Tykerb

Formas e forças de dosagem

Comprimidos de 250 mg - ovais, biconvexos, laranja, revestidos por película com GS XJG gravado numa das faces.

Armazenamento e manuseio

Os comprimidos de 250 mg de TYKERB são ovais, biconvexos, laranja e revestidos por película com GS XJG gravado em um lado e estão disponíveis em :

Garrafas de 150 comprimidos : NDC 0078-0671-19

Armazenar a 25 ° C (77 ° F); excursões permitidas de 15 ° C a 30 ° C (59 ° F a 86 ° F).

Distribuído por: Novartis Pharmaceuticals Corporation East Hanover, Nova Jersey 07936. Revisado: abril de 2017

TYKERB^® é indicado em combinação com:

• capecitabina para o tratamento de pacientes com câncer de mama avançado ou metastático cujos tumores superexpressão do receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2) e que receberam terapia prévia incluindo uma antraciclina, um taxano e trastuzumab.
  Limitação de uso: Os pacientes devem ter progressão da doença no trastuzumab antes do início do tratamento com TYKERB em combinação com capecitabina.
• letrozol para o tratamento de mulheres na pós-menopausa com mama metastática positiva para receptores hormonais câncer que superexpressa o receptor HER2 para quem a terapia hormonal é indicada.

O TYKERB em combinação com um inibidor da aromatase não foi comparado a um regime de quimioterapia contendo trastuzumabe para o tratamento do câncer de mama metastático.

Dosagem recomendada

Câncer de mama metastático positivo para HER2

A dose recomendada de TYKERB é de 1.250 mg administrados por via oral uma vez ao dia nos dias 1-21, continuamente em combinação com capecitabina 2.000 mg / m²/ dia (administrado oralmente em 2 doses com aproximadamente 12 horas de intervalo) nos dias 1 a 14 em um ciclo repetitivo de 21 dias. TYKERB deve ser tomado pelo menos uma hora antes ou uma hora após uma refeição. A dose de TYKERB deve ser uma vez ao dia (5 comprimidos administrados de uma só vez); não é recomendado dividir a dose diária. A capecitabina deve ser tomada com alimentos ou dentro de 30 minutos após a refeição. Se faltar uma dose de um dia, o paciente não deve dobrar a dose no dia seguinte. O tratamento deve continuar até que ocorra progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Câncer de mama metastático positivo para receptores hormonais, HER2-positivo

A dose recomendada de TYKERB é de 1.500 mg administrados por via oral uma vez ao dia, continuamente em combinação com letrozol. Quando co-administrado com TYKERB, a dose recomendada de letrozol é de 2,5 mg uma vez ao dia. TYKERB deve ser tomado pelo menos uma hora antes ou uma hora após uma refeição. A dose de TYKERB deve ser uma vez ao dia (6 comprimidos administrados todos de uma vez); não é recomendado dividir a dose diária.

Diretrizes de modificação de dose

Eventos cardíacos

O TYKERB deve ser descontinuado em pacientes com uma fração de ejeção do ventrículo esquerdo diminuída (LVEF) de grau 2 ou superior pelos Critérios Comuns de Terminologia do Instituto Nacional do Câncer para Eventos Adversos (NCI CTCAE v3) e em pacientes com um FEVE que cai abaixo do limite inferior da instituição. limite de normal (LLN). O TYKERB em combinação com capecitabina pode ser reiniciado em uma dose reduzida (1.000 mg / dia) e em combinação com o letrozol pode ser reiniciado em uma dose reduzida de 1.250 mg / dia após um período mínimo de 2 semanas se a FEVE se recuperar ao normal e o paciente é assintomático.

Compromisso hepático

Pacientes com insuficiência hepática grave (Classe C de Child-Pugh) devem ter sua dose de TYKERB reduzida. Redução da dose de 1.250 mg / dia para 750 mg / dia (Indicação de câncer de mama metastático positivo para HER2) ou de 1.500 mg / dia a 1.000 mg / dia (receptor hormonal positivo, Indicação de câncer de mama HER2 positivo) em pacientes com insuficiência hepática grave, prevê-se que ajuste a área sob a curva (AUC) para o intervalo normal e deve ser considerado. No entanto, não existem dados clínicos com este ajuste da dose em pacientes com insuficiência hepática grave.

Diarréia

O TYKERB deve ser interrompido em pacientes com diarréia, que é NCI CTCAE Grau 3 ou Grau 1 ou 2 com características complicadoras (cólicas abdominais moderadas a graves, náusea ou vômito maior ou igual ao NCI CTCAE Grau 2, diminuição do status de desempenho, febre, sepse, neutropenia, sangramento franco ou desidratação). O TYKERB pode ser reintroduzido em uma dose mais baixa (reduzida de 1.250 mg / dia para 1.000 mg / dia ou de 1.500 mg / dia para 1.250 mg / dia) quando a diarréia se resolver para o grau 1 ou menos. O TYKERB deve ser descontinuado permanentemente em pacientes com diarréia, que é o NCI CTCAE Grau 4.

Inibidores fortes do CYP3A4 concomitantes

O uso concomitante de inibidores fortes do CYP3A4 deve ser evitado (por exemplo,., cetoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazol). A toranja também pode aumentar as concentrações plasmáticas de lapatinib e deve ser evitada. Se os pacientes devem ser co-administrados, prevê-se que um forte inibidor do CYP3A4, com base em estudos farmacocinéticos, uma redução da dose para 500 mg / dia de lapatinib ajuste a AUC do lapatinibe à faixa observada sem inibidores e deve ser considerada. No entanto, não existem dados clínicos com este ajuste de dose em pacientes que recebem fortes inibidores do CYP3A4. Se o inibidor forte for descontinuado, deve ser permitido um período de lavagem de aproximadamente 1 semana antes que a dose de lapatinib seja ajustada para cima na dose indicada.

Indutores fortes concomitantes do CYP3A4

O uso concomitante de indutores fortes do CYP3A4 deve ser evitado (por exemplo,.dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital, St. Erva de John). Se os pacientes devem ser co-administrados, um forte indutor do CYP3A4, com base em estudos farmacocinéticos, a dose de lapatinib deve ser titulada gradualmente de 1.250 mg / dia até 4.500 mg / dia (Indicação de câncer de mama metastático positivo para HER2) ou de 1.500 mg / dia até 5.500 mg / dia (receptor hormonal positivo, Indicação de câncer de mama HER2 positivo) com base na tolerabilidade. Prevê-se que esta dose de lapatinib ajuste a AUC do lapatinib à faixa observada sem indutores e deve ser considerada. No entanto, não há dados clínicos com esse ajuste de dose em pacientes que recebem fortes indutores do CYP3A4. Se o indutor forte for descontinuado, a dose de lapatinib deve ser reduzida para a dose indicada.

Outras toxicidades

A descontinuação ou interrupção da administração com TYKERB pode ser considerada quando os pacientes desenvolvem toxicidade maior ou igual à NCI CTCAE de Grau 2 e podem ser reiniciados na dose padrão de 1.250 ou 1.500 mg / dia quando a toxicidade melhorar para Grau 1 ou menos. Se a toxicidade ocorrer, o TYKERB em combinação com a capecitabina deve ser reiniciado em uma dose mais baixa (1.000 mg / dia) e em combinação com o letrozol deve ser reiniciado em uma dose mais baixa de 1.250 mg / dia.

Consulte as informações de prescrição do fabricante para obter as diretrizes de ajuste de dosagem do produto co-administrado em caso de toxicidade e outras informações ou contra-indicações relevantes sobre segurança.

TYKERB está contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade grave conhecida (por exemplo,.anafilaxia) para este produto ou qualquer um de seus componentes.

AVISO

Incluído como parte do "PRECAUÇÕES" Seção

PRECAUÇÕES

Diminuição da fração de ejeção ventricular esquerda

Foi relatado que o TYKERB diminui a FEVE. Em ensaios clínicos, a maioria (superior a 57%) das reduções de FEVE ocorreu nas primeiras 12 semanas de tratamento; no entanto, os dados sobre exposição a longo prazo são limitados. Deve-se tomar cuidado se TYKERB for administrado a pacientes com condições que possam prejudicar a função ventricular esquerda. A FEVE deve ser avaliada em todos os pacientes antes do início do tratamento com TYKERB para garantir que o paciente tenha uma FEVE basal que esteja dentro dos limites normais da instituição. A FEVE deve continuar a ser avaliada durante o tratamento com TYKERB para garantir que a FEVE não diminua abaixo dos limites normais da instituição.

Hepatotoxicidade

Foi observada hepatotoxicidade (ALT ou AST superior a 3 vezes o limite superior da bilirrubina normal e total superior a 2 vezes o limite superior do normal) em ensaios clínicos (menos de 1% dos pacientes) e experiência pós-comercialização. A hepatotoxicidade pode ser grave e mortes foram relatadas. A causalidade das mortes é incerta. A hepatotoxicidade pode ocorrer dias a vários meses após o início do tratamento. Os testes de função hepática (transaminases, bilirrubina e fosfatase alcalina) devem ser monitorados antes do início do tratamento, a cada 4 a 6 semanas durante o tratamento e conforme indicado clinicamente. Se as alterações na função hepática forem graves, a terapia com TYKERB deve ser descontinuada e os pacientes não devem ser tratados com TYKERB

Pacientes com comprometimento hepático grave

Se TYKERB for administrado a pacientes com insuficiência hepática preexistente grave, deve-se considerar a redução da dose. Em pacientes que desenvolvem hepatotoxicidade grave durante o tratamento, o TYKERB deve ser descontinuado e os pacientes não devem ser tratados com TYKERB

Diarréia

Foi relatada diarréia durante o tratamento com TYKERB. A diarréia pode ser grave e foram relatadas mortes. A diarréia geralmente ocorre precocemente durante o tratamento com TYKERB, com quase metade dos pacientes com diarréia experimentando pela primeira vez em 6 dias. Isso geralmente dura de 4 a 5 dias. A diarréia induzida por lapatinib é geralmente de baixo grau, com diarréia grave das séries 3 e 4 do NCI CTCAE ocorrendo em menos de 10% e menos de 1% dos pacientes, respectivamente. A identificação e intervenção precoces são críticas para o gerenciamento ideal da diarréia. Os pacientes devem ser instruídos a relatar qualquer alteração nos padrões intestinais imediatamente. Recomenda-se o tratamento imediato da diarréia com agentes antidiarréicos (como a loperamida) após as primeiras fezes não formadas. Casos graves de diarréia podem exigir a administração de eletrólitos e líquidos orais ou intravenosos, uso de antibióticos como fluoroquinolonas (especialmente se a diarréia for persistente além de 24 horas, houver febre ou neutropenia de grau 3 ou 4) e interrupção ou descontinuação da terapia com TYKERB .

Doença pulmonar intersticial / pneumonite

O lapatinib tem sido associado a doença pulmonar intersticial e pneumonite em monoterapia ou em combinação com outras quimioterapias. Os pacientes devem ser monitorados quanto a sintomas pulmonares indicativos de doença pulmonar intersticial ou pneumonite. O TYKERB deve ser descontinuado em pacientes que apresentam sintomas pulmonares indicativos de doença pulmonar intersticial / pneumonite maiores ou iguais ao Grau 3 (NCI CTCAE).

Prolongamento QT

O prolongamento do intervalo QT foi observado em um estudo descontrolado, aberto e com escalonamento da dose de lapatinib em pacientes com câncer avançado. O lapatinib deve ser administrado com cautela em pacientes que tenham ou possam desenvolver prolongamento do QTc. Essas condições incluem pacientes com hipocalemia ou hipomagnesemia, com síndrome do intervalo QT longo congênito, pacientes tomando medicamentos antiarrítmicos ou outros medicamentos que levam ao prolongamento do intervalo QT e terapia cumulativa com antraciclina em altas doses. Hipocalemia ou hipomagnesemia devem ser corrigidas antes da administração do lapatinibe.

Reações cutâneas graves

Reações cutâneas graves foram relatadas com TYKERB. Se reações com risco de vida, como eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson ou necrólise epidérmica tóxica (por exemplo,., suspeita-se de erupção cutânea progressiva com bolhas ou lesões mucosas), interrompa o tratamento com TYKERB

Use na gravidez

TYKERB pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. Com base nos achados em animais, espera-se que o TYKERB resulte em efeitos reprodutivos adversos. O lapatinib administrado a ratos durante a organogênese e por lactação levou à morte da prole nos primeiros 4 dias após o nascimento.

Não há estudos adequados e bem controlados com TYKERB em mulheres grávidas. As mulheres devem ser aconselhadas a não engravidar ao tomar TYKERB. Se este medicamento for utilizado durante a gravidez ou se a paciente engravidar enquanto estiver a tomar este medicamento, deve ser informado do risco potencial para o feto.

Informações de aconselhamento ao paciente

Aconselhe o paciente a ler a rotulagem do paciente aprovada pelo FDA (INFORMAÇÃO PATIENTE).

Os pacientes devem ser informados do seguinte:

• Foi relatado que o TYKERB diminui a fração de ejeção do ventrículo esquerdo, o que pode resultar em falta de ar, palpitações e / ou fadiga. Os pacientes devem informar o médico se desenvolverem esses sintomas enquanto tomam TYKERB
• TYKERB geralmente causa diarréia que pode ser grave em alguns casos. Os pacientes devem ser informados sobre como gerenciar e / ou prevenir a diarréia e informar seu médico imediatamente se houver alguma alteração nos padrões intestinais ou ocorrer diarréia grave durante o tratamento com TYKERB
• TYKERB pode interagir com muitos medicamentos; portanto, os pacientes devem ser aconselhados a relatar ao seu médico o uso de qualquer outro medicamento ou herbal com receita médica ou sem receita médica.
• TYKERB pode interagir com toranja. Os pacientes não devem tomar TYKERB com produtos de toranja.
• TYKERB deve ser tomado pelo menos uma hora antes ou uma hora após uma refeição, em contraste com a capecitabina que deve ser tomada com alimentos ou dentro de 30 minutos após a refeição.
• A dose de TYKERB deve ser tomada uma vez ao dia. A divisão da dose diária não é recomendada.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade

Em estudos de carcinogenicidade, o lapatinib foi administrado por via oral por até 104 semanas em doses de 75 e 150 mg / kg / dia em camundongos machos e 75, 150, e 300 mg / kg / dia em camundongos fêmeas (aproximadamente 0,7 a 2 vezes a exposição clínica humana esperada com base na AUC para uma dose clínica de 1.250 mg / dia) e 60, 120, 240, e 500 mg / kg / dia (aproximadamente 0,6 a 2,3 vezes a exposição clínica humana esperada com base na AUC) em ratos machos, e 20, 60, e 180 mg / kg / dia (aproximadamente 1,4 a 10 vezes a exposição clínica humana esperada com base na AUC) em ratos fêmeas. Não havia evidência de carcinogenicidade em camundongos. Em ratos machos, houve um aumento da incidência de hemangiomas e hemangiossarcomas combinados no corpo inteiro.

O lapatinib não foi clastogênico ou mutagênico no ensaio de aberração cromossômica do ovário de hamster chinês, no ensaio de mutagênese microbiana (Ames), no ensaio de aberração cromossômica do linfócito humano ou no in vivo ensaio de aberração cromossômica da medula óssea em doses únicas de até 2.000 mg / kg. No entanto, uma impureza no medicamento (até 4 ppm ou 8 mcg / dia) foi genotóxica quando testada sozinha em ambos in vitro e in vivo ensaios.

Não houve efeitos no acasalamento ou fertilidade de ratos machos ou fêmeas em doses de até 120 mg / kg / dia em mulheres e 180 mg / kg / dia em homens (aproximadamente 6,4 vezes e 2,6 vezes a exposição clínica humana esperada com base na AUC após 1.250 mg dose de lapatinibe mais capecitabina, respectivamente). O efeito do lapatinib na fertilidade humana é desconhecido. Contudo, quando ratos fêmeas receberam doses orais de lapatinib durante a reprodução e durante os primeiros 6 dias de gestação, uma diminuição significativa no número de fetos vivos foi observada em 120 mg / kg / dia e nos pesos do corpo fetal maiores ou iguais a 60 mg / kg / dia (aproximadamente 6,4 vezes e 3,3 vezes a exposição clínica humana esperada com base na AUC após uma dose de 1.250 mg de lapatinib mais capecitabina, respectivamente).

Use em populações específicas

Gravidez

Categoria de gravidez D

Com base nos achados em animais, o TYKERB pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. O lapatinib administrado a ratos durante a organogênese e por lactação levou à morte da prole nos primeiros 4 dias após o nascimento. Quando administrado a animais prenhes durante o período de organogênese, o lapatinib causou anomalias fetais (ratos) ou abortos (coelhos) em doses tóxicas para a mãe. Não há estudos adequados e bem controlados com TYKERB em mulheres grávidas. As mulheres devem ser aconselhadas a não engravidar ao tomar TYKERB. Se este medicamento for utilizado durante a gravidez ou se a paciente engravidar enquanto estiver a tomar este medicamento, deve ser informado do risco potencial para o feto.

Num estudo em que as ratas grávidas foram administradas com lapatinib durante a organogênese e por lactação, na dose de 120 mg / kg / dia (aproximadamente 6,4 vezes a exposição clínica humana com base na AUC após uma dose de 1.250 mg de lapatinib mais capecitabina) 91% dos filhotes morreram no quarto dia após o nascimento, enquanto 34% dos filhotes de 60 mg / kg / dia estavam mortos. A dose mais alta sem efeito para este estudo foi de 20 mg / kg / dia (aproximadamente igual à exposição clínica humana baseada na AUC).

O lapatinib foi estudado quanto a efeitos no desenvolvimento embrião-fetal em ratos e coelhos prenhes que receberam doses orais de 30, 60 e 120 mg / kg / dia. Não houve efeitos teratogênicos; no entanto, pequenas anomalias (artéria umbilical do lado esquerdo, costela cervical e ossificação precoce) ocorreram em ratos na dose tóxica materna de 120 mg / kg / dia (aproximadamente 6,4 vezes a exposição clínica humana com base na AUC após 1.250 mg dose de lapatinibe mais capecitabina). Nos coelhos, o lapatinib foi associado à toxicidade materna em 60 e 120 mg / kg / dia (aproximadamente 0,07 e 0,2 vezes a exposição clínica humana, respectivamente, com base na AUC após 1.250 mg dose de lapatinib mais capecitabina) e abortos a 120 mg / kg / dia. A toxicidade materna foi associada à diminuição do peso corporal fetal e pequenas variações esqueléticas.

Mães de enfermagem

Não se sabe se o lapatinib é excretado no leite humano. Como muitos medicamentos são excretados no leite humano e devido ao potencial de reações adversas graves em lactentes do TYKERB, deve-se tomar uma decisão sobre interromper a amamentação ou interromper o medicamento, levando em consideração a importância do medicamento para a mãe. .

Uso pediátrico

A segurança e eficácia do TYKERB em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Uso geriátrico

Do número total de pacientes com câncer de mama metastático em estudos clínicos de TYKERB em combinação com capecitabina (N = 198), 17% tinham 65 anos ou mais e 1% tinha 75 anos ou mais. Do número total de pacientes com câncer de mama metastático positivo para receptores hormonais HER2 em estudos clínicos de TYKERB em combinação com letrozol (N = 642), 44% tinham 65 anos ou mais e 12% tinham 75 anos de idade e mais velho. Não foram observadas diferenças gerais de segurança ou eficácia entre idosos e indivíduos mais jovens, e outras experiências clínicas relatadas não identificaram diferenças nas respostas entre idosos e pacientes mais jovens, mas uma maior sensibilidade de alguns indivíduos mais velhos não pode ser descartada.

Compromisso renal

A farmacocinética do lapatinib não foi estudada especificamente em pacientes com insuficiência renal ou em pacientes em hemodiálise. Não há experiência com TYKERB em pacientes com insuficiência renal grave. No entanto, é improvável que a insuficiência renal afete a farmacocinética do lapatinib, uma vez que menos de 2% (lapatinibe e metabolitos) de uma dose administrada é eliminado pelos rins.

Compromisso hepático

A farmacocinética do lapatinib foi examinada em indivíduos com insuficiência hepática moderada (n = 8) ou grave (n = 4) (Classe B / C de Child-Pugh, respectivamente) e em 8 indivíduos saudáveis. A exposição sistêmica (AUC) ao lapatinib após uma única dose oral de 100 mg aumentou aproximadamente 14% e 63% em indivíduos com insuficiência hepática pré-existente moderada e grave, respectivamente. A administração de TYKERB em pacientes com insuficiência hepática grave deve ser realizada com cautela devido ao aumento da exposição ao medicamento. Uma redução da dose deve ser considerada em pacientes com insuficiência hepática preexistente grave. Em pacientes que desenvolvem hepatotoxicidade grave durante o tratamento, o TYKERB deve ser descontinuado e os pacientes não devem ser tratados com TYKERB

EFEITOS SECUNDÁRIOS

Experiência em ensaios clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

Câncer de mama metastático positivo para HER2

A segurança do TYKERB foi avaliada em mais de 12.000 pacientes em ensaios clínicos. A eficácia e segurança do TYKERB em combinação com capecitabina no câncer de mama foram avaliadas em 198 pacientes em um estudo randomizado de Fase 3. As reações adversas que ocorreram em pelo menos 10% dos pacientes em qualquer braço de tratamento e foram maiores no braço combinado são mostradas na Tabela 1.

As reações adversas mais comuns (superior a 20%) durante o tratamento com TYKERB mais capecitabina foram gastrointestinais (diarréia, náusea e vômito), dermatológicas (eritrodisestesia palmar-plantar e erupção cutânea) e fadiga. A diarréia foi a reação adversa mais comum, resultando na descontinuação da medicação do estudo.

As reações adversas de grau 3 e 4 mais comuns (NCI CTCAE v3) foram diarréia e eritrodisestesia palmar-plantar. Anormalidades laboratoriais selecionadas são mostradas na Tabela 2.

Quadro 1. Reações adversas que ocorrem em maior que ou igual a 10% dos pacientes

Quadro 2. Anormalidades laboratoriais selecionadas

Câncer de mama metastático positivo para receptores hormonais

Em um ensaio clínico randomizado de pacientes (N = 1.286) com receptor hormonal positivo, câncer de mama metastático, que não haviam recebido quimioterapia para sua doença metastática, pacientes receberam letrozol com ou sem TYKERB. Neste estudo, o perfil de segurança do TYKERB foi consistente com os resultados relatados anteriormente em ensaios de TYKERB na população avançada ou metastática de câncer de mama. As reações adversas que ocorreram em pelo menos 10% dos pacientes em qualquer braço de tratamento e foram maiores no braço combinado são mostradas na Tabela 3. Anormalidades laboratoriais selecionadas são mostradas na Tabela 4.

Quadro 3. Reações adversas que ocorrem em maior que ou igual a 10% dos pacientes

Quadro 4. Anormalidades laboratoriais selecionadas

Diminui a fração de ejeção do ventrículo esquerdo

Devido à potencial toxicidade cardíaca com inibidores de HER2 (ErbB2), a FEVE foi monitorada em ensaios clínicos em intervalos de aproximadamente 8 semanas. As reduções da FEVE foram definidas como sinais ou sintomas de deterioração da função cardíaca do ventrículo esquerdo que são maiores ou iguais ao Grau 3 (NCI CTCAE) ou uma redução maior ou igual a 20% na fração de ejeção cardíaca do ventrículo esquerdo em relação à linha de base, abaixo do limite inferior do normal da instituição. Entre 198 pacientes que receberam tratamento combinado com TYKERB / capecitabina, 3 apresentaram grau 2 e um teve reações adversas à FEVE grau 3 (NCI CTCAE v3). Entre 654 pacientes que receberam tratamento combinado com TYKERB / letrozol, 26 pacientes apresentaram pacientes de Grau 1 ou 2 e 6 tiveram reações adversas de Grau 3 ou 4 FEVE.

Hepatotoxicidade

TYKERB tem sido associado à hepatotoxicidade.

Doença pulmonar intersticial / pneumonite

O TYKERB tem sido associado a doença pulmonar intersticial e pneumonite em monoterapia ou em combinação com outras quimioterapias.

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação de TYKERB. Como essas reações são relatadas voluntariamente em uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento.

Distúrbios do sistema imunológico: reações de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia.

Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos: distúrbios das unhas, incluindo paroníquia. Reações adversas cutâneas graves, incluindo Síndrome de Stevens Johnson (SJS) e necrólise peridural tóxica (RTE).

Distúrbios cardíacos: Arritmias ventriculares / Torsades de Points (TdP). Prolongamento do QT do eletrocardiograma.

INTERAÇÕES DE DROGAS

Efeitos do lapatinib em enzimas metabolizadoras de drogas e sistemas de transporte de drogas

O lapatinib inibe o CYP3A4, CYP2C8 e glicoproteína P (P-gp, ABCB1) in vitro em concentrações clinicamente relevantes e é um inibidor fraco do CYP3A4 in vivo Deve-se ter cuidado e a redução da dose do medicamento do substrato concomitante deve ser considerada ao administrar TYKERB simultaneamente com medicamentos com janelas terapêuticas estreitas que são substratos do CYP3A4, CYP2C8 ou P-gp. O lapatinib não inibiu significativamente as seguintes enzimas nos microssomas hepáticos humanos: enzimas CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6 ou UGT. in vitro, no entanto, o significado clínico é desconhecido.

Midazolam

Após a administração concomitante de TYKERB e midazolam (substrato do CYP3A4), a exposição sistêmica (AUC) de 24 horas do midazolam administrado por via oral aumentou 45%, enquanto a AUC de 24 horas do midazolam administrado por via intravenosa aumentou 22%.

Paclitaxel

Em pacientes com câncer que receberam TYKERB e paclitaxel (CYP2C8 e substrato P-gp), a exposição sistêmica (AUC) de 24 horas de paclitaxel aumentou 23%. Esse aumento na exposição ao paclitaxel pode ter sido subestimado a partir do in vivo avaliação devido a limitações do projeto do estudo.

Digoxina

Após a administração concomitante de TYKERB e digoxina (substrato P-gp), a AUC sistêmica de uma dose oral de digoxina aumentou aproximadamente 2,8 vezes. As concentrações séricas de digoxina devem ser monitoradas antes do início do TYKERB e durante toda a administração concomitante. Se a concentração sérica de digoxina for maior que 1,2 ng / mL, a dose de digoxina deve ser reduzida pela metade.

Drogas que inibem ou induzem enzimas do citocromo P450 3A4

O lapatinib sofre metabolismo extenso pelo CYP3A4 e a administração concomitante de inibidores ou indutores fortes do CYP3A4 altera significativamente as concentrações de lapatinib (ver Cetoconazol e Carbamazepina seções abaixo). O ajuste da dose de lapatinib deve ser considerado em pacientes que devem receber inibidores fortes concomitantes ou indutores fortes concomitantes de enzimas CYP3A4.

Cetoconazol

Em indivíduos saudáveis que receberam cetoconazol, um inibidor do CYP3A4, a 200 mg duas vezes ao dia por 7 dias, a exposição sistêmica (AUC) ao lapatinib aumentou para aproximadamente 3,6 vezes o controle e a meia-vida aumentou para 1,7 vezes o controle.

Carbamazepina

Em indivíduos saudáveis que receberam o indutor do CYP3A4, carbamazepina, a 100 mg duas vezes ao dia por 3 dias e 200 mg duas vezes ao dia por 17 dias, a exposição sistêmica (AUC) ao lapatinib diminuiu aproximadamente 72%.

Drogas que inibem os sistemas de transporte de drogas

O lapatinib é um substrato do transportador de efluxo P-glicoproteína (P-gp, ABCB1). Se TYKERB for administrado com medicamentos que inibem a gp-P, é provável que haja concentrações aumentadas de lapatinib e deve-se ter cautela.

Agentes de redução de ácidos

A solubilidade aquosa do lapatinib é dependente do pH, com pH mais alto resultando em menor solubilidade. No entanto, o esomeprazol, um inibidor da bomba de prótons, administrado na dose de 40 mg uma vez ao dia por 7 dias, não resultou em uma redução clinicamente significativa na exposição no estado estacionário do lapatinibe.

Categoria de gravidez D

Com base nos achados em animais, o TYKERB pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. O lapatinib administrado a ratos durante a organogênese e por lactação levou à morte da prole nos primeiros 4 dias após o nascimento. Quando administrado a animais prenhes durante o período de organogênese, o lapatinib causou anomalias fetais (ratos) ou abortos (coelhos) em doses tóxicas para a mãe. Não há estudos adequados e bem controlados com TYKERB em mulheres grávidas. As mulheres devem ser aconselhadas a não engravidar ao tomar TYKERB. Se este medicamento for utilizado durante a gravidez ou se a paciente engravidar enquanto estiver a tomar este medicamento, deve ser informado do risco potencial para o feto.

Num estudo em que as ratas grávidas foram administradas com lapatinib durante a organogênese e por lactação, na dose de 120 mg / kg / dia (aproximadamente 6,4 vezes a exposição clínica humana com base na AUC após uma dose de 1.250 mg de lapatinib mais capecitabina) 91% dos filhotes morreram no quarto dia após o nascimento, enquanto 34% dos filhotes de 60 mg / kg / dia estavam mortos. A dose mais alta sem efeito para este estudo foi de 20 mg / kg / dia (aproximadamente igual à exposição clínica humana baseada na AUC).

O lapatinib foi estudado quanto a efeitos no desenvolvimento embrião-fetal em ratos e coelhos prenhes que receberam doses orais de 30, 60 e 120 mg / kg / dia. Não houve efeitos teratogênicos; no entanto, pequenas anomalias (artéria umbilical do lado esquerdo, costela cervical e ossificação precoce) ocorreram em ratos na dose tóxica materna de 120 mg / kg / dia (aproximadamente 6,4 vezes a exposição clínica humana com base na AUC após 1.250 mg dose de lapatinibe mais capecitabina). Nos coelhos, o lapatinib foi associado à toxicidade materna em 60 e 120 mg / kg / dia (aproximadamente 0,07 e 0,2 vezes a exposição clínica humana, respectivamente, com base na AUC após 1.250 mg dose de lapatinib mais capecitabina) e abortos a 120 mg / kg / dia. A toxicidade materna foi associada à diminuição do peso corporal fetal e pequenas variações esqueléticas.

Experiência em ensaios clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

Câncer de mama metastático positivo para HER2

A segurança do TYKERB foi avaliada em mais de 12.000 pacientes em ensaios clínicos. A eficácia e segurança do TYKERB em combinação com capecitabina no câncer de mama foram avaliadas em 198 pacientes em um estudo randomizado de Fase 3. As reações adversas que ocorreram em pelo menos 10% dos pacientes em qualquer braço de tratamento e foram maiores no braço combinado são mostradas na Tabela 1.

As reações adversas mais comuns (superior a 20%) durante o tratamento com TYKERB mais capecitabina foram gastrointestinais (diarréia, náusea e vômito), dermatológicas (eritrodisestesia palmar-plantar e erupção cutânea) e fadiga. A diarréia foi a reação adversa mais comum, resultando na descontinuação da medicação do estudo.

As reações adversas de grau 3 e 4 mais comuns (NCI CTCAE v3) foram diarréia e eritrodisestesia palmar-plantar. Anormalidades laboratoriais selecionadas são mostradas na Tabela 2.

Quadro 1. Reações adversas que ocorrem em maior que ou igual a 10% dos pacientes

Quadro 2. Anormalidades laboratoriais selecionadas

Câncer de mama metastático positivo para receptores hormonais

Em um ensaio clínico randomizado de pacientes (N = 1.286) com receptor hormonal positivo, câncer de mama metastático, que não haviam recebido quimioterapia para sua doença metastática, pacientes receberam letrozol com ou sem TYKERB. Neste estudo, o perfil de segurança do TYKERB foi consistente com os resultados relatados anteriormente em ensaios de TYKERB na população avançada ou metastática de câncer de mama. As reações adversas que ocorreram em pelo menos 10% dos pacientes em qualquer braço de tratamento e foram maiores no braço combinado são mostradas na Tabela 3. Anormalidades laboratoriais selecionadas são mostradas na Tabela 4.

Quadro 3. Reações adversas que ocorrem em maior que ou igual a 10% dos pacientes

Quadro 4. Anormalidades laboratoriais selecionadas

Diminui a fração de ejeção do ventrículo esquerdo

Devido à potencial toxicidade cardíaca com inibidores de HER2 (ErbB2), a FEVE foi monitorada em ensaios clínicos em intervalos de aproximadamente 8 semanas. As reduções da FEVE foram definidas como sinais ou sintomas de deterioração da função cardíaca do ventrículo esquerdo que são maiores ou iguais ao Grau 3 (NCI CTCAE) ou uma redução maior ou igual a 20% na fração de ejeção cardíaca do ventrículo esquerdo em relação à linha de base, abaixo do limite inferior do normal da instituição. Entre 198 pacientes que receberam tratamento combinado com TYKERB / capecitabina, 3 apresentaram grau 2 e um teve reações adversas à FEVE grau 3 (NCI CTCAE v3). Entre 654 pacientes que receberam tratamento combinado com TYKERB / letrozol, 26 pacientes apresentaram pacientes de Grau 1 ou 2 e 6 tiveram reações adversas de Grau 3 ou 4 FEVE.

Hepatotoxicidade

TYKERB tem sido associado à hepatotoxicidade.

Doença pulmonar intersticial / pneumonite

O TYKERB tem sido associado a doença pulmonar intersticial e pneumonite em monoterapia ou em combinação com outras quimioterapias.

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação de TYKERB. Como essas reações são relatadas voluntariamente em uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento.

Distúrbios do sistema imunológico: reações de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia.

Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos: distúrbios das unhas, incluindo paroníquia. Reações adversas cutâneas graves, incluindo Síndrome de Stevens Johnson (SJS) e necrólise peridural tóxica (RTE).

Distúrbios cardíacos: Arritmias ventriculares / Torsades de Points (TdP). Prolongamento do QT do eletrocardiograma.

Não existe antídoto conhecido para sobredosagens de TYKERB. As doses orais máximas de lapatinib que foram administradas em ensaios clínicos são de 1.800 mg uma vez ao dia. A ingestão mais frequente de TYKERB pode resultar em concentrações séricas superiores às observadas em ensaios clínicos e pode resultar em aumento da toxicidade. Portanto, doses perdidas não devem ser substituídas e a dosagem deve ser retomada com a próxima dose diária programada.

Foram relatados casos assintomáticos e sintomáticos de sobredosagem. As doses variaram de 2.500 a 9.000 mg por dia e, quando relatadas, a duração variou entre 1 e 17 dias. Os sintomas observados incluem eventos associados ao lapatinib e, em alguns casos, dor no couro cabeludo, taquicardia sinusal (com ECG normal) e / ou inflamação da mucosa.

Como o lapatinib não é significativamente excretado por via renal e está altamente ligado às proteínas plasmáticas, não se espera que a hemodiálise seja um método eficaz para melhorar a eliminação do lapatinib.

O tratamento da sobredosagem com TYKERB deve consistir em medidas gerais de suporte.

Absorção

A absorção após administração oral de TYKERB é incompleta e variável. As concentrações séricas aparecem após um tempo médio de atraso de 0,25 horas (variação de 0 a 1,5 horas). As concentrações plasmáticas máximas (Cmax) do lapatinib são atingidas aproximadamente 4 horas após a administração. A dosagem diária de TYKERB resulta na obtenção do estado estacionário em 6 a 7 dias, indicando uma meia-vida efetiva de 24 horas.

Na dose de 1.250 mg por dia, foram mediados valores médios geométricos em estado estacionário [intervalo de confiança de 95% (IC)] da Cmax 2,43 mcg / mL (1,57 a 3,77 mcg / mL) e AUC foram 36,2 mcg.h / mL (23,4 a 56 mcg.h / mL).

Doses diárias divididas de TYKERB resultaram em exposição aproximadamente duas vezes maior no estado estacionário (AUC em estado estacionário) em comparação com a mesma dose total administrada uma vez ao dia.

A exposição sistêmica ao lapatinib aumenta quando administrada com alimentos. Os valores da AUC do lapatinibe foram aproximadamente 3 e 4 vezes maiores (Cmax aproximadamente 2,5 e 3 vezes maior) quando administrados com baixo teor de gordura (5% de gordura-500 calorias) ou com alto teor de gordura (50% de gordura-1.000 calorias) refeição, respectivamente.

Distribuição

O lapatinib está altamente ligado (superior a 99%) à albumina e à glicoproteína ácida alfa-1. In vitro estudos indicam que o lapatinib é um substrato para a proteína de resistência ao câncer de mama dos transportadores (BCRP, ABCG2) e glicoproteína P (P-gp, ABCB1). Também foi demonstrado que o lapatinib inibe P-gp, BCRP e o transportador de captação hepática OATP 1B1 in vitro em concentrações clinicamente relevantes.

Metabolismo

O lapatinib sofre metabolismo extenso, principalmente pelo CYP3A4 e CYP3A5, com pequenas contribuições do CYP2C19 e CYP2C8 para uma variedade de metabólitos oxidados, nenhum dos quais representa mais de 14% da dose recuperada nas fezes ou 10% da concentração de lapatinib no plasma.

Eliminação

Em doses clínicas, a meia-vida da fase terminal após uma dose única foi de 14,2 horas; o acúmulo com doses repetidas indica uma meia-vida efetiva de 24 horas.

A eliminação do lapatinib ocorre predominantemente através do metabolismo pelo CYP3A4 / 5 com excreção renal desprezível (menos de 2%). A recuperação do lapatinib parental nas fezes representa uma mediana de 27% (variação de 3% a 67%) de uma dose oral.

Efeitos da idade, sexo ou raça

Não foram realizados estudos sobre os efeitos de idade, sexo ou raça na farmacocinética do lapatinib.