois os anestésicos voláteis fluorados podem sensibilizar o miocárdio para as catecolaminas endógenas liberadas pela teofilina. O enflurano parece ter menos probabilidade de estar associado a esse efeito do que o halotano e, portanto, pode ser mais seguro. Os bloqueadores neuromusculares por si só não devem ser usados para interromper as convulsões, porque você abole as manifestações músculo-esqueléticas sem acabar com a atividade de ataque do cérebro.
4. Antecipe a necessidade de anticonvulsivantes. em pacientes com sobredosagem de teofilina com alto risco de convulsões induzidas por teofilina, p. Pacientes com sobredosagem aguda e concentrações séricas de teofilina> 100 mcg / mL ou sobredosagem crônica em pacientes> 60 anos com concentrações séricas de teofilina> 30 mcg / mL, deve-se prever a necessidade de terapia anticonvulsivante. A benzodiazepina, como o diazepam, deve ser aspirada para uma seringa e armazenada ao lado do paciente, e o pessoal médico qualificado para tratar convulsões deve estar imediatamente disponível. A terapia anticonvulsivante profilática deve ser considerada em pacientes selecionados de alto risco com convulsões induzidas por teofilina. As situações em que a terapia anticonvulsivante profilática em pacientes de alto risco devem ser consideradas incluem atrasos esperados na introdução de métodos para remoção extracorpórea da teofilina (por exemplo,., transferência de um paciente de alto risco de uma unidade de saúde para outra para remoção extracorpórea) e circunstâncias clínicas que afetam significativamente os esforços para melhorar a depuração da teofilina (por exemplo,., um recém-nascido em que a diálise pode não ser tecnicamente viável ou um paciente com vômito que não responde a antieméticos que não podem tolerar várias doses de carvão ativado oral). Estudos em animais demonstraram que a administração profilática de fenobarbital, mas não de fenitoína, atrasa o início de crises generalizadas induzidas por teofilina e aumenta a dose de teofilina necessária para induzir convulsões (ou seja,. aumenta significativamente o LD₅₀). Embora não haja estudos em humanos controlados, uma dose de carga de fenobarbital intravenoso (20 mg / kg com infusão por 60 minutos) pode atrasar ou prevenir convulsões com risco de vida em pacientes de alto risco, enquanto os esforços para melhorar a depuração da teofilina continuam. O fenobarbital pode causar depressão respiratória, especialmente em idosos e pacientes com DPOC .
5. Tratamento de batimentos cardíacos irregulares. A taquicardia sinusal e batimentos prematuros ventriculares simples não são um precursor das arritmias com risco de vida, não requerem tratamento sem comprometimento hemodinâmico e se dissolvem com concentrações séricas decrescentes de teofilina. Outras arritmias, especialmente aquelas associadas a distúrbios hemodinâmicos, devem ser tratadas com terapia antiarrítmica adequada ao tipo de arritmia.
6. Descontaminação gastrointestinal. o carvão ativado oral (0,5 g / kg até 20 g e repetir pelo menos uma vez 1-2 horas após a primeira dose) é extremamente eficaz para bloquear a absorção de teofilina por todo o trato gastrointestinal, mesmo que várias horas após a administração da ingestão. . Se o paciente tiver vômito, o carvão deve ser administrado através de um tubo nasogástrico ou após a administração de um antiemético. Antieméticos fenotiazinos, como proclorperazina ou perfenazina, devem ser evitados, pois diminuem o limiar convulsivo e podem frequentemente causar reações distônicas. Uma dose única de sorbitol pode ser usada para promover movimentos intestinais para facilitar a remoção da teofilina, que é ligada ao carvão vegetal, do trato gastrointestinal. No entanto, o sorbitol deve ser administrado com cautela, pois é um laxante poderoso que pode causar fluidos e eletrolitanomalias, especialmente após várias doses de profundidade. Combinações fixas disponíveis comercialmente de carvão líquido e sorbitol devem ser evitadas em crianças pequenas e após a primeira dose em adolescentes e adultos, uma vez que não permitem a individualização da dose de carvão e sorbitol. O xarope de Ipecac deve ser evitado quando tomado uma overdose de teofilina. Embora o ipecac induz a emese, ele não reduz a absorção de teofilina, a menos que seja administrado dentro de 5 minutos após a ingestão e é menos eficaz que o carvão ativado oral até então. Além disso, a emese induzida por ipecac pode durar várias horas após uma dose única e reduzir significativamente a retenção e a eficácia do carvão ativado oral.
7. monitoramento A concentração sérica de teofilina A concentração sérica de teofilina deve ser medida imediatamente após a apresentação, 2-4 horas depois e depois em intervalos suficientes, p., a cada 4 horas para orientar as decisões de tratamento e avaliar a eficácia da terapia. As concentrações séricas de teofilina podem continuar a aumentar após a submissão dos cuidados médicos do paciente devido à absorção contínua de teofilina do trato gastrointestinal. O monitoramento serial das concentrações séricas de teofilina deve continuar até ficar claro que a concentração não aumenta mais e voltou a um nível não tóxico.
8. Procedimentos gerais de vigilância. O monitoramento eletrocardiográfico deve ser iniciado e continuado após a apresentação até que o nível sérico de teofilina retorne a um nível não tóxico. Eletrólitos séricos e glicose devem ser medidos durante a apresentação e em intervalos apropriados indicados por circunstâncias clínicas. Líquidos e eletrolitanomalias devem ser corrigidos imediatamente. O monitoramento e o tratamento devem continuar até que a concentração sérica caia abaixo de 20 µg / mL
9. Aumente a depuração da teofilina Dose múltipla de carvão ativado oral (por exemplo,., 0,5 g / kg até 20 g, a cada duas horas) aumenta a depuração da teofilina por adsorção de teofilina, que é excretada em líquidos gastrointestinais, em pelo menos duas vezes. O carvão deve ser retido e passado pelo trato gastrointestinal para ser eficaz; a emese deve, portanto, ser controlada pela administração de antieméticos adequados. Alternativamente, o carvão pode ser administrado continuamente através de um tubo nasogástrico em conjunto com antieméticos adequados. Uma dose única de sorbitol pode ser administrada com o carvão ativado para promover movimentos intestinais e facilitar a depuração da teofilina adsorvida do trato gastrointestinal. O sorbitol por si só não aumenta a depuração da teofilina e deve ser administrado com cautela para evitar movimentos intestinais excessivos, o que pode levar a graves desequilíbrios de líquidos e eletrólitos. Combinações fixas disponíveis comercialmente de carvão líquido e sorbitol devem ser evitadas em crianças pequenas e após a primeira dose em adolescentes e adultos, uma vez que não permitem a individualização da dose de carvão e sorbitol. Métodos extracorpóreos de remoção de teofilina devem ser introduzidos em pacientes com vômito persistente (ver. TRANSMISSÃO, remoção extracorpórea).
</ ol>

Recomendações específicas

Overdose aguda

1. Concentração sérica> 20 <30 mcg / mL
   1. Administre uma dose única de carvão ativado oral.
   2. monitore o paciente e obtenha uma concentração sérica de teofilina em 2-4 horas para garantir que a concentração não aumente.
   </ ol>
   3. Concentração sérica> 30 <100 mcg / mL
      1. administrar várias doses de carvão ativado oral e medidas para controlar a emese.
      2. Monitore o paciente e receba concentrações seriais de teofilina a cada 2-4 horas para medir a eficácia da terapia e tomar outras decisões de tratamento.
      3. Instale a remoção extracorpórea se a êmese, convulsões ou arritmias cardíacas não puderem ser adequadamente controladas (consulte TRANSMISSÃO, remoção extracorpórea).
      </ ol>
      4. Concentração sérica> 100 mcg / mL
         1. Considere a terapia anticonvulsivante profilática.
         2. administrar carvão ativado por doses múltiplas orais para ingestão e medidas para controlar a emese.
         3. considere a distância extracorpórea, mesmo que o paciente não tenha tido uma convulsão (consulte TRANSMISSÃO, remoção extracorpórea).
         4. Monitore o paciente e receba concentrações seriais de teofilina a cada 2-4 horas para medir a eficácia da terapia e tomar outras decisões de tratamento.
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         Overdose crônica

         1. Concentração sérica> 20 <30 mcg / mL (com manifestações de toxicidade da teofilina)
            1. Administre uma dose única de carvão ativado oral.
            2. monitore o paciente e obtenha uma concentração sérica de teofilina em 2-4 horas para garantir que a concentração não aumente.
            </ ol>
            3. Concentração sérica> 30 mcg / mL em pacientes com idade <60 anos
               1. administrar carvão ativado por doses múltiplas orais para ingestão e medidas para controlar a emese.
               2. Monitore o paciente e receba concentrações seriais de teofilina a cada 2-4 horas para medir a eficácia da terapia e tomar outras decisões de tratamento.
               3. Instale a remoção extracorpórea se a êmese, convulsões ou arritmias cardíacas não puderem ser adequadamente controladas (consulte TRANSMISSÃO, remoção extracorpórea).
               </ ol>
               4. Concentração sérica> 30 mcg / mL em pacientes com 3 60 anos de idade.
                  1. Considere a terapia anticonvulsivante profilática.
                  2. administrar carvão ativado por doses múltiplas orais para ingestão e medidas para controlar a emese.
                  3. Considere a distância extracorpórea, mesmo que o paciente não tenha tido uma convulsão (consulte TRANSMISSÃO, remoção extracorpórea).
                  4. Monitore o paciente e receba concentrações seriais de teofilina a cada 2-4 horas para medir a eficácia da terapia e tomar outras decisões de tratamento.

               Distância extracorpórea

               Aumentar a depuração da teofilina por métodos extracorpóreos pode reduzir rapidamente as concentrações séricas, mas os riscos do procedimento devem ser ponderados em relação aos benefícios potenciais. A hemoperfusão de carvão vegetal é o método mais eficaz de remoção extracorpórea que aumenta a depuração da teofilina seis vezes, mas podem ocorrer complicações graves, incluindo hipotensão, hipocalcemia, uso de plaquetas e diátese hemorrágica. A hemodiálise é tão eficiente quanto o carvão ativado por dose múltipla e tem um risco menor de complicações graves do que a hemoperfusão de carvão. A hemodiálise deve ser considerada uma alternativa se a hemoperfusão de carvão não for possível e o carvão oral de doses múltiplas for ineficaz devido à emese persistente. As concentrações séricas de teofilina podem recuperar 5-10 mcg / mL após interromper a hemoperfusão de carvão ou hemodiálise devido à redistribuição da teofilina do compartimento do tecido. A diálise peritoneal é ineficaz para a remoção da teofilina; as transfusões de troca em recém-nascidos foram mínimas.

Visão geral

A teofilina é rápida e completamente absorvida após administração oral em solução ou forma de dosagem oral sólida com liberação imediata. A teofilina não está sujeita a nenhuma eliminação pré-sistêmica digna de nota, é distribuída livremente nos tecidos sem gordura e é amplamente metabolizada no fígado.

A farmacocinética da teofilina varia amplamente em pacientes semelhantes e não pode ser prevista por idade, sexo, peso corporal ou outras características demográficas. Além disso, certas doenças simultâneas e alterações na fisiologia normal (ver Quadro I) e a administração simultânea de outros medicamentos (ver Quadro II) alterar significativamente as propriedades farmacocinéticas da teofilina. Alguns estudos também relataram variabilidade no metabolismo dentro do sujeito, especialmente em pacientes com doenças agudas. Portanto, recomenda-se que as concentrações séricas de teofilina sejam medidas com frequência em pacientes com doenças agudas (por exemplo,., em intervalos de 24 horas) e periodicamente em pacientes recebendo terapia a longo prazo, p., a cada 6-12 meses. Medições mais frequentes devem ser realizadas se houver uma doença que possa alterar significativamente a depuração da teofilina (ver PRECAUÇÕES, testes de laboratório).

Tabela I. Média e faixa da depuração corporal total e meia-vida da teofilina em termos de idade e condições fisiológicas alteradas._¶

Absorção

A teofilina é rápida e completamente absorvida após administração oral em solução ou forma de dosagem oral sólida com liberação imediata. Após uma dose única com liberação imediata de 5 mg / kg em adultos, pode-se esperar uma concentração sérica média máxima de aproximadamente 10 mcg / mL (variação de 5-15 mcg / mL) 1-2 horas após a dose. A administração concomitante de teofilina com alimentos ou antiácidos não causa alterações clinicamente significativas na absorção da teofilina das formas de dosagem com liberação imediata.

As cápsulas de Theo-Dur (cápsula anidra de Teofilina) ® contêm centenas de pérolas revestidas de teofilina. Cada pérola é um sistema individual de atraso de liberação prolongada. Após a dissolução das cápsulas, essas pérolas são liberadas e distribuídas no trato gastrointestinal, o que minimiza a probabilidade de altas concentrações locais de teofilina em um determinado momento.

Em um estudo de 6 dias com doses múltiplas com 18 indivíduos (com taxas de depuração da teofilina entre 0,57 e 1,02 mL / kg / min) que jejuou durante a noite e 2 horas após a administração da manhã, Theo major (Cápsula anidra de teofilina) ® administrado uma vez ao dia na dose de 1500 mg de níveis séricos de teofilina, entre 5,7 mcg / mL e 22 µg / mL. Os valores mínimo e máximo médios são 11,6 mcg / mL e 18,1 mcg / mL com uma diferença média de pico mínimo de 6,5 mcg / mL. A flutuação percentual média [Cmax - Cmin / Cmin) x 100] é 80%. Um estudo de dose única de 24 horas mostrou um aumento aproximadamente proporcional nos níveis séricos quando a dose foi aumentada de 600 para 1500 mg.

Tomar Theo major (cápsula de teofilina anidra) ® com uma refeição rica em gordura pode levar a um aumento significativo no nível de pico sérico e na extensão da absorção de teofilina em comparação com a administração em jejum (ver PRECAUÇÕES, interações com medicamentos / alimentos).

Após a administração da dose única (8 mg / kg) de Theo major (cápsula de teofilina anidra) & reg; a 20 indivíduos normais que jejuaram durante a noite e receberam 2 horas após a dose da manhã, concentrações séricas máximas de teofilina de 4,8 ± 1,5 (SD) mcg / mL. A quantidade de dose absorvida foi de aproximadamente 13% após 3 horas, 31% após 6 horas, 55% após 12 horas, 70% após 16 horas e 88% após 24 horas. A extensão da biodisponibilidade de Teofilina de Theo major (cápsula anidra de Teofilina) ® foi comparável ao produto de liberação prolongada mais comum de 12 horas quando ambos os produtos eram administrados a cada 12 horas.

Distribuição

Quando a teofilina entra no ciclo sistêmico, aproximadamente 40% estão ligados à proteína plasmática, principalmente à albumina. A teofilina não ligada é distribuída pela água do corpo, mas é pouco distribuída na gordura corporal. O volume aparente de distribuição de teofilina é de aproximadamente 0,45 L / kg (variação de 0,3-0,7 L / kg) com base no peso corporal ideal. A teofilina é liberada livremente através da placenta, leite materno e líquido cefalorraquidiano (LCR). As concentrações de teofilina saliva se aproximam das concentrações séricas não ligadas, mas não são confiáveis para monitoramento rotineiro ou terapêutico, a menos que sejam utilizadas técnicas especiais. Um aumento no volume de distribuição de teofilina, principalmente devido a uma diminuição na ligação às proteínas plasmáticas, ocorre em bebês prematuros, pacientes com cirrose hepática, azidemia não corrigida, idosos e mulheres durante o terceiro trimestre de gravidez. Nesses casos, o paciente pode mostrar sinais de toxicidade nas concentrações séricas totais (ligadas + não ligadas) de teofilina na faixa terapêutica (10-20 mcg / mL) devido ao aumento das concentrações do medicamento não ligado farmacologicamente ativo. Da mesma forma, um paciente com ligação reduzida à teofilina pode ter uma concentração sub-terapêutica total do medicamento, enquanto a concentração não ligada farmacologicamente ativa está na faixa terapêutica. Se apenas toda a concentração sérica de teofilina for medida, isso pode levar a um aumento desnecessário e potencialmente perigoso da dose. Em pacientes com ligação reduzida às proteínas, medir a concentração sérica não ligada de teofilina oferece um meio mais confiável de ajuste da dose do que medir a concentração sérica total de teofilina. Em geral, as concentrações de teofilina não ligada devem ser mantidas na faixa de 6-12 mcg / mL

Metabolismo

Após a administração oral, a teofilina não é submetida a nenhuma eliminação mensurável da primeira passagem. Em adultos e crianças com mais de um ano de idade, cerca de 90% da dose é metabolizada no fígado. A biotransformação ocorre por desmetilação em 1-metilxantina e 3-metilxantina e hidroxilação em ácido 1,3-dimetilúrico. A 1-metilxantina é ainda hidroxilada ao ácido 1-metilúrico pela xantina oxidase. Cerca de 6% de uma dose de teofilina é N-metilada a cafeína. A desmetilação de teofilina em 3-metilxantina é catalisada pelo citocromo P-450 1A2, enquanto o citocromo P-450 2E1 e P-450 3A3 catalisam a hidroxilação em ácido 1,3-dimetilúrico. A desmetilação em 1-metilxantina parece ser catalisada pelo citocromo P-450 1A2 ou por um citocromo intimamente relacionado. A rota de N-desmetilação está ausente nos recém-nascidos, enquanto a função da rota de hidroxilação é claramente ruim. A atividade dessas rotas aumenta lentamente em um ano para um nível máximo.

A cafeína e a 3-metilxantina são os únicos metabólitos da teofilina com atividade farmacológica. A 3-metilxantina possui cerca de um décimo da atividade farmacológica da teofilina e as concentrações séricas em adultos com função renal normal são <1 mcg / mL. Em pacientes com doença renal em estágio terminal, a 3-metilxantina pode se acumular em concentrações que correspondem à concentração de teofilina não metabolizada. As concentrações de cafeína geralmente não são detectáveis em adultos, independentemente da função renal. Nos recém-nascidos, a cafeína pode se acumular em concentrações que correspondem à concentração de teofilina não metabolizada e, portanto, têm um efeito farmacológico.

As capacidades são limitadas tanto pelas vias de N-desmetilação quanto pela hidroxilação da biotransformação da teofilina. Devido à grande variabilidade intersubjetiva da taxa de metabolismo da teofilina, uma não linearidade da eliminação pode começar em alguns pacientes em concentrações séricas de teofilina <10 mcg / mL. Porque essa não linearidade leva a alterações mais do que proporcionais nas concentrações séricas de teofilina com alterações na dose, é aconselhável, aumentar ou diminuir a dose em pequenos passos ,alcançar as alterações desejadas nas concentrações séricas de teofilina (Vejo DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO, Tabela VI). Uma previsão precisa da dependência da dose do metabolismo da teofilina em pacientes a priori não é possível, mas em pacientes com taxas de depuração inicial muito altas (ou seja,. baixas concentrações séricas de teofilina no estado estacionário em doses acima da média) são mais propensas a causar grandes alterações na concentração sérica de teofilina em resposta a alterações na dose.

Eliminação

Nos recém-nascidos, aproximadamente 50% da dose de teofilina é excretada inalterada na urina. Além dos três primeiros meses de vida, aproximadamente 10% da dose de teofilina é excretada inalterada na urina. O restante é excretado principalmente como ácido 1,3-dimetilúrico (35-40%), ácido 1-metilúrico (20-25%) e 3-metilxantina (15-20%) na urina%). Porque pouca teofilina é excretada inalterada na urina e porque metabolitos ativos da teofilina (ou seja,., Cafeína, 3-metilxantina) não se acumulam em níveis clinicamente significativos, mesmo em vista da doença renal em estágio terminal, não é necessário ajuste da dose para insuficiência renal em adultos e crianças com idade> 3 meses. Por outro lado, a grande proporção da dose de teofilina excretada na urina como teofilina inalterada e cafeína em recém-nascidos requer cuidadosa redução da dose e monitoramento frequente das concentrações séricas de teofilina em recém-nascidos com função renal comprometida (ver AVISO).

Concentrações séricas no estado estacionário

Após várias doses de teofilina, o estado estacionário é atingido em 30 a 65 horas (média de 40 horas) em adultos. No estado estacionário, a concentração média esperada para um esquema de dosagem com intervalos de 6 horas é de aproximadamente 60% da concentração média máxima, assumindo uma meia-vida média de teofilina de 8 horas. A diferença entre as concentrações de pico e vale é maior em pacientes com depuração mais rápida da teofilina. Em pacientes com alta depuração da teofilina e meia-vida de aproximadamente 4-5 horas, como crianças de 1 a 9 anos, a concentração sérica mínima de teofilina pode ser apenas 30% do pico com um intervalo de dosagem de 6 horas. Nesses pacientes, a formulação de liberação lenta permitiria um intervalo de dose mais longo (8 a 12 horas) com uma menor diferença de pico / vale.