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Medicamente revisado por Kovalenko Svetlana Olegovna, Farmácia Última atualização em 04.04.2022
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20 principais medicamentos com os mesmos tratamentos:
Formas e forças de dosagem
XELODA é fornecido na forma de comprimidos revestidos por película oblongos e biconvexos para administração oral. Cada luz pêssego O comprimido contém 150 mg de capecitabina e cada comprimido cor de pêssego contém 500 mg de capecitabina.
Armazenamento e manuseio
150 mg
Cor: pêssego leve
Gravura: XELODA de um lado e 150 do outro
Os comprimidos de 150 mg são embalados em frascos de 60 (NDC 0004-1100-20).
500 mg
Cor: pêssego
Gravura: XELODA de um lado e 500 do outro
Os comprimidos de 500 mg são embalados em frascos de 120 (NDC 0004-1101-50).
Armazenamento
Armazenar a 25 ° C (77 ° F); excursões permitidas a 15 ° a 30 ° C (59 ° a 86 ° F).. MANTENHA FECHADO TIGHTLY .
Deve-se tomar cuidado no manuseio do XELODA. Os comprimidos de XELODA não devem ser cortados ou esmagados. Procedimentos para o manuseio e descarte adequados de medicamentos anticâncer devem ser considerados. Qualquer não utilizado o produto deve ser descartado de acordo com os requisitos locais ou com os programas de devolução de medicamentos. Várias diretrizes sobre o assunto foram publicadas.
REFERÊNCIAS
1. Alerta NIOSH: Prevenção de exposições ocupacionais a medicamentos antineoplásicos e outros medicamentos perigosos configurações de assistência médica. 2004. Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos EUA, Serviço de Saúde Pública, Centros de Controle e Prevenção de Doenças, Instituto Nacional de Segurança e Saúde Ocupacional Publicação DHHS (NIOSH) No. 2004-165.
2). Manual Técnico da OSHA, TED 1-0.15A, Seção VI: Capítulo 2. Controlando a exposição ocupacional para drogas perigosas. OSHA, 1999. http://www.osha.gov/dts/osta/otm/otm_vi/otm_vi_2.html
3). Sociedade Americana de Farmacêuticos do Sistema de Saúde. Diretrizes da ASHP para o tratamento de drogas perigosas : Am J Health-Syst Pharm. 2006; 63: 1172-1193.
4). Polovich M., White JM, Kelleher LO (eds). Diretrizes de quimioterapia e bioterapia e recomendações para a prática (2a ed.) 2005. Pittsburgh, PA: Oncology Nursing Society.
Distribuído por: Genentech USA, Inc. Membro do Grupo Roche, 1 DNA Way, sul de São Francisco, CA 94080-4990. Revisado: março de 2015
Câncer Colorretal
- XELODA é indicado como um agente único para tratamento adjuvante em pacientes com câncer de cólon C de Dukes que foram submetidos a ressecção completa do tumor primário quando o tratamento com fluoropirimidina somente a terapia é preferida. XELODA não era inferior a 5-fluorouracil e leucovorina (5-FU / LV) para sobrevida livre de doença (DFS). Os médicos devem considerar os resultados da quimioterapia combinada ensaios, que mostraram melhora no DFS e no SO, ao prescrever o XELODA de agente único o tratamento adjuvante do câncer de cólon C de Dukes.
- XELODA é indicado como tratamento de primeira linha de pacientes com carcinoma colorretal metastático quando é preferido o tratamento apenas com a terapia com fluoropirimidina. A quimioterapia combinada mostrou um benefício de sobrevivência comparado apenas com 5-FU / LV. Um benefício de sobrevivência acima de 5-FU / LV não foi demonstrado com XELODA em monoterapia. Uso de XELODA em vez de 5-FU / LV em combinações não foi estudado adequadamente para garantir a segurança ou preservação da vantagem de sobrevivência.
Câncer de mama
- XELODA em combinação com docetaxel é indicado para o tratamento de pacientes com metastática câncer de mama após falha da quimioterapia prévia contendo antraciclina.
- A monoterapia com XELODA também é indicada para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático resistente ao paclitaxel e a um regime de quimioterapia contendo antraciclina ou resistente a paclitaxel e para quem não é indicada mais terapia com antraciclina (por exemplo,.pacientes que têm recebeu doses cumulativas de 400 mg / m2 de equivalentes de doxorrubicina ou doxorrubicina). Resistência é definido como doença progressiva durante o tratamento, com ou sem resposta inicial ou recaída no prazo de 6 meses após a conclusão do tratamento com um regime adjuvante contendo antraciclina.
Os comprimidos de XELODA devem ser engolidos inteiros com água dentro de 30 minutos após uma refeição. Não esmague ou corte os comprimidos XELODA. A dose de XELODA é calculada de acordo com a área da superfície corporal.
Dose inicial padrão
Monoterapia (câncer colorretal metastático, câncer colorretal adjuvante, câncer de mama metastático)
A dose recomendada de XELODA é de 1250 mg / m2 administrado por via oral duas vezes ao dia (manhã e noite; equivalente a 2500 mg / m2 dose diária total) por 2 semanas, seguida de um período de descanso de 1 semana como ciclos de 3 semanas (consulte a Tabela 1).
O tratamento adjuvante em pacientes com câncer de cólon C de Dukes é recomendado por um total de 6 meses [ou seja, XELODA 1250 mg / m2 oralmente duas vezes ao dia por 2 semanas, seguido de um período de descanso de 1 semana, dado como 3- ciclos da semana para um total de 8 ciclos (24 semanas)].
Tabela 1 Cálculo da dose de XELODA de acordo com a área da superfície corporal
Nível de dose 1250 mg / m2 Duas vezes por dia | Número de comprimidos a serem tomados Cada dose (manhã e noite) | ||
Área da superfície (m2) | Dose diária total * (mg) | 150 mg | 500 mg |
= 1,25 | 3000 | 0 | 3 |
1.26-1.37 | 3300 | 1 | 3 |
1,38-1,51 | 3600 | 2 | 3 |
1.52-1.65 | 4000 | 0 | 4 |
1.66-1.77 | 4300 | 1 | 4 |
1,78-1,91 | 4600 | 2 | 4 |
1.92-2.05 | 5000 | 0 | 5 |
2.06-2.17 | 5300 | 1 | 5 |
= 2,18 | 5600 | 2 | 5 |
* Dose diária total dividida por 2 para permitir doses iguais de manhã e à noite |
Em combinação com o docetaxel (câncer de mama metastático)
Em combinação com docetaxel, a dose recomendada de XELODA é de 1250 mg / m2 duas vezes ao dia para 2 semanas seguidas de um período de descanso de 1 semana, combinado com docetaxel a 75 mg / m2 como uma hora intravenosa infusão a cada 3 semanas. A pré-medicação, de acordo com a rotulagem do docetaxel, deve ser iniciada antes administração de docetaxel para pacientes que recebem a combinação XELODA mais docetaxel. Quadro 1 exibe a dose diária total de XELODA por área de superfície corporal e o número de comprimidos a serem tomados cada dose.
Diretrizes de gerenciamento de doses
Geral
A dosagem de XELODA pode precisar ser individualizada para otimizar o gerenciamento do paciente. Pacientes devem ser cuidadosamente monitorado quanto à toxicidade e doses de XELODA devem ser modificadas conforme necessário acomodar tolerância individual do paciente ao tratamento. Toxicidade devido a A administração de XELODA pode ser gerenciada por tratamento sintomático, interrupções da dose e ajuste de Dose de XELODA. Uma vez reduzida a dose, ela não deve ser aumentada posteriormente. Doses de XELODA omitido por toxicidade não é substituído ou restaurado; em vez disso, o paciente deve retomar o ciclos de tratamento planejados.
A dose de fenitoína e a dose de anticoagulantes derivados da cumarina podem precisar ser reduzidas quando qualquer medicamento é administrado concomitantemente com XELODA
Monoterapia (câncer colorretal metastático, câncer colorretal adjuvante, câncer de mama metastático)
Recomenda-se o esquema de modificação da dose de XELODA, conforme descrito abaixo (consulte a Tabela 2) tratamento de reações adversas.
Tabela 2 Modificações recomendadas de dose de XELODA
Notas NCIC de toxicidade * | Durante um curso de terapia | Ajuste de dose para Próximo tratamento (% da dose inicial) |
Grau 1 | Mantenha o nível da dose | Mantenha o nível da dose |
Grau 2 | ||
-1a aparência | Interrompa até resolver grau 0-1 | 100% |
-2a aparência | 75% | |
-3a aparência | 50% | |
-4a aparência | Interrompa o tratamento permanentemente | - |
Grau 3 | ||
-1a aparência | Interrompa até resolver grau 0-1 | 75% |
-2a aparência | 50% | |
-3a aparência | Interrompa o tratamento permanentemente | - |
Grau 4 | ||
-1a aparência | Interrompa permanentemente OU Se o médico considerar que está dentro o melhor interesse do paciente continue, interrompa até resolvido para a nota 0-1 | 50% |
* Critérios comuns de toxicidade do Instituto Nacional do Câncer do Canadá foram usados, exceto a síndrome da mão e do pé. |
Em combinação com o docetaxel (câncer de mama metastático)
Modificações de dose de XELODA para toxicidade devem ser feitas de acordo com a Tabela 2 acima para XELODA. No início de um ciclo de tratamento, se um atraso de tratamento for indicado para XELODA ou docetaxel, a administração de ambos os agentes deve ser adiada até que os requisitos para reiniciar os dois drogas são atendidas.
O esquema de redução da dose de docetaxel quando usado em combinação com XELODA para o tratamento do câncer de mama metastático é mostrado na Tabela 3.
Tabela 3 Cronograma de redução de dose de docetaxel em combinação com
XELODA
Toxicidade NCIC Notas * | Grau 2 | Grau 3 | Grau 4 |
1a aparição | Atraso no tratamento até resolvido grau 0-1; Retomar tratamento com dose original de 75 mg / m2 docetaxel | Atraso no tratamento até resolvido grau 0-1; Retomar tratamento aos 55 anos mg / m22 de docetaxel. | Interromper tratamento com docetaxel |
2a aparição | Atraso no tratamento até resolvido grau 0-1; Retomar tratamento aos 55 anos mg / m2 de docetaxel. | Interromper tratamento com docetaxel | - |
3a aparição | Interromper tratamento com docetaxel | - | - |
* Critérios comuns de toxicidade do Instituto Nacional do Câncer do Canadá foram usados, exceto síndrome mão-e-pé. |
Ajuste da dose inicial em populações especiais
Compromisso renal
Não é recomendado qualquer ajuste na dose inicial de XELODA em pacientes com insuficiência renal leve (depuração da creatinina = 51 a 80 mL / min [Cockroft e Gault, como mostrado abaixo]). Em pacientes com insuficiência renal moderada (depuração da creatinina na linha de base = 30 a 50 mL / min), uma redução da dose para 75% da dose inicial de XELODA quando usado em monoterapia ou em combinação com docetaxel (a partir de 1250 mg / m2 a 950 mg / m2 duas vezes ao dia) é recomendado. O ajuste subsequente da dose é recomendado conforme descrito na Tabela 2 e na Tabela 3 (dependendo do regime) se um paciente desenvolver um evento adverso de grau 2 a 4. As recomendações de ajuste da dose inicial para pacientes com insuficiência renal moderada a deficiência se aplica à monoterapia com XELODA e ao XELODA em combinação com o docetaxel.
Equação de Cockroft e Gault :
Homens: | (peso em kg) x (140 - idade) |
(72) x creatinina sérica (mg / 100 mL) | |
Fêmeas: | (0,85) x (valor acima) |
Geriatria
Os médicos devem ter cautela ao monitorar os efeitos do XELODA em idosos. Insuficiente os dados estão disponíveis para fornecer uma recomendação de dosagem.
Compromisso renal grave
XELODA está contra-indicado em pacientes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina abaixo de 30 mL / min [Cockroft e Gault]).
Hipersensibilidade
XELODA está contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida à capecitabina ou a qualquer um dos seus componentes. XELODA está contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida a 5- fluorouracil.
AVISO
Incluído como parte do "PRECAUÇÕES" Seção
PRECAUÇÕES
Geral
Os pacientes que recebem terapia com XELODA devem ser monitorados por um médico com experiência no uso de agentes quimioterapêuticos do câncer. A maioria das reações adversas é reversível e não precisa resultar descontinuação, embora as doses possam precisar ser retidas ou reduzidas.
Coagulopatia
Os pacientes que recebem capecitabina concomitante e terapia anticoagulante derivada de cumarina oral devem ter sua resposta anticoagulante (INR ou tempo de protrombina) monitorada de perto com grande frequência e a dose de anticoagulante deve ser ajustada em conformidade.
Diarréia
XELODA pode induzir diarréia, às vezes grave. Pacientes com diarréia grave devem ser cuidadosos monitorados e submetidos à substituição de fluidos e eletrólitos se ficarem desidratados. Em 875 pacientes com mama metastática ou câncer colorretal que recebeu monoterapia com XELODA, o tempo médio para a primeira ocorrência de diarréia de grau 2 a 4 foi de 34 dias (variação de 1 a 369 dias). A duração média da diarréia grau 3 a 4 foi de 5 dias. A diarréia do grau 2 do Instituto Nacional do Câncer do Canadá (NCIC) é definido como um aumento de 4 a 6 fezes / dia ou fezes noturnas, diarréia grau 3 como um aumento de 7 a 9 fezes / dia ou incontinência e má absorção e diarréia de grau 4 como um aumento de = 10 fezes / dia ou diarréia com sangue ou a necessidade de apoio parenteral. Se ocorrer diarréia de grau 2, 3 ou 4, ocorre a administração de XELODA deve ser imediatamente interrompida até que a diarréia se resolva ou diminua em intensidade ao grau 1. Tratamentos antidiarréicos padrão (por exemplo, loperamida) são recomendados.
Enterocolite necrosante (tiflite) foi relatada.
Cardiotoxicidade
A cardiotoxicidade observada com XELODA inclui infarto / isquemia do miocárdio, angina disritmias, parada cardíaca, insuficiência cardíaca, morte súbita, alterações eletrocardiográficas e cardiomiopatia. Essas reações adversas podem ser mais comuns em pacientes com histórico prévio de doença arterial coronariana.
Deficiência de di-hidropirimidina-desidrogenase
Com base em relatórios pós-comercialização, pacientes com certos heterozigotos homozigotos ou certos compostos mutações no gene DPD que resultam em ausência completa ou quase completa da atividade DPD estão em risco aumentado de toxicidade aguda por início precoce e reações adversas graves, com risco de vida ou fatais causado por XELODA (por exemplo,.mucosite, diarréia, neutropenia e neurotoxicidade). Pacientes com parcial A atividade do DPD também pode ter aumentado o risco de reações adversas graves, com risco de vida ou fatais causadas por XELODA .
Retenha ou descontinue permanentemente o XELODA com base na avaliação clínica do início, duração e gravidade das toxicidades observadas em pacientes com evidência de início precoce agudo ou incomumente grave toxicidade, que pode indicar ausência quase total ou total de atividade DPD. Nenhuma dose de XELODA tem foi provado seguro para pacientes com completa ausência de atividade DPD. Não há dados suficientes para recomendar uma dose específica em pacientes com atividade parcial de DPD, medida por qualquer teste específico.
Desidratação e falha renal
A desidratação foi observada e pode causar insuficiência renal aguda, que pode ser fatal. Pacientes com preexistência função renal comprometida ou que estão recebendo XELODA concomitante com conhecido agentes nefrotóxicos estão em maior risco. Pacientes com anorexia, astenia, náusea, vômito ou diarréia podem rapidamente se desidrata. Monitore os pacientes quando XELODA for administrado para prevenir e corrigir desidratação no início. Se ocorrer desidratação de grau 2 (ou superior), o tratamento com XELODA deve ser imediatamente interrompido e a desidratação corrigida. O tratamento não deve ser reiniciado até o paciente é reidratado e quaisquer causas precipitantes foram corrigidas ou controladas. Modificações de dose deve ser aplicado para o evento adverso precipitante, conforme necessário.
Pacientes com insuficiência renal moderada no início do estudo requerem redução da dose. Pacientes com insuficiência renal leve e moderada no início do estudo devem ser cuidadosos monitorado quanto a reações adversas. A interrupção imediata da terapia com ajustes de dose subsequentes é recomendado se um paciente desenvolver um evento adverso de grau 2 a 4, conforme descrito na Tabela 2.
Gravidez
XELODA pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. A capecitabina causou embrioletalidade e teratogenicidade em camundongos e embrioletalidade em macacos quando administrada durante a organogênese. E se este medicamento é utilizado durante a gravidez ou se uma paciente engravidar enquanto recebe XELODA, o o paciente deve ser informado do risco potencial para o feto.
Toxicidade mucocutânea e dermatológica
Reações mucocutâneas graves, algumas com resultado fatal, como a síndrome de Stevens-Johnson e Necrólise Epidermal Tóxica (RTE) pode ocorrer em pacientes tratados com XELODA. XELODA deve ser descontinuado permanentemente em pacientes com experiência grave reação mucocutânea possivelmente atribuível ao tratamento com XELODA.
Síndrome das mãos e pés (eritrodisestesia palmar-plantar ou eritema acral induzido por quimioterapia) é uma toxicidade cutânea. O tempo médio para o início foi de 79 dias (variação de 11 a 360 dias) com gravidade intervalo de graus 1 a 3 para pacientes que recebem XELODA em monoterapia no cenário metastático. Grau 1 é caracterizado por qualquer um dos seguintes: dormência, disestesia / parestesia, formigamento, inchaço indolor ou eritema das mãos e / ou pés e / ou desconforto que não atrapalha as atividades normais. Grau 2 a síndrome mão-e-pé é definida como eritema doloroso e inchaço das mãos e / ou pés e / ou desconforto que afeta as atividades da vida diária do paciente. A síndrome das mãos e pés de grau 3 é definida como descamação úmida, ulceração, formação de bolhas ou dor intensa das mãos e / ou pés e / ou intensa desconforto que faz com que o paciente não consiga trabalhar ou realizar atividades da vida diária. Se grau 2 ou ocorre uma síndrome de 3 mãos e pés, a administração de XELODA deve ser interrompida até o evento resolve ou diminui a intensidade para o grau 1. Após a síndrome das mãos e pés do grau 3, subsequente doses de XELODA devem ser diminuídas.
Hiperbilirrubinemia
Em 875 pacientes com câncer de mama metastático ou colorretal que receberam pelo menos uma dose de XELODA 1250 mg / m2 duas vezes ao dia em monoterapia por 2 semanas, seguido de um período de descanso de 1 semana hiperbilirrubinemia grau 3 (1,5-3 - LSN) ocorreu em 15,2% (n = 133) dos pacientes e grau 4 (> 3 - LSN) hiperbilirrubinemia ocorreu em 3,9% (n = 34) dos pacientes. Dos 566 pacientes que tiveram fígado metástases no início e 309 pacientes sem metástases hepáticas no início do estudo, grau 3 ou 4 a hiperbilirrubinemia ocorreu em 22,8% e 12,3%, respectivamente. Dos 167 pacientes com grau 3 ou 4 hiperbilirrubinemia, 18,6% (n = 31) também apresentavam elevações pós-bases (notas 1 a 4, sem elevações a linha de base) na fosfatase alcalina e 27,5% (n = 46) apresentaram elevações pós-bases nas transaminases em qualquer tempo (não necessariamente simultâneo). A maioria desses pacientes, 64,5% (n = 20) e 71,7% (n = 33), teve metástases hepáticas no início do estudo. Além disso, 57,5% (n = 96) e 35,3% (n = 59) dos 167 pacientes tiveram elevações (notas 1 a 4) na linha de base e na linha de base na fosfatase alcalina ou nas transaminases respectivamente. Apenas 7,8% (n = 13) e 3,0% (n = 5) apresentaram elevações de grau 3 ou 4 na fosfatase alcalina ou transaminases.
Nos 596 pacientes tratados com XELODA como terapia de primeira linha para câncer colorretal metastático, o a incidência de hiperbilirrubinemia de grau 3 ou 4 foi semelhante ao banco de dados geral de segurança de ensaios clínicos de XELODA em monoterapia. O tempo médio para o início da hiperbilirrubinemia de grau 3 ou 4 no colorretal a população de câncer foi de 64 dias e a bilirrubina total média aumentou de 8 µm / L no início para 13 µm / L durante o tratamento com XELODA. Dos 136 pacientes com câncer colorretal com grau 3 ou 4 hiperbilirrubinemia, 49 pacientes apresentaram hiperbilirrubinemia grau 3 ou 4 como seu último valor medido, de que 46 apresentavam metástases hepáticas no início do estudo.
Em 251 pacientes com câncer de mama metastático que receberam uma combinação de XELODA e docetaxel, hiperbilirrubinemia de grau 3 (1,5 a 3 - LSN) ocorreu em 7% (n = 17) e grau 4 (> 3 - LSN) hiperbilirrubinemia ocorreu em 2% (n = 5).
Se ocorrerem elevações de grau 3 a 4 relacionadas a medicamentos na bilirrubina, a administração de XELODA deve ocorrer imediatamente interrompido até que a hiperbilirrubinemia diminua para = 3,0 Ã- LSN .
Hematológico
Em 875 pacientes com câncer de mama metastático ou colorretal que receberam uma dose de 1250 mg / m2 administrado duas vezes ao dia em monoterapia por 2 semanas, seguido de um período de descanso de 1 semana, 3,2%, 1,7% e 2,4% dos pacientes apresentaram neutropenia grau 3 ou 4, trombocitopenia ou diminuição da hemoglobina respectivamente. Em 251 pacientes com câncer de mama metastático que receberam uma dose de XELODA combinado com docetaxel, 68% apresentavam neutropenia grau 3 ou 4, 2,8% tinham grau 3 ou 4 trombocitopenia e 9,6% apresentaram anemia de grau 3 ou 4.
Pacientes com contagem basal de neutrófilos de <1,5 Ã-10 / L e / ou contagem de trombócitos de <100 Ã-10 / L não deve ser tratado com XELODA. Se avaliações laboratoriais não programadas durante um ciclo de tratamento mostrar toxicidade hematológica grau 3 ou 4, o tratamento com XELODA deve ser interrompido.
Pacientes geriátricos
Pacientes = 80 anos podem experimentar uma maior incidência de reações adversas de grau 3 ou 4. Em 875 pacientes com câncer de mama metastático ou colorretal que receberam monoterapia com XELODA, 62% dos 21 pacientes = 80 anos de idade tratados com XELODA apresentaram grau 3 ou 4 relacionado ao tratamento evento adverso: diarréia em 6 (28,6%), náusea em 3 (14,3%), síndrome mão-e-pé em 3 (14,3%) e vômito em 2 (9,5%) pacientes. Entre os 10 pacientes com 70 anos ou mais (nenhum paciente tinha> 80 anos de idade) tratados com XELODA em combinação com docetaxel, 30% (3 em 10) dos pacientes experimentou diarréia e estomatite grau 3 ou 4 e 40% (4 em 10) experimentaram grau 3 com as mãos e os pés síndrome.
Entre os 67 pacientes = 60 anos de idade recebendo XELODA em combinação com docetaxel, o incidência de reações adversas relacionadas ao tratamento de grau 3 ou 4, adversas graves relacionadas ao tratamento reações, retiradas devido a reações adversas, descontinuações do tratamento devido a reações adversas e as interrupções do tratamento nos dois primeiros ciclos de tratamento foram maiores do que nos <60 anos de idade grupo de pacientes.
Em 995 pacientes que receberam XELODA como terapia adjuvante para o câncer de cólon C de Dukes após a ressecção do tumor primário, 41% dos 398 pacientes = 65 anos de idade tratados com XELODA apresentaram um evento adverso de grau 3 ou 4 relacionado ao tratamento: síndrome das mãos e pés em 75 (18,8%), diarréia em 52 (13,1%), estomatite em 12 (3,0%), neutropenia / granulocitopenia em 11 (2,8%), vômitos em 6 (1,5%) e náusea em 5 (1,3%) pacientes. Em pacientes = 65 anos de idade (toda a população randomizada; capecitabina 188 pacientes com 5-FU / LV 208 pacientes) tratados para o câncer de cólon C de Dukes após ressecção do tumor primário as taxas de risco para sobrevida livre de doença e sobrevida global para XELODA em comparação com 5-FU / LV foram 1,01 (95% C.I. 0,80 - 1,27) e 1,04 (95% C.I. 0,79 - 1,37), respectivamente.
Insuficiência hepática
Pacientes com disfunção hepática leve a moderada devido a metástases hepáticas devem ser cuidadosamente monitorado quando XELODA é administrado. O efeito da disfunção hepática grave na disposição de XELODA não é conhecido.
Combinação com outras drogas
O uso de XELODA em combinação com irinotecano não foi adequadamente estudado.
Informações de aconselhamento ao paciente
Informações para pacientes (consulte Rotulagem de pacientes aprovada pela FDA)
Pacientes e cuidadores de pacientes devem ser informados dos efeitos adversos esperados do XELODA particularmente náusea, vômito, diarréia e síndrome das mãos e pés, e deve estar ciente disso são esperadas e necessárias adaptações da dose específica do paciente durante o tratamento. Conforme descrito abaixo, os pacientes que tomam XELODA devem ser informados da necessidade interrompa o tratamento e ligue para o médico imediatamente se ocorrer toxicidade moderada ou grave. Pacientes deve ser incentivado a reconhecer as toxicidades comuns de grau 2 associadas ao tratamento com XELODA Consulte Rotulagem de pacientes aprovados pela FDA (Informações do Paciente).
Deficiência de di-hidropirimidina-desidrogenase
Os pacientes devem ser aconselhados a notificar seu médico se tiverem uma deficiência conhecida de DPD. Aconselhe os pacientes se eles tiverem uma ausência completa ou quase completa da atividade DPD, eles terão um aumento risco de início precoce agudo de toxicidade e reações adversas graves, com risco de vida ou fatais causadas por XELODA (por exemplo,.mucosite, diarréia, neutropenia e neurotoxicidade).
Diarréia
Pacientes com diarréia grau 2 (um aumento de 4 a 6 fezes / dia ou fezes noturnas) ou mais ou com diarréia com sangue grave com dor abdominal intensa e febre deve ser instruído pare de tomar XELODA e ligue para o médico imediatamente. Tratamentos antidiarréicos padrão (por exemplo, loperamida) são recomendados.
Desidratação
Pacientes com desidratação de grau 2 ou superior devem ser instruídos a parar de tomar XELODA imediatamente e a desidratação corrigida. O tratamento não deve ser reiniciado até que o paciente esteja reidratado e quaisquer causas precipitantes foram corrigidas ou controladas.
Náusea
Pacientes com náusea grau 2 (a ingestão de alimentos diminuiu significativamente, mas conseguiu comer de forma intermitente) ou superior deve ser instruído a parar de tomar XELODA imediatamente. Início do tratamento sintomático é recomendado.
Vômitos
Pacientes com vômito de grau 2 (2 a 5 episódios em um período de 24 horas) ou mais devem estar instruído a parar de tomar XELODA imediatamente. Recomenda-se o início do tratamento sintomático.
Síndrome mão-e-pé
Pacientes com síndrome das mãos e pés de grau 2 (eritema doloroso e inchaço das mãos e / ou pés e / ou desconforto que afetam as atividades da vida diária dos pacientes) ou mais devem ser instruído a parar de tomar XELODA imediatamente. Recomenda-se o início do tratamento sintomático.
Estomatite
Pacientes com estomatite grau 2 (eritema doloroso, edema ou úlceras na boca ou na língua, mas capaz de comer) ou mais deve ser instruído a parar de tomar XELODA imediatamente e a ligar para o seu médico. Recomenda-se o início do tratamento sintomático.
Febre e neutropenia
Pacientes que desenvolvem febre igual ou superior a 100,5 ° F ou outra evidência de infecção potencial devem estar instruído a ligar para o médico imediatamente.
Toxicologia Não Clínica
Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade
Não foram realizados estudos adequados que investigassem o potencial carcinogênico do XELODA. A capecitabina não era mutagênica in vitro a bactérias (teste de Ames) ou células de mamíferos (hamster chinês Ensaio de mutação genética V79 / HPRT). A capecitabina era clastogênica in vitro ao sangue periférico humano linfócitos, mas não clastogênicos in vivo medula óssea do rato (teste de micronúcleo). Causas de fluorouracil mutações em bactérias e leveduras. O fluorouracil também causa anormalidades cromossômicas no mouse teste de micronúcleo in vivo.
Compromisso de fertilidade
Em estudos de fertilidade e desempenho reprodutivo geral em camundongos fêmeas, doses orais de capecitabina de 760 mg / kg / dia (cerca de 2300 mg / m2 / dia) estro perturbado e, consequentemente, causou uma diminuição na fertilidade. Nos ratos que engravidaram, nenhum feto sobreviveu a essa dose. A perturbação no estro era reversível. No homens, essa dose causou alterações degenerativas nos testículos, incluindo reduções no número de espermatócitos e espermatídeos. Em estudos farmacocinéticos separados, esta dose em camundongos produziu 5'-DFUR A AUC valoriza cerca de 0,7 vezes os valores correspondentes nos pacientes que administram o diário recomendado dose.
Use em populações específicas
Gravidez
Categoria D
XELODA pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. Capecitabina em doses de 198 mg / kg / dia durante a organogênese causou malformações e morte de embriões em camundongos. Em separado estudos farmacocinéticos, esta dose em camundongos produziu valores de AUC de 5'-DFUR cerca de 0,2 vezes o valores correspondentes em pacientes que administraram a dose diária recomendada. Malformações em ratos incluiu fenda palatina, anoftalmia, microftalmia, oligodátia, polidactilia, sindactilia, cauda excêntrica e dilatação dos ventrículos cerebrais. Em doses de 90 mg / kg / dia, capecitabina administrada a macacos prenhes durante a organogênese causou morte fetal. Esta dose produziu valores de AUC de 5'-DFUR cerca de 0,6 vezes o valor valores correspondentes em pacientes que administraram a dose diária recomendada.
Não há estudos adequados e bem controlados de XELODA em mulheres grávidas. Se este medicamento for usado durante a gravidez ou se uma paciente engravidar enquanto recebe XELODA, a paciente deve estar informado do risco potencial para o feto. As mulheres devem ser aconselhadas a evitar engravidar enquanto recebe tratamento com XELODA .
Mães de enfermagem
Camundongos lactantes que receberam uma dose oral única de capecitabina excretaram quantidades significativas de capecitabina metabolitos no leite. Não se sabe se este medicamento é excretado no leite humano. Porque muitos os medicamentos são excretados no leite humano e devido ao potencial de reações adversas graves na enfermagem bebês de capecitabina, deve-se tomar uma decisão sobre interromper a amamentação ou interromper a droga, levando em consideração a importância da droga para a mãe.
Uso pediátrico
A segurança e eficácia do XELODA em pacientes pediátricos não foram estabelecidas. Não clínico o benefício foi demonstrado em dois ensaios de braço único em pacientes pediátricos com tronco cerebral recém-diagnosticado gliomas e gliomas de alto grau. Nos dois ensaios, pacientes pediátricos receberam um tratamento pediátrico experimental formulação de capecitabina concomitantemente com e após a conclusão da radioterapia (total dose de 5580 cGy em 180 frações cGy). A biodisponibilidade relativa da formulação experimental para XELODA era semelhante.
O primeiro estudo foi realizado em 22 pacientes pediátricos (idade média de 8 anos, faixa de 5 a 17 anos) com recém- gliomas difusos do tronco cerebral difuso não disseminados diagnosticados e gliomas de alto grau. No inquérito da dose parte do estudo, os pacientes receberam capecitabina com radioterapia concomitante em doses variando de 500 mg / m2 a 850 mg / m2 a cada 12 horas por até 9 semanas. Após um intervalo de 2 semanas, os pacientes recebeu 1250 mg / m2 capecitabina a cada 12 horas nos dias 1 a 14 de um ciclo de 21 dias por até 3 ciclos. A dose máxima tolerada (MTD) de capecitabina administrada concomitantemente com radioterapia foi de 650 mg / m2 a cada 12 horas. A dose principal que limita as toxicidades foi palmar-plantar eritrodisestesia e elevação da alanina aminotransferase (ALT).
O segundo estudo foi realizado em 34 pacientes pediátricos adicionais com diagnóstico não-semelhado recentemente gliomas difusos intrínsecos do tronco cerebral (idade média de 7 anos, faixa de 3 a 16 anos) e 10 pediátricos pacientes que receberam o MTD de capecitabina no estudo de determinação da dose e cumpriram os critérios de elegibilidade para este julgamento. Todos os pacientes receberam 650 mg / m2 capecitabina a cada 12 horas com radiação concomitante terapia por até 9 semanas. Após um intervalo de 2 semanas, os pacientes receberam 1250 mg / m2 capecitabina a cada 12 horas nos dias 1-14 de um ciclo de 21 dias por até 3 ciclos.
Não houve melhora na taxa de sobrevida livre de progressão de um ano e sobrevida global de um ano taxa em pacientes pediátricos com gliomas intrínsecos do tronco cerebral recém-diagnosticados que receberam capecitabina em relação a uma população semelhante de pacientes pediátricos que participaram de outros ensaios clínicos.
O perfil de reação adversa da capecitabina foi consistente com o perfil de reação adversa conhecido em adultos, com exceção de anormalidades laboratoriais que ocorreram mais comumente em pediatria pacientes. As anormalidades laboratoriais mais frequentemente relatadas (incidência por paciente = 40%) foram aumento da ALT (75%), linfocitopenia (73%), leucopenia (73%), hipocalemia (68%) trombocitopenia (57%), hipoalbuminemia (55%), neutropenia (50%), baixo hematócrito (50%), hipocalcemia (48%), hipofosfatemia (45%) e hiponatremia (45%).
Uso geriátrico
Os médicos devem prestar atenção especial ao monitoramento dos efeitos adversos do XELODA em idosos .
Insuficiência hepática
Tenha cuidado quando pacientes com disfunção hepática leve a moderada devido a metástases hepáticas tratado com XELODA. O efeito da disfunção hepática grave no XELODA não é conhecido.
Insuficiência renal
Pacientes com moderada (depuração da creatinina = 30 a 50 mL / min) e grave (depuração da creatinina <30 mL / min) a insuficiência renal mostrou maior exposição à capecitabina, 5-DFUR e FBAL do que naqueles com função renal normal.
EFEITOS SECUNDÁRIOS
Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, são observadas taxas de reação adversa nos ensaios clínicos de um medicamento não pode ser comparado diretamente às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e pode não refletir as taxas observadas na prática.
Câncer de cólon adjuvante
A Tabela 4 mostra as reações adversas que ocorrem em = 5% dos pacientes de um estudo de fase 3 em pacientes com câncer de cólon C de Dukes que recebeu pelo menos uma dose de medicamento do estudo e teve pelo menos uma avaliação de segurança. Um total de 995 pacientes foram tratados com 1250 mg / m2 duas vezes por dia de XELODA administrado por 2 semanas, seguido de um período de descanso de 1 semana, e 974 pacientes receberam 5-FU e leucovorina (20 mg / m2 leucovorina IV seguida de 425 mg / m2 IV bolus 5-FU nos dias 1-5 a cada 28 dias). A duração média do tratamento foi de 164 dias para pacientes tratados com capecitabina e 145 dias para Pacientes tratados com 5-FU / LV. Um total de 112 (11%) e 73 (7%) pacientes tratados com capecitabina e 5-FU / LV respectivamente, tratamento descontinuado devido a reações adversas. Um total de 18 mortes devido a todas as causas ocorreu no estudo ou dentro de 28 dias após o recebimento do medicamento do estudo: 8 (0,8%) pacientes randomizados para XELODA e 10 (1,0%) randomizados para 5-FU / LV
A Tabela 5 mostra anormalidades laboratoriais de grau 3/4 ocorrendo em = 1% dos pacientes de um estudo de fase 3 em pacientes com câncer de cólon C de Dukes que receberam pelo menos uma dose do medicamento do estudo e tiveram em pelo menos uma avaliação de segurança.
Tabela 4 Porcentagem de incidência de reações adversas relatadas em = 5% de
Pacientes tratados com XELODA ou 5-FU / LV para câncer de cólon no
Configuração adjuvante (população de segurança)
Sistema Corporal / Adverso Evento |
Tratamento adjuvante para câncer de cólon (N = 1969) | |||
XELODA (N = 995) | 5-FU / LV (N = 974) | |||
Todas as séries | Grau 3/4 | Todas as séries | Grau 3/4 | |
Distúrbios gastrointestinais | ||||
Diarréia | 47 | 12 | 65 | 14 |
Náusea | 34 | 2 | 47 | 2 |
Estomatite | 22 | 2 | 60 | 14 |
Vômitos | 15 | 2 | 21 | 2 |
Dor abdominal | 14 | 3 | 16 | 2 |
Constipação | 9 | - | 11 | <1 |
Dor abdominal superior | 7 | <1 | 7 | <1 |
Dispepsia | 6 | <1 | 5 | - |
Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos | ||||
Mão e pé Síndrome | 60 | 17 | 9 | <1 |
Alopecia | 6 | - | 22 | <1 |
Erupção cutânea | 7 | - | 8 | - |
Eritema | 6 | 1 | 5 | <1 |
Distúrbios gerais e Local de administração Condições | ||||
Fadiga | 16 | <1 | 16 | 1 |
Pirexia | 7 | <1 | 9 | <1 |
Astenia | 10 | <1 | 10 | 1 |
Letargia | 10 | <1 | 9 | <1 |
Sistema Nervoso Distúrbios | ||||
Tontura | 6 | <1 | 6 | - |
Dor de cabeça | 5 | <1 | 6 | <1 |
Disgeusia | 6 | - | 9 | - |
Metabolismo e Distúrbios nutricionais | ||||
Anorexia | 9 | <1 | 11 | <1 |
Distúrbios oculares | ||||
Conjuntivite | 5 | <1 | 6 | <1 |
Sangue e Linfático Distúrbios do sistema | ||||
Neutropenia | 2 | <1 | 8 | 5 |
Torácico respiratório e mediastinal Distúrbios | ||||
Epistaxe | 2 | - | 5 | - |
Tabela 5 Porcentagem de incidência de anormalidades laboratoriais de grau 3/4
Relatado em = 1% dos pacientes que recebem XELODA em monoterapia
Tratamento adjuvante do câncer de cólon (população de segurança)
Anúncios e Eventos | XELODA (n = 995) Grau 3/4% | IV 5-FU / LV (n = 974) Grau 3/4% |
Aumento do ALAT (SGPT) | 1.6 | 0.6 |
Aumento de cálcio | 1.1 | 0,7 |
Diminuição do cálcio | 2.3 | 2.2 |
Diminuição da hemoglobina | 1.0 | 1.2 |
Diminuição de linfócitos | 13,0 | 13,0 |
Neutrófilos diminuídos * | 2.2 | 26,2 |
Neutrófilos / granulócitos diminuídos | 2.4 | 26,4 |
Decrescentes plaquetas | 1.0 | 0,7 |
Bilirrubina aumentada† | 20 | 6.3 |
* A incidência de anormalidades nos glóbulos brancos grau 3/4 foi de 1,3% no Braço XELODA e 4,9% no braço IV 5-FU / LV. †Note-se que a classificação estava de acordo com a NCIC CTC Versão 1 (maio de 1994). Na versão 1 do NCIC-CTC, a hiperbilirrubinemia grau 3 indica uma bilirrubina valor de 1,5 a 3,0 x limite superior da faixa normal (LSN) e grau 4 um valor de> 3,0 x LSN. O NCI CTC Versão 2 e acima define um valor de bilirrubina grau 3 de> 3,0 a 10,0 x LSN e valores de grau 4> 10,0 x LSN . |
Câncer Colorretal Metastático
Monoterapia
A Tabela 6 mostra as reações adversas que ocorrem em = 5% dos pacientes ao agrupar os dois ensaios de fase 3 na primeira linha do câncer colorretal metastático. Um total de 596 pacientes com câncer colorretal metastático foram tratado com 1250 mg / m2 duas vezes ao dia de XELODA administrado por 2 semanas, seguido de um descanso de 1 semana período e 593 pacientes receberam 5-FU e leucovorina no regime de Mayo (20 mg / m2 leucovorina IV seguida de 425 mg / m2 IV bolus 5-FU, nos dias 1-5, a cada 28 dias). No pooled banco de dados colorretal, a duração média do tratamento foi de 139 dias para pacientes tratados com capecitabina e 140 dias para pacientes tratados com 5-FU / LV. Um total de 78 (13%) e 63 (11%) capecitabina e 5-FU / LV tratados pacientes, respectivamente, interromperam o tratamento devido a reações adversas / doença intercorrente. Um total de 82 mortes por todas as causas ocorreu no estudo ou dentro de 28 dias após o recebimento do estudo medicamento: 50 (8,4%) pacientes randomizados para XELODA e 32 (5,4%) randomizados para 5-FU / LV
Tabela 6 Ensaios colorretais de fase 3 combinados: porcentagem de incidência de adverso
Reações em = 5% dos pacientes
Evento adverso | XELODA (n = 596) |
5-FU / LV (n = 593) |
||||
Total % |
Grau 3% |
Grau 4% |
Total % |
Grau 3% |
Grau 4% |
|
Número de pacientes Com> Um Adverso Evento |
96 | 52 | 9 | 94 | 45 | 9 |
Sistema Corporal / Adverso Evento | ||||||
GI | ||||||
Diarréia | 55 | 13 | 2 | 61 | 10 | 2 |
Náusea | 43 | 4 | - | 51 | 3 | <1 |
Vômitos | 27 | 4 | <1 | 30 | 4 | <1 |
Estomatite | 25 | 2 | <1 | 62 | 14 | 1 |
Dor abdominal | 35 | 9 | <1 | 31 | 5 | - |
Motilidade gastrointestinal Desordem |
10 | <1 | - | 7 | <1 | - |
Constipação | 14 | 1 | <1 | 17 | 1 | - |
Desconforto oral | 10 | - | - | 10 | - | - |
Inflamatório GI superior Distúrbios |
8 | <1 | - | 10 | 1 | - |
Gastrointestinal Hemorragia |
6 | 1 | <1 | 3 | 1 | - |
Ileus | 6 | 4 | 1 | 5 | 2 | 1 |
Pele e subcutânea | ||||||
Mão e pé Síndrome |
54 | 17 | NA | 6 | 1 | NA |
Dermatite | 27 | 1 | - | 26 | 1 | - |
Descoloração da pele | 7 | <1 | - | 5 | - | - |
Alopecia | 6 | - | - | 21 | <1 | - |
Geral | ||||||
Fadiga / Fraqueza | 42 | 4 | - | 46 | 4 | - |
Pirexia | 18 | 1 | - | 21 | 2 | - |
Edema | 15 | 1 | - | 9 | 1 | - |
Dor | 12 | 1 | - | 10 | 1 | - |
Dor no peito | 6 | 1 | - | 6 | 1 | <1 |
Neurológico | ||||||
Neuropatia sensorial periférica | 10 | - | - | 4 | - | - |
Dor de cabeça | 10 | 1 | - | 7 | - | - |
Tontura* | 8 | <1 | - | 8 | <1 | - |
Insônia | 7 | - | - | 7 | - | - |
Distúrbio do paladar | 6 | 1 | - | 11 | <1 | 1 |
Metabolismo | ||||||
Apetite diminuído | 26 | 3 | <1 | 31 | 2 | <1 |
Desidratação | 7 | 2 | <1 | 8 | 3 | 1 |
Olho | ||||||
Irritação ocular | 13 | - | - | 10 | <1 | - |
Visão anormal | 5 | - | - | 2 | - | - |
Respiratório | ||||||
Dispnéia | 14 | 1 | - | 10 | <1 | 1 |
Tosse | 7 | <1 | 1 | 8 | - | - |
Transtorno faríngeo | 5 | - | - | 5 | - | - |
Epistaxe | 3 | <1 | - | 6 | - | - |
Garganta dolorida | 2 | - | - | 6 | - | - |
Musculoesquelético | ||||||
Dor nas costas | 10 | 2 | - | 9 | <1 | - |
Artralgia | 8 | 1 | - | 6 | 1 | - |
Vascular | ||||||
Trombose venosa | 8 | 3 | <1 | 6 | 2 | - |
Psiquiátrico | ||||||
Alteração de humor | 5 | - | - | 6 | <1 | - |
Depressão | 5 | - | - | 4 | <1 | - |
Infecções | ||||||
Viral | 5 | <1 | - | 5 | <1 | - |
Sangue e Linfático | ||||||
Anemia | 80 | 2 | <1 | 79 | 1 | <1 |
Neutropenia | 13 | 1 | 2 | 46 | 8 | 13 |
Hepatobiliary | ||||||
Hiperbilirrubinemia | 48 | 18 | 5 | 17 | 3 | 3 |
–Não observado NA = Não aplicável * Excluindo vertigem |
Câncer de mama
Em combinação com o docetaxel
Os seguintes dados são mostrados para o estudo combinado com XELODA e docetaxel em pacientes com câncer de mama metastático na Tabela 7 e Tabela 8. Na combinação XELODA e docetaxel, arme o o tratamento foi administrado XELODA por via oral 1250 mg / m2 duas vezes ao dia como terapia intermitente (2 semanas de tratamento seguido de 1 semana sem tratamento) por pelo menos 6 semanas e docetaxel administrado como 1- infusão intravenosa de hora na dose de 75 mg / m2 no primeiro dia de cada ciclo de três semanas por pelo menos 6 semanas. No braço de monoterapia, o docetaxel foi administrado como uma infusão intravenosa de 1 hora na dose de 100 mg / m2 no primeiro dia de cada ciclo de 3 semanas por pelo menos 6 semanas. A duração média do tratamento foi de 129 dias no braço combinado e 98 dias no braço de monoterapia. Um total de 66 pacientes (26%) em o braço combinado e 49 (19%) no braço de monoterapia se retiraram do estudo por causa de efeitos adversos reações. A porcentagem de pacientes que necessitam de reduções de dose devido a reações adversas foi de 65% o braço combinado e 36% no braço de monoterapia. A porcentagem de pacientes que necessitam de tratamento interrupções devido a reações adversas no braço combinado foram de 79%. Interrupções de tratamento foram parte do esquema de modificação da dose para o braço de terapia combinada, mas não para o docetaxel pacientes tratados com monoterapia.
Tabela 7 Porcentagem de incidência de eventos adversos considerados relacionados ou
Não relacionado ao tratamento em = 5% dos pacientes que participam do XELODA
e Estudo de combinação de docetaxel vs monoterapia com docetaxel
Evento adverso | XELODA 1250 mg / m2 / lance com Docetaxel 75 mg / m2 / 3 semanas (n = 251) |
Docetaxel 100 mg / m2 / 3 semanas (n = 255) |
||||
Total % |
Grau 3% |
Grau 4% |
Total % |
Grau 3% |
Grau 4% |
|
Número de pacientes Com pelo menos um Evento adverso |
99 | 76,5 | 29.1 | 97 | 57,6 | 31,8 |
Sistema Corporal / Adverso Evento | ||||||
GI | ||||||
Diarréia | 67 | 14 | <1 | 48 | 5 | <1 |
Estomatite | 67 | 17 | <1 | 43 | 5 | - |
Náusea | 45 | 7 | - | 36 | 2 | - |
Vômitos | 35 | 4 | 1 | 24 | 2 | - |
Constipação | 20 | 2 | - | 18 | - | - |
Dor abdominal | 30 | <3 | <1 | 24 | 2 | - |
Dispepsia | 14 | - | - | 8 | 1 | - |
Boca seca | 6 | <1 | - | 5 | - | - |
Pele e subcutânea | ||||||
Mão e pé Síndrome |
63 | 24 | NA | 8 | 1 | NA |
Alopecia | 41 | 6 | - | 42 | 7 | - |
Transtorno das unhas | 14 | 2 | - | 15 | - | - |
Dermatite | 8 | - | - | 11 | 1 | - |
Eritematoso | 9 | <1 | - | 5 | - | - |
Descoloração das unhas | 6 | - | - | 4 | <1 | - |
Onicólise | 5 | 1 | - | 5 | 1 | - |
Prurido | 4 | - | - | 5 | - | - |
Geral | ||||||
Pirexia | 28 | 2 | - | 34 | 2 | - |
Astenia | 26 | 4 | <1 | 25 | 6 | - |
Fadiga | 22 | 4 | - | 27 | 6 | - |
Fraqueza | 16 | 2 | - | 11 | 2 | - |
Dor em Limb | 13 | <1 | - | 13 | 2 | - |
Letargia | 7 | - | - | 6 | 2 | - |
Dor | 7 | <1 | - | 5 | 1 | - |
Dor no peito (não cardíaca) | 4 | <1 | - | 6 | 2 | - |
Doença semelhante à gripe | 5 | - | - | 5 | - | - |
Neurológico | ||||||
Distúrbio do paladar | 16 | <1 | - | 14 | <1 | - |
Dor de cabeça | 15 | 3 | - | 15 | 2 | - |
Parestesia | 12 | <1 | - | 16 | 1 | - |
Tontura | 12 | - | - | 8 | <1 | - |
Insônia | 8 | - | - | 10 | <1 | - |
Neuropatia Periférica | 6 | - | - | 10 | 1 | - |
Hipoestesia | 4 | <1 | - | 8 | <1 | - |
Metabolismo | ||||||
Anorexia | 13 | 1 | - | 11 | <1 | - |
Apetite diminuído | 10 | - | - | 5 | - | - |
Peso diminuído | 7 | - | - | 5 | - | - |
Desidratação | 10 | 2 | - | 7 | <1 | <1 |
Olho | ||||||
Lacrimação aumentada | 12 | - | - | 7 | <1 | - |
Conjuntivite | 5 | - | - | 4 | - | - |
Irritação ocular | 5 | - | - | 1 | - | - |
Musculoesquelético | ||||||
Artralgia | 15 | 2 | - | 24 | 3 | - |
Mialgia | 15 | 2 | - | 25 | 2 | - |
Dor nas costas | 12 | <1 | - | 11 | 3 | - |
Dor óssea | 8 | <1 | - | 10 | 2 | - |
Cardíaco | ||||||
Edema | 33 | <2 | - | 34 | <3 | 1 |
Sangue | ||||||
Febre neutropênica | 16 | 3 | 13 | 21 | 5 | 16 |
Respiratório | ||||||
Dispnéia | 14 | 2 | <1 | 16 | 2 | - |
Tosse | 13 | 1 | - | 22 | <1 | - |
Garganta dolorida | 12 | 2 | - | 11 | <1 | - |
Epistaxe | 7 | <1 | - | 6 | - | - |
Rinorréia | 5 | - | - | 3 | - | - |
Effusion pleural | 2 | 1 | - | 7 | 4 | - |
Infecções | ||||||
Candidíase oral | 7 | <1 | - | 8 | <1 | - |
Infecção do trato urinário | 6 | <1 | - | 4 | - | - |
Trato Respiratório Superior | 4 | - | - | 5 | 1 | - |
Vascular | ||||||
Flushing | 5 | - | - | 5 | - | - |
Linfedema | 3 | <1 | - | 5 | - | - |
Psiquiátrico | ||||||
Depressão | 5 | - | - | 5 | 1 | - |
–Não observado NA = Não aplicável |
Tabela 8 Porcentagem de pacientes com anormalidades laboratoriais participantes
na combinação XELODA e Docetaxel vs monoterapia com Docetaxel
Estudo
Evento adverso | XELODA 1250
mg / m2 / lance com Docetaxel 75 mg / m2 / 3 semanas (n = 251) |
Docetaxel
100 mg / m2 / 3 semanas (n = 255) |
||||
Sistema Corporal / Evento adverso |
Total % |
Grau
3) % |
Grau
4) % |
Total % |
Grau
3) % |
Grau
4) % |
Hematológico | ||||||
Leucopenia | 91 | 37 | 24 | 88 | 42 | 33 |
Neutropenia / Granulocitopenia | 86 | 20 | 49 | 87 | 10 | 66 |
Trombocitopenia | 41 | 2 | 1 | 23 | 1 | 2 |
Anemia | 80 | 7 | 3 | 83 | 5 | <1 |
Linfocitopenia | 99 | 48 | 41 | 98 | 44 | 40 |
Hepatobiliary | ||||||
Hiperbilirrubinemia | 20 | 7 | 2 | 6 | 2 | 2 |
Monoterapia
Os seguintes dados são mostrados para o estudo em pacientes com câncer de mama em estágio IV wh
Categoria D
XELODA pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. Capecitabina em doses de 198 mg / kg / dia durante a organogênese causou malformações e morte de embriões em camundongos. Em separado estudos farmacocinéticos, esta dose em camundongos produziu valores de AUC de 5'-DFUR cerca de 0,2 vezes o valores correspondentes em pacientes que administraram a dose diária recomendada. Malformações em ratos incluiu fenda palatina, anoftalmia, microftalmia, oligodátia, polidactilia, sindactilia, cauda excêntrica e dilatação dos ventrículos cerebrais. Em doses de 90 mg / kg / dia, capecitabina administrada a macacos prenhes durante a organogênese causou morte fetal. Esta dose produziu valores de AUC de 5'-DFUR cerca de 0,6 vezes o valor valores correspondentes em pacientes que administraram a dose diária recomendada.
Não há estudos adequados e bem controlados de XELODA em mulheres grávidas. Se este medicamento for usado durante a gravidez ou se uma paciente engravidar enquanto recebe XELODA, a paciente deve estar informado do risco potencial para o feto. As mulheres devem ser aconselhadas a evitar engravidar enquanto recebe tratamento com XELODA .
Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, são observadas taxas de reação adversa nos ensaios clínicos de um medicamento não pode ser comparado diretamente às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e pode não refletir as taxas observadas na prática.
Câncer de cólon adjuvante
A Tabela 4 mostra as reações adversas que ocorrem em = 5% dos pacientes de um estudo de fase 3 em pacientes com câncer de cólon C de Dukes que recebeu pelo menos uma dose de medicamento do estudo e teve pelo menos uma avaliação de segurança. Um total de 995 pacientes foram tratados com 1250 mg / m2 duas vezes por dia de XELODA administrado por 2 semanas, seguido de um período de descanso de 1 semana, e 974 pacientes receberam 5-FU e leucovorina (20 mg / m2 leucovorina IV seguida de 425 mg / m2 IV bolus 5-FU nos dias 1-5 a cada 28 dias). A duração média do tratamento foi de 164 dias para pacientes tratados com capecitabina e 145 dias para Pacientes tratados com 5-FU / LV. Um total de 112 (11%) e 73 (7%) pacientes tratados com capecitabina e 5-FU / LV respectivamente, tratamento descontinuado devido a reações adversas. Um total de 18 mortes devido a todas as causas ocorreu no estudo ou dentro de 28 dias após o recebimento do medicamento do estudo: 8 (0,8%) pacientes randomizados para XELODA e 10 (1,0%) randomizados para 5-FU / LV
A Tabela 5 mostra anormalidades laboratoriais de grau 3/4 ocorrendo em = 1% dos pacientes de um estudo de fase 3 em pacientes com câncer de cólon C de Dukes que receberam pelo menos uma dose do medicamento do estudo e tiveram em pelo menos uma avaliação de segurança.
Tabela 4 Porcentagem de incidência de reações adversas relatadas em = 5% de
Pacientes tratados com XELODA ou 5-FU / LV para câncer de cólon no
Configuração adjuvante (população de segurança)
Sistema Corporal / Adverso Evento |
Tratamento adjuvante para câncer de cólon (N = 1969) | |||
XELODA (N = 995) | 5-FU / LV (N = 974) | |||
Todas as séries | Grau 3/4 | Todas as séries | Grau 3/4 | |
Distúrbios gastrointestinais | ||||
Diarréia | 47 | 12 | 65 | 14 |
Náusea | 34 | 2 | 47 | 2 |
Estomatite | 22 | 2 | 60 | 14 |
Vômitos | 15 | 2 | 21 | 2 |
Dor abdominal | 14 | 3 | 16 | 2 |
Constipação | 9 | - | 11 | <1 |
Dor abdominal superior | 7 | <1 | 7 | <1 |
Dispepsia | 6 | <1 | 5 | - |
Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos | ||||
Mão e pé Síndrome | 60 | 17 | 9 | <1 |
Alopecia | 6 | - | 22 | <1 |
Erupção cutânea | 7 | - | 8 | - |
Eritema | 6 | 1 | 5 | <1 |
Distúrbios gerais e Local de administração Condições | ||||
Fadiga | 16 | <1 | 16 | 1 |
Pirexia | 7 | <1 | 9 | <1 |
Astenia | 10 | <1 | 10 | 1 |
Letargia | 10 | <1 | 9 | <1 |
Sistema Nervoso Distúrbios | ||||
Tontura | 6 | <1 | 6 | - |
Dor de cabeça | 5 | <1 | 6 | <1 |
Disgeusia | 6 | - | 9 | - |
Metabolismo e Distúrbios nutricionais | ||||
Anorexia | 9 | <1 | 11 | <1 |
Distúrbios oculares | ||||
Conjuntivite | 5 | <1 | 6 | <1 |
Sangue e Linfático Distúrbios do sistema | ||||
Neutropenia | 2 | <1 | 8 | 5 |
Torácico respiratório e mediastinal Distúrbios | ||||
Epistaxe | 2 | - | 5 | - |
Tabela 5 Porcentagem de incidência de anormalidades laboratoriais de grau 3/4
Relatado em = 1% dos pacientes que recebem XELODA em monoterapia
Tratamento adjuvante do câncer de cólon (população de segurança)
Anúncios e Eventos | XELODA (n = 995) Grau 3/4% | IV 5-FU / LV (n = 974) Grau 3/4% |
Aumento do ALAT (SGPT) | 1.6 | 0.6 |
Aumento de cálcio | 1.1 | 0,7 |
Diminuição do cálcio | 2.3 | 2.2 |
Diminuição da hemoglobina | 1.0 | 1.2 |
Diminuição de linfócitos | 13,0 | 13,0 |
Neutrófilos diminuídos * | 2.2 | 26,2 |
Neutrófilos / granulócitos diminuídos | 2.4 | 26,4 |
Decrescentes plaquetas | 1.0 | 0,7 |
Bilirrubina aumentada† | 20 | 6.3 |
* A incidência de anormalidades nos glóbulos brancos grau 3/4 foi de 1,3% no Braço XELODA e 4,9% no braço IV 5-FU / LV. †Note-se que a classificação estava de acordo com a NCIC CTC Versão 1 (maio de 1994). Na versão 1 do NCIC-CTC, a hiperbilirrubinemia grau 3 indica uma bilirrubina valor de 1,5 a 3,0 x limite superior da faixa normal (LSN) e grau 4 um valor de> 3,0 x LSN. O NCI CTC Versão 2 e acima define um valor de bilirrubina grau 3 de> 3,0 a 10,0 x LSN e valores de grau 4> 10,0 x LSN . |
Câncer Colorretal Metastático
Monoterapia
A Tabela 6 mostra as reações adversas que ocorrem em = 5% dos pacientes ao agrupar os dois ensaios de fase 3 na primeira linha do câncer colorretal metastático. Um total de 596 pacientes com câncer colorretal metastático foram tratado com 1250 mg / m2 duas vezes ao dia de XELODA administrado por 2 semanas, seguido de um descanso de 1 semana período e 593 pacientes receberam 5-FU e leucovorina no regime de Mayo (20 mg / m2 leucovorina IV seguida de 425 mg / m2 IV bolus 5-FU, nos dias 1-5, a cada 28 dias). No pooled banco de dados colorretal, a duração média do tratamento foi de 139 dias para pacientes tratados com capecitabina e 140 dias para pacientes tratados com 5-FU / LV. Um total de 78 (13%) e 63 (11%) capecitabina e 5-FU / LV tratados pacientes, respectivamente, interromperam o tratamento devido a reações adversas / doença intercorrente. Um total de 82 mortes por todas as causas ocorreu no estudo ou dentro de 28 dias após o recebimento do estudo medicamento: 50 (8,4%) pacientes randomizados para XELODA e 32 (5,4%) randomizados para 5-FU / LV
Tabela 6 Ensaios colorretais de fase 3 combinados: porcentagem de incidência de adverso
Reações em = 5% dos pacientes
Evento adverso | XELODA (n = 596) |
5-FU / LV (n = 593) |
||||
Total % |
Grau 3% |
Grau 4% |
Total % |
Grau 3% |
Grau 4% |
|
Número de pacientes Com> Um Adverso Evento |
96 | 52 | 9 | 94 | 45 | 9 |
Sistema Corporal / Adverso Evento | ||||||
GI | ||||||
Diarréia | 55 | 13 | 2 | 61 | 10 | 2 |
Náusea | 43 | 4 | - | 51 | 3 | <1 |
Vômitos | 27 | 4 | <1 | 30 | 4 | <1 |
Estomatite | 25 | 2 | <1 | 62 | 14 | 1 |
Dor abdominal | 35 | 9 | <1 | 31 | 5 | - |
Motilidade gastrointestinal Desordem |
10 | <1 | - | 7 | <1 | - |
Constipação | 14 | 1 | <1 | 17 | 1 | - |
Desconforto oral | 10 | - | - | 10 | - | - |
Inflamatório GI superior Distúrbios |
8 | <1 | - | 10 | 1 | - |
Gastrointestinal Hemorragia |
6 | 1 | <1 | 3 | 1 | - |
Ileus | 6 | 4 | 1 | 5 | 2 | 1 |
Pele e subcutânea | ||||||
Mão e pé Síndrome |
54 | 17 | NA | 6 | 1 | NA |
Dermatite | 27 | 1 | - | 26 | 1 | - |
Descoloração da pele | 7 | <1 | - | 5 | - | - |
Alopecia | 6 | - | - | 21 | <1 | - |
Geral | ||||||
Fadiga / Fraqueza | 42 | 4 | - | 46 | 4 | - |
Pirexia | 18 | 1 | - | 21 | 2 | - |
Edema | 15 | 1 | - | 9 | 1 | - |
Dor | 12 | 1 | - | 10 | 1 | - |
Dor no peito | 6 | 1 | - | 6 | 1 | <1 |
Neurológico | ||||||
Neuropatia sensorial periférica | 10 | - | - | 4 | - | - |
Dor de cabeça | 10 | 1 | - | 7 | - | - |
Tontura* | 8 | <1 | - | 8 | <1 | - |
Insônia | 7 | - | - | 7 | - | - |
Distúrbio do paladar | 6 | 1 | - | 11 | <1 | 1 |
Metabolismo | ||||||
Apetite diminuído | 26 | 3 | <1 | 31 | 2 | <1 |
Desidratação | 7 | 2 | <1 | 8 | 3 | 1 |
Olho | ||||||
Irritação ocular | 13 | - | - | 10 | <1 | - |
Visão anormal | 5 | - | - | 2 | - | - |
Respiratório | ||||||
Dispnéia | 14 | 1 | - | 10 | <1 | 1 |
Tosse | 7 | <1 | 1 | 8 | - | - |
Transtorno faríngeo | 5 | - | - | 5 | - | - |
Epistaxe | 3 | <1 | - | 6 | - | - |
Garganta dolorida | 2 | - | - | 6 | - | - |
Musculoesquelético | ||||||
Dor nas costas | 10 | 2 | - | 9 | <1 | - |
Artralgia | 8 | 1 | - | 6 | 1 | - |
Vascular | ||||||
Trombose venosa | 8 | 3 | <1 | 6 | 2 | - |
Psiquiátrico | ||||||
Alteração de humor | 5 | - | - | 6 | <1 | - |
Depressão | 5 | - | - | 4 | <1 | - |
Infecções | ||||||
Viral | 5 | <1 | - | 5 | <1 | - |
Sangue e Linfático | ||||||
Anemia | 80 | 2 | <1 | 79 | 1 | <1 |
Neutropenia | 13 | 1 | 2 | 46 | 8 | 13 |
Hepatobiliary | ||||||
Hiperbilirrubinemia | 48 | 18 | 5 | 17 | 3 | 3 |
–Não observado NA = Não aplicável * Excluindo vertigem |
Câncer de mama
Em combinação com o docetaxel
Os seguintes dados são mostrados para o estudo combinado com XELODA e docetaxel em pacientes com câncer de mama metastático na Tabela 7 e Tabela 8. Na combinação XELODA e docetaxel, arme o o tratamento foi administrado XELODA por via oral 1250 mg / m2 duas vezes ao dia como terapia intermitente (2 semanas de tratamento seguido de 1 semana sem tratamento) por pelo menos 6 semanas e docetaxel administrado como 1- infusão intravenosa de hora na dose de 75 mg / m2 no primeiro dia de cada ciclo de três semanas por pelo menos 6 semanas. No braço de monoterapia, o docetaxel foi administrado como uma infusão intravenosa de 1 hora na dose de 100 mg / m2 no primeiro dia de cada ciclo de 3 semanas por pelo menos 6 semanas. A duração média do tratamento foi de 129 dias no braço combinado e 98 dias no braço de monoterapia. Um total de 66 pacientes (26%) em o braço combinado e 49 (19%) no braço de monoterapia se retiraram do estudo por causa de efeitos adversos reações. A porcentagem de pacientes que necessitam de reduções de dose devido a reações adversas foi de 65% o braço combinado e 36% no braço de monoterapia. A porcentagem de pacientes que necessitam de tratamento interrupções devido a reações adversas no braço combinado foram de 79%. Interrupções de tratamento foram parte do esquema de modificação da dose para o braço de terapia combinada, mas não para o docetaxel pacientes tratados com monoterapia.
Tabela 7 Porcentagem de incidência de eventos adversos considerados relacionados ou
Não relacionado ao tratamento em = 5% dos pacientes que participam do XELODA
e Estudo de combinação de docetaxel vs monoterapia com docetaxel
Evento adverso | XELODA 1250 mg / m2 / lance com Docetaxel 75 mg / m2 / 3 semanas (n = 251) |
Docetaxel 100 mg / m2 / 3 semanas (n = 255) |
||||
Total % |
Grau 3% |
Grau 4% |
Total % |
Grau 3% |
Grau 4% |
|
Número de pacientes Com pelo menos um Evento adverso |
99 | 76,5 | 29.1 | 97 | 57,6 | 31,8 |
Sistema Corporal / Adverso Evento | ||||||
GI | ||||||
Diarréia | 67 | 14 | <1 | 48 | 5 | <1 |
Estomatite | 67 | 17 | <1 | 43 | 5 | - |
Náusea | 45 | 7 | - | 36 | 2 | - |
Vômitos | 35 | 4 | 1 | 24 | 2 | - |
Constipação | 20 | 2 | - | 18 | - | - |
Dor abdominal | 30 | <3 | <1 | 24 | 2 | - |
Dispepsia | 14 | - | - | 8 | 1 | - |
Boca seca | 6 | <1 | - | 5 | - | - |
Pele e subcutânea | ||||||
Mão e pé Síndrome |
63 | 24 | NA | 8 | 1 | NA |
Alopecia | 41 | 6 | - | 42 | 7 | - |
Transtorno das unhas | 14 | 2 | - | 15 | - | - |
Dermatite | 8 | - | - | 11 | 1 | - |
Eritematoso | 9 | <1 | - | 5 | - | - |
Descoloração das unhas | 6 | - | - | 4 | <1 | - |
Onicólise | 5 | 1 | - | 5 | 1 | - |
Prurido | 4 | - | - | 5 | - | - |
Geral | ||||||
Pirexia | 28 | 2 | - | 34 | 2 | - |
Astenia | 26 | 4 | <1 | 25 | 6 | - |
Fadiga | 22 | 4 | - | 27 | 6 | - |
Fraqueza | 16 | 2 | - | 11 | 2 | - |
Dor em Limb | 13 | <1 | - | 13 | 2 | - |
Letargia | 7 | - | - | 6 | 2 | - |
Dor | 7 | <1 | - | 5 | 1 | - |
Dor no peito (não cardíaca) | 4 | <1 | - | 6 | 2 | - |
Doença semelhante à gripe | 5 | - | - | 5 | - | - |
Neurológico | ||||||
Distúrbio do paladar | 16 | <1 | - | 14 | <1 | - |
Dor de cabeça | 15 | 3 | - | 15 | 2 | - |
Parestesia | 12 | <1 | - | 16 | 1 | - |
Tontura | 12 | - | - | 8 | <1 | - |
Insônia | 8 | - | - | 10 | <1 | - |
Neuropatia Periférica | 6 | - | - | 10 | 1 | - |
Hipoestesia | 4 | <1 | - | 8 | <1 | - |
Metabolismo | ||||||
Anorexia | 13 | 1 | - | 11 | <1 | - |
Apetite diminuído | 10 | - | - | 5 | - | - |
Peso diminuído | 7 | - | - | 5 | - | - |
Desidratação | 10 | 2 | - | 7 | <1 | <1 |
Olho | ||||||
Lacrimação aumentada | 12 | - | - | 7 | <1 | - |
Conjuntivite | 5 | - | - | 4 | - | - |
Irritação ocular | 5 | - | - | 1 | - | - |
Musculoesquelético | ||||||
Artralgia | 15 | 2 | - | 24 | 3 | - |
Mialgia | 15 | 2 | - | 25 | 2 | - |
Dor nas costas | 12 | <1 | - | 11 | 3 | - |
Dor óssea | 8 | <1 | - | 10 | 2 | - |
Cardíaco | ||||||
Edema | 33 | <2 | - | 34 | <3 | 1 |
Sangue | ||||||
Febre neutropênica | 16 | 3 | 13 | 21 | 5 | 16 |
Respiratório | ||||||
Dispnéia | 14 | 2 | <1 | 16 | 2 | - |
Tosse | 13 | 1 | - | 22 | <1 | - |
Garganta dolorida | 12 | 2 | - | 11 | <1 | - |
Epistaxe | 7 | <1 | - | 6 | - | - |
Rinorréia | 5 | - | - | 3 | - | - |
Effusion pleural | 2 | 1 | - | 7 | 4 | - |
Infecções | ||||||
Candidíase oral | 7 | <1 | - | 8 | <1 | - |
Infecção do trato urinário | 6 | <1 | - | 4 | - | - |
Trato Respiratório Superior | 4 | - | - | 5 | 1 | - |
Vascular | ||||||
Flushing | 5 | - | - | 5 | - | - |
Linfedema | 3 | <1 | - | 5 | - | - |
Psiquiátrico | ||||||
Depressão | 5 | - | - | 5 | 1 | - |
–Não observado NA = Não aplicável |
Tabela 8 Porcentagem de pacientes com anormalidades laboratoriais participantes
na combinação XELODA e Docetaxel vs monoterapia com Docetaxel
Estudo
Evento adverso | XELODA 1250
mg / m2 / lance com Docetaxel 75 mg / m2 / 3 semanas (n = 251) |
Docetaxel
100 mg / m2 / 3 semanas (n = 255) |
||||
Sistema Corporal / Evento adverso |
Total % |
Grau
3) % |
Grau
4) % |
Total % |
Grau
3) % |
Grau
4) % |
Hematológico | ||||||
Leucopenia | 91 | 37 | 24 | 88 | 42 | 33 |
Neutropenia / Granulocitopenia | 86 | 20 | 49 | 87 | 10 | 66 |
Trombocitopenia | 41 | 2 | 1 | 23 | 1 | 2 |
Anemia | 80 | 7 | 3 | 83 | 5 | <1 |
Linfocitopenia | 99 | 48 | 41 | 98 | 44 | 40 |
Hepatobiliary | ||||||
Hiperbilirrubinemia | 20 | 7 | 2 | 6 | 2 | 2 |
Monoterapia
Os seguintes dados são mostrados para o estudo em pacientes com câncer de mama em estágio IV que receberam uma dose de 1250
As manifestações de sobredosagem aguda incluem náusea, vômito, diarréia, gastrointestinal irritação e sangramento e depressão da medula óssea. O tratamento médico da sobredosagem deve incluir intervenções médicas de suporte habituais destinadas a corrigir as manifestações clínicas apresentadas. Embora não tenha sido realizada nenhuma experiência clínica em diálise como tratamento para overdose de XELODA relatado, a diálise pode ser benéfica na redução das concentrações circulantes de 5'-DFUR, um nível baixo metabolito do peso molecular do composto original.
Doses únicas de XELODA não foram letais para camundongos, ratos e macacos em doses de até 2000 mg / kg (2,4, 4,8 e 9,6 vezes a dose diária humana recomendada em mg / m2 base).
Absorção
Após administração oral de 1255 mg / m2 Lance para pacientes com câncer, a capecitabina atingiu o pico do sangue níveis em cerca de 1,5 horas (Tmax), com níveis máximos de 5-FU ocorrendo um pouco mais tarde, em 2 horas. Comida reduziu a taxa e a extensão da absorção da capecitabina com C e AUC médias diminuídas em 60% e 35%, respectivamente. A Cmax e a AUC0-8 de 5-FU também foram reduzidas por alimentos em 43% e 21%, respectivamente. Os alimentos atrasaram a Tmax dos pais e da 5-FU em 1,5 horas.
A farmacocinética do XELODA e seus metabólitos foi avaliada em cerca de 200 pacientes com câncer em uma faixa de dosagem de 500 a 3500 mg / m2 / dia. Nesta faixa, a farmacocinética do XELODA e seu metabolito, 5'-DFCR, era proporcional à dose e não mudou ao longo do tempo. Os aumentos no As AUCs de 5'-DFUR e 5-FU, no entanto, foram maiores que proporcionais ao aumento da dose e da A AUC de 5-FU foi 34% maior no dia 14 do que no dia 1. A variabilidade interpaciente na Cmax e na AUC de 5-FU foi superior a 85%.
Distribuição
A ligação às proteínas plasmáticas da capecitabina e seus metabólitos é inferior a 60% e não depende da concentração. A capecitabina estava ligada principalmente à albumina humana (aproximadamente 35%). XELODA tem um baixo potencial para interações farmacocinéticas relacionadas à ligação às proteínas plasmáticas.
Bioativação e metabolismo
A capecitabina é extensamente metabolizada enzimaticamente em 5-FU. No fígado, uma carboxilesterase de 60 kDa hidrolisa grande parte do composto em 5'-desoxi-5-fluorocitidina (5'-DFCR). Citidina desaminase, an enzima encontrada na maioria dos tecidos, incluindo tumores, converte posteriormente 5'-DFCR em 5'-DFUR. O enzima, timidina fosforilase (dThdPase) e hidrolisa 5'-DFUR no medicamento ativo 5-FU. Muitos tecidos em todo o corpo expressam timidina fosforilase. Alguns carcinomas humanos expressam isso enzima em concentrações mais altas do que os tecidos normais circundantes. Após administração oral de XELODA 7 dias antes da cirurgia em pacientes com câncer colorretal, a razão média de 5-FU a concentração em tumores colorretais nos tecidos adjacentes foi de 2,9 (variação de 0,9 a 8,0). Essas proporções têm não foi avaliado em pacientes com câncer de mama ou comparado à infusão de 5-FU.
Caminho Metabólico da capecitabina para 5-FU
A enzima di-hidropirimidina desidrogenase hidrogenatose 5-FU, o produto da capecitabina metabolismo, para o 5-fluoro-5, 6-di-hidro-fluorouracil muito menos tóxico (FUH2). Di-hidropirimidinase cliva o anel de pirimidina para produzir ácido 5-fluoro-ureido-propiônico (FUPA). Finalmente, β-ureidopropionase cliva FUPA a a-fluoro-β-alanina (FBAL) que é limpa na urina.
In vitro estudos enzimáticos com microssomas hepáticos humanos indicaram que a capecitabina e seus metabólitos (5'-DFUR, 5'-DFCR, 5-FU e FBAL) não inibiram o metabolismo dos substratos de teste pelo citocromo Isoenzimas P450 1A2, 2A6, 3A4, 2C19, 2D6 e 2E1.
Excreção
A capecitabina e seus metabólitos são predominantemente excretados na urina; 95,5% dos administrados a dose de capecitabina é recuperada na urina. A excreção fecal é mínima (2,6%). O principal metabolito excretado na urina é FBAL, que representa 57% da dose administrada. Cerca de 3% do a dose administrada é excretada na urina como medicamento inalterado. A meia-vida de eliminação de ambos os pais capecitabina e 5-FU foram cerca de 0,75 horas.
Efeito da idade, sexo e raça na farmacocinética da capecitabina
Uma análise populacional dos dados agrupados dos dois grandes estudos controlados em pacientes com metastática câncer colorretal (n = 505) que receberam XELODA a 1250 mg / m2 duas vezes por dia indicava isso sexo (202 mulheres e 303 homens) e raça (455 pacientes brancos / caucasianos, 22 pacientes negros e 28 pacientes de outra raça) não têm influência na farmacocinética de 5'-DFUR, 5-FU e FBAL. Era não tem influência significativa na farmacocinética de 5'-DFUR e 5-FU na faixa de 27 a 86 anos. Um aumento de 20% na idade resulta em um aumento de 15% na AUC do FBAL
Após administração oral de 825 mg / m2 capecitabina duas vezes ao dia por 14 dias, pacientes japoneses (n = 18) apresentava Cmax cerca de 36% menor e AUC 24% menor para capecitabina do que os pacientes caucasianos (n = 22). Os pacientes japoneses também tiveram Cmax cerca de 25% menor e AUC 34% menor para FBAL que a Pacientes caucasianos. O significado clínico dessas diferenças é desconhecido. Não é significativo ocorreram diferenças na exposição a outros metabólitos (5'-DFCR, 5'-DFUR e 5-FU).
Efeito da insuficiência hepática
XELODA foi avaliado em 13 pacientes com disfunção hepática leve a moderada devido ao fígado metástases definidas por uma pontuação composta, incluindo bilirrubina, AST / ALT e fosfatase alcalina seguindo um único 1255 mg / m2 dose de XELODA. AUC0-8 e Cmax da capecitabina aumentaram 60% em pacientes com disfunção hepática em comparação com pacientes com função hepática normal (n = 14). O AUC0-8 e Cmax de 5-FU não foram afetados. Em pacientes com disfunção hepática leve a moderada devido nas metástases hepáticas, deve-se ter cuidado quando XELODA é administrado. O efeito de grave disfunção hepática em XELODA não é conhecida.
Efeito da insuficiência renal
Após administração oral de 1250 mg / m2 capecitabina duas vezes ao dia para pacientes com câncer com variação graus de insuficiência renal, pacientes com moderada (depuração da creatinina = 30 a 50 mL / min) e grave (depuração da creatinina <30 mL / min) a insuficiência renal mostrou 85% e 258% maior exposição sistêmica à FBAL no dia 1 em comparação com pacientes com função renal normal (depuração da creatinina> 80 mL / min). Sistêmico a exposição ao 5'-DFUR foi 42% e 71% maior em pacientes com insuficiência renal moderada e grave respectivamente, do que em pacientes normais. A exposição sistêmica à capecitabina foi cerca de 25% maior em ambos pacientes com insuficiência renal moderada e grave.
Efeito da capecitabina na farmacocinética da varfarina
Em quatro pacientes com câncer, administração crônica de capecitabina (1250 mg / m2 lance) com um único 20 mg dose de varfarina aumentou a AUC média da S-varfarina em 57% e diminuiu sua depuração em 37%. A AUC corrigida basal do INR nesses 4 pacientes aumentou 2,8 vezes e o máximo o valor médio observado do INR foi aumentado em 91%.
Efeito de antiácidos na farmacocinética da capecitabina
Quando Maalox® (20 mL), um antiácido contendo hidróxido de alumínio e hidróxido de magnésio, estava administrado imediatamente após XELODA (1250 mg / m2 , n = 12 pacientes com câncer), AUC e Cmax aumentaram 16% e 35%, respectivamente, para capecitabina e 18% e 22%, respectivamente, para 5'-DFCR. Não foi observado efeito nos outros três principais metabólitos (5'-DFUR, 5-FU, FBAL) de XELODA
Efeito da capecitabina na farmacocinética do docetaxel e vice-versa
Um estudo de fase 1 avaliou o efeito do XELODA na farmacocinética do docetaxel (Taxotere®) e o efeito do docetaxel na farmacocinética do XELODA foi realizado em 26 pacientes com tumores sólidos. Verificou-se que XELODA não afeta a farmacocinética do docetaxel (Cmax e AUC) e docetaxel não têm efeito na farmacocinética da capecitabina e no precursor da 5-FU 5 '- DFUR .