Xeloda

As manifestações de sobredosagem aguda incluem náusea, vômito, diarréia, gastrointestinal irritação e sangramento e depressão da medula óssea. O tratamento médico da sobredosagem deve incluir intervenções médicas de suporte habituais destinadas a corrigir as manifestações clínicas apresentadas. Embora não tenha sido realizada nenhuma experiência clínica em diálise como tratamento para overdose de XELODA relatado, a diálise pode ser benéfica na redução das concentrações circulantes de 5'-DFUR, um nível baixo metabolito do peso molecular do composto original.

Doses únicas de XELODA não foram letais para camundongos, ratos e macacos em doses de até 2000 mg / kg (2,4, 4,8 e 9,6 vezes a dose diária humana recomendada em mg / m² base).

Absorção

Após administração oral de 1255 mg / m² Lance para pacientes com câncer, a capecitabina atingiu o pico do sangue níveis em cerca de 1,5 horas (Tmax), com níveis máximos de 5-FU ocorrendo um pouco mais tarde, em 2 horas. Comida reduziu a taxa e a extensão da absorção da capecitabina com C e AUC médias diminuídas em 60% e 35%, respectivamente. A Cmax e a AUC0-8 de 5-FU também foram reduzidas por alimentos em 43% e 21%, respectivamente. Os alimentos atrasaram a Tmax dos pais e da 5-FU em 1,5 horas.

A farmacocinética do XELODA e seus metabólitos foi avaliada em cerca de 200 pacientes com câncer em uma faixa de dosagem de 500 a 3500 mg / m² / dia. Nesta faixa, a farmacocinética do XELODA e seu metabolito, 5'-DFCR, era proporcional à dose e não mudou ao longo do tempo. Os aumentos no As AUCs de 5'-DFUR e 5-FU, no entanto, foram maiores que proporcionais ao aumento da dose e da A AUC de 5-FU foi 34% maior no dia 14 do que no dia 1. A variabilidade interpaciente na Cmax e na AUC de 5-FU foi superior a 85%.

Distribuição

A ligação às proteínas plasmáticas da capecitabina e seus metabólitos é inferior a 60% e não depende da concentração. A capecitabina estava ligada principalmente à albumina humana (aproximadamente 35%). XELODA tem um baixo potencial para interações farmacocinéticas relacionadas à ligação às proteínas plasmáticas.

Bioativação e metabolismo

A capecitabina é extensamente metabolizada enzimaticamente em 5-FU. No fígado, uma carboxilesterase de 60 kDa hidrolisa grande parte do composto em 5'-desoxi-5-fluorocitidina (5'-DFCR). Citidina desaminase, an enzima encontrada na maioria dos tecidos, incluindo tumores, converte posteriormente 5'-DFCR em 5'-DFUR. O enzima, timidina fosforilase (dThdPase) e hidrolisa 5'-DFUR no medicamento ativo 5-FU. Muitos tecidos em todo o corpo expressam timidina fosforilase. Alguns carcinomas humanos expressam isso enzima em concentrações mais altas do que os tecidos normais circundantes. Após administração oral de XELODA 7 dias antes da cirurgia em pacientes com câncer colorretal, a razão média de 5-FU a concentração em tumores colorretais nos tecidos adjacentes foi de 2,9 (variação de 0,9 a 8,0). Essas proporções têm não foi avaliado em pacientes com câncer de mama ou comparado à infusão de 5-FU.

Caminho Metabólico da capecitabina para 5-FU

A enzima di-hidropirimidina desidrogenase hidrogenatose 5-FU, o produto da capecitabina metabolismo, para o 5-fluoro-5, 6-di-hidro-fluorouracil muito menos tóxico (FUH₂). Di-hidropirimidinase cliva o anel de pirimidina para produzir ácido 5-fluoro-ureido-propiônico (FUPA). Finalmente, β-ureidopropionase cliva FUPA a a-fluoro-β-alanina (FBAL) que é limpa na urina.

In vitro estudos enzimáticos com microssomas hepáticos humanos indicaram que a capecitabina e seus metabólitos (5'-DFUR, 5'-DFCR, 5-FU e FBAL) não inibiram o metabolismo dos substratos de teste pelo citocromo Isoenzimas P450 1A2, 2A6, 3A4, 2C19, 2D6 e 2E1.

Excreção

A capecitabina e seus metabólitos são predominantemente excretados na urina; 95,5% dos administrados a dose de capecitabina é recuperada na urina. A excreção fecal é mínima (2,6%). O principal metabolito excretado na urina é FBAL, que representa 57% da dose administrada. Cerca de 3% do a dose administrada é excretada na urina como medicamento inalterado. A meia-vida de eliminação de ambos os pais capecitabina e 5-FU foram cerca de 0,75 horas.

Efeito da idade, sexo e raça na farmacocinética da capecitabina

Uma análise populacional dos dados agrupados dos dois grandes estudos controlados em pacientes com metastática câncer colorretal (n = 505) que receberam XELODA a 1250 mg / m² duas vezes por dia indicava isso sexo (202 mulheres e 303 homens) e raça (455 pacientes brancos / caucasianos, 22 pacientes negros e 28 pacientes de outra raça) não têm influência na farmacocinética de 5'-DFUR, 5-FU e FBAL. Era não tem influência significativa na farmacocinética de 5'-DFUR e 5-FU na faixa de 27 a 86 anos. Um aumento de 20% na idade resulta em um aumento de 15% na AUC do FBAL

Após administração oral de 825 mg / m² capecitabina duas vezes ao dia por 14 dias, pacientes japoneses (n = 18) apresentava Cmax cerca de 36% menor e AUC 24% menor para capecitabina do que os pacientes caucasianos (n = 22). Os pacientes japoneses também tiveram Cmax cerca de 25% menor e AUC 34% menor para FBAL que a Pacientes caucasianos. O significado clínico dessas diferenças é desconhecido. Não é significativo ocorreram diferenças na exposição a outros metabólitos (5'-DFCR, 5'-DFUR e 5-FU).

Efeito da insuficiência hepática

XELODA foi avaliado em 13 pacientes com disfunção hepática leve a moderada devido ao fígado metástases definidas por uma pontuação composta, incluindo bilirrubina, AST / ALT e fosfatase alcalina seguindo um único 1255 mg / m² dose de XELODA. AUC0-8 e Cmax da capecitabina aumentaram 60% em pacientes com disfunção hepática em comparação com pacientes com função hepática normal (n = 14). O AUC0-8 e Cmax de 5-FU não foram afetados. Em pacientes com disfunção hepática leve a moderada devido nas metástases hepáticas, deve-se ter cuidado quando XELODA é administrado. O efeito de grave disfunção hepática em XELODA não é conhecida.

Efeito da insuficiência renal

Após administração oral de 1250 mg / m² capecitabina duas vezes ao dia para pacientes com câncer com variação graus de insuficiência renal, pacientes com moderada (depuração da creatinina = 30 a 50 mL / min) e grave (depuração da creatinina <30 mL / min) a insuficiência renal mostrou 85% e 258% maior exposição sistêmica à FBAL no dia 1 em comparação com pacientes com função renal normal (depuração da creatinina> 80 mL / min). Sistêmico a exposição ao 5'-DFUR foi 42% e 71% maior em pacientes com insuficiência renal moderada e grave respectivamente, do que em pacientes normais. A exposição sistêmica à capecitabina foi cerca de 25% maior em ambos pacientes com insuficiência renal moderada e grave.

Efeito da capecitabina na farmacocinética da varfarina

Em quatro pacientes com câncer, administração crônica de capecitabina (1250 mg / m² lance) com um único 20 mg dose de varfarina aumentou a AUC média da S-varfarina em 57% e diminuiu sua depuração em 37%. A AUC corrigida basal do INR nesses 4 pacientes aumentou 2,8 vezes e o máximo o valor médio observado do INR foi aumentado em 91%.

Efeito de antiácidos na farmacocinética da capecitabina

Quando Maalox® (20 mL), um antiácido contendo hidróxido de alumínio e hidróxido de magnésio, estava administrado imediatamente após XELODA (1250 mg / m² , n = 12 pacientes com câncer), AUC e Cmax aumentaram 16% e 35%, respectivamente, para capecitabina e 18% e 22%, respectivamente, para 5'-DFCR. Não foi observado efeito nos outros três principais metabólitos (5'-DFUR, 5-FU, FBAL) de XELODA

Efeito da capecitabina na farmacocinética do docetaxel e vice-versa

Um estudo de fase 1 avaliou o efeito do XELODA na farmacocinética do docetaxel (Taxotere®) e o efeito do docetaxel na farmacocinética do XELODA foi realizado em 26 pacientes com tumores sólidos. Verificou-se que XELODA não afeta a farmacocinética do docetaxel (Cmax e AUC) e docetaxel não têm efeito na farmacocinética da capecitabina e no precursor da 5-FU 5 '- DFUR .