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Medicamente revisado por Kovalenko Svetlana Olegovna, Farmácia Última atualização em 28.03.2022
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20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
20 principais medicamentos com os mesmos tratamentos:
Capecel
Capecitabina
Capecel Accord está indicado para o tratamento de:
-para o tratamento adjuvante de doentes após cirurgia do cancro do cólon de fase III (Estádio C de Duques).
- cancro colorectal metastático.
-tratamento de primeira linha do cancro gástrico avançado em associação com um regime à base de
em associação com docetaxel no tratamento de doenças com carcinoma da mama local avançado ou metastático, após insucesso da quimioterápia citotóxica. A terapêutica anterior deve ter incluído uma antraciclina.
como monoterapia para o tratamento de doentes com cancro da mama localmente avançado uo metastático após falência de taxanos e de um regime de quimioterapia contendo antraciclina uo para os quais não está indicada terapêutica adicional com antraciclina.
Capecel está indicado no tratamento de:
-para o tratamento adjuvante de doentes após cirurgia do cancro do cólon de fase III (Estádio C de Duques).
- cancro colorectal metastático.
-tratamento de primeira linha do cancro gástrico avançado em associação com um regime à base de
em associação com docetaxel no tratamento de doenças com carcinoma da mama local avançado ou metastático, após insucesso da quimioterápia citotóxica. A terapêutica anterior deve ter incluído uma antraciclina.
como monoterapia para o tratamento de doentes com cancro da mama localmente avançado uo metastático após falência de taxanos e de um regime de quimioterapia contendo antraciclina uo para os quais não está indicada terapêutica adicional com antraciclina.
Cancro Colorectal
- Capecel encontra-se indicado como um único agente para o tratamento adjuvante em doentes com cancro fazer cólon fazer Duques C que tenham sido submetidos a uma ressecção completa fazer tumor primário quando é preferível o tratamento apenas com fluoropirimidina. O Capecel não foi inferior ao 5-fluorouracilo e leucoverina (5-FU/LV) para a sobrevivência livre de doença (DFS). Os médicos devem considerar os resultados dos ensaios de quimioterapia combinada, que demonstraram melhoria na DFS e na OS, quando prescrevem Capecel de agente único sem tratamento adjuvante fazer cancro fazer cólon fazer Duques.
- Capecel está indicado no tratamento de primeira linha de doentes com carcinoma colorectal metastático, quando o tratamento apenas com fluoropirimidina é preferencial. A quimioterápia combinada demonstra um beneficio de sobrevivência em comparação com 5-FU/LV isolado. Não foi demonstrado um beneficio de sobrevivência para o 5-FU/LV com Capecel em monoterápia. A utilização de Capecel em vez de 5-FU/LV em associações não foi adequadamente estudada para garantir a segurança uo preservação da vantagem de sobrevivência.
mama
- Capecel em associação com docetaxel encontra-se indicado nenhum tratamento de doentes com carcinoma da mama metastático após insucesso da quimioterápia anterior contendo antraciclinas.
- Capecel em monoterapia também encontra-se indicado nenhum tratamento de doentes com cancro da mama metastático resistentes ao paclitaxel e a um regime de quimioterapia contendo antraciclina uo resistentes ao paclitaxel e para os quais não está indicado qualquer tratamento adicional com antraciclina (p. ex., doentes que receberam doses cumulativas de 400 mg / m2 de doxorrubicina ou equivalentes de doxorrubicina). A resistência é definida como daença progressiva durante o tratamento, com ou sem resposta inicial, ou recidiva nos 6 meses seguintes ao conclusão fazer tratamento com um regime de adjuvante contendo antraciclinas.
Capecel Accord só deve ser prescrito por um médico qualificado com experiência na utilização de medicamentos anti-neoplásicos. Recomendação-se uma monitorização cuidada durante o primeiro ciclo de tratamento em todos os dias.
O tratamento deve ser interrompido se for observada uma doença progressiva ou toxicidade intolerável. Cálculos de dose padrão e de dose reduzida de acordo com a área de superfície corporal para doses iniciais de Capecel Accord de 1250 mg / m2 e 1000 mg / m2 são apresentados nos quadros 1 e 2, respectivamente.
Posologia
Posologia recomendada
Monoterapia
Cancro do cólon, colorectal e da mama
Dada em monoterapia, a dose inicial recomendada para Capecel sem tratamento adjuvante fazer cancro fazer cólon, sem tratamento do cancro colorectal metastático ou do cancro da mama localmente avançado uo metastático é de 1250 mg / m2 administração duas vezes por dia (de manhã e à noite, equivalente a 2500 mg / m2 dose diária total) durante 14 dias, seguida de um período de descanso de 7 dias. Recomendação-se o tratamento adjuvante em doentes com cancro do módulo em Estadio III durante um total de 6 meses.
Terapêutica combinada
Cancro do cólon, colorectal e gástrico
Em tratamento combinado, uma dose inicial recomendada de Capecel deve ser reduzida para 800-1000 mg / m2 quando administrado duas vezes diz por dia durante 14 dias, seguido de um período de descanso de 7 dias, ou até 625 mg / m2 duas vezes por dia, quando administrado continuamente. Para a associação com irinotecano, a dose inicial recomendada é de 800 mg / m2 quando administrado duas vezes por dia durante 14 dias, seguido de um período de descanso de 7 dias combinado com 200 mg / m de irinotecano2 no primeiro dia. A inclusão de bevacizumab num regime de associação não tem efeito na dose inicial de Capecel. Uma pré-medicação para manter hidratação adequada e anti-emese de acordo com o resumo das características do medicamento da Cisplatina deve ser iniciada antes da administração de cisplatina em doentes tratados com uma associação Capecel e cisplatina. Recomenda-se a pré-medicação com antieméticos de acordo com o resumo das características do medicamento da oxaliplatina em doentes tratados com uma associação Capecel e oxaliplatina.
Recomendação-se o tratamento adjuvante em doentes com cancro do cólon em fase III por um período de 6 meses.
Mama
Em associação com docetaxel, dose inicial de uma recomendada de Capecel no tratamento do cancro da mama metastático é de 1250 mg / m2 duas semanas ao dia durante 14 dias, seguido de um período de descanso de 7 dias, associado com docetaxel a 75 mg / m2 como uma perfusão intravenosa de 1 hora de 3 em 3 semanas. Uma pré-medicação com um corticosteróide oral, como a dexametasona, de acordo com o resumo das características do medicamento fazer docetaxel, deve ser iniciada antes da administração de docetaxel em doentes a receber uma associação Capecel e docetaxel.
Cálculos da dose de Capecel Accord
Quadro 1 círculo padrão e de dose reduzida de acordo com área de superficie corporal para uma dose inicial de Capecel de 1250 mg / m2.
Dose de 1250 mg / m2 (duas vezes por dia)))))) Dose total de 1250 mg / m2 Número de comprimidos de 150 mg, comprimidos de 300 mg e / ou comprimidos de 500 mg por administração (cada administração a ser administrada de manhã e à noite) dose reduzida (75%) 950 mg / m2 / dose reduzida (50%) 625 mg / m2 Área de superfície corporal (m2) Dose por administração (mg) 150 mg dose por administração (mg) Dose por administração (mg) Dose por administração (mg) Dose por administração (mg))) ‰1.26 1500 - - 3 1150 800 1.27 - 1.38 1650 1 - 3 1300 800 1.39 - 1.52 1800 - 1 3 1450 950 1.53 - 1.66 2000 - - 4 1500 1000 1.67 - 1.78 2150 1 - 4 1650 1000 1.79 - 1.92 2300 - 1 4 1800 1150 1.93 - 2.06 2500 - - 5 1950 1300 2.07 - 2.18 2650 1 - 5 2000 1300 >2.19 2800 - 1 5 2150 1450Quadro 2 cálculos de dose padrão e de dose reduzida de acordo com a área de superfície corporal para uma dose inicial de Capecel de 1000 mg / m2
Dose de 1000 mg / m2 (duas vezes por dia)))))) Dose total de 1250 mg / m2 Número de comprimidos de 150 mg, comprimidos de 300 mg e / ou comprimidos de 500 mg por administração (cada administração a ser administrada de manhã e à noite) dose reduzida (75%) 950 mg / m2 / dose reduzida (50%) 625 mg / m2 Área de superfície corporal (m2) Dose por administração (mg) 150 mg dose por administração (mg) Dose por administração (mg) Dose por administração (mg) Dose por administração (mg))) ‰1.26 1500 - - 3 1150 800 1.27 - 1.38 1650 1 - 3 1300 800 1.39 - 1.52 1800 - 1 3 1450 950 1.53 - 1.66 2000 - - 4 1500 1000 1.67 - 1.78 2150 1 - 4 1650 1000 1.79 - 1.92 2300 - 1 4 1800 1150 1.93 - 2.06 2500 - - 5 1950 1300 2.07 - 2.18 2650 1 - 5 2000 1300 >2.19 2800 - 1 5 2150 1450Ajustamentos posológicos durante o tratamento
Geral
A toxicidade devida à administração de Capecel poder ser controlada por tratamento sintomático e / ou alteração da dose (interrupção do tratamento ou redução da dose).). Uma vez reduzida a dose, esta não deve ser aumentada posteriormente. Para as toxicidades que o médico considere improvisais de se tornarem graves ou potencialmente fatais, e.g. alopécia, Alteração do paladar, alterações das unhas, o tratamento pode ser continuado na mesma dose sem redução ou interrupção. Os dentes a tomar Capecel devem ser informados da necessidade de interromper imediatamente o tratamento casocorra toxicidade moderada ou grave. Como Doses de Capecel omitidas por toxicidade não são substituidas. Seguem - se as modificações de dose recomendadas para toxicidade:
Capecel Accord 150 mg e 500 mg comprimidos revestidos por película
Tabela 3 esquema de redução da dose de Capecel (ciclo de 3 semanas ou tratamento contínuo).
Toxicidade grau * alterações da Dose dentro de um ciclo de tratamento Justiça da Dose para o ciclo seguinte / dose (dose inicial) - Grau 1 Manter o nível da dose manter o nível da dose - Grau 2 - 1ª interrupção da primeira aparição até resolução para grau 0-100% - 2ª edição% - 3ª temporada _bar_% - 4ª aparição continua o tratamento permanente Não aplicável - Grau 3 - 1ª interrupção da primeira aparição até resolução para grau 0-1 75% - 2ª edição% - 3ª aparição continua o tratamento permanente Não aplicável - Grau 4 - 1ª ocorrência interomper permanente ou se o médico considerar que é do interesse do doente contínuo, interomper até% - 2ª evolução definitiva Não aplicávelCapecel Accord 300 mg comprimidos revestidos por película
Tabela 4 redução da dose de Capecel shedule (tratamento de 3 semanas de ciclo ou contínuo).
Dose de 1250 mg / m2 (duas vezes por dia)))))) Dose total de 1250 mg / m2 Número de comprimidos de 150 mg, comprimidos de 300 mg e / ou comprimidos de 500 mg por administração (cada administração a ser administrada de manhã e à noite) dose reduzida (75%) 950 mg / m2 / dose reduzida (50%) 625 mg / m2 Área de superfície corporal (m2 ) Dose por administração (mg) 150 mg dose por administração (mg) Dose por administração (mg) Dose por administração (mg) Dose por administração (mg))) ‰1.26 1500 - - 3 1150 800 1.27 - 1.38 1650 1 - 3 1300 800 1.39 - 1.52 1800 - 1 3 1450 950 1.53 - 1.66 2000 - - 4 1500 1000 1.67 - 1.78 2150 1 - 4 1650 1000 1.79 - 1.92 2300 - 1 4 1800 1150 1.93 - 2.06 2500 - - 5 1950 1300 2.07 - 2.18 2650 1 - 5 2000 1300 >2.19 2800 - 1 5 2150 1450* According to the National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) Common Toxicity Criteria (version 1) or the Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) of the Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute, version 4.0.
Hematologia
Doentes com contágio basais de neutrófilos <1, 5 x 109/ L e / ou contágio de plaquetas <100 x 109/ L não deve ser tratado com Capecel. Se avaliações laboratoriais não programadas durante um ciclo de tratamento mostram que a contágio de neutrófilos desce abaixo de 1, 0 x 109/L ou que a contágio de plaquetas desde abaixo de 75 x 109/ L, O tratamento com Capecel deve ser interpretado.
Alterações da Dose devida a toxicidade quando Capecel é utilizado como um ciclo de 3 semanas em combinação com outros medicamentos
As alterações da Dose por toxicidade quando Capecel é utilizado como um ciclo de 3 semanas em associação com outros medicamentos devem ser feitas de acordo com o quadro 3 acima para Capecel e de acordo com o resumo das características do medicamento apropriado para o(s) Outro (s) medicamento (s).
No início de um ciclo de tratamento, se estiver indicado um atraso nenhum tratamento quer para Capecel quer para o(s) Outro (s) medicamento (s), a administração de toda a terapêutica deve ser adiada até que sejam cumpridos os requisitos para reiniciar todos os medicamentos.
Durante um ciclo de tratamento para as toxicidades consideradas pelo médico assistente não relacionadas com Capecel, Capecel deve ser continuado e uma dose do outro medicamento deve ser ajustada de acordo com uma informação adequada de prescrição.
Se o(s) Outro (s) medicamento (s) tiver (m) de ser interrompido (s) permanentemente, o tratamento com Capecel pode ser retomado quando forem cumpridos os requisitos para reiniciar Capecel.
Este conselho é aplicável a todas as indicações e a todas as populações especiais.
Alterações da Dose devida a toxicidade quando Capecel é utilizado continuamente em combinação com outros medicamentos
Alterações da Dose devido a toxicidade quando Capecel é utilizado continuamente em associação com outros medicamentos devem ser feitas de acordo com o quadro 3 para Capecel e de acordo com o resumo das características do medicamento apropriado para o(s) Outro (s) medicamento (s).
Respostas posológicas para as populações especiais
Hepatica
Os dados de segurança e eficácia disponíveis em doentes com compromisso hepático são insuficientes para fornecer uma recomendação de ajuste da dose. Não existe informação disponível sobre a dificuldade hepática devida a cirrose ou hepatite.
Compromisso Renal
Capecel está contra-indicado em doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina inferior a 30 ml / min [Cockcroft e Gault] no início]. A incidência de reacções adversas de grau 3 ou 4 em doentes com compromisso renal moderado (depuração da creatinina 30-50 ml/min no início) é aumentada em comparação com a população total. Em doentes com compromisso renal moderado no início, uma redução da dose para 75% para uma dose inicial de 1250 mg / m2 recomendação-se. Em dias com compromisso renal moderado no início, não é necessária redução da dose para uma dose inicial de 1000 mg / m2 Em dentes com compromisso renal ligeiro (depuração da creatinina 51-80 ml / min no início) não se recomenda uma dose inicial. Recomenda-se uma monitorização cuidadosa e a interrupção imediata de fazer tratamento caso o doente desenvolva um acontecimento adverso de grau 2, 3 ou 4 durante o tratamento e subsequente ajuste da dose, tal como descrito na Tabela 3. Se a depuração da creatina cálculo diminuir durante o tratamento para um valor inferior a 30 ml / min, deve interromper-se o tratamento com Capecel Acordo. Estas recomendações de ajuste da dose para compromisso renal aplicam-se tanto à monoterapia como à Associação (ver também Secção "helderly" infra)
Idoso
Durante a monoterápia com Capecel, não é necessário apenas da dose inicial. No entanto, como reacções adversas de grau 3 ou 4 relacionadas com o tratamento foram mais frequentes em doentes com >60 anos de idade do que em doentes mais jovens.
Quando Capecel foi utilizado em associação com outros medicamentos, os doentes idosos (>65 anos) apresentaram mais reacções adversas medicamentosas de grau 3 e grau 4, incluindo como que levaram à interrupção, em comparação com os doentes mais jovens. É aconselhável uma monitorização cuidada dos doentes com mais de 60 anos de vida.
- Em associação com docetaxel: foi observado um aumento da incidência de reacções adversas de grau 3 ou 4 relacionadas com o tratamento e reacções adversas graves relacionadas com o tratamento em doentes com 60 ou mais anos de idade. Para doentes com 60 ou mais anos de idade, uma redução da dose inicial de Capecel para 75% (950 mg / m2 duas vezes por dia). Se não for observada toxicidade em doentes com > 60 anos de idade tratados com uma dose inicial reduzida de Capecel em associação com docetaxel, uma dose de Capecel pode ser cuidadosamente aumentada para 1250 mg / m2 duas vezes por dia.
População pediátrica
Não existe utilização relevante de Capecel na população pediátrica nas indicações cancro do cólon, colorectal, gástrico e da mama.
Modo de administração
Os comprimidos de Capecel Accord devem ser engolidos com água nos 30 minutos que seguem a uma reflexão.
Capecel só deve ser prescrito por um médico qualificado com experiência na utilização de medicamentos anti-neoplásicos. Recomendação-se uma monitorização cuidada durante o primeiro ciclo de tratamento em todos os dias.
O tratamento deve ser interrompido se for observada uma doença progressiva ou toxicidade intolerável. Cálculos de dose padrão e de dose reduzida de acordo com a área de superfície corporal para doses iniciais de Capecel de 1250 mg / m2 e 1000 mg / m2 são apresentados nos quadros 1 e 2, respectivamente.
Posologia
Posologia recomendada
Monoterapia
Cancro do cólon, colorectal e da mama
Em monoterapia, a dose inicial recomendada de capecitabina sem tratamento adjuvante fazer cancro fazer cólon, sem tratamento do cancro colorectal metastático ou do cancro da mama localmente avançado uo metastático é de 1250 mg / m2 administração duas vezes por dia (de manhã e à noite, equivalente a 2500 mg / m2 dose diária total) durante 14 dias, seguida de um período de descanso de 7 dias. Recomendação-se o tratamento adjuvante em doentes com cancro do módulo em Estadio III durante um total de 6 meses.
Terapêutica combinada
Cancro do cólon, colorectal e gástrico
Em tratamento combinado, uma dose inicial recomendada de capeitabina deve ser reduzida para 800-1000 mg / m2 quando administrado duas vezes diz por dia durante 14 dias, seguido de um período de descanso de 7 dias, ou até 625 mg / m2 duas vezes por dia, quando administrado continuamente. Para a associação com irinotecano, a dose inicial recomendada é de 800 mg / m2 quando administrado duas vezes por dia durante 14 dias, seguido de um período de descanso de 7 dias combinado com 200 mg / m de irinotecano2 no primeiro dia. A inclusão de bevacizumab num regime de associação não tem efeito na dose inicial de aceitabina. Uma pré-medicação para manter hidratação adequada e anti-emese de acordo com o resumo das características do medicamento da Cisplatina deve ser iniciada antes da administração de cisplatina em doentes tratados com uma associação de capecitabina e cisplatina. Recomenda-se a pré-medicação com antieméticos de acordo com o resumo das características do medicamento da oxaliplatina em doentes tratados com uma associação de capecitabina e oxaliplatina.
Recomendação-se o tratamento adjuvante em doentes com cancro do cólon em fase III por um período de 6 meses.
Mama
Em associação com docetaxel, dose inicial de uma recomendada de aceitatina no tratamento do cancro da mama metastático é de 1250 mg / m2 duas semanas ao dia durante 14 dias, seguido de um período de descanso de 7 dias, associado com docetaxel a 75 mg / m2 como uma perfusão intravenosa de 1 hora de 3 em 3 semanas. Uma pré-medicação com um corticosteróide oral, como a dexametasona, de acordo com o resumo das características do medicamento fazer docetaxel, deve ser iniciada antes da administração de docetaxel em doentes a receber uma associação de capecitabina e docetaxel.
Cálculos da dose de Capecel
Quadro 1 círculo padrão e de dose reduzida de acordo com área de superficie corporal para uma dose inicial de capeitabina de 1250 mg / m2.
Dose de 1250 mg / m2 (duas vezes por dia)))))) Dose total de 1250 mg / m2 Número de comprimidos de 150 mg, comprimidos de 300 mg e / ou comprimidos de 500 mg por administração (cada administração a ser administrada de manhã e à noite) dose reduzida (75%) 950 mg / m2 / dose reduzida (50%) 625 mg / m2 Área de superfície corporal (m2) Dose por administração (mg) 150 mg dose por administração (mg) Dose por administração (mg) Dose por administração (mg) Dose por administração (mg))) ‰1.26 1500 - - 3 1150 800 1.27 - 1.38 1650 1 - 3 1300 800 1.39 - 1.52 1800 - 1 3 1450 950 1.53 - 1.66 2000 - - 4 1500 1000 1.67 - 1.78 2150 1 - 4 1650 1000 1.79 - 1.92 2300 - 1 4 1800 1150 1.93 - 2.06 2500 - - 5 1950 1300 2.07 - 2.18 2650 1 - 5 2000 1300 >2.19 2800 - 1 5 2150 1450Quadro 2 perfis padrão e de dose reduzida de acordo com a área de superficie corporal para uma dose inicial de capecitabina de 1000 mg / m2
Dose de 1000 mg / m2 (duas vezes por dia)))))) Dose total de 1250 mg / m2 Número de comprimidos de 150 mg, comprimidos de 300 mg e / ou comprimidos de 500 mg por administração (cada administração a ser administrada de manhã e à noite) dose reduzida (75%) 950 mg / m2 / dose reduzida (50%) 625 mg / m2 Área de superfície corporal (m2) Dose por administração (mg) 150 mg dose por administração (mg) Dose por administração (mg) Dose por administração (mg) Dose por administração (mg))) ‰1.26 1500 - - 3 1150 800 1.27 - 1.38 1650 1 - 3 1300 800 1.39 - 1.52 1800 - 1 3 1450 950 1.53 - 1.66 2000 - - 4 1500 1000 1.67 - 1.78 2150 1 - 4 1650 1000 1.79 - 1.92 2300 - 1 4 1800 1150 1.93 - 2.06 2500 - - 5 1950 1300 2.07 - 2.18 2650 1 - 5 2000 1300 >2.19 2800 - 1 5 2150 1450Ajustamentos posológicos durante o tratamento
Geral
A toxicidade devida à administração de aceitabina pode ser controlada por tratamento sintomático e / ou alteração da dose (interrupção do tratamento ou redução da dose).). Uma vez reduzida a dose, esta não deve ser aumentada posteriormente. Para as toxicidades que o médico considere improvisais de se tornarem graves ou potencialmente fatais, e.g. alopécia, Alteração do paladar, alterações das unhas, o tratamento pode ser continuado na mesma dose sem redução ou interrupção. Os dentes a tomar aceitabina devem ser informados da necessidade de interromper imediatamente o tratamento casocorra toxicidade moderada ou grave. Como Doses de aceitabina omitidas por toxicidade não são substituidas. Seguem - se as modificações de dose recomendadas para toxicidade:
Capecel 150 mg e 500 mg comprimidos revestidos por película
Tabela 3 esquema de redução da dose de aceitábina (ciclo de 3 semanas ou tratamento contínuo).
Toxicidade grau * alterações da Dose dentro de um ciclo de tratamento Justiça da Dose para o ciclo seguinte / dose (dose inicial) - Grau 1 Manter o nível da dose manter o nível da dose - Grau 2 - 1ª interrupção da primeira aparição até resolução para grau 0-100% - 2ª edição% - 3ª temporada _bar_% - 4ª aparição continua o tratamento permanente Não aplicável - Grau 3 - 1ª interrupção da primeira aparição até resolução para grau 0-1 75% - 2ª edição% - 3ª aparição continua o tratamento permanente Não aplicável - Grau 4 - 1ª ocorrência interomper permanente ou se o médico considerar que é do interesse do doente contínuo, interomper até% - 2ª evolução definitiva Não aplicávelCapecel 300 mg comprimidos revestidos por película
Tabela 4 redução da dose de aceitabina shedule(tratamento de 3 semanas de ciclo ou contínuo).
Dose de 1250 mg / m2 (duas vezes por dia)))))) Dose total de 1250 mg / m2 Número de comprimidos de 150 mg, comprimidos de 300 mg e / ou comprimidos de 500 mg por administração (cada administração a ser administrada de manhã e à noite) dose reduzida (75%) 950 mg / m2 / dose reduzida (50%) 625 mg / m2 Área de superfície corporal (m2 ) Dose por administração (mg) 150 mg dose por administração (mg) Dose por administração (mg) Dose por administração (mg) Dose por administração (mg))) ‰1.26 1500 - - 3 1150 800 1.27 - 1.38 1650 1 - 3 1300 800 1.39 - 1.52 1800 - 1 3 1450 950 1.53 - 1.66 2000 - - 4 1500 1000 1.67 - 1.78 2150 1 - 4 1650 1000 1.79 - 1.92 2300 - 1 4 1800 1150 1.93 - 2.06 2500 - - 5 1950 1300 2.07 - 2.18 2650 1 - 5 2000 1300 >2.19 2800 - 1 5 2150 1450* According to the National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) Common Toxicity Criteria (version 1) or the Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) of the Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute, version 4.0.
Hematologia
Doentes com contágio basais de neutrófilos <1, 5 x 109/ L e / ou contágio de plaquetas <100 x 109/ L não deve ser tratado com aceitabina. Se avaliações laboratoriais não programadas durante um ciclo de tratamento mostram que a contágio de neutrófilos desce abaixo de 1, 0 x 109/L ou que a contágio de plaquetas desde abaixo de 75 x 109/ L, o tratamento com aceitabina deve ser interpretado.
Alterações da Dose devida a toxicidade quando a doença é utilizada como um ciclo de 3 semanas em associação com outros medicamentos
As alterações da Dose por toxicidade quando um capecitabina é utilizada como um ciclo de 3 semanas em associação com outros medicamentos devem ser feitas de acordo com o quadro 3 acima para a capecitabina e de acordo com o resumo das características do medicamento apropriado para o(s) Outro (s) medicamento (s).
No início de um ciclo de tratamento, se estiver indicado um atraso nenhum tratamento quer para a capecitabina quer para o(S) outro (s) medicamento (s), a administração de toda a terapêutica deve ser adiada até que sejam cumpridos os requisitos para o reinício de todos os medicamentos.
Durante um ciclo de tratamento para as toxicidades consideradas pelo médico assistente como não relacionadas com a capecitabina, um capecitabina deve ser continuada e a dose do outro medicamento deve ser ajustada de acordo com uma informação adequada de prescrição.
Se o(s) Outro (s) medicamento (s) tiver (m) de ser interrompido (s) permanentemente, o tratamento com capecitabina pode ser retomado quando forem cumpridos os requisitos para reiniciar um capecitabina.
Este conselho é aplicável a todas as indicações e a todas as populações especiais.
Alterações da Dose devida a toxicidade quando a doença é utilizada continuamente em associação com outros medicamentos
Alterações da Dose devido a toxicidade quando um capecitabina é utilizada continuamente em associação com outros medicamentos devem ser feitas de acordo com o quadro 3 acima para a capecitabina e de acordo com o resumo das características do medicamento apropriado para o(s) Outro (s) medicamento (s).
Respostas posológicas para as populações especiais
Hepatica
Os dados de segurança e eficácia disponíveis em doentes com compromisso hepático são insuficientes para fornecer uma recomendação de ajuste da dose. Não existe informação disponível sobre a dificuldade hepática devida a cirrose ou hepatite.
Compromisso Renal
A azeitabina está contra-indicada em doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina inferior a 30 ml/min [Cockcroft e Gault] no início]. A incidência de reacções adversas de grau 3 ou 4 em doentes com compromisso renal moderado (depuração da creatinina 30-50 ml/min no início) é aumentada em comparação com a população total. Em doentes com compromisso renal moderado no início, uma redução da dose para 75% para uma dose inicial de 1250 mg / m2 recomendação-se. Em dias com compromisso renal moderado no início, não é necessária redução da dose para uma dose inicial de 1000 mg / m2. Em dentes com compromisso renal ligeiro (depuração da creatinina 51-80 ml/min no início) não se recomenda uma dose inicial. Recomenda-se uma monitorização cuidada e a interrupção imediata de fazer tratamento caso o doente de um acontecimento adverso de grau 2, 3 ou 4 durante o tratamento e posteriormente Justiça da dose, tal como descrito na Tabela 3. Se a depuração da creatina cálculo diminuir durante o tratamento para um valor inferior a 30 ml/min, Capecel deve ser interrompido. Estas recomendações de ajuste da dose para compromisso renal aplicam-se tanto à monoterapia como à Associação (ver também Secção "helderly" infra).
Idoso
Durante a monoterápia com aceitabina, não é necessário apenas da dose inicial. No entanto, como reacções adversas de grau 3 ou 4 relacionadas com o tratamento foram mais frequentes em doentes com >60 anos de idade do que em doentes mais jovens.
Quando um capecitabina foi utilizada em associação com outros medicamentos, os doentes idosos (>65 anos) apresentaram mais reacções adversas medicamentosas de grau 3 e grau 4, incluindo como que levaram à interrupção, em comparação com os doentes mais jovens. É aconselhável uma monitorização cuidada dos doentes com mais de 60 anos de vida.
- Em associação com docetaxel: foi observado um aumento da incidência de reacções adversas de grau 3 ou 4 relacionadas com o tratamento e reacções adversas graves relacionadas com o tratamento em doentes com 60 ou mais anos de idade. Para doentes com 60 ou mais anos de idade, uma redução da dose inicial de aceitabina para 75% (950 mg / m2 duas vezes por dia). Se não for observada toxicidade em doentes >de 60 anos de idade tratados com uma dose inicial reduzida de capecitabina em associação com docetaxel, uma dose de capecitabina pode ser cuidadosamente aumentada para 1250 mg / m2 duas vezes por dia.
População pediátrica
Não existe utilização relevante da captura na população pediátrica nas indicações cancro do cólon, colorectal, gástrico e da mama.
Modo de administração
Os comprimidos de Capecel devem ser engolidos com água nos 30 minutos que seguem a uma reflexão.
Os comprimidos de Capecel devem ser engolidos inteiros com água nos 30 minutos que seguem a uma reflexão. Não esmague ou corte os comprimidos de Capecel. A dose de Capecel é calculada de acordo com a área de superfície corporal.
Dose Inicial Padrão
Monoterápia (Metastático Do Cancro Colorectal, Adjuvante Do Cancro Colorectal, Cancro Da Mama Metastizado)
A dose recomendada de Capecel é de 1250 mg / m2 administrado por via oral duas vezes ao dia (de manhã e à noite, equivalente a 2500 mg / m2 dose diária total) durante 2 semanas, seguida de um período de repouso de 1 semana, administrada em ciclos de 3 semanas (Ver Tabela 1).
O tratamento adjuvante em doentes com cancro do cólon do Duques C é recomendado para um total de 6 meses [ie, Capecel 1250 mg / m2 duas vezes por dia, por via oral, durante 2 semanas, seguidas de um período de repouso de 1 semana, dado como ciclos de 3 semanas para um total de 8 ciclos (24 semanas)].
Quadro 1 círculo da Dose de Capecel de acordo com a área de superficie corporal
Nível posológico 1250 mg / m2 duas vezes por dia | Número de comprimidos a tomar em cada dose (de manhã e à noite)) | ||
Superfície (m2) | Dose diária total* (mg) | 150 mg | 500 mg |
= 1.25 | 3000 | 0 | 3 |
1.26-1.37 | 3300 | 1 | 3 |
1.38-1.51 | 3600 | 2 | 3 |
1.52-1.65 | 4000 | 0 | 4 |
1.66-1.77 | 4300 | 1 | 4 |
1.78-1.91 | 4600 | 2 | 4 |
1.92-2.05 | 5000 | 0 | 5 |
2.06-2.17 | 5300 | 1 | 5 |
= 2.18 | 5600 | 2 | 5 |
* Dose diária total dividida por 2 para permitir doses iguais de manhã e à noite |
Em Associação Com Docetaxel (Cancro Da Mama Metastático)
Em associação com docetaxel, dose recomendada de Capecel é de 1250 mg / m2 duas semanas, semanas de um período de repouso de 1 semana, em associação com docetaxel a 75 mg / m2 como uma perfusão intravenosa de 1 hora de 3 em 3 semanas. A pré-medicação, de acordo com a rotação do docetaxel, deve ser iniciada antes da administração do docetaxel em doentes tratados com a associação Capecel mais docetaxel. O quadro 1 mostra a dose diária total de Capecel por área de superfície corporal e o número de comprimidos a tomar em cada dose.
Instruções Para O Tratamento Da Dose
Geral
A posologia de Capecel poder ter de ser individualizada para optimizar a gestão do doente. Os agentes devem ser cuidadosamente monitorizados quanto à toxicidade e como as doses de Capecel devem ser alteradas conforme necessário para acomodar uma tolerância individual do doente ao tratamento. Uma toxicidade devida à administração de Capecel pode ser controlada por tratamento sintomático, interrupções da dose e ajuste da dose de Capecel. Uma vez reduzida, a dose não deve ser aumentada posteriormente. As Doses de Capecel omitidas por toxicidade não são substituidas ou repostas, pelo que o doente deve retomar os ciclos de tratamento planeados.
Uma dose de fenitoína e de uma dose de anticoagulantes derivados da cumarina poder ter de ser reduzidos quando ambos osármacos são administrados concomitantemente com Capecel.
Monoterápia (Metastático Do Cancro Colorectal, Adjuvante Do Cancro Colorectal, Cancro Da Mama Metastizado)
O esquema de modificação da dose de Capecel, tal como descrito abaixo (ver Quadro 2), é recomendado para o tratamento das reacções adversas.
Tabela 2 alterações recomendadas da Dose de Capecel
Toxicidade graus NCIC* | Durante um curso terapêutico | Justiça da Dose para o tratamento seguinte (dose inicial) |
Grau 1 | Manter o nível da dose | Manter o nível da dose |
Grau 2 | ||
- 1ª aparição | Romper até resolver para o grau 0-1 | 100% |
- 2ª edição | 75% | |
- 3º aspecto | 50% | |
- 4º aspecto | Inter romper definitivamente o tratamento | - |
Grau 3 | ||
- 1ª aparição | Romper até resolver para o grau 0-1 | 75% |
- 2ª edição | 50% | |
- 3º aspecto | Inter romper definitivamente o tratamento | - |
Grau 4 | ||
- 1ª aparição | Inter romper permanente ou se o médico considerar que é do interesse do doente contínuo, inter romper até resolução para grau 0-1 | 50% |
* National Cancer Institute of Canada Common Toxicity Criteria were used except for the hand-and-foot syndrome. |
Em Associação Com Docetaxel (Cancro Da Mama Metastático)
Como modificações da Dose de Capecel para toxicidade devem ser feitas de acordo com o quadro 2 acima para Capecel. No início de um ciclo de tratamento, se estiver indicado um atraso nenhum tratamento quer para o Capecel quer para o docetaxel, a administração de ambos os fármacos deve ser adiada até que sejam cumpridos os requisitos para o reinício de ambos os fármacos.
O sistema de redução da dose de docetaxel, quando utilizado em associação com Capecel para o tratamento do cancro da mama metastático, é apresentado na Tabela 3.
Tabela 3 esquema de redução da Dose de Docetaxel em associação com Capecel
Toxicidade graus NCIC* | Grau 2 | Grau 3 | Grau 4 |
1ª aparição | Adiar o tratamento até resolução para grau 0-1, Gomar o tratamento com uma dose original de 75 mg / m2 de docetaxel | Adiar o tratamento até resolução para grau 0-1, Gomar o tratamento com 55 mg / m22 de docetaxel. | Romper o tratamento com docetaxel |
2ª aparência | Adiar o tratamento até resolução para grau 0-1, Gomar o tratamento com 55 mg/m2 de docetaxel. | Romper o tratamento com docetaxel | - |
3ª aparência | Romper o tratamento com docetaxel | - | - |
* National Cancer Institute of Canada Common Toxicity Criteria were used except for hand-and-foot syndrome. |
Justiça Da Dose Inicial Em Publicações Especiais
Compromisso Renal
Não se recomenda apenas uma dose inicial de Capecel em dentes com compromisso renal ligeiro (depuração da creatina = 51 a 80 mL/min [Cockroft e Gault, como se mostra abaixo]). Em doentes com compromisso renal moderado (depuração da creatinina basal = 30 a = 50 mL/min), uma redução da dose para 75% da dose inicial de Capecel quando utilizado em monoterapia ou em associação com docetaxel (a partir de 1250 mg / m2 a 950 mg / m2 duas vezes por dia). Recomenda-se o ajuste subsequente da dose, tal como descrito na Tabela 2 e na Tabela 3 (dependendo do regime), se um doente desenvolver um acontecimento adverso de grau 2 a 4. Como recomendações de ajuste da dose inicial para doentes com compromisso renal moderado aplicam-se tanto ao Capecel em monoterapia como ao Capecel em associação com o docetaxel.
Equação de Cockroft e Gault:
Homem: | (peso em kg) x (140-idade) |
(72) x creatina série (mg / 100 mL) | |
Mulher: | (0, 85) x (acima do valor) |
Geriatria
Os médicos devem ter precaução na monitorização dos efeitos de Capecel nos idosososos. Os dados disponíveis são elementos para fornecer uma recomendação posológica.
Compromisso Renal Grave
Capecel está contra-indicado em doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina inferior a 30 mL/min [Cockroft e Gault]).
Hipersensibilidade
Capecel está contra-indicado em doentes com hipersensibilidade conhecida à capecitabina ou a qualquer um dos seus componentes. Capecel está contra-indicado em doentes com hipersensibilidade conhecida ao 5 - fluorouracilo.
Toxicidades limitadas da Dose
Como toxicidades limitantes da Dose incluem diarreia, dor abdominal, náuseas, estomatite e síndrome mão-pé (reacção cutânea mão-pé, eritrodisestesia palmar-plantar). A maioria das reacções adversas é reversível e não requer interrupção permanente da terapia, embora como doses possíveis de ser retiradas uo reduzidas.
Diarréia
Os dias com diarreia grave devem ser cuidadamente monitorados e submetidos a reposicionação de itens e eléctricos se ficarem desidratos. Podem ser utilizados tratamentos antidiarroeal padrão (por exemplo, loperamida). NCIC CTC grau 2-uma diarreia é definida como um aumento de 4 a 6 fezes/dia us fezes nocturnas, diarreia de grau 3 como um aumento de 7 a 9 de fezes/dia us incontinência e má absorção. A diarreia de grau 4 é um aumento de >10 labirintos/dia ou diarreia sangrenta grosseira ou a necessidade de apoio parentérico. A redução da Dose deve ser aplicada de acordo com as necessidades.
Desidratacao
A anulação deve ser prevenida ou rectificada no início. Doentes com anorexia, astenia, náuseas, vómitos ou diarreia pode ficar rapidamente desidratos. A desidratação pode causar insuficiência renal aguda, especialmente em doentes com compromisso pré-existente da função renal uó quando Capecel é administrado concomitantemente com fármacos nefrotóxicos conhecidos. Doença renal aguda secundária à desidratação pode ser potencialmente fatal. Se ocorrer redução da taxa de grau 2 (ou superior), o tratamento com Capecel deve ser imediatamente interrompido e a anulação rectificada. O tratamento não deve ser reinício até que o daente esteja rehidrato e quaisquer causas precipitadas tenham sido corrigidas uo controladas. As alterações da Dose aplicadas devem ser aplicadas para o acontecimento adverso que implica a precipitação, conforme necessário
Sondrome dão-pé
Síndrome de mão e pé tambor conhecida como reacção cutânea pão-pé ou eritrodisestesia palmar-plantar ou eritema acral induzido por quimioterápia.
A síndrome mão-pé de grau 1 é definida como dormência, disestesia/parestesia, formigueiro, inchaço indolor uo eritema das mãos e/ou pés e/ou desconforto que não perturba como actividades normais do doente.
Síndrome má-pé de grau 2 é eritema doloroso e inchaço das mães e/ou pés e/ou descrição que afecta como actividades doente na vida diária.
Síndrome mão-pé de grau 3 é descamação húmida, ulceração, formação de vesículas e dor graves nas mãos e/ou pés e/ou desconforto grave que faz com que o doente não possa trabalhar uo realizar actividades da vida diária. A síndrome mão-pé persistente uo grave (grau 2 ou superior) pode eventualmente levar à perda de impressões digitais, o que pode ter impacto na identificação do doente . Se ocorrer síndrome má-pé de grau 2 ou 3, a administração de Capecel deve ser inter rompida até que o acontecimento se resolva ou diminua a intensidade para grau 1. Após resumo do Destino-pé de grau 3, as doses subsequentes de Capecel devem ser diminuídas. Quando Capecel e cisplatina são utilizados em associação, a utilização de vitamina B6 (Piridoxina) não é aconselhada nenhum tratamento profiláctico sintomático uo Secundário da síndrome mão-pé, devido a relatórios publicados de que pode diminuir a eficácia da Cisplatina. . Existe alguma evidência de que o dexpantenol é eficaz na profilaxia da língua má-pé em dentes tratados com Capecel Accord
Cardiotoxicidade
Cardiotoxicidade foi associada à terapêutica com fluoropirimidina, incluindo enfarte fazer miocárdio, angina, disritmias, mudaram-cardiogénico, morte súbita e alterações electrocardiográficas (incluindo casos muito raros de prolongamento fazer o intervalo QT). Estas reacções adversas podem ser mais frequentes em doenças com antecedentes de doença arterial coronária. Foram notificadas arritmias cardíacas (incluindo fibrilhação ventricular, indutores de torsades de pointes e bradicardia), angina de peito, enfarte fazer miocárdio, insuficiência cardíaca e cardiomiopatia em doentes a receber Capecel.
Deve ter - se precaução em doentes com antecedentes de doença cardíaca significativa, arritmias e angina de peito.
Hipo ou hipercalcemia
Foi notificada hipo ou hipercalcemia durante o tratamento com Capecel. Deve ter-se precaução em causas com hipo ou hipercalcemia pré-existente.
Doenças do sistema nervoso central ou periférico
Deve ter-se precaução em doentes com doença do sistema nervoso central ou periférico, por exemplo metástase cerebral ou neuropatia.
Diabetes mellitus ou perturbações eléctricas
Deve ter - se precaução em doenças com diabetes mellitus uo perturbações electrolíticas, uma vez que estas podem ser agravadas durante o tratamento com Capecel.
Anticoagulação derivado da cumarina
Num estudo de interacção com a administração de uma dose única de varfarina, verificou-se um aumento significativo da AUC média ( 57%) da S-varfarina. Estes resultados sugeram uma interacção, provavelmente devida a uma informação do sistema de isoenzima 2C9 do citocromo P450 pelo Capecel. Os doentes em tratamento concomitante com Capecel e anticoagulantes derivados da cumarina devem ser cuidadosamente monitorizados quanto à resposta anticoagulante (tempo de INR uo protrombina) e uma dose de anticoagulante ajustada em conformidade.
Hepatica
Na ausência de dados de segurança e eficácia em doentes com compromisso hepático, a utilização de Capecel deve ser cuidadosamente monitorizada em doentes com disfunção hepática ligeira a moderada, empregatício da presença uo ausência de metástases hepáticas. A administração de Capecel deve ser interrompida se ocorrerem aumentos da bilirrubina, relacionados com o tratamento, >3, 0 x LSN uo aumentos das transaminases hepáticas (ALT, AST) de >2, 5 x LSN. O tratamento com Capecel em monoterápia pode ser retomado quando a bilirrubina diminui para â‰3, 0 x LSN ou as aminotransferases hepáticas diminuem para ≠2, 5 x LSN.
Compromisso Renal
A incidência de reacções adversas de grau 3 ou 4 em doentes com compromisso renal moderado (depuração da creatinina 30-50 ml/min) é aumentada em comparação com a população em geral.
Deficiência em dihidropirimidina desidrogenase (DPD)
Raramente, um toxicidade inesperada e grave (por exemplo, estomatite, diarreia, inflamação das mucosas, neutropenia e neurotoxicidade) associada ao 5-FU foi atribuída a uma deficiência de atividade da DPP.
Os doentes com actividade baixa uo ausente de DPD, uma enzima envolvida na degradação fazer fluorouracilo, apresentam um risco aumentado de reacções adversas graves, potencialmente fatais uo fatais causadas pelo fluorouracilo. Embora a deficiência de DPD não possa ser definida com precisão, sabe-se que os doentes com certas mutações homozigóticas uo certas mutações heterozigóticas compostas na DPYD o locus genético, que pode causar uma ausência completa uo quase completa de actividade enzimática de DPD (determinada a partir de ensaios laboratoriais), apresenta o maior risco de toxicidade fatal uo potencialmente fatal e não deve ser tratado com Capecel Acordo. Nenhuma dose foi fornecida segurança em dentes com isenção total de actividade DPD.
Para as pessoas com deficiência parcial de DPD (tais como os doentes com mutações heterozigóticas na DPYD gene) e onde os dos dos benefícios da Capecel Acordo, são considerados superiores aos riscos (tendo em conta a adequação de uma alternativa não-fluoropyrimidine esquemas quimioterápicos), estes pacientes devem ser tratados com extrema cautela e monitoramento frequente com uma dose adjusment de acordo com a toxicidade.Não existem dados suficientes para recomendar uma dose específica em doentes com actividade comercial de DPD, medida por teste específico.
Em doentes com deficiência de DPD não reconhecida tratados com Capecel, podem ocorrer toxicidades potencialmente fatais manifestando-se como sobredosagem aguda. Em caso de toxicidade aguda de grau 2-4, o tratamento deve ser imediatamente inter rompido. A interrupção permanente deve ser considerada com base na avaliação clínica do início, duração e gravidade das toxicidades observadas.
Complicações oftalmológicas
Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados quanto a complicações oftalmológicas, tais como queratite e alterações da córnea, especialmente se tiverem antecedentes de afecções oculares. O tratamento de questões oculares deve ser considerado clinicamente apropriado.
Reactões cutâneas graves
Capecel pode induzir reacções cutâneas graves, tais como síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica. Capecel deve ser permanente interompido em dentes que apresentam uma leitura cutânea grave durante o tratamento.
Excipiente
Como este medicamento contém lactose anidra como excipiente, doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp uo má absorção de glicose-galactose não devem tomar este medicamento.
Toxicidades limitadas da Dose
Como toxicidades limitantes da Dose incluem diarreia, dor abdominal, náuseas, estomatite e síndrome mão-pé (reacção cutânea mão-pé, eritrodisestesia palmar-plantar). A maioria das reacções adversas é reversível e não requer interrupção permanente da terapia, embora como doses possíveis de ser retiradas uo reduzidas.
Diarréia
Os dias com diarreia grave devem ser cuidadamente monitorados e submetidos a reposicionação de itens e eléctricos se ficarem desidratos. Podem ser utilizados tratamentos antidiarroeal padrão (por exemplo, loperamida). NCIC CTC grau 2-uma diarreia é definida como um aumento de 4 a 6 fezes/dia us fezes nocturnas, diarreia de grau 3 como um aumento de 7 a 9 de fezes/dia us incontinência e má absorção. A diarreia de grau 4 é um aumento de >10 labirintos/dia ou diarreia sangrenta grosseira ou a necessidade de apoio parentérico. A redução da Dose deve ser aplicada de acordo com as necessidades.
Desidratacao
A anulação deve ser prevenida ou rectificada no início. Doentes com anorexia, astenia, náuseas, vómitos ou diarreia pode ficar rapidamente desidratos. A desidratação pode causar insuficiência renal aguda, especialmente em doentes com compromisso pré-existente da função renal uó quando um capecitabina é administrada concomitantemente com fármacos nefrotóxicos conhecidos. Doença renal aguda secundária à desidratação pode ser potencialmente fatal. Se ocorrer redução da taxa de grau 2 (ou superior), o tratamento com capeitabina deve ser imediatamente interrompido e a anulação rectificada. O tratamento não deve ser reinício até que o daente esteja rehidrato e quaisquer causas precipitadas tenham sido corrigidas uo controladas. As alterações da Dose aplicadas devem ser aplicadas para o acontecimento adverso que implica a precipitação, conforme necessário
Sondrome dão-pé
Síndrome de mão e pé tambor conhecida como reacção cutânea pão-pé ou eritrodisestesia palmar-plantar ou eritema acral induzido por quimioterápia.
A síndrome mão-pé de grau 1 é definida como dormência, disestesia/parestesia, formigueiro, inchaço indolor uo eritema das mãos e/ou pés e/ou desconforto que não perturba como actividades normais do doente.
Síndrome má-pé de grau 2 é eritema doloroso e inchaço das mães e/ou pés e/ou descrição que afecta como actividades doente na vida diária.
Síndrome mão-pé de grau 3 é descamação húmida, ulceração, formação de vesículas e dor graves nas mãos e/ou pés e/ou desconforto grave que faz com que o doente não possa trabalhar uo realizar actividades da vida diária. A síndrome mão-pé persistente uo grave (grau 2 ou superior) pode eventualmente levar à perda de impressões digitais, o que pode ter impacto na identificação do doente . Se ocorrer síndrome má-pé de grau 2 ou 3, a administração de aceitabina deve ser inter rompida até que o acontecimento se resolva ou diminua a intensidade para grau 1. Após a mudança de rumo má-fé de grau 3, as doses subsequentes de aceitabina devem ser diminuídas. Quando um capecitabina e cisplatina são utilizadas em associação, a utilização de vitamina B6 (Piridoxina) não é aconselhada nenhum tratamento profiláctico sintomático uo Secundário da síndrome mão-pé, devido a relatórios publicados que podem diminuir a eficácia da Cisplatina. . Existe alguma evidência de que o dexpantenol é eficaz na profilaxia da síndrome mão-pé em doentes tratados com Capecel
Cardiotoxicidade
Cardiotoxicidade foi associada à terapêutica com fluoropirimidina, incluindo enfarte fazer miocárdio, angina, disritmias, mudaram-cardiogénico, morte súbita e alterações electrocardiográficas (incluindo casos muito raros de prolongamento fazer o intervalo QT). Estas reacções adversas podem ser mais frequentes em doenças com antecedentes de doença arterial coronária. Foram notificadas arritmias cardíacas (incluindo fibrilhação ventricular, indutores de torsades de pointes e bradicardia), angina de peito, enfarte fazer miocárdio, insuficiência cardíaca e cardiomiopatia em doentes a receber capecitabina.
Deve ter - se precaução em doentes com antecedentes de doença cardíaca significativa, arritmias e angina de peito.
Hipo ou hipercalcemia
Foi notificada hipo ou hipercalcemia durante o tratamento com aceitabina. Deve ter-se precaução em causas com hipo ou hipercalcemia pré-existente.
Doenças do sistema nervoso central ou periférico
Deve ter-se precaução em doentes com doença do sistema nervoso central ou periférico, por exemplo metástase cerebral ou neuropatia.
Diabetes mellitus ou perturbações eléctricas
Deve ter - se precaução em doenças com diabetes mellitus ou perturbações electrolíticas, uma vez que estas podem ser agravadas durante o tratamento com manteiga.
Anticoagulação derivado da cumarina
Num estudo de interacção com a administração de uma dose única de varfarina, verificou-se um aumento significativo da AUC média ( 57%) da S-varfarina. Estes resultados sugeram uma interacção, provavelmente devida a uma informação do sistema isoenzima 2C9 do citocromo P450 pela aceitábina. Os doentes a receber terapêutica anticoagulante concomitante com capecitabina e anticoagulantes derivados da cumarina oral devem ter a sua resposta anticoagulante (tempo INR uo protrombina) cuidadosamente monitorizada e uma dose de anticoagulante ajustada em conformidade.
Hepatica
Na ausência de dados de segurança e eficácia em doentes com compromisso hepático, a utilização de capecitabina deve ser cuidadosamente monitorizada em doentes com disfunção hepática ligeira a moderada, empregatício da presença uo ausência de metástases hepáticas. A administração de capecitabina deve ser interrompida se ocorrerem aumentos da bilirrubina, relacionados com o tratamento, >3, 0 x LSN uo aumentos das transaminases hepáticas (ALT, AST) de >2, 5 x LSN. O tratamento com aceitabina em monoterápia pode ser retomado quando a bilirrubina diminui para â‰3, 0 x LSN ou as aminotransferases hepáticas diminuem para ≠2, 5 x LSN.
Compromisso Renal
A incidência de reacções adversas de grau 3 ou 4 em doentes com compromisso renal moderado (depuração da creatinina 30-50 ml/min) é aumentada em comparação com a população em geral.
Deficiência em dihidropirimidina desidrogenase (DPD)
Raramente, um toxicidade inesperada e grave (por exemplo, estomatite, diarreia, inflamação das mucosas, neutropenia e neurotoxicidade) associada ao 5-FU foi atribuída a uma deficiência de atividade da DPP.
Os doentes com actividade baixa uo ausente de DPD, uma enzima envolvida na degradação fazer fluorouracilo, apresentam um risco aumentado de reacções adversas graves, potencialmente fatais uo fatais causadas pelo fluorouracilo. Embora a deficiência de DPD não possa ser definida com precisão, sabe-se que os doentes com certas mutações homozigóticas uo certas mutações heterozigóticas compostas na DPYD o locus genético, que pode causar uma ausência completa uo quase completa da actividade enzimática fazer DPD (determinada a partir de ensaios laboratoriais), apresenta o maior risco de toxicidade fatal uo potencialmente fatal e não deve ser tratado com Capecel. Nenhuma dose foi fornecida segurança em dentes com isenção total de actividade DPD.
Para as pessoas com deficiência parcial de DPD (tais como os doentes com mutações heterozigóticas na DPYD gene) e onde os dos dos benefícios da Capecel são considerados superiores aos riscos (tendo em conta a adequação de uma alternativa não-fluoropyrimidine esquemas quimioterápicos), estes pacientes devem ser tratados com extrema cautela e monitoramento frequente com uma dose adjusment de acordo com a toxicidade.Não existem dados suficientes para recomendar uma dose específica em doentes com actividade comercial de DPD, medida por teste específico.
Em doentes com deficiência de DPD não reconhecida tratados com capecitabina, podem ocorrer toxicidades potencialmente fatais manifestando-se como sobredosagem aguda. Em caso de toxicidade aguda de grau 2-4, o tratamento deve ser imediatamente inter rompido. A interrupção permanente deve ser considerada com base na avaliação clínica do início, duração e gravidade das toxicidades observadas.
Complicações oftalmológicas
Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados quanto a complicações oftalmológicas, tais como queratite e alterações da córnea, especialmente se tiverem antecedentes de afecções oculares. O tratamento de questões oculares deve ser considerado clinicamente apropriado.
Reactões cutâneas graves
Um capeitabina pode induzir reações cutâneas graves, tais como sondrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica. A aceitabina deve ser permanente envolvida em dias que apresentem uma reacção cutânea grave durante o tratamento.
Excipiente
Como este medicamento contém lactose anidra como excipiente, doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp uo má absorção de glicose-galactose não devem tomar este medicamento.
AVISO
Incluído como parte da "PRECAUCAO" Seccao
PRECAUCAO
Geral
Os agentes em tratamento com Capecel devem ser monitorados por um médico com experiência na utilização de agentes quimioterápicos oncológicos. A maioria das reacções adversas é reversível e não necessita de resultado em contínua descida, embora como doses possíveis de ser retiradas uo reduzidas.
Coagulopatia
Os doentes a receber terapêutica anticoagulante concomitante com capecitabina e anticoagulantes derivados da cumarina oral devem ter a sua resposta anticoagulante (INR uo tempo de protrombina) cuidadosamente monitorizada com grande frequência e uma dose de anticoagulante deve ser ajustada em conformidade.
Diarréia
Capecel pode induzir diarreia, por vedes grave. . Os doentes com diarreia grave devem ser cuidadosamente monitorados e submetidos a repositórios de químicos e eléctricos se ficarem desaparecidos. Em 875 doentes com cancro da mama metastático uo colorretal que receberam Capecel em monoterapia, o tempo médio até à primeira ocorrência de diarreia de grau 2 a 4 foi de 34 dias (intervalo de 1 a 369 dias).). A duração média da diarreia de grau 3 a 4 foi de 5 dias. O Instituto Nacional do Câncer (fazer Canadá (NCIC) grau 2 diarreia é definido como um aumento de 4 a 6 fezes / dia us fezes nocturnas, diarreia de grau 3 como um aumento de 7 a 9 de fezes/dia us incontinência e má absorção, e diarreia de grau 4 como um aumento de = 10 fezes / dia us diarreia sangrenta grosseira ou a necessidade de apoio parenteral. Se ocorrer diarreia de grau 2, 3 ou 4, A administração de Capecel deve ser imediatamente interrompida até que a diarreia se resolva uo diminua a intensidade para grau 1. São recomendados tratamentos antidiarreicos padrão (por exemplo, loperamida)
Foi notificada enterocolite necrosante (tiflite).
Cardiotoxicidade
Um cardiotoxicidade observada com Capecel inclui enfarte fazer miocárdio/isquémia, angina, disritmias, paragem cardíaca, insuficiência cardíaca, morte súbita, alterações electrocardiográficas e cardiomiopatia. Estas reacções adversas podem ser mais frequentes em doenças com antecedentes de doença arterial coronária.
Deficiência Em Dihidropirimidina Desidrogenase
Com base em relatórios pós-comercialização, os pacientes com determinados homozigotos uo certos compostos heterozigotos mutações não DPD gene que resultam em completa uo quase completa ausência de DPD atividade estão em maior risco de aguda de início precoce de toxicidade e grave, com risco de vida, ou fatais reações adversas causadas por Capecel (por exemplo, mucosite, diarréia, neutropenia, e neurotoxicidade). Os dias com actividade comercial de DPD podem ter um risco aumentado de reacções adversas graves, com risco de vida ou mortes causadas por Capecel.
Suspender uo descontinuar permanentemente Capecel com base na avaliação clínica fazer o início, duração e gravidade das toxicidades observadas em doentes com evidência de início precoce agudo uo toxicidade invulgarmente grave, o que pode indicar uma ausência quase completa da uo total de atividade de DPP. Nenhuma dose de Capecel foi provada segura em doentes com ausencia total de actividade DPD. Não existem dados suficientes para recomendar uma dose específica em doentes com actividade comercial de DPD, medida por qualquer teste específico.
Desidratação E Incapacidade Renal
A redução foi observada e pode causar prejuízo renal aguda que pode ser fatal. Doentes com compromisso pré-existente da função renal ou que estão a receber concomitantemente Capecel com agentes nefrotóxicos relacionados apresentados um risco mais elevado. Doentes com anorexia, astenia, náuseas, vómitos ou diarreia pode ficar rapidamente desidratos. Monitorar os dias quando Capecel é administrado para prevenir e corrigir a anulação no início do tratamento. Se ocorrer redução da taxa de grau 2 (ou superior), o tratamento com Capecel deve ser imediatamente interrompido e a anulação rectificada. O tratamento não deve ser reinício até que o daente esteja rehidrato e quaisquer causas precipitadas tenham sido corrigidas uo controladas. Alterações da Dose devem ser aplicadas para o acontecimento adverso que precipita, conforme necessário
Os doentes com compromisso renal moderado no início requerem redução da dose. Os doentes com compromisso renal ligeiro e moderado no início do tratamento devem ser cuidadosamente monitorizados quanto a reacções adversas. Recomenda-se a interrupção imediata da terapêutica com ajustes posológicos subsequentes se um doente desenvolver um acontecimento adverso de grau 2 a 4, tal como descrito na Tabela 2.
Gravidez
Capecel pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher salva. Um capecitabina causou embrioletalidade e teratogenicidade em ratinhos e embrioletalidade em macacos quando administrada durante a organogénese. Se este medicamento for utilizado durante a gravidez, ou se uma doente gravar durante o tratamento com Capecel, a doente deve ser informada do risco potencial para o feto.
Toxicidade Mucocutânica E Dermatológica
Podem ocorrer reacções mucocutâneas sepulturas, algumas com desfecho fatal, tais como síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica (dez) em doentes tratados com Capecel. Capecel deve ser permanente interompido em dentes que apresentam uma ação mucocutânea grave possível tratamento com Capecel.
A sondrome dão-e-pé (eritrodisestesia palmar-plantar ou eritema acral induzido por quimioterápia) é uma toxicidade cutânea. O tempo mediano para o início foi de 79 dias (entre 11 e 360 dias) com um intervalo de gravidade de graus 1 a 3 nos doentes a receber Capecel em monoterapia não metastático ambiente. O grau 1 caracteriza-se por uma das seguintes situações: dormência, disestesia/parestesia, formigueiro, inchaço indolor uo eritema das mãos e / ou pés e / ou desconforto que não perturba como actividades normais. Síndrome mão-e-pé de grau 2 é definido como eritema doloroso e inchaço das mãos e/ou pés e / ou desconforto que afecta como actividades do doente na vida diária. Síndrome mão-e-pé de grau 3 é definido como descamação húmida, ulceração, formação de vesículas uo dor graves nas mãos e/ou pés e / ou desconforto grave que faz com que o doente não possa trabalhar uo realizar actividades da vida diária. Se ocorrer síndrome má-e-pé de grau 2 ou 3, a administração de Capecel deve ser inter rompida até que o acontecimento se resolve ou diminui a intensidade para grau 1. . Após a conclusão mó-e-pé de grau 3, as doses subsequentes de Capecel devem ser diminuídas
Hiperbilirrubinemia
Em 875 doentes com cancro da mama metastático ou colorectal que recebem pelo menos uma dose de Capecel 1250 mg / m2 duas vezes por dia em monoterápia durante 2 semanas, seguidas de um período de descanso de 1 semana, grau 3 (1.5-3 Ã-LSN) ocorreu hiperbilirrubinemia em 15.2% (n = 133) dos doentes e hiperbilirrubinemia de grau 4 (>3 Ã-LSN) ocorreu em 3.9% (n = 34) dos doentes. Dos 566 doentes com metástases hepáticas no início fazer tratamento e dos 309 doentes sem metástases hepáticas no início fazer o tratamento, ocorreu hiperbilirrubinemia de grau 3 ou 4 em 22.8% e 12%.3%, respectivamente. Dos 167 doentes com hiperbilirrubinemia de grau 3 ou 4, 18.6% (N = 31) tambémtiveram elevações pós-baselinas (graus 1 a 4, sem elevações basais) na fosfatase alcalina e 27.5% (N = 46) apresentaram, em qualquer altura, elevações pena-linha de base das transaminases (não necessariamente concomitantes).). A maioria destes doentes, 64.5% (n=20) e 71.7% (n = 33), tinham metástases hepáticas no início. Além disso, 57.5% (N = 96) e 35.3% (n=59) dos 167 doentes apresentaram elevações (graus 1 a 4) tanto na pré-linha de Base como na pós-linha de Base na fosfatase alcalina uo nas transaminases, respectivamente. Horas 7.8% (n = 13) e 3.0% (n = 5) teve aumentos de grau 3 ou 4 na fosfatase alcalina ou nas transaminases
N º s 596 doentes tratados com Capecel como terapêutica de primeira linha para o cancro colorectal metastático, uma incidência de hiperbilirrubinemia de grau 3 ou 4 foi semelhante à base de dados de segurança global dos ensaios clínicos de Capecel em monoterapia. O tempo médio até ao início da hiperbilirrubinemia de grau 3 ou 4 na população com cancro colorectal foi de 64 dias e a bilirrubina total média aumentou de 8µm / L no início para 13µm / L durante o tratamento com Capecel. Dos 136 doentes com cancro colo-rectal com hiperbilirrubinemia de grau 3 ou 4, 49 doentes apresentaram hiperbilirrubinemia de grau 3 ou 4 como o seu último valor medido, dos quais 46 apresentavam metástases hepáticas no início
Em 251 doentes com cancro da mama metastático que receberam uma associação de Capecel e docetaxel, ocorreu hiperbilirrubinemia de grau 3 (1, 5 a 3 Ã LSN) em 7% (n=17) e hiperbilirrubinemia de grau 4 (>3 Ã LSN) em 2% (n=5).
Se ocorrerem elevações de grau 3 a 4 relacionadas com o fármaco na bilirrubina, uma administração de Capecel deve ser imediatamente interrompida até a hiperbilirrubinemia diminuir par =3, 0 Ã LSN.
Hematológico
Em 875 doentes com cancro da mama metastático ou colorectal que receberam uma dose de 1250 mg / m2 administrado duas vezes por dia em monoterapia durante 2 semanas, seguido de um período de repouso de 1 semana, 3, 2%, 1, 7% e 2, 4% dos doentes apresentaram neutropenia, trombocitopenia uo diminuição da hemoglobina, respectivamente. Em 251 pacientes com câncer de mama metastático que receberam uma dose de Capecel em combinação com docetaxel, 68% tinham grau 3 ou 4 neutropenia, de 2,8% tinham grau 3 ou 4 trombocitopenia, e de 9,6% tinham grau 3 ou 4 anemia.
Os doentes com contagem inicial de neutrófilos <1, 5 × 10 /L e/ou Contagem de trombócitos <100 × 10 /L não devem ser tratados com Capecel. Se como avaliações laboratoriais não programadas durante um ciclo de tratamento revelarem toxicidade hematológica de grau 3 ou 4, o tratamento com Capecel deve ser interrompido.
Doentes Idosos
Doentes = 80 anos de IdeM ter uma maior incidência de reacções adversas de grau 3 ou 4. Em 875 doentes com cancro da mama metastático uo colorretal que receberam Capecel em monoterapia, 62% dos 21 doentes =80 anos de idade tratados com Capecel apresentaram um acontecimento adverso de grau 3 ou 4 professor associado com o tratamento: diarreia em 6 (28.6%), náuseas em 3 (14.3%), sondrome pão-e-pé em 3 (14.3%), e vómitos em 2 (9.5%) doentes. Entre os 10 pacientes com mais de 70 anos e maiores (e não os pacientes foram >80 anos de idade) tratadas com Capecel em combinação com docetaxel, 30% (3 de 10) dos pacientes tiveram uma quimíca uma quimíca de grau 3 ou 4 diarréia e estomatite, e 40% (4 de 10) tiveram uma quimíca uma quimíca grau 3 mão-andfoot síndrome de
Entre os 67 pacientes =60 anos de idade recebendo Capecel em combinação com docetaxel, uma incidência de grau 3 ou 4 relacionados com o tratamento de reacções adversas, relacionadas com o tratamento de reacções adversas graves, como retiradas devido a reações adversas, tratamento discontinuations devido a reações adversas e tratamento discontinuations dentro dos primeiros dois ciclos de tratamento foi maior do que em um <60 anos de idade do grupo de pacientes.
Em 995 doentes tratados com Capecel como terapêutica adjuvante para o cancro fazer cólon fazer Duques C após ressecção fazer tumor primário, 41% dos 398 doentes =65 anos de idade tratados com Capecel apresentaram um acontecimento adverso de grau 3 ou 4 professor associado com o tratamento: síndrome mão-e-pé em 75 (18.8%), diarréia em 52 (13.1%), estomatite em 12 (3.0%), neutropenia / granulocitopenia em 11 (2.8%), vómitos em 6 (1.5%), e náuseas em 5 (1.3%) Doentes. Em doentes =65 anos de idade (toda a população aleatorizada, capecitabina 188 doentes, 5-FU/LV 208 doentes) tratados para o cancro fazer cólon fazer Dukes C após ressecção fazer tumor primário, como taxa de risco para a sobrevivência livre de doença e sobrevivência global do Capecel em comparação com 5-FU / LV foram 1.01 (95% C.Uniao. 0.80 – 1.27) e 1.04 (95% C.Uniao. 0.79 – 1.37), respectivamente
Insuficiência Hepática
Os doentes com dificuldade hepática ligeira a moderada devida a metástases hepáticas devem ser cuidadamente monitorados quando Capecel é administrado. Desconhece-se o efeito da dificuldade hepática grave na disposição do Capecel.
Combinação Com Outros Medicamentos
A utilização de Capecel em associação com irinotecano não foi especificamente avalizada.
Informação Do Alojamento Do Doente
Informação para os doentes (ver Rotulagem aprovada pelo FDA)
Os doentes e os prestadores de Cuidados dos doentes devem ser informados dos efeitos adversos esperados fazer Capecel, particularmente náuseas, vómitos, diarreia e síndrome mão-e-pé, e devem ser informados de que são esperadas e necessárias adaptações de dose específicas dos doentes durante uma terapêutica. Tal como descrito abaixo, os doentes a tomar Capecel devem ser informados da necessidade de interromper o tratamento e de chamar imediatamente o seu médico caso ocorra toxicidade moderada grave uo. Os agentes devem ser envolvidos a reexpedir como toxicidades comuns de grau 2 associadas ao tratamento com Capecel, ver Rotulagem aprovada pelo FDA dos doentes)
Deficiência Em Dihidropirimidina Desidrogenase
Os agentes devem ser reconhecidos a notificar o seu prestador de cuidados de saúde se tiverem uma deficiência de DPD. Informe os doentes se tiverem ausência completa uo quase completa da actividade da DPD estão com um risco aumentado de aparecimento precoce de toxicidade aguda e reacções adversas graves, com risco de vida uo fatais causadas por Capecel (por exemplo, mucosite, diarreia, neutropenia e neurotoxicidade).
Diarréia
Os doentes com diarreia de grau 2 (um aumento de 4 a 6 fezes/dia us fezes nocturnas) ou maior ou com diarreia sangrenta grave com dor abdominal e febre sepulturas devem ser instruídos a parar de tomar Capecel e a chamar o seu médico imediatamente. São recomendados tratamentos antidiarreicos padrão (por exemplo, loperamida).
Desidratacao
Os agentes com desidratação de grau 2 ou superior devem ser instruídos a parar imediatamente de tomar Capecel e uma desidratação corrigida. O tratamento não deve ser reinício até que o doente seja rehidrado e quaisquer causas precipitadas tenham sido corrigidas uo controladas.
Nausea
Os doentes com náuseas de grau 2 (a ingestão de alimentos diminuiu significativamente, mas capazes de comer de forma intermitente) ou superior devem ser instruídos para pararem de tomar Capecel imediatamente. Recomendação-se o início do tratamento sintomático.
Vomito
Os doentes com vómitos de grau 2 (2 a 5 episódios num período de 24 horas) ou superior devem ser instruídos para pararem de tomar Capecel imediatamente. Recomendação-se o início do tratamento sintomático.
Sondrome Pão-E-Pé
Os doentes com síndrome mão-e-pé de grau 2 (eritema doloroso e inchaço das mãos e/ou pés e/ou desconforto que afecta como actividades diárias dos doentes) ou superior devem ser instruídos para pararem imediatamente de tomar Capecel. Recomendação-se o início do tratamento sintomático.
Estomatite
Os doentes com estomatite de grau 2 (eritema doloroso, edema uo úlceras da boca ou da língua, mas capazes de comer) ou superior devem ser instruídos a parar de tomar Capecel imediatamente e a chamar o seu médico. Recomendação-se o início do tratamento sintomático.
Neutropenia Febre E
Os agentes que intervêm contra igual ou superior a 100, 5°F ou qualquer outra evidência de infecção potencial devem ser instruídos a contactar o seu médico imediatamente.
Toxicologia Não Clínica
Carcinogénese, Mutagénese, Diminuição Da Fertilização
Não foram realizados estudos adequados de investigação do potencial cancro do Capecel. A aceitabina não foi mutagénica in vitro a bactéria (teste de Ames) ou células de mamíferos (ensino de mutação genética V79/HPRT do hamster chinês). A aceitabina foi clastogénica in vitro linfócitos periféricos humanos, mas não clastógénicos in vivo à medula óssea do Ratinho (teste do micronúcleo). O fluorouracilo causa mutações em bactrias e leveduras. O fluorouracilo também causa anomalias cromossímicas no teste do micronúcleo no ratinho in vivo.
Diminuição Da Fertilização
Em estudos de fertilização e de sempenho repetitivo geral em ratinhos fémea, doses orais de capeitabina de 760 mg / kg / dia (cerca de 2300 mg / m2 / dia) disturbed estrus e, consequentemente, causou uma diminuição na fertilidade. Em ratinhos que gravidaram, nenhum fetos sobreviveu uma dose esta. A perturbação no estro foi reversível. Nos machos, esta dose causou alterações degenerativas nos testes, incluindo a diminuição do número de espermatócitos e espermatídios. Em estudos farmacocinéticos separados, esta dose em ratinhos produziu valores de AUC de 5'-DFUR cerca de 0, 7 vezes superiores aos valores correspondentes em doentes aos quais foi administrada uma dose diária recomendada.
Utilização Em Populações Específicas
Gravidez
Categoria D
Capecel pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grata. A capecitabina em doses de 198 mg / kg / dia durante a organogénese causou malformações e morte embrionária em ratinhos. Em estudos farmacocinéticos separados, esta dose em ratinhos produtos valores de AUC de 5 ' - DFUR aproximadamente 0.2 diz Os valores correspondentes em dias aos quais foi administrada a dose diária recomendada. Como malformações nos ratinhos incluíram fenda palatina, anoftalmia, microftalmia, oligodactilia, polidactilia, sindactilia, cauda excêntrica e dilatação dos ventrículos cerebrais. Em doses de 90 mg / kg / dia, a capeitabina administrada a Macacos semanas durante a organogénese causou morte fetal. Esta dose produziu valores de AUC de 5 ' - DFUR cerca de 0.6 meses os valores correspondentes em dias aos quais foram administrados a dose diária recomendada
Não existem estudos adequados e bem controlados com Capecel em mulheres gráficas. Se este medicamento for utilizado durante a gravidez, ou se uma doente gravar durante o tratamento com Capecel, a doente deve ser informada do risco potencial para o feto. As mulheres devem ser aconselhadas a evita gravidar durante o tratamento com Capecel.
mae
Ratinhos lactantes aos quais foi administrada uma dose oral única de capecitabina excretaram quantidades significativas de metabolitos da capecitabina sem leite. Desconhece-se se este medicamento é excretado no leite humano. Como muitos medicamentos são excretados sem leite humano e devido ao potencial de reacções adversas graves em lactentes a partir de capecitabina, uma decisão deve ser feita se descontinuar a amamentação uo descontinuar a droga, levando-se em conta a importância da droga para a mãe.
Uso Pediátrico
A segurança e eficácia do Capecel em dias clínicos não foram estabelecidas. Não foi demonstrado qualquer benefício clínico em dois ensaios com um único braço em doentes pediátricos com gliomas cerebrais recentemente diagnosticados e gliomas de alto grau. Em ambos os ensaios, os doentes pediátricos receberam uma formulação pediátrica experimental de capecitabina concomitantemente com e após conclusão da radioterapia (dose total de 5580 cGy em 180 fracções cGy). A biodisponibilidad relativa da formulação experimental com Capecel foi semelhante.
O primeiro sistema foi realizado em 22 pessoas pediátricas (idade média de 8 anos, intervalo de 5-17 anos) com gliomas diferentes sistemas diferentes não disseminados recentemente diagnósticos e gliomas de alto grau. Na fase de definição do sistema, os doentes receberam capitatina com radioteraxia Concomitante em doses que variaram entre 500 mg / m2 a 850 mg / m2 a dada 12 horas, até 9 semanas. Após uma pausa de 2 semanas, os doentes receberam 1250 mg / m2 capecitabina a dada 12 horas nos dias 1-14 de um ciclo de 21 dias durante até 3 ciclos. A dose máxima tolerada (DMT) de capeitabina administrada concomitantemente com radioterapia foi de 650 mg / m2 a dada 12 horas. As toxicidades principais limitantes da dose foram eritrodisestesia palmar-plantar e elevação da alanina aminotransferase (ALT).
O segundo ensaio foi realizado em 34 doentes pediátricos espaço com gliomas cerebrais difusos intrínsecos não-disseminados recentemente diagnosticados (mediana de 7 anos, o intervalo de 3 a 16 anos) e 10 doentes pediátricos que receberam uma DMT de capecitabina nenhum ensaio de determinação da dose e que cumpriram os critérios de elegibilidade para este ensaio. Todos os doentes receberam 650 mg / m2 aceitabina a dada 12 horas com radioteropia concomitante até 9 semanas. Após uma pausa de 2 semanas, os doentes receberam 1250 mg / m2 capecitabina a dada 12 horas nos dias 1-14 de um ciclo de 21 dias durante até 3 ciclos.
Não houve melhoria na taxa de sobrevivência livre de progressão de um ano e na taxa de sobrevivência global de um ano em doentes pediátricos com gliomas cerebrais intrínsecos diagnosticados de novo que receberam capecitabina relativamente a uma população semelhante de doentes pediátricos que participaram noutros ensaios clínicos.
O perfil de reacções adversas da capecitabina foi consistente com o perfil de reacções adversas conhecido em adultos, com excepção de anomalias laboratoriais que ocorreram mais frequentemente em doentes pediátricos. Mais frequentemente relatadas anormalidades laboratoriais (por paciente-incidência =40%) do aumento de ALT (75%), lymphocytopenia (73%), leucopenia (73%), hipocalemia (68%), trombocitopenia (57%), hypoalbuminemia (55%), neutropenia (50%), hematócrito baixo (50%), hipocalcemia (48%), hypophosphatemia (45%) e hiponatremia (45%).
Uso Geriátrico
Os médicos devem estar particularmente presentes à monitorização dos efeitos adversos de Capecel nos Ido.
Insuficiência Hepática
Tenha precaução quando doentes com financiamento hepático ligeira a moderada devida a metástases hepáticas são tratados com Capecel. Desconhece-se o efeito da insinuação hepática grave no Capecel.
Insuficiência Renal
Doentes com compromisso renal moderado (depuração da creatinina = 30 a = 50 mL/min) e grave (depuração da creatinina <30 mL/min) mostraram exposição superior à capecitabina, 5-DFUR e FBAL do que nos doentes com função renal normal.
Os efeitos de Capecel sobre a capacidade de construção e utilizar máquinas são reduzidos ou moderados. Capecel pode causar tonturas, fadiga e náuseas.
A aceitabina tem uma influência ligeira ou moderada na capacidade de condensir e utilizar máquinas. A aceitabina pode causar tonturas, fadiga e náuseas.
Resumo do perfil de segurança
O perfil de segurança global de Capecel baseia-se-se-se em dados de mais de 3.000 doentes tratados com Capecel em monoterapia uo Capecel em associação com diferentes regimes de quimioterapia em múltiplas indicações.
O mais comumente relatados e/ou clinicamente relevantes relacionados com o tratamento de reações adversas a medicamentos (Ram) foram distúrbios gastrointestinais (especialmente diarreia, náuseas, vómitos, dor abdominal, estomatite), mão-pé (síndrome de palmar-plantar erythrodysesthesia), fadiga, astenia, anorexia, cardiotoxicity, aumento da disfunção renal em pessoas com pré-existentes comprometida a função renal, e trombose/embolia.
Lista Tabela de reacções adversas
ADRs considerados pelo investigador para ser, possivelmente, provavelmente, ou remotamente relacionadas com a administração de Capecel estão listados na Tabela 5 para Capecel dado como monoterapia e na Tabela 6, para Capecel administrado em combinação com diferentes tratamentos de quimioterapia em várias indicações. Os seguintes toneladas são usados para classificar os nomes por frequência: muito freqüentes (> 1/10), comum (> 1/100, < 1/10) pouco freqüentes (> 1/1 .000, < 1 / 100), raros (> 1 / 10 .000, < 1 / 1. 000) e muito raro (<1 / 10.000). As Rams são apresentadas por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.
Capecel em monoterapia
A tabela 5 lista como Carneiros associadas à utilização de Capecel em monoterapia com base numa análise conjunta dos dados de segurança de três estudos principais, incluindo mais de 1900 doentes (estudos M66001, SO14695 e SO14796). As Rams são viciadas ao grupo de frequência adequado de acordo com a incidência global da análise conjunta.
Quadro 5 Resumo das Rams notificadas em dias tratados com Capecel em monoterápia
Sistema corporal muito frequentes todos os graus frequentes de todos os graus Pouco frequentes graves e / ou com risco de vida (grau 3-4) ou considerados clinicamente relevantes raros/muito raros (experiência pós-comercialização)) Infecções e infestações-infecção viral fazer Herpes, nasofaringite, infecção fazer tracto respiratório inferior sépsis, infecção fazer tracto urinário, celulite, amigdalite, faringite, candidíase Oral, Cólica, gastroenterite, infecção fúngica, infecção, abcesso dentário Neoplasia benigna, maligna e não específica-Lipoma Doenças do sangue e do sistema linfático - Neutropenia, anemia, neutropenia febril, pancitopenia, granulocitopenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia hemolítica, aumento da relação normalizada Internacional (INR)/tempo de protrombina feriado feriado feriado feriado prolongado Doenças do sistema monetário - - - hipersensibilidade Doenças não metabolismo e da nutrição Anorexia, desidratação, diminuição de peso, Diabetes, hipocaliemia, alterações do apetite, má nutrição, hipertrigliceridemia Perturbações do foro psiquístico-insónia, depressão estado Confusional, ataque de pânico, humor privado, diminuição da líbido Doenças do sistema nervoso-cefaleias, letargia tonturas, Parastesia, disgeusia afasia, diminuição da memória, Ataxia, síncope, perturbações fazer equilíbrio, perturbações sensoriais, neuropatia leucoencefalopatia tóxica periférica (muito raros)) Afecções oculares-aumento fazer lacrimejo, conjuntivite, irritação ocular, acuidade Visual reduzida, Diplopia estenose fazer ducto Lacrimal (raras), doenças da córnea (raras), queratite( raras), queratite punctata (raras)) Afecções do ouvido e do labirinto-vertigens, dor Auricular Cardiopatias - - Angina instável, Angina de peito, isquémia fazer miocárdio, fibrilhação auricular, arritmia, taquicardia, taquicardia sinusal, palpitações fibrilhação Ventricular( raros), prolongamento QT( raros), indutores de indutores de indutores de torsades de pointes( raros), bradicardia (raros), Vasospasmo( raros)) Vasculopatias-tromboflebite trombose venosa profunda, hipertensão, petéquias, hipotensão, afrontamentos, arrefecimento periférico Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino - dispneia, Epistaxe, tosse, rinorreia embolia pulmonar, pneumotórax, hemoptise, asma, dispneia Perturbações gastro-intestinais, Diarreia, Vómitos, Náuseas, Estomatite, dor Abdominal, hemorragia Gastrointestinal, Constipação, dor abdominal Superior, Dispepsia, Flatulência, boca Seca, obstrução Intestinal, Ascite, Enterite, Gastrite, Disfagia, dor Abdominal inferior, Esofagite, desconforto Abdominal, Gastrooesophageal fazer refluxo gastroesofágico, Colite, Sangue nas fezes Afecções hepatobiliares-hiperbilirrubinemia, alterações nos testes da função hepática icterícia insuficiência hepática( raras), hepatite colestática (raras)) Pelé e tecido subcutâneo distúrbios fazer Palmar-plantar erythrodysaesthesia síndrome** Rash, Alopecia, Eritema, pele Seca, Prurido, Pele hiper-pigmentação, Erupção cutânea macular, descamação da Pele, Dermatite, doença de Pigmentação, Unhas transtorno de Bolha, úlcera cutânea, Erupção cutânea, Urticária, reação de Fotossensibilidade, eritema Palmar, Inchaço da cara, Púrpura, Radiação lembrar síndrome fazer lúpus eritematoso Cutâneo (raro), reacções cutâneas Graves, tais como Síndrome de Stevens-Johnson e Necrólise Epidérmica tóxica (muito raro) Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos-dor nas extremidades, dor nas costas, artralgia, edema articular, dor óssea, dor Facial, rigidez Musculosquelética, fraqueza Muscular Doenças renais e urinarias - - - hidronefrose, incontinência urinária, hematúria, noctúria, aumento da creatina série Doenças dos órgãos genitais e da mama-hemorragia Vaginal Perturbações gerais e alterações no local de administração fadiga, astenia pirexia, edema periférico, mal-estar, dor torácica, edema, arrepios, doença gripal, calafrios, aumento da temperatura corporal** Com base na experiência pós-comercialização, uma síndrome eritrodisestesia palmar-plantar persistente uo grave pode eventualmente levar à perda de impressões digitais
Capecel em terapêutica combinada
A tabela 6 lista como Carneiros associadas à utilização de Capecel em associação com diferentes regimes de quimioterápia em muitas indicações, com base em dados de segurança de mais de 3000 doentes. Como Carneiros são adicionadas ao grupo de frequência apropriado (muito frequentes uo frequentes) de acordo com uma incidência mais elevada observada em qualquer dos ensaios clínicos principais e só são adicionadas quando foram observadas alémde os observados com Capecel em monoterápia ou com um grupo de visitas mais elevado em comparação com Capecel em monoterápia (Ver Tabela 5). Incomum ADRs relatado para Capecel em terapia de combinação são consistentes com os ADRs relatado para Capecel monoterapia uo comunicados para a monoterapia com uma combinação de medicamentos produto (na literatura e/ou respectivo resumo das características não produto).
Algumas das Rams são reacções frequentemente observadas com o medicamento de associação (P. ex. neuropatia sensorial periférica com docetaxel uo oxaliplatina, hipertensão observada com bevacizumabe), no entanto não se pode excluir uma exacerbação pela terapêutica com Capecel.
Quadro 6 Resumo das Rams notificadas em doentes tratados com Capecel em tratamento combinado alémde os observados com Capecel em monoterápia ou com um grupo de visitas mais elevado em comparação com Capecel em monoterápia
Sistema corporal muito frequenta todos os graus frequenta todos os graus raros/muito raros (experiência pós-comercialização)) Infecções e infestações - Herpes zoster, infecção do tracto urinário, candidatura Oral, infecção do tracto respiratório superior, rinite, gripe, infecção, herpes Oral Doenças do sangue e do sistema linfático Neutropenia, Leucopenia, anemia, febre Neutropénica, trombocitopenia depressão da medula óssea, Neutropenia febril Doenças do sistema monetário-hipersensibilidade Doenças do metabolismo e da nutrição diminuição do apetite hipocalemia, hiponatremia, hipomagnesemia, hipocalcemia, hiperglicemia Perturbações do foro psíquico-perturbações do Sono, Ansiedade Doenças do sistema nervoso parestesia, disestesia, neuropatia periférica, neuropatia sensorial periférica, disgeusia, cefaleias neurotoxicidade, Tremor, nevralgia, reacção de hipersensibilidade, hipoestesia Operações oculares aumento da lacrimação operações visuais, olho seco, do ocular, diminuição da visão, visão turva Afecções do ouvido e do labirinto-acufenos, hipoacusia Cardiopatias-fibrilhação auricular, isquemia/enfarte do miocárdio Vasculopatias edema dos Membros inferiores, hipertensão, embolismo e trombose rubor, hipotensão, crise hipertensiva, Afrontamento, flebite Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino dor de garganta, disestesia soluços da faringe, dor Faringolaríngea, disfonia Doenças gastrointestinais obstipação, dispepsia hemorragia da parte superior do tracto gastrintestinal, ulceração Oral, gastrite, distensão Abdominal, doença de refluxo gastroesofágico, dor Oral, Disfagia, hemorragia Retal, dor Abdominal inferior, disestesia Oral, parestesia oral, hipoestesia oral, desconforto Abdominal Operações hepatobiliares-alterações da função hepática Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas Alopécia, alterações ungueais hiperhidrose, erupção cutânea eritematosa, urticária, suores nocturnos Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos mialgia, artralgia, dor nas extremidades dor na mandíbula, espasmos musculares, trismo, fraqueza Muscular Doenças renais e urinárias - hematúria, proteinúria, diminuição da depuração renal da creatinina, disúria insuficiência renal aguda secundária a uma desidratação (raras) Perturbações gerais e alterações no local de administração pirexia, fraqueza, letargia, intolerância à temperatura inflamação das mucosas, dor nos membros, dor, arrepios, dor torácica, fazer doença tipo gripal, febre, reacção relacionada com a perfusão, reacção no local de injecção, dor no local de perfusão, dor no local de injecção Complicações de intervenções relacionadas com as emissões e intoxicações-dificuldadePara cada termo, um contágio de frequência foi base em Rams de todos os graus. Para termos marcados com" a", a contágio de frequência foi baseada em notas de grau 3-4. As Rams são viciadas de acordo com a maior incidência observada em qualquer dos princípios combinados.
Descrição das reacções adversas seleccionadas
Sondrome dão-pé (HFS)))))
Para a dose de Capecel de 1250 mg / m2 nos ensaios de Capecel em monoterapia, duas vezes por dia, nos dias 1 a 14 de 3 em 3 semanas, observou-se uma frequência de 53% a 60% dos HFS de todos os graus (incluindo estudos em terapêutica adjuvante sem cancro fazer cólon, tratamento do cancro colorectal metastático e tratamento do cancro da mama) e uma frequência de 63% sem braço Capecel/docetaxel para o tratamento do cancro da mama metastático. Para a dose de Capecel de 1000 mg / m2 duas vezes por dia nos dias 1 a 14 de 3 em 3 semanas, foi observada uma frequência de 22% a 30% de HFS de todos os graus na terapêutica de associação Capecel.
Uma meta-análise de 14 ensaios clínicos com dados de mais de 4700 pacientes tratados com Capecel monoterapia uo Capecel em combinação com diferentes tratamentos de quimioterapia em várias indicações (cólon, colo-retal, gástrica e câncer de mama), mostrou que HFS (todos os graus) ocorreu em 2066 (43%) pacientes após um tempo médio de 239 [95% IC 201, 288] dias após o início fazer tratamento com Capecel. Em todos os estudos combinados, como os seguintes co-variáveis foram estatisticamente significativamente associadas a um risco aumentado de desenvolvimento de HFS: aumento da dose inicial de Capecel( grama), diminuição da dose cumulativa de Capecel (0.1 * kg), aumento da intensidade da dose relativa nas primeiras seis semanas, aumento da duração fazer o tratamento do estudo( semanas), aumento da idade( em incrementos de 10 anos), sexo feminino e bom estado de desempenho ECOG no início do estudo (0 versus >1)
Diarréia
O Capecel lugar induzir a prática de diarreia, que foi observada em até 50% dos doentes.
Os resultados de uma meta-análise de 14 ensaios clínicos com dados de mais de 4700 pacientes tratados com Capecel mostrou que em todos os estudos combinados, os seguintes covariáveis foram estatisticamente significativamente associada com um risco aumentado de desenvolver diarreia: o aumento da Capecel dose inicial (grama), o aumento da duração do estudo fazer tratamento (semanas), o aumento da idade (por incrementos de 10 anos) e do sexo feminino. Como seguintes covariações foram estatisticamente significativamente associadas a uma diminuição do risco de desenvolvimento de diarreia: aumento da dose cumulativa de Capecel (0, 1*kg) e aumento da intensidade da dose relativa nas primeiras seis semanas
Cardiotoxicidade
Além de ADRs descritas nas tabelas 4 e 5, a seguir ADRs, com uma incidência de menos de 0,1% foram associados com o uso de Capecel monoterapia com base em uma análise conjunta da clínica de dados de segurança de 7 ensaios clínicos, incluindo 949 pacientes (2) fase III e 5 fase II de testes clínicos em câncer colorretal metastático e o cancro da mama metastático): cardiomiopatia, insuficiência cardíaca, morte súbita, e ventricular extrasystoles.
Encefalopatia
Para além das Rams descritas nas tabelas 4 e 5, e com base na análise agrupada acima dos dados de segurança clínica de 7 ensaios clínicos, uma encefalopatia foi também associada à utilização de Capecel em monoterapia com uma incidência inferior a 0, 1%.
Populações especiais
Doentes idosos
Uma análise de dados de segurança em pacientes > 60 anos de idade tratados com Capecel monoterapia e uma análise dos pacientes tratados com Capecel mais uma terapia de combinação com docetaxel mostrou um aumento na incidência de relacionados com o tratamento de grau 3 e 4 de reações adversas e relacionadas com o tratamento de reacções adversas graves em comparação com pacientes < 60 anos de idade. Os doentes com mais de 60 anos de idade, tratados com Capecel mais docetaxel, também apresentaram maior interrupção precoce do tratamento devido a reacções adversas em comparação com os doentes com menos de 60 anos de idade.
Os resultados de uma meta-análise de 14 ensaios clínicos com dados de mais de 4700 pacientes tratados com Capecel mostrou que em todos os estudos combinados, o aumento da idade (por incrementos de 10 anos) foi significativamente associado com um risco aumentado de desenvolvimento de HFS e diarreia e com uma diminuição do risco de desenvolver neutropenia.
Genero
Os resultados de uma meta-análise de 14 ensaios clínicos com dados de mais de 4700 pacientes tratados com Capecel mostrou que em todos os estudos combinados, sexo feminino foi significativamente associado com um risco aumentado de desenvolvimento de HFS e diarreia e com uma diminuição do risco de desenvolver neutropenia.
Doentes com compromisso renal :
Uma análise dos dados de segurança em doentes tratados com Capecel em monoterapia (cancro colo-rectal) com compromisso renal basal mostrou um aumento na incidência de reacções adversas de grau 3 e 4 relacionadas com o tratamento, comparativamente com doentes com função renal normal (36% em doentes sem compromisso renal n=268, vs. 41% em ligeira n = 257 e 54% em moderada n = 59, respectivamente). Agentes com compromisso moderado da função renal apresentaram uma taxa aumentada de redução da dose (44%) vs. 33% e 32% em doentes sem compromisso renal ligeiro ou sem compromisso renal ligeiro e um aumento na retirada precoce do tratamento (21% nas retiradas durante os dois primeiros ciclos) vs. 5% e 8% em doentes com compromisso renal ligeiro ou nulo
Notificação de suspensões de acções adversas
A notificação de suspensões de reacções adversas após autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício/risco do medicamento. Os profissionais de saúde são convidados a comunicar qualquer suspeita de reacções adversas através do sistema de cartões amarelos: www.mhra.gov.uk/yellowcard.
Resumo do perfil de segurança
O perfil de segurança global da capecitabina é uma banda a banda baseado em dados de mais de 3.000 doentes tratados com capecitabina em monoterapia uo capecitabina em associação com diferentes regimes de quimioterapia em múltiplas indicações.
O mais comumente relatados e/ou clinicamente relevantes relacionados com o tratamento de reações adversas a medicamentos (Ram) foram distúrbios gastrointestinais (especialmente diarreia, náuseas, vómitos, dor abdominal, estomatite), mão-pé (síndrome de palmar-plantar erythrodysesthesia), fadiga, astenia, anorexia, cardiotoxicity, aumento da disfunção renal em pessoas com pré-existentes comprometida a função renal, e trombose/embolia.
Lista Tabela de reacções adversas
ADRs considerados pelo investigador para ser, possivelmente, provavelmente, ou remotamente relacionadas com a administração de capecitabina estão listados na Tabela 5 para a capecitabina dado como monoterapia e na Tabela 6 para a capecitabina administrado em combinação com diferentes tratamentos de quimioterapia em várias indicações. Os seguintes toneladas são usados para classificar os nomes por frequência: muito freqüentes (> 1/10), comum (> 1/100, < 1/10) pouco freqüentes (> 1/1 .000, < 1 / 100), raros (>1 / 10 .000, < 1 / 1. 000) e muito raro (<1 / 10. 000). As Rams são apresentadas por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência
Capecitabina em monoterápia
A tabela 5 lista como Carneiros associadas à utilização de capecitabina em monoterapia com base numa análise conjunta dos dados de segurança de três estudos principais, incluindo mais de 1900 doentes (estudos M66001, SO14695 e SO14796). As Rams são viciadas ao grupo de frequência adequado de acordo com a incidência global da análise conjunta.
Quadro 5 Resumo das Rams comunicadas notificadas em doentes tratados com aceitatina em monoterápia
Sistema corporal muito frequentes todos os graus frequentes de todos os graus Pouco frequentes graves e / ou com risco de vida (grau 3-4) ou considerados clinicamente relevantes raros/muito raros (experiência pós-comercialização)) Infecções e infestações-infecção viral fazer Herpes, nasofaringite, infecção fazer tracto respiratório inferior sépsis, infecção fazer tracto urinário, celulite, amigdalite, faringite, candidíase Oral, Cólica, gastroenterite, infecção fúngica, infecção, abcesso dentário Neoplasia benigna, maligna e não específica-Lipoma Doenças do sangue e do sistema linfático - Neutropenia, anemia, neutropenia febril, pancitopenia, granulocitopenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia hemolítica, aumento da relação normalizada Internacional (INR)/tempo de protrombina feriado feriado feriado feriado prolongado Doenças do sistema monetário - - - hipersensibilidade Doenças não metabolismo e da nutrição Anorexia, desidratação, diminuição de peso, Diabetes, hipocaliemia, alterações do apetite, má nutrição, hipertrigliceridemia Perturbações do foro psiquístico-insónia, depressão estado Confusional, ataque de pânico, humor privado, diminuição da líbido Doenças do sistema nervoso-cefaleias, letargia tonturas, Parastesia, disgeusia afasia, diminuição da memória, Ataxia, síncope, perturbações fazer equilíbrio, perturbações sensoriais, neuropatia leucoencefalopatia tóxica periférica (muito raros)) Afecções oculares-aumento fazer lacrimejo, conjuntivite, irritação ocular, acuidade Visual reduzida, Diplopia estenose fazer ducto Lacrimal (raras), doenças da córnea (raras), queratite( raras), queratite punctata (raras)) Afecções do ouvido e do labirinto-vertigens, dor Auricular Cardiopatias - - Angina instável, Angina de peito, isquémia fazer miocárdio, fibrilhação auricular, arritmia, taquicardia, taquicardia sinusal, palpitações fibrilhação Ventricular( raros), prolongamento QT( raros), indutores de indutores de indutores de torsades de pointes( raros), bradicardia (raros), Vasospasmo( raros)) Vasculopatias-tromboflebite trombose venosa profunda, hipertensão, petéquias, hipotensão, afrontamentos, arrefecimento periférico Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino - dispneia, Epistaxe, tosse, rinorreia embolia pulmonar, pneumotórax, hemoptise, asma, dispneia Perturbações gastro-intestinais, Diarreia, Vómitos, Náuseas, Estomatite, dor Abdominal, hemorragia Gastrointestinal, Constipação, dor abdominal Superior, Dispepsia, Flatulência, boca Seca, obstrução Intestinal, Ascite, Enterite, Gastrite, Disfagia, dor Abdominal inferior, Esofagite, desconforto Abdominal, Gastrooesophageal fazer refluxo gastroesofágico, Colite, Sangue nas fezes Afecções hepatobiliares-hiperbilirrubinemia, alterações nos testes da função hepática icterícia insuficiência hepática( raras), hepatite colestática (raras)) Pelé e tecido subcutâneo distúrbios fazer Palmar-plantar erythrodysaesthesia síndrome** Rash, Alopecia, Eritema, pele Seca, Prurido, Pele hiper-pigmentação, Erupção cutânea macular, descamação da Pele, Dermatite, doença de Pigmentação, Unhas transtorno de Bolha, úlcera cutânea, Erupção cutânea, Urticária, reação de Fotossensibilidade, eritema Palmar, Inchaço da cara, Púrpura, Radiação lembrar síndrome fazer lúpus eritematoso Cutâneo (raro), reacções cutâneas Graves, tais como Síndrome de Stevens-Johnson e Necrólise Epidérmica tóxica (muito raro) Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos-dor nas extremidades, dor nas costas, artralgia, edema articular, dor óssea, dor Facial, rigidez Musculosquelética, fraqueza Muscular Doenças renais e urinarias - - - hidronefrose, incontinência urinária, hematúria, noctúria, aumento da creatina série Doenças dos órgãos genitais e da mama-hemorragia Vaginal Perturbações gerais e alterações no local de administração fadiga, astenia pirexia, edema periférico, mal-estar, dor torácica, edema, arrepios, doença gripal, calafrios, aumento da temperatura corporal** Com base na experiência pós-comercialização, uma síndrome eritrodisestesia palmar-plantar persistente uo grave pode eventualmente levar à perda de impressões digitais
Aceitabina em terapêutica combinada
A tabela 6 lista como Carneiros associadas à utilização de capecitabina em associação com diferentes regimes de quimioterapia em múltiplas indicações, com base em dados de segurança de mais de 3000 doentes. Como Carneiros são adicionadas ao grupo de frequência apropriado (muito frequentes uo frequentes) de acordo com uma incidência mais elevada observada em qualquer dos ensaios clínicos principais e só são adicionadas quando foram observadas alémde os observados com capeitabina em monoterápia ou com um grupo de visitas mais elevado em comparação com a aceitação em monoterápia (Ver Tabela 5). Incomum ADRs relatado para a capecitabina em terapia de combinação são consistentes com os ADRs relatado para a capecitabina em monoterapia uo comunicados para a monoterapia com uma combinação de medicamentos produto (na literatura e/ou respectivo resumo das características não produto).
Algumas das Rams são reacções frequentemente observadas com o medicamento de associação (P. ex. neuropatia sensorial periférica com docetaxel uo oxaliplatina, hipertensão observada com bevacizumabe), no entanto não se pode excluir uma exacerbação pela terapêutica com capecitabina.
Quadro 6 Resumo das Rams comunicadas notificadas em doentes tratados com tecnologia em tratamento combinado alémde os observados com capeitabina em monoterápia ou com um grupo de visitas mais elevado comparativamente à aceitabina em monoterápia
Sistema corporal muito frequenta todos os graus frequenta todos os graus raros/muito raros (experiência pós-comercialização)) Infecções e infestações - Herpes zoster, infecção do tracto urinário, candidatura Oral, infecção do tracto respiratório superior, rinite, gripe, infecção, herpes Oral Doenças do sangue e do sistema linfático Neutropenia, Leucopenia, anemia, febre Neutropénica, trombocitopenia depressão da medula óssea, Neutropenia febril Doenças do sistema monetário-hipersensibilidade Doenças do metabolismo e da nutrição diminuição do apetite hipocalemia, hiponatremia, hipomagnesemia, hipocalcemia, hiperglicemia Perturbações do foro psíquico-perturbações do Sono, Ansiedade Doenças do sistema nervoso parestesia, disestesia, neuropatia periférica, neuropatia sensorial periférica, disgeusia, cefaleias neurotoxicidade, Tremor, nevralgia, reacção de hipersensibilidade, hipoestesia Operações oculares aumento da lacrimação operações visuais, olho seco, do ocular, diminuição da visão, visão turva Afecções do ouvido e do labirinto-acufenos, hipoacusia Cardiopatias-fibrilhação auricular, isquemia/enfarte do miocárdio Vasculopatias edema dos Membros inferiores, hipertensão, embolismo e trombose rubor, hipotensão, crise hipertensiva, Afrontamento, flebite Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino dor de garganta, disestesia soluços da faringe, dor Faringolaríngea, disfonia Doenças gastrointestinais obstipação, dispepsia hemorragia da parte superior do tracto gastrintestinal, ulceração Oral, gastrite, distensão Abdominal, doença de refluxo gastroesofágico, dor Oral, Disfagia, hemorragia Retal, dor Abdominal inferior, disestesia Oral, parestesia oral, hipoestesia oral, desconforto Abdominal Operações hepatobiliares-alterações da função hepática Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas Alopécia, alterações ungueais hiperhidrose, erupção cutânea eritematosa, urticária, suores nocturnos Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos mialgia, artralgia, dor nas extremidades dor na mandíbula, espasmos musculares, trismo, fraqueza Muscular Doenças renais e urinárias - hematúria, proteinúria, diminuição da depuração renal da creatinina, disúria insuficiência renal aguda secundária a uma desidratação (raras) Perturbações gerais e alterações no local de administração pirexia, fraqueza, letargia, intolerância à temperatura inflamação das mucosas, dor nos membros, dor, arrepios, dor torácica, fazer doença tipo gripal, febre, reacção relacionada com a perfusão, reacção no local de injecção, dor no local de perfusão, dor no local de injecção Complicações de intervenções relacionadas com as emissões e intoxicações-dificuldadePara cada termo, um contágio de frequência foi base em Rams de todos os graus. Para termos marcados com" a", a contágio de frequência foi baseada em notas de grau 3-4. As Rams são viciadas de acordo com a maior incidência observada em qualquer dos princípios combinados.
Descrição das reacções adversas seleccionadas
Sondrome dão-pé (HFS)))))
Para a dose de capecitabina de 1250 mg / m2 nos ensaios de capecitabina em monoterapia (incluindo estudos em terapêutica adjuvante sem cancro fazer cólon, tratamento do cancro colorectal metastático e tratamento do cancro da mama), foi observada uma frequência de 63% no braço de capecitabina/docetaxel para o tratamento do cancro da mama metastático. Para a dose de capecitabina de 1000 mg / m2 duas vezes por dia nos dias 1 a 14 de 3 em 3 semanas, foi observada uma frequência de 22% a 30% de HFS de todos os graus na terapêutica de associação de capecitabina.
Uma meta-análise de 14 ensaios clínicos com dados de mais de 4700 pacientes tratados com a capecitabina em monoterapia ou em combinação com capecitabina diferentes tratamentos de quimioterapia em várias indicações (cólon, colo-retal, gástrica e câncer de mama), mostrou que HFS (todos os graus) ocorreu em 2066 (43%) pacientes após um tempo médio de 239 [95% IC 201, 288] dias após o início fazer o tratamento com a capecitabina. Em todos os estudos combinados, como os seguintes covariadas foram estatisticamente significativamente associadas a um risco aumentado de desenvolvimento de HFS: aumento da dose inicial de capecitabina (grama), diminuição da dose cumulativa de capecitabina (0.1 * kg), aumento da intensidade da dose relativa nas primeiras seis semanas, aumento da duração fazer o tratamento do estudo( semanas), aumento da idade( em incrementos de 10 anos), sexo feminino e bom estado de desempenho ECOG no início do estudo (0 versus >1)
Diarréia
A aceitabina pode induzir a presença de diarreia, que foi observada em até 50% dos doentes.
Os resultados de uma meta-análise de 14 ensaios clínicos com dados de mais de 4700 pacientes tratados com a capecitabina mostrou que em todos os estudos combinados, os seguintes covariáveis foram estatisticamente significativamente associada com um risco aumentado de desenvolver diarreia: o aumento da capecitabina dose inicial (grama), o aumento da duração do estudo fazer tratamento (semanas), o aumento da idade (por incrementos de 10 anos) e do sexo feminino. Como seguintes covariações foram estatisticamente significativamente associadas a uma diminuição do risco de desenvolvimento de diarreia: aumento da dose cumulativa de capecitabina (0, 1*kg) e aumento da intensidade da dose relativa nas primeiras seis semanas
Cardiotoxicidade
Além de ADRs descritas nas tabelas 4 e 5, a seguir ADRs, com uma incidência de menos de 0,1% foram associados com o uso de capecitabina monoterapia com base em uma análise conjunta da clínica de dados de segurança de 7 ensaios clínicos, incluindo 949 pacientes (2) fase III e 5 fase II de testes clínicos em câncer colorretal metastático e o cancro da mama metastático): cardiomiopatia, insuficiência cardíaca, morte súbita, e ventricular extrasystoles.
Encefalopatia
Para além das Rams descritas nas tabelas 4 e 5, e com base na análise agrupada acima dos dados de segurança clínica de 7 ensaios clínicos, uma encefalopatia foi também associada à utilização de capecitabina em monoterapia com uma incidência inferior a 0, 1%.
Populações especiais
Doentes idosos
Uma análise dos dados de segurança em doentes com mais de 60 anos de idade tratados com capecitabina em monoterapia e uma análise em doentes tratados com a terapêutica combinada de capecitabina com docetaxel mostraram um aumento na incidência de reacções adversas de grau 3 e 4 relacionadas com o tratamento e reacções adversas graves relacionadas com o tratamento, comparativamente com doentes com < 60 anos de idade. Os doentes com mais de 60 anos de idade, tratados com capecitabina mais docetaxel, também apresentaram maior abandono precoce do tratamento devido a reacções adversas em comparação com os doentes com menos de 60 anos de idade.
Os resultados de uma meta-análise de 14 ensaios clínicos com dados de mais de 4700 pacientes tratados com a capecitabina mostrou que em todos os estudos combinados, o aumento da idade (por incrementos de 10 anos) foi significativamente associado com um risco aumentado de desenvolvimento de HFS e diarreia e com uma diminuição do risco de desenvolver neutropenia.
Genero
Os resultados de uma meta-análise de 14 ensaios clínicos com dados de mais de 4700 pacientes tratados com a capecitabina mostrou que em todos os estudos combinados, sexo feminino foi significativamente associado com um risco aumentado de desenvolvimento de HFS e diarreia e com uma diminuição do risco de desenvolver neutropenia.
Doentes com compromisso renal :
Uma análise dos dados de segurança em doentes tratados com capecitabina em monoterapia (cancro colo-rectal) com compromisso renal basal mostrou um aumento na incidência de reacções adversas de grau 3 e 4 relacionadas com o tratamento comparativamente com doentes com função renal normal (36% em doentes sem compromisso renal n=268, vs. 41% em ligeira n = 257 e 54% em moderada n = 59, respectivamente). Agentes com compromisso moderado da função renal apresentaram uma taxa aumentada de redução da dose (44%) vs. 33% e 32% em doentes sem compromisso renal ligeiro ou sem compromisso renal ligeiro e um aumento na retirada precoce do tratamento (21% nas retiradas durante os dois primeiros ciclos) vs. 5% e 8% em doentes com compromisso renal ligeiro ou nulo
Notificação de suspensões de acções adversas
A notificação de suspensões de reacções adversas após autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício/risco do medicamento. Os profissionais de saúde são convidados a comunicar qualquer suspeita de reacções adversas através do sistema de cartões amarelos: www.mhra.gov.uk/yellowcard.
Uma vez que os ensaios clínicos são realizados em condições muito variáveis, como taxa de reacções adversas observadas nos ensaios clínicos de um fármaco não podem ser directamente comparadas com as taxas dos ensaios clínicos de outro fármaco e podem não reflectir como taxas observadas na prática.
Cancro Do Cólon Adjuvante
A tabela 4 mostra como reacções adversas que ocorreram em = 5% dos doentes de um ensaio de Fase 3 em doentes com cancro fazer cólon fazer Dukes C que receberam pelo menos uma dose de medicação em estudo e que tiveram uma quimíca uma quimíca pelo menos uma avaliação de segurança. Um total de 995 doentes tratados com 1250 mg / m2 foram administrados 5-FU e leucovorina (20 mg / m2 leucovorin IV, seguido de 425 mg / m2 5-FU nos dias 1-5 a dada 28 dias). A duração mediana fazer tratamento foi de 164 dias para os doentes tratados com capecitabina e 145 dias para os doentes tratados com 5-FU/LV. Um total de 112 (11%) e 73 (7%) doentes tratados com capecitabina e 5-FU/LV, respectivamente, interromperam o tratamento devido a reacções adversas. Um total de 18 mortes devidas a todas as causas ocorreram sem estudo uo nos 28 dias seguintes ao tratamento com o fármaco em estudo: 8 (0, 8%) doentes aleatorizados para Capecel e 10 (1, 0%) aleatorizados para 5-FU/LV.
A tabela 5 mostra anomalias laboratoriais de grau 3/4 que ocorreram em = 1% dos doentes de um ensaio de Fase 3 em doentes com cancro fazer cólon fazer Dukes C que receberam pelo menos uma dose de medicação em estudo e que tiveram uma quimíca uma quimíca pelo menos uma avaliação de segurança.
Tabela 4 incidência percentual de reacções adversas notificadas em = 5% dos doentes tratados com Capecel ou 5-FU / LV para cancro fazer cólon em condições de adjuvante (população de segurança))
Sistema Corporal / Acontecimento Adverso | Tratamento adjuvante do cancro do cólon (n = 1969)))))) | |||
Capecel (N = 995) | 5-FU/LV (N = 974) | |||
Todos Os Graus | Grau 3/4 | Todos Os Graus | Grau 3/4 | |
Doenças Gastrointestinais | ||||
Diarréia | 47 | 12 | 65 | 14 |
Nausea | 34 | 2 | 47 | 2 |
Estomatite | 22 | 2 | 60 | 14 |
Vomito | 15 | 2 | 21 | 2 |
dor | 14 | 3 | 16 | 2 |
Prisão de ventre | 9 | - | 11 | <1 |
Dor Abdominal Superior | 7 | <1 | 7 | <1 |
Dispepsia | 6 | <1 | 5 | - |
Operações dos tecidos | ||||
Sondrome pão-e-pé | 60 | 17 | 9 | <1 |
Alopecia | 6 | - | 22 | <1 |
Erupção | 7 | - | 8 | - |
Eritema | 6 | 1 | 5 | <1 |
Perturbações gerais e alterações no local de Administração | ||||
Fadiga | 16 | <1 | 16 | 1 |
Pirexia | 7 | <1 | 9 | <1 |
Astenia | 10 | <1 | 10 | 1 |
Letargia | 10 | <1 | 9 | <1 |
Doenças Do Sistema Nervoso | ||||
Tontura | 6 | <1 | 6 | - |
Dor | 5 | <1 | 6 | <1 |
Disgeusia | 6 | - | 9 | - |
Alterações do metabolismo e da nutrição | ||||
Anorexia | 9 | <1 | 11 | <1 |
Operações Oculares | ||||
Conjuntivite | 5 | <1 | 6 | <1 |
Doenças do sangue e do sistema linfático | ||||
Neutropenia | 2 | <1 | 8 | 5 |
Doenças respiratorias, torácicas e do mediastino | ||||
Epistaxe | 2 | - | 5 | - |
Tabela 5 incidência percentual de anomalias laboratoriais de Grau 3 / 4 notificadas em =1% dos doentes a receber Capecel em monoterapia para tratamento adjuvante fazer cancro fazer cólon (população de segurança))
Advers e Event | Capecel (n = 995) Grau 3 / 4 % | IV 5-FU/LV (n = 974) grau 3/4 % |
Aumento do ALAT (TGP)) | 1.6 | 0.6 |
Aumento do cálculo | 1.1 | 0.7 |
Diminuição do cálculo | 2.3 | 2.2 |
Diminuição da hemoglobina | 1.0 | 1.2 |
Diminuição dos linfócitos | 13.0 | 13.0 |
Neutrófilos diminuídos* | 2.2 | 26.2 |
Neutrófilos / granulócitos diminuídos | 2.4 | 26.4 |
Diminuição das plaquetas | 1.0 | 0.7 |
Aumento da bilirrubina† | 20 | 6.3 |
*A incidência de anomalias dos glóbulos brancos de grau 3/4 foi de 1, 3% sem braço Capecel e de 4, 9% sem braço IV de 5-FU / LV. †Nota-se que a classificação foi efectuada de acordo com a versão 1 do CCC NCIC (Maio de 1994 ). Na versão 1 do NCIC-CTC, a hiperbilirrubinemia de grau 3 indica um valor de bilirrubina de 1, 5 a 3, 0 x Limite superior do intervalo normal (LSN) e um valor de grau 4 de > 3, 0 x LSN. A versão 2 e superior do CCT NCI define um valor de bilirrubina de grau 3>3, 0 a 10, 0 x LSN e valores de grau 4 >10, 0 x LSN. |
Cancro Colorectal Metastático
Monoterapia
A tabela 6 mostra as reacções adversas que ocorrem em = 5% dos doentes a partir do acordo dos dois sistemas de Fase 3 no cancro colorectal metastático de primeira linha. Um total de 596 doentes com cancro colorectal metastático foram tratados com 1250 mg / m2 duas vezes por dia de Capecel administrado durante 2 semanas, seguido de um período de repouso de 1 semana, e 593 doentes foram administrados 5-FU e leucovorina nenhum regime Mayo (20 mg / m2 leucovorin IV, seguido de 425 mg / m2 IV bólus 5-FU, nos dias 1-5, a dada 28 dias). Na base de dados colorretal agrupada, de uma duração mediana fazer tratamento foi de 139 dias para os doentes tratados com capecitabina e de 140 dias para os doentes tratados com 5-FU/LV. Um total de 78 (13%) e 63 (11%) doentes tratados com capecitabina e 5-FU/LVT, respectivamente, interromperam o tratamento devido a reacções adversas/doenças intercorrentes. Um total de 82 mortes devidas a todas as causas ocorreram sem estudo uo nos 28 dias seguintes ao tratamento com o fármaco em estudo: 50 (8, 4%) doentes aleatorizados para Capecel e 32 (5, 4%) aleatorizados para 5-FU/LV.
Tabela 6 conjuntos Colorectais de Fase 3 agrupados: percentagem de incidência de reacções adversas em = 5% dos doentes
Contexto Adverso | Capecel (n = 596) | 5-FU/LV (n = 593) | ||||
Total % | Grau 3% | Grau 4% | Total % | Grau 3% | Grau 4% | |
Número de doentes com > um acontecimento adverso | 96 | 52 | 9 | 94 | 45 | 9 |
Sistema Corporal / Acontecimento Adverso | ||||||
GI | ||||||
Diarréia | 55 | 13 | 2 | 61 | 10 | 2 |
Nausea | 43 | 4 | - | 51 | 3 | <1 |
Vomito | 27 | 4 | <1 | 30 | 4 | <1 |
Estomatite | 25 | 2 | <1 | 62 | 14 | 1 |
dor | 35 | 9 | <1 | 31 | 5 | - |
Perturbações Da Motilidade Gastrintestinal | 10 | <1 | - | 7 | <1 | - |
Prisão de ventre | 14 | 1 | <1 | 17 | 1 | - |
Descrição Oral | 10 | - | - | 10 | - | - |
Doenças gastrointestinais | 8 | <1 | - | 10 | 1 | - |
Hemorragia Gastrointestinal | 6 | 1 | <1 | 3 | 1 | - |
Ileo | 6 | 4 | 1 | 5 | 2 | 1 |
Operações dos tecidos | ||||||
Sondrome pão-e-pé | 54 | 17 | N | 6 | 1 | N |
Dermatite | 27 | 1 | - | 26 | 1 | - |
Descrição Da Pele | 7 | <1 | - | 5 | - | - |
Alopecia | 6 | - | - | 21 | <1 | - |
Geral | ||||||
Fadiga / Fraqueza | 42 | 4 | - | 46 | 4 | - |
Pirexia | 18 | 1 | - | 21 | 2 | - |
Edema | 15 | 1 | - | 9 | 1 | - |
Dor | 12 | 1 | - | 10 | 1 | - |
dor | 6 | 1 | - | 6 | 1 | <1 |
Neurologico | ||||||
Neuropatia Sensorial Periférica | 10 | - | - | 4 | - | - |
Dor | 10 | 1 | - | 7 | - | - |
Tontura* | 8 | <1 | - | 8 | <1 | - |
Insónia | 7 | - | - | 7 | - | - |
Alterações Do Paladar | 6 | 1 | - | 11 | <1 | 1 |
Metabolismo | ||||||
Diminuição Do Apetite | 26 | 3 | <1 | 31 | 2 | <1 |
Desidratacao | 7 | 2 | <1 | 8 | 3 | 1 |
Olho | ||||||
irritacao | 13 | - | - | 10 | <1 | - |
Perturbações Da Visão | 5 | - | - | 2 | - | - |
Respiratório | ||||||
Dispneia | 14 | 1 | - | 10 | <1 | 1 |
Tosse | 7 | <1 | 1 | 8 | - | - |
Afecções Faríngeas | 5 | - | - | 5 | - | - |
Epistaxe | 3 | <1 | - | 6 | - | - |
garganta | 2 | - | - | 6 | - | - |
Esqueletico | ||||||
dor | 10 | 2 | - | 9 | <1 | - |
Artralgia | 8 | 1 | - | 6 | 1 | - |
Vascular | ||||||
Trombose Venosa | 8 | 3 | <1 | 6 | 2 | - |
Psiquiatrico | ||||||
Alteração Do Humor | 5 | - | - | 6 | <1 | - |
Depressao | 5 | - | - | 4 | <1 | - |
Infeccao | ||||||
Viral | 5 | <1 | - | 5 | <1 | - |
Doenças do sangue e do sistema linfático | ||||||
Anemia | 80 | 2 | <1 | 79 | 1 | <1 |
Neutropenia | 13 | 1 | 2 | 46 | 8 | 13 |
Afecções hepatobiliares | ||||||
Hiperbilirrubinemia | 48 | 18 | 5 | 17 | 3 | 3 |
- Não observado na = Não aplicável *excluído vertigens |
mama
Em Associação Com Docetaxel
Os dados seguintes são apresentados para o estudo de associação com Capecel e docetaxel em doentes com carcinoma da mama metastático na Tabela 7 e na Tabela 8. No braço tratado com a associação Capecel e docetaxel o tratamento foi administrado por via oral 1250 mg / m2 duas vezes por dia como terapêutica intermitente (2 semanas de tratamento seguidas de 1 semana sem tratamento) durante pelo menos 6 semanas e docetaxel administrado sob a forma de perfusão intravenosa durante 1 hora numa dose de 75 mg / m2 no primeiro dia de cada ciclo de 3 semanas durante pelo menos 6 semanas. Nenhum braço de monoterápia, o docetaxel foi administrado por perfusão intravenosa durante 1 hora numa dose de 100 mg / m2 no primeiro dia de cada ciclo de 3 semanas durante pelo menos 6 semanas. A duração média do tratamento foi de 129 dias no ramo da Associação e 98 dias no ramo da monoterápia. Um total de 66 doentes (26%) no ramo da Associação e 49 (19%) no ramo da monoterápia retiraram-se do estudo a reacções adversas. A percentagem de doentes que necessitaram de reduções de dose devido a reacções adversas foi de 65% no ramo da Associação e de 36% no ramo da monoterapia. A percentagem de pessoas que necessitaram de interrupção do tratamento devida a reacções adversas no braço de associação foi de 79%. Como interrupções fazer tratamento fazem parte do sistema de modificação da dose para o braço da terapia combinada, mas não para os doentes tratados com docetaxel em monoterápia
Quadro 7 incidência percentual de expectativas # adversos considerados relacionados uo não relacionados com o tratamento em = 5% dos doentes que participaram nenhum estudo de associação Capecel e Docetaxel em monoterapia
Contexto Adverso | Capecel 1250 mg / m2 duas vezes por dia com Docetaxel 75 mg / m2 / 3 semanas (n = 251) | Docetaxel 100 mg/m2 /3 semanas (n=255) | ||||
Total % | Grau 3% | Grau 4% | Total % | Grau 3% | Grau 4% | |
Número de pessoas com pelo menos um acontecimento adverso | 99 | 76.5 | 29.1 | 97 | 57.6 | 31.8 |
Sistema Corporal / Acontecimento Adverso | ||||||
GI | ||||||
Diarréia | 67 | 14 | <1 | 48 | 5 | <1 |
Estomatite | 67 | 17 | <1 | 43 | 5 | - |
Nausea | 45 | 7 | - | 36 | 2 | - |
Vomito | 35 | 4 | 1 | 24 | 2 | - |
Prisão de ventre | 20 | 2 | - | 18 | - | - |
dor | 30 | <3 | <1 | 24 | 2 | - |
Dispepsia | 14 | - | - | 8 | 1 | - |
Boca Seca | 6 | <1 | - | 5 | - | - |
Operações dos tecidos | ||||||
Sondrome pão-e-pé | 63 | 24 | N | 8 | 1 | N |
Alopecia | 41 | 6 | - | 42 | 7 | - |
Alterações Das Unhas | 14 | 2 | - | 15 | - | - |
Dermatite | 8 | - | - | 11 | 1 | - |
Erupção Cutânea Eritematosa | 9 | <1 | - | 5 | - | - |
Descrição Das Unhas | 6 | - | - | 4 | <1 | - |
Onicólise | 5 | 1 | - | 5 | 1 | - |
Prurido | 4 | - | - | 5 | - | - |
Geral | ||||||
Pirexia | 28 | 2 | - | 34 | 2 | - |
Astenia | 26 | 4 | <1 | 25 | 6 | - |
Fadiga | 22 | 4 | - | 27 | 6 | - |
Fraqueazerbaijan. KGM | 16 | 2 | - | 11 | 2 | - |
Dor nos membros | 13 | <1 | - | 13 | 2 | - |
Letargia | 7 | - | - | 6 | 2 | - |
Dor | 7 | <1 | - | 5 | 1 | - |
Dor técnica (não cardíaca)) | 4 | <1 | - | 6 | 2 | - |
Doença do tipo gripal | 5 | - | - | 5 | - | - |
Neurologico | ||||||
Alterações Do Paladar | 16 | <1 | - | 14 | <1 | - |
Dor | 15 | 3 | - | 15 | 2 | - |
Parestesia | 12 | <1 | - | 16 | 1 | - |
Tontura | 12 | - | - | 8 | <1 | - |
Insónia | 8 | - | - | 10 | <1 | - |
Neuropatia Periférica | 6 | - | - | 10 | 1 | - |
Hipoestesia | 4 | <1 | - | 8 | <1 | - |
Metabolismo | ||||||
Anorexia | 13 | 1 | - | 11 | <1 | - |
Diminuição Do Apetite | 10 | - | - | 5 | - | - |
Diminuição De Peso | 7 | - | - | 5 | - | - |
Desidratacao | 10 | 2 | - | 7 | <1 | <1 |
Olho | ||||||
Aumento Do Lacrimejo | 12 | - | - | 7 | <1 | - |
Conjuntivite | 5 | - | - | 4 | - | - |
irritacao | 5 | - | - | 1 | - | - |
Esqueletico | ||||||
Artralgia | 15 | 2 | - | 24 | 3 | - |
Mialgia | 15 | 2 | - | 25 | 2 | - |
dor | 12 | <1 | - | 11 | 3 | - |
Dor Óssea | 8 | <1 | - | 10 | 2 | - |
Cardiaco | ||||||
Edema | 33 | <2 | - | 34 | <3 | 1 |
Sangue | ||||||
Febre Neutropénica | 16 | 3 | 13 | 21 | 5 | 16 |
Respiratório | ||||||
Dispneia | 14 | 2 | <1 | 16 | 2 | - |
Tosse | 13 | 1 | - | 22 | <1 | - |
garganta | 12 | 2 | - | 11 | <1 | - |
Epistaxe | 7 | <1 | - | 6 | - | - |
Rinorreia | 5 | - | - | 3 | - | - |
Derrame Pleural | 2 | 1 | - | 7 | 4 | - |
Infeccao | ||||||
Candidíase Oral | 7 | <1 | - | 8 | <1 | - |
Infecção Do Tracto Urinário | 6 | <1 | - | 4 | - | - |
Traço Respiratório Superior | 4 | - | - | 5 | 1 | - |
Vascular | ||||||
Rubor | 5 | - | - | 5 | - | - |
Linfoedema | 3 | <1 | - | 5 | - | - |
Psiquiatrico | ||||||
Depressao | 5 | - | - | 5 | 1 | - |
- Não observado na = Não aplicável |
Quadro 8 percentagem de doentes com alterações laboratoriais que participaram nenhum estudo de associação Capecel e Docetaxel em monoterapia vs ensaio de Docetaxel em monoterapia
Contexto Adverso | Capecel 1250 mg / m2 duas vezes por dia com Docetaxel 75 mg / m2 / 3 semanas (n = 251) | Docetaxel 100 mg/m2 /3 semanas (n=255) | ||||
Sistema Corporal / Acontecimento Adverso | Total % | Grau 3% | Grau 4% | Total % | Grau 3% | Grau 4% |
Hematológico | ||||||
Leucopenia | 91 | 37 | 24 | 88 | 42 | 33 |
Neutropenia / Granulocitopenia | 86 | 20 | 49 | 87 | 10 | 66 |
Trombocitopenia | 41 | 2 | 1 | 23 | 1 | 2 |
Anemia | 80 | 7 | 3 | 83 | 5 | <1 |
Linfocitopenia | 99 | 48 | 41 | 98 | 44 | 40 |
Afecções hepatobiliares | ||||||
Hiperbilirrubinemia | 20 | 7 | 2 | 6 | 2 | 2 |
Monoterapia
Os seguintes dados são apresentados para o estudo em doenças com cancro da mama em fase IV que receberam uma dose de 1250
As manifestações de sobredosagem aguda incluem náuseas, vómitos, diarreia, irritação e hemorragia gastrointestinal e depressão da medula óssea. O tratamento médico da sobredosagem deve incluir intervenções médicas de apoio consuetudinárias destinadas a corrigir as manifestações clínicas apresentadas. Embora não tenha sido notificada experiência clínica de Utilização da diálise como tratamento para a sobredosagem com Capecel, a diálise pode ser benéfica na redução das concentrações circulantes de 5'-DFUR, um metabolito de baixo peso molecular do composto original.
Doses únicas de Capecel não foram letais para camundongos, ratos e macacos, em doses de até 2000 mg/kg (2.4, 4.8, e de 9,6 vezes a dose diária humana recomendada em mg/m2 base).
Grupo farmacoterapêutico: Agentes antineoplásicos, antimetabólitos, análogos da pirimidina, código ATC: L01BC06
O Capecel é um carbamato de fluoropirimidina não citotóxico, que funciona como um precursor da fracção citotóxica 5-fluorouracilo (5-FU) administrado por via oral. Capecel é ativado através de vários passos enzimáticos. Uma enzima envolvida na conversa final para 5-FU, um timidina fosforilase (ThyPase), encontro-se nos tecidos tumorais, mas também nos tecidos normais, embala normalmente em niveis mais baixos. Nos modelos de xenogénese de cancro humano, o Capecel demonstrou um efeito sinérgico em associação com o docetaxel, que pode estar associado com o aumento da timidina fosforilase pelo docetaxel.
Existe evidência de que o metabolismo fazer 5-FU na Via anabólica bloqueia uma reacção de metilação fazer ácido desoxiuridílico ao ácido timidílico, interferindo assim com uma síntese do ácido desoxirribonucleico (ADN). A incorporação de 5-FU também conduz à inibição do ARN e da sintese proteica. Uma vez que o ADN e o ARN são essenciais para a divisão celular e o crescimento, o efeito de fazer 5-FU pode ser criar uma deficiência de timidina que provoque um crescimento desequilibrado e a morte de uma célula. Os efeitos da privatização de ADN e ARN são mais activos nas células que proliferam mais rapidamente e que metabolizam 5-FU a uma velocidade mais rapida
Cancro do cólon e colorectal
Monoterápia com Capecel no cancro do cólon adjuvante
Os dados de um ensaio clínico de fase III, multicêntrico, aleatorizado e controlado, em doentes com cancro fazer cólon de fase III (Dukes' C), suportam a utilização de Capecel sem tratamento adjuvante de doentes com cancro fazer cólon (estudo XACT, M66001). Neste ensaio, 1987 doentes foram aleatorizados para tratamento com Capecel (1250 mg / m2 duas vezes por dia durante 2 semanas, seguidas de um período de repouso de 1 semana e administradas em ciclos de 3 semanas durante 24 semanas) ou 5-FU e leucovorina (regime clínico Mayo: 20 mg / m2 leucovorin intravenoso seguido de 425 mg / m2 bólus intravenoso 5-FU, nos dias 1 a 5, de 28 em 28 dias durante 24 semanas). O Capecel foi pelo menos equivalente a 5-FU/LV intravenoso na sobrevivência livre de doença em dada população do protocolo (taxa de risco 0.92, 95% IC 0.80-1.06). Na populaçãoaleatorizada total, os testículos para a diferença de Capecel vs 5-FU / LV na sobrevivência livre de dorça e na sobrevivência global mostram taxas de risco de 0.88 (95% IC.77 - 1.01, p = 0.068) e 0.86 (95% IC.74 - 1.01, p = 0.060), respectivamente. O seguimento mediano no momento da análise foi de 6.9 anos. Numa análise da Cox multivariada pré-planeada, foi demonstrada superioridade do Capecel em comparação com o bólus 5-FU / LV. Os seguintes factores foram pré-especificados no plano de análise estatística para inclusão nenhum modelo: idade, tempo desde a cirurgia até à aleatorização, sexo, níveis de CEA no início, gânglios linfáticos no início e país. Na populaçãoaleatorizada total, Capecel demonstrou ser superior a 5-FU / LV para a sobrevivência livre de doença (taxa de risco 0.849, 95% IC 0.739 - 0.976, p = 0.0212), bem como para a sobrevivência global (hazard ratio 0.828, 95% IC 0.705 - 0.971, p = 0.0203)
Terapêutica combinada no cancro do cólon adjuvante
Os dados de um ensaio clínico de Fase 3, multicêntrico, aleatorizado e controlado, em doentes com cancro fazer cólon de fase III (Dukes' C), suportam a utilização de Capecel em associação com oxaliplatina (XELOX) sem tratamento adjuvante de doentes com cancro fazer cólon (estudo NO16968). Neste ensaio, 944 dosentes procuram aleatorizados para ciclos de 3 semanas durante 24 semanas com Capecel (1000 mg / m2 duas vezes por dia durante 2 semanas, seguidas de um período de descanso de 1 semana) em associação com oxaliplatina (130 mg / m2 perfusão intraventosa durante 2 horas no dia 1 de 3 em 3 semanas), 942 doentes foram aleatorizados para bólus 5-FU e leucoverina. Na análise primária para DFS na população ITT, XELOX demonstrou ser significativamente superior a 5-FU / LV (HR=0.80, 95% IC=[0.69, 0.93], p = 0.0045). A taxa DFS de 3 anos foi de 71% para XELOX versus 67% para 5-FU / LV. A análise para o período de avaliação final secundário de EFS superiores estes resultados com um HR de 0.78 (IC 95%=[0.67, 0.92], p=0.0024) para XELOX vs. 5-FU / LV. XELOX mostrou uma tendência para um tão superior com um HR de 0.87 (95% IC=[0.72, 1.05], p = 0.1486) o que se traduz numa redução de 13% no risco de morte. Taxa de os a 5 anos foi de 78% para XELOX versus 74% para 5-FU / LV. Os dados de eficácia baseiam-se num tempo mediano de observação de 59 meses para os e 57 meses para DFS. A taxa de interrupção devido a expectativas # adversos foi mais elevada sem braço tratado com XELOX (21 %) em comparação com o braço tratado com 5-FU/LV em monoterapia (9 %) na população com ITT
Monoterápia com Capecel no cancro colorectal metastático
Os dados de dois ensaios clínicos de fase III de criação idêntica, multicêntricos, aleatorizados e controlados (SO14695, SO14796) suportam a utilização de Capecel sem tratamento de primeira linha do cancro colorretal metastático. Nestes ensaios, 603 doentes foram aleatorizados para tratamento com Capecel (1250 mg / m2 duas vezes por dia durante 2 semanas, seguidas de um período de repouso de 1 semana e administradas em ciclos de 3 semanas). 604 doentes foramaleatorizados para tratamento com 5-FU e leucoverina (regime Mayo: 20 mg / m2 leucovorin intravenoso seguido de 425 mg / m2 5-FU intravenoso em bólus, nos dias 1 a 5, de 28 em 28 dias). As taxas globais de resposta objetiva na população totalealeatorizada (avaliação do investigador) foram de 25, 7% (Capecel) vs. 16, 7% (regime Mayo), p <0, 0002. O tempo mediano até à progressão foi de 140 dias (Capecel) vs. 144 dias (regime Mayo). A mediana da sovrevivência foi de 392 dias (Capecel) vs. 391 dias (regime Mayo). Actualmente, não estão disponíveis dados comparáveis sobre Capecel em monoterápia sem cancro colo-rectal em comparação com regimes de associação de primeira linha.
Terapia de associação no tratamento de primeira linha do cancro colorectal metastático
Os dados de um estudo clínico de fase III, multicêntrico, aleatorizado e controlado (NO16966) suportam a utilização de Capecel em associação com oxaliplatina ou em associação com oxaliplatina e bevacizumabe sem tratamento de primeira linha do cancro colorectal metastático. O estudo continha duas partes: uma inicial 2-braço parte em que 634 pacientes foram randomizados para dois diferentes grupos de tratamento, incluindo XELOX uo FOLFOX-4, e uma posterior fatorial 2x2 parte em que 1401 pacientes foram randomizados para quatro diferentes grupos de tratamento, incluindo XELOX mais placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX além de bevacizumabe, e FOLFOX-4 plus bevacizumabe. Ver Tabela 7 para regimes de tratamento
Quadro 7 regimes de tratamento no estudo n. o 16966 (mCRC))))
Esquema Posológico FOLFOX-4 uo FOLFOX-4 Bevacizumabe Oxaliplatin 85 mg/m2, por via intravenosa 2 hr Oxaliplatin no Dia 1, a cada 2 semanas Leucovorin nos Dias 1 e 2, a cada 2 semanas, 5-fluorouracil intravenosa em bolus/perfusão, cada um dos Dias 1 e 2, a cada 2 semanas Leucovorin 200 mg / m2 via intravenosa 2 h 5-fluorouracilo 400 mg / m2 em bólus intravenoso, seguido de 600 mg / m2, em bólus intravenoso 22 h Placebo ou Bevacizumab 5 mg/kg intravenoso 30-90 mins dia 1, antes do FOLFOX-4, de 2 em 2 semanas XELOX uo XELOX bevacizumabe Oxaliplatina 130 mg / m2, por via intravenosa 2 h-Oxaliplatina no dia 1, de 3 em 3 semanas Capecel oral duas vezes por dia durante 2 semanas (seguido de 1 semana sem tratamento)) Capecel 1000 mg / m2 Placebo ou Bevacizumab 7, 5 mg / kg por via intravenosa 30-90 mins dia 1, Antes de XELOX, de 3 em 3 semanas 5-fluorouracilo: injecção intravenosa em bólus imediatamente após leucoverinaA não inferioridade dos braços contendo XELOX em comparação com os braços contendo FOLFOX-4 na comparação global foi demonstrada em termos de sobrevivência livre de progressão na população elegível de doentes e na população com intenção de tratar (Ver Tabela 8).). Os resultados indicam que o XELOX é equivalente ao FOLFOX-4 em termos de sovrevivência global (Ver Tabela 8).). Uma comparação de XELOX mais bevacizumab versus FOLFOX-4 mais bevacizumab foi uma análise exploratória. Nesta comparação de subgrupos de tratamento, XELOX mais bevacizumabe foi semelhante ao FOLFOX-4 mais bevacizumabe em termos de sovrevivência livre de progresso (taxa de risco 1.01, 97.0.84 - 1.22). A mediana do seguimento no momento da análise primária na população com intenção de tratar foi de 1.5 anos, os dados das análises apenas um ano adicional de acompanhamento são tambémincluídos no quadro 8. No entanto, a análise da PFS durante o tratamento não confirma os resultados da análise geral da PFS e da os: a taxa de risco de XELOX versus FOLFOX-4 foi 1.24 com 97.1.07 - 1.44. Embora, como análises de sensibilidade mostrem que como diferenças nos regimes programados e na altura das avaliações tumorais têm impacto na análise de PFS durante o tratamento, não foi encontrada uma explicação completa para este resultado
Quadro 8 resultados-ave de eficácia para a análise de não inferioridade do estudo N. O16966
ANÁLISE PRIMÁRIA XELOX/ XELOX P/ XELOX BV (EPP*: N=967, ITT**: N=1017) FOLFOX-4/ FOLFOX-4 P /FOLFOX-4 BV (EPP*: N = 937, ITT**: N= 1017) População média do tempo até ao acontecimento (dias) HR (97, 5% IC) Parâmetro: sobrevivência livre de progresso EPP ITT 241 244 259 259 1.05 (0.94, 1.18) 1.04 (0.93, 1.16) Parâmetro: Sobrevivência Global EPP ITT 577 581 549 553 0.97 (0.84, 1.14) 0.96 (0.83, 1.12) 1 ANO ADICIONAL DE ACOMPANHAMENTO População média do tempo até ao acontecimento (dias) HR (97, 5% IC) Parâmetro: sobrevivência livre de progresso EPP ITT 242 244 259 259 1.02 (0.92, 1.14) 1.01 (0.91, 1.12) Parâmetro: Sobrevivência Global EPP ITT 600 602 594 596 1.00 (0.88, 1.13) 0.99 (0.88, 1.12)* EPP = população de doentes elegivel, * * ITT=população com intenção de tratar.
Num estudo de fase III aleatorado e controlado (CAIRO), o efeito da utilização de Capecel numa dose inicial de 1000 mg / m2 durante 2 semanas de 3 em 3 semanas, em associação com irinotecano, foi estudado o tratamento de primeira linha de doentes com cancro colorectal metastático. 820 doentes foram aleatorizados para receber tratamento sequencial (n=410) ou tratamento combinado (n=410). O tratamento sequencial consistiu em Capecel de primeira linha (1250 mg / m2 duas vezes ao dia durante 14 dias), irinotecano de segunda linha (350 mg / m2 no dia 1), e a combinação de terceira linha de Capecel (1000 mg / m2 duas vezes ao dia durante 14 dias) com oxaliplatina (130 mg / m2 on day 1). O tratamento combinado consistiu em Capecel de primeira linha (1000 mg / m2 duas vezes ao dia durante 14 dias) em associação com irinotecano (250 mg / m2 no dia 1) (XELIRI) e Capecel de segunda linha (1000 mg / m2 duas vezes por dia durante 14 dias) mais oxaliplatina (130 mg/m2 no dia 1). Todos os ciclos de tratamento foram administrados em intervalos de 3 semanas. Nenhum tratamento de primeira linha mediana de sobrevivência livre de progressão na intenção-de-tratar uma população foi de 5,8 meses (95%CI 5.1 - 6.2 meses) para Capecel monoterapia e de 7,8 meses (IC 95% 7.0 - 8.3 meses, p=0.0002) para XELIRI. No entanto, isto foi associado a um aumento da incidência de toxicidade gastrointestinal e neutropenia durante o tratamento de primeira linha com XELIRI (26% e 11% para XELIRI e Capecel de primeira linha, respectivamente).
O XELIRI foi comparado com o irinotecano 5-FU (FOLFIRI) em três estudos aleatórios em doentes com cancro colorectal metastático. Os regimes de XELIRI incluiram Capecel 1000 mg / m2 duas vezes por dia nos dias 1 a 14 de um ciclo de três semanas combinado com 250 mg / m de irinotecano2 n. o dia 1. Sem maior estudo (BICC-C), os pacientes foram randomizados para receber abertos FOLFIRI (n=144), de bolus de 5-FU (mIFL) (n=145) ou XELIRI (n=141) e, além disso, foram randomizados para receber tratamento duplo-cego com celecoxib uo placebo. A mediana da PFS foi de 7.6 meses para FOLFIRI, 5.9 meses para mIFL (p = 0.004) para a comparação com FOLFIRI), e 5.8 meses para XELIRI (p = 0.015). Mediana do sistema operacional foi de 23.1 mês para FOLFIRI, 17.6 meses para mIFL (p = 0.9), e 18.9 meses para XELIRI (p = 0.27). Os doentes tratados com XELIRI apresentaram toxicidade gastrintestinal excessiva em comparação com FOLFIRI (diarreia 48% e 14% para XELIRI e FOLFIRI respectivamente)
Nenhum estudo EORTC, os doentes foram aleatorizados para receber FOLFIRI em fase aberta (n=41) ou XELIRI (n = 44) com aleatorização adicional quer para tratamento em dupla ocultação com celecoxib uo placebo. Mediana fazer PFS e sobrevida global (sg) vezes eram mais curtos para XELIRI versus FOLFIRI (PFS 5.9 versus 9.6 meses e OS 14.8 versus 19.9 meses), além de que excesso de taxas de diarreia foram relatados em pacientes recebendo um XELIRI regime (41% XELIRI, DE 5,1% FOLFIRI).
No estudo divulgado pelo Skof et al, os doentes foram aleatorizados para receber FOLFIRI ou XELIRI.
A taxa de resposta global foi de 49% no grupo do XELIRI e de 48% no grupo do FOLFIRI (p=0, 76). No final do tratamento, 37% dos doentes no XELIRI e 26% dos doentes no braço FOLFIRI não apresentaram evidência da doença (p=0, 56). A toxicidade foi semelhante entre os tratamentos, com excepção da neutropenia notificada mais frequentemente em doentes tratados com FOLFIRI.
Montagnani et al utilizou os resultados dos três estudos acima referidos para fornecer uma análise global dos estudos aleatorizados que compararam os regimes de tratamento de FOLFIRI e XELIRI nenhum tratamento da mCRC. Uma redução significativa do risco de progressão foi associado com FOLFIRI (RH, 0.76, 95%CI, 0.62-0,95, P <0,01), resultado, em parte devido à fraca tolerância à XELIRI esquemas terapêuticos utilizados.
Os dados de um estudo clínico aleatorizado (Souglakos et al, 2012) que comparou FOLFIRI bevacizumabe com XELIRI bevacizumabe não mostraram diferenças significativas na PFS ou na ENTÃO entre os tratamentos. Os doentes procuram aleatorizados para receber FOLFIRI mais bevacizumab (Braço a, n=167) ou XELIRI mais bevacizumab (Braço B, n-166). No braço B, o regime de XELIRI utilizou Capecel 1000 mg / m2 duas vezes ao dia durante 14 dias irinotecano 250 mg / m2 no primeiro dia. Mediana de sobrevivência livre de progressão (PFS) foi de 10,0 8,9 e meses, p=0,64, sobrevida global de 25,7 e 27,5 meses, p=0,55 e taxas de resposta de 45,5 e de 39,8%, p=0,32 para FOLFIRI-Bev e XELIRI-Bev, respectivamente. Os doentes tratados com XELIRI bevacizumabe referiram uma incidência significativamente mais elevada de diarreia, neutropenia febril e reacções cutâneas mão-pé do que os doentes tratados com FOLFIRI bevacizumabe, com atrasos nenhum tratamento significativamente aumentados, reduções da dose e interrupções fazer tratamento.
Os dados de um estudo de fase II, multicêntrico, aleatorizado e controlado (AIO KRK 0604) suportam a utilização de Capecel numa dose inicial de 800 mg / m2 durante 2 semanas, de 3 em 3 semanas, em associação com irinotecano e bevacizumabe, sem tratamento de primeira linha de doentes com cancro colorectal metastático. 120 doentes foramalatorizados para um regime de XELIRI modificado com Capecel 800 mg / m2 duas vezes por dia durante duas semanas seguidas de um período de descanso de 7 dias), irinotecano (200 mg / m2 como uma perfusão de 30 minutos no dia 1 de 3 em 3 semanas) e bevacizumabe (7, 5 mg/kg como uma perfusão de 30 a 90 minutos no dia 1 de 3 em 3 semanas) , 127 doentes foram aleatorizados para tratamento com Capecel (1000 mg / m2 duas vezes por dia durante duas semanas seguidas de um período de descanso de 7 dias), oxaliplatina (130 mg / m2 como uma perfuração de 2 horas no dia 1 de 3 em 3 semanas) e bevacizumabe (7, 5 mg/kg, como uma perfuração de 30 a 90 minutos no dia 1 de 3 em 3 semanas). Após uma duração média de acompanhamento para a população do estudo de 26, 2 meses, as respostas ao tratamento foram as abaixo indicadas::
Quadro 9 resultados-ave de efeito para o estudo AIO KRK
XELOX bevacizumab (ITT: N=127) XELIRI bevacizumab modificado (ITT: n = 120) taxa de risco 95% IC valor P Sobrevivência livre de progresso após 6 meses IC 95% IC 76% 69 - 84% 84% 77 - 90% - Média da sovrevivência livre de progresso ITT 95% IC 10, 4 meses 9, 0-12, 0 12, 1 meses 10.8 - 13.2 0.93 0.82 - 1.07 P = 0, 30 Sobrevivência global media ITT 95% IC 24, 4 meses 19, 3-30, 7 25, 5 meses 21.0 - 31.0 0.90 0.68 - 1.19 P = 0, 45Terapia de associação no tratamento de segunda linha do cancro colorectal metastático
Os dados de um estudo clínico de fase III, multicêntrico, aleatorizado e controlado (NO16967) suportam a utilização de Capecel em associação com oxaliplatina sem tratamento de segunda linha do cancro colo-rectal metastásico. Neste ensaio, 627 doentes com carcinoma colorretal metastático que receberam tratamento prévio com irinotecano em associação com um regime de fluoropirimidina como terapêutica de primeira linha foram aleatorizados para tratamento com XELOX uo FOLFOX-4. Para o esquema posológico de XELOX e FOLFOX-4( sem adição de placebo ou bevacizumab), consulta o quadro 7. XELOX demonstrou não ser inferior ao FOLFOX-4 em termos de sobrevivência livre de progressão na população por protocolo e na população com intenção de tratar (Ver Tabela 10).). Os resultados indicam que o XELOX é equivalente ao FOLFOX-4 em termos de sovrevivência global (Ver Tabela 10).). O seguimento médio na altura das análises primárias na população com intenção de tratar foi 2.1 ano, os dados de análise após um período adicional de 6 meses de acompanhamento tambor está incluído no quadro 10
Quadro 10 resultados-ave de eficácia para a análise de não inferioridade do estudo N. O16967
ANÁLISE PRIMÁRIA XELOX (PPP*: N=251, ITT**: N=313) FOLFOX-4 (PPP*: N = 252, ITT**: N = 314) População tempo mediano até ao acontecimento (dias) HR (95% IC) Parâmetro: sobrevivência livre de progresso PPP ITT 154 144 168 146 1.03 (0.87, 1.24) 0.97 (0.83, 1.14) Parâmetro: Sobrevivência Global PPP ITT 388 363 401 382 1.07 (0.88, 1.31) 1.03 (0.87, 1.23) 6 MESES ADICIONAIS DE ACOMPANHAMENTO População tempo mediano até ao acontecimento (dias) HR (95% IC) Parâmetro: sobrevivência livre de progresso PPP ITT 154 143 166 146 1.04 (0.87, 1.24) 0.97 (0.83, 1.14) Parâmetro: Sobrevivência Global PPP ITT 393 363 402 382 1.05 (0.88, 1.27) 1.02 (0.86, 1.21)* PPP = população por protocolo, * * ITT = população com intenção de tratar.
Cancro gástrico avançado:
Os dados de um ensaio clínico de fase III, multicêntrico, aleatorizado e controlado, em doentes com cancro gástrico avançado suportam a utilização de Capecel sem tratamento de primeira linha do cancro gástrico avançado (ML17032). Neste ensaio, 160 doentes tratados para tratamento com Capecel (1000 mg / m2 duas vezes por dia durante 2 semanas, seguidas de um período de descanso de 7 dias) e cisplatina (80 mg / m2 em perfusão de 2 horas de 3 em 3 semanas). Um total de 156 doentes tratados para tratamento com 5-FU (800 mg / m2 por dia, perfusão contínua nos dias 1 a 5 de 3 em 3 semanas) e cisplatina (80 mg / m2 como uma perfuração de 2 horas no dia 1, de 3 em 3 semanas). O Capecel em associação com cisplatina não foi inferior a 5-FU em associação com cisplatina em termos de sobrevivência livre de progressão na análise por protocolo (taxa de risco 0, 81, IC 95% 0, 63-1, 04). A mediana da sobrevivência sem progresso foi de 5, 6 meses (Capecel cisplatina) versus 5, 0 meses (5-FU cisplatina)). A taxa de risco para a duração da sobrevivência (sobrevivência global) foi semelhante à taxa de risco para a sobrevivência sem progressão (taxa de risco de 0, 85, IC 95% 0, 64-1, 13). A duração média da sobrevivência foi de 10, 5 meses (Capecel cisplatina) versus 9, 3 meses (5-FU cisplatina)
Os dados de um estudo multicêntrico aleatorizado de fase III, que comparou Capecel de 5-FU e oxaliplatina com cisplatina, em doentes com cancro gástrico avançado, suportam a utilização de Capecel sem tratamento de primeira linha do cancro gástrico avançado (REAL-2). Neste ensaio, 1002 doentes foram aleatorizados num destes factores factorial 2x2 para um dos 4 braços seguintes.:
- ECF: epirrubicina (50 mg / m2 em bólus no dia 1 de 3 em 3 semanas), cisplatina (60 mg / m2 como uma perfuração de duas horas no dia 1 de 3 em 3 semanas) e 5-FU (200 mg / m2 indirectamente administrado por perfusão contínua através de uma via central).
- ECX: epirrubicina (50 mg / m2 em bólus no dia 1 de 3 em 3 semanas), cisplatina (60 mg / m2 como uma perfuração de duas horas no dia 1 de 3 em 3 semanas) e Capecel (625 mg / m2 duas vezes por dia continuamente).
- EOF: epirrubicina (50 mg / m2 em bólus no dia 1 de 3 em 3 semanas), oxaliplatina (130 mg / m2 administração em perfuso de 2 horas no dia 1 de três em três semanas) e 5-FU (200 mg / m2 indirectamente administrado por perfusão contínua através de uma via central).
- EOX: epirrubicina (50 mg / m2 em bólus no dia 1 de 3 em 3 semanas), oxaliplatina (130 mg / m2 administração em perfuso de 2 horas no dia 1 de três em três semanas) e Capecel (625 mg / m2 duas vezes por dia continuamente).
Um dos principais eficácia da análise por protocolo população demonstrou não-inferioridade de sobrevida global para Capecel - vs 5-FU baseados em esquemas (hazard ratio de 0.86, IC 95% 0.8 - 0.99) e para oxaliplatin - vs cisplatina banda a banda baseado em esquemas (hazard ratio de 0,92, IC 95% 0.80 - 1.1). A mediana da sobrevivência global foi de 10, 9 meses nos regimes baseados em Capecel e 9, 6 meses nos regimes baseados em 5-FU. Uma sobrevivência global mediana foi de 10, 0 meses nos regimes baseados em cisplatina e de 10, 4 meses nos regimes baseados em oxaliplatina.
Capecel foi também utilizado em associação com oxaliplatina no tratamento do cancro gástrico avançado. Estudos com Capecel em monoterápia indicam que Capecel tem actividade no cancro gástrico avançado.
Cancro do cólon, colorectal e cancro gástrico avançado: meta-análise
Uma meta-análise de seis ensaios clínicos (estudos SO14695, SO14796, M66001, NO16966, No16967, M17032) suporta uma substituição de 5-FU nenhum tratamento mono e combinado fazer cancro gastrointestinal. Uma análise conjunta inclui 3097 dosentes tratados com regimes conto Capecel e 3074 dosentes tratados com regimes Conto 5-FU. A mediana do tempo de sobrevivência global foi de 703 dias (IC 95%: 671, 745) em doentes tratados com regimes contendo Capecel e 683 dias (IC 95%: 646, 715) em doentes tratados com regimes contendo 5-FU. A taxa de risco para a sobrevivência global foi 0.94 (95% IC: 0.89, 1.00, p=0.0489) indicando que os regimes contendo Capecel não são inferiores aos regimes contendo 5-FU
Mama:
Terapêutica de associação com Capecel e docetaxel no cancro da mama local avançado ou metastático
Os dados de um ensaio clínico de fase III, multicêntrico, aleatorizado e controlado, suportam a utilização de Capecel em associação com docetaxel sem tratamento de doentes com cancro da mama localmente avançado uo metastático após falha da quimioterapia citotóxica, incluindo uma antraciclina. Neste ensaio, 255 doentes procuram aleatorizados para receber tratamento com Capecel (1250 mg / m2 duas semanas, semanas de um período de descanso de 1 semana e docetaxel 75 mg / m2 em perfusão intravenosa com duração de 1 hora, de 3 em 3 semanas). 256 doentes perdidos aleatórios para tratamento com docetaxel em monoterápia (100 mg / m2 em perfusão intravenosa com duração de 1 hora, de 3 em 3 semanas). A sobrevivência foi superior no ramo da Associação de capecel docetaxel (p= 0, 0126). A mediana da sobrevida foi de 442 dias (capecel docetaxel) Versus 352 dias (docetaxel em monoterápia). As taxas de resposta objectiva globais na população total aleatória (avaliação do investigador) foram de 41, 6% (Capecel docetaxel) vs. 29, 7% (docetaxel isolado), p = 0, 0058. O tempo até à progressão da idaé superior no braço tratado com a associação de capecel docetaxel (p<0, 0001). O tempo mediano até à progressão foi de 186 dias (capecel docetaxel) vs. 128 dias (apenas docetaxel)))
Monoterapia com Capecel após falência dos taxanos, quimioterapia contendo antraciclina e para os quais a terapêutica com antraciclina não está indicada
Os dados de dois ensaios clínicos de fase II multicêntricos apoiam a utilização de Capecel em monoterapia sem tratamento de doentes após falência de taxanos e de um regime de quimioterapia contendo antraciclina uo para os quais não está indicada qualquer terapêutica adicional com antraciclina. Nestes ensalos, um total de 236 doentes tratados com Capecel (1250 mg / m2 duas vezes por dia durante 2 semanas,seguidas de um período de descanso de 1 semana). As taxas globais de resposta objetiva (avaliação do investigador) foram de 20% (primeiro sistema clínico) e 25% (segundo sistema clínico). O tempo mediano até à progressão foi de 93 e 98 dias. A mediana da sovrevivencia foi de 384 e 373 dias.
Todas as indicações
Uma meta-análise de 14 ensaios clínicos com dados de mais de 4700 pacientes tratados com Capecel monoterapia uo Capecel em combinação com diferentes tratamentos de quimioterapia em várias indicações (cólon, colo-retal, gástrica e câncer de mama) mostrou que pacientes em Capecel que desenvolveu a mão-síndrome de pé (HFS) teve uma maior sobrevida global em relação aos pacientes que não desenvolvem HFS: mediana de sobrevida global de 1100 dias (IC de 95% 1007,1200) vs 691 dias (IC de 95% 638,754), com hazard ratio de 0,61 (IC 95% 0.56, de 0,66).
População pediátrica
Grupo farmacoterapêutico: Agentes antineoplásicos, antimetabólitos, análogos da pirimidina, código ATC: L01BC06
A capecitabina é um carbamato de fluoropirimidina não citotóxico, que funciona como um precursor da fracção citotóxica 5-fluorouracilo (5-FU) administrado por via oral. A aceitabina é activada através de vários passos enzimáticos. Uma enzima envolvida na conversa final para 5-FU, um timidina fosforilase (ThyPase), encontro-se nos tecidos tumorais, mas também nos tecidos normais, embala normalmente em niveis mais baixos. Nos modelos de xenogénese de cancro humano, um capecitabina demonstrou um efeito sinérgico em associação com o docetaxel, que pode estar associado com o aumento da timidina fosforilase pelo docetaxel.
Existe evidência de que o metabolismo fazer 5-FU na Via anabólica bloqueia uma reacção de metilação fazer ácido desoxiuridílico ao ácido timidílico, interferindo assim com uma síntese do ácido desoxirribonucleico (ADN). A incorporação de 5-FU também conduz à inibição do ARN e da sintese proteica. Uma vez que o ADN e o ARN são essenciais para a divisão celular e o crescimento, o efeito de fazer 5-FU pode ser criar uma deficiência de timidina que provoque um crescimento desequilibrado e a morte de uma célula. Os efeitos da privatização de ADN e ARN são mais activos nas células que proliferam mais rapidamente e que metabolizam 5-FU a uma velocidade mais rapida
Cancro do cólon e colorectal
Monoterápia com capeitábina no cancro do cólon adjuvante
Os dados de um ensaio clínico de fase III, multicêntrico, aleatorizado e controlado, em doentes com cancro fazer cólon de fase III (Dukes' C), suportam a utilização de capecitabina sem tratamento adjuvante de doentes com cancro fazer cólon (estudo XACT, M66001). Neste ensaio, 1987 doentes foram aleatorizados para tratamento com aceitabina (1250 mg / m2 duas vezes por dia durante 2 semanas, seguidas de um período de repouso de 1 semana e administradas em ciclos de 3 semanas durante 24 semanas) ou 5-FU e leucovorina (regime clínico Mayo: 20 mg / m2 leucovorin intravenoso seguido de 425 mg / m2 bólus intravenoso 5-FU, nos dias 1 a 5, de 28 em 28 dias durante 24 semanas). A aceitabina foi pelo menos equivalente a 5-FU/LV intravenosos na sovrevivência livre de doença em dada população do protocolo (taxa de risco 0.92, 95% IC 0.80-1.06). Na populaçãoaleatorizada total, os testes para a diferença de capacidade vs 5-FU/LV na sobrevivência livre de força e na sobrevivência global mostram taxas de risco de 0.88 (95% IC.77 - 1.01, p = 0.068) e 0.86 (95% IC.74 - 1.01, p = 0.060), respectivamente. O seguimento mediano no momento da análise foi de 6.9 anos. Numa análise da Cox multivariada pré-planeada, foi demonstrada superioridade da aceitatina em comparação com o bólus 5-FU / LV. Os seguintes factores foram pré-especificados no plano de análise estatística para inclusão nenhum modelo: idade, tempo desde a cirurgia até à aleatorização, sexo, níveis de CEA no início, gânglios linfáticos no início e país. Na populaçãoaleatorizada total, a aceitabina demonstrou ser superior a 5-FU / LV para a sobrevivência livre de doença (taxa de risco 0.849, 95% IC 0.739 - 0.976, p = 0.0212), bem como para a sobrevivência global (hazard ratio 0.828, 95% IC 0.705 - 0.971, p = 0.0203)
Terapêutica combinada no cancro do cólon adjuvante
Os dados de um ensaio clínico de Fase 3, multicêntrico, aleatorizado e controlado, em doentes com cancro fazer cólon de fase III (Dukes' C), suportam a utilização de capecitabina em associação com oxaliplatina (XELOX) sem tratamento adjuvante de doentes com cancro fazer cólon (estudo NO16968). Neste ensaio, 944 doentes procuram aleatorizados para ciclos de 3 semanas durante 24 semanas com capeitabina (1000 mg / m2 duas vezes por dia durante 2 semanas, seguidas de um período de descanso de 1 semana) em associação com oxaliplatina (130 mg / m2 perfusão intraventosa durante 2 horas no dia 1 de 3 em 3 semanas), 942 doentes foram aleatorizados para bólus 5-FU e leucoverina. Na análise primária para DFS na população ITT, XELOX demonstrou ser significativamente superior a 5-FU / LV (HR=0.80, 95% IC=[0.69, 0.93], p = 0.0045). A taxa DFS de 3 anos foi de 71% para XELOX versus 67% para 5-FU / LV. A análise para o período de avaliação final secundário de EFS superiores estes resultados com um HR de 0.78 (IC 95%=[0.67, 0.92], p=0.0024) para XELOX vs. 5-FU / LV. XELOX mostrou uma tendência para um tão superior com um HR de 0.87 (95% IC=[0.72, 1.05], p = 0.1486) o que se traduz numa redução de 13% no risco de morte. Taxa de os a 5 anos foi de 78% para XELOX versus 74% para 5-FU / LV. Os dados de eficácia baseiam-se num tempo mediano de observação de 59 meses para os e 57 meses para DFS. A taxa de interrupção devido a expectativas # adversos foi mais elevada sem braço tratado com XELOX (21 %) em comparação com o braço tratado com 5-FU/LV em monoterapia (9 %) na população com ITT
Monoterápia com capecitabina no cancro colorectal metastático
Os dados de dois ensaios clínicos de fase III de criação idêntica, multicêntricos, aleatorizados e controlados (SO14695, SO14796) apoiam a utilização da capecitabina sem tratamento de primeira linha do cancro colorretal metastático. Nestes ensaios, 603 doentes foram aleatorizados para tratamento com capeitabina (1250 mg / m2 duas vezes por dia durante 2 semanas, seguidas de um período de repouso de 1 semana e administradas em ciclos de 3 semanas). 604 doentes foramaleatorizados para tratamento com 5-FU e leucoverina (regime Mayo: 20 mg / m2 leucovorin intravenoso seguido de 425 mg / m2 5-FU intravenoso em bólus, nos dias 1 a 5, de 28 em 28 dias). As taxas globais de resposta objectiva na população totalealeatorizada (avaliação do investigador) foram de 25, 7% (aceitabina) vs. 16, 7% (regime Mayo), p <0, 0002. O tempo mediano até à progressão foi de 140 dias (aceitábina) vs. 144 dias (regime Mayo). A mediana da sovrevivência foi de 392 dias (capeitabina) vs. 391 dias (regime Mayo). Actualmente, não estão disponíveis dados comparáveis sobre a capitalização em monoterápia no cancro colorectal em comparação com os regimes de associação de primeira linha.
Terapia de associação no tratamento de primeira linha do cancro colorectal metastático
Os dados de um estudo clínico de fase III, multicêntrico, aleatorizado e controlado (NO16966) suportam a utilização de capecitabina em associação com oxaliplatina ou em associação com oxaliplatina e bevacizumabe sem tratamento de primeira linha do cancro colorectal metastático. O estudo continha duas partes: uma inicial 2-braço parte em que 634 pacientes foram randomizados para dois diferentes grupos de tratamento, incluindo XELOX uo FOLFOX-4, e uma posterior fatorial 2x2 parte em que 1401 pacientes foram randomizados para quatro diferentes grupos de tratamento, incluindo XELOX mais placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX além de bevacizumabe, e FOLFOX-4 plus bevacizumabe. Ver Tabela 7 para regimes de tratamento
Quadro 7 regimes de tratamento no estudo n. o 16966 (mCRC))))
Esquema Posológico FOLFOX-4 uo FOLFOX-4 Bevacizumabe Oxaliplatin 85 mg/m2, por via intravenosa 2 hr Oxaliplatin no Dia 1, a cada 2 semanas Leucovorin nos Dias 1 e 2, a cada 2 semanas, 5-fluorouracil intravenosa em bolus/perfusão, cada um dos Dias 1 e 2, a cada 2 semanas Leucovorin 200 mg / m2 via intravenosa 2 h 5-fluorouracilo 400 mg / m2 em bólus intravenoso, seguido de 600 mg / m2, em bólus intravenoso 22 h Placebo ou Bevacizumab 5 mg/kg intravenoso 30-90 mins dia 1, antes do FOLFOX-4, de 2 em 2 semanas XELOX uo XELOX bevacizumabe Oxaliplatina 130 mg / m2 intravenosa 2 h-Oxaliplatina no dia 1, de 3 em 3 semanas capecitabina oral duas vezes por dia durante 2 semanas (seguido de 1 semana sem tratamento)) capecitabina 1000 mg / m2 duas vezes por dia Placebo ou Bevacizumab 7, 5 mg / kg por via intravenosa 30-90 mins dia 1, Antes de XELOX, de 3 em 3 semanas 5-fluorouracilo: injecção intravenosa em bólus imediatamente após leucoverinaA não inferioridade dos braços contendo XELOX em comparação com os braços contendo FOLFOX-4 na comparação global foi demonstrada em termos de sobrevivência livre de progressão na população elegível de doentes e na população com intenção de tratar (Ver Tabela 8).). Os resultados indicam que o XELOX é equivalente ao FOLFOX-4 em termos de sovrevivência global (Ver Tabela 8).). Uma comparação de XELOX mais bevacizumab versus FOLFOX-4 mais bevacizumab foi uma análise exploratória. Nesta comparação de subgrupos de tratamento, XELOX mais bevacizumabe foi semelhante ao FOLFOX-4 mais bevacizumabe em termos de sovrevivência livre de progresso (taxa de risco 1.01, 97.0.84 - 1.22). A mediana do seguimento no momento da análise primária na população com intenção de tratar foi de 1.5 anos, os dados das análises apenas um ano adicional de acompanhamento são tambémincluídos no quadro 8. No entanto, a análise da PFS durante o tratamento não confirma os resultados da análise geral da PFS e da os: a taxa de risco de XELOX versus FOLFOX-4 foi 1.24 com 97.1.07 - 1.44. Embora, como análises de sensibilidade mostrem que como diferenças nos regimes programados e na altura das avaliações tumorais têm impacto na análise de PFS durante o tratamento, não foi encontrada uma explicação completa para este resultado
Quadro 8 resultados-ave de eficácia para a análise de não inferioridade do estudo N. O16966
ANÁLISE PRIMÁRIA XELOX/ XELOX P/ XELOX BV (EPP*: N=967, ITT**: N=1017) FOLFOX-4/ FOLFOX-4 P /FOLFOX-4 BV (EPP*: N = 937, ITT**: N= 1017) População média do tempo até ao acontecimento (dias) HR (97, 5% IC) Parâmetro: sobrevivência livre de progresso EPP ITT 241 244 259 259 1.05 (0.94, 1.18) 1.04 (0.93, 1.16) Parâmetro: Sobrevivência Global EPP ITT 577 581 549 553 0.97 (0.84, 1.14) 0.96 (0.83, 1.12) 1 ANO ADICIONAL DE ACOMPANHAMENTO População média do tempo até ao acontecimento (dias) HR (97, 5% IC) Parâmetro: sobrevivência livre de progresso EPP ITT 242 244 259 259 1.02 (0.92, 1.14) 1.01 (0.91, 1.12) Parâmetro: Sobrevivência Global EPP ITT 600 602 594 596 1.00 (0.88, 1.13) 0.99 (0.88, 1.12)* EPP = população de doentes elegivel, * * ITT=população com intenção de tratar.
Num estudo de fase III aleatorado e controlado (CAIRO), o efeito da utilização de capecitabina numa dose inicial de 1000 mg / m2 durante 2 semanas de 3 em 3 semanas, em associação com irinotecano, foi estudado o tratamento de primeira linha de doentes com cancro colorectal metastático. 820 doentes foram aleatorizados para receber tratamento sequencial (n=410) ou tratamento combinado (n=410). O tratamento sequencial consistiu na aceitabina de primeira linha (1250 mg / m2 duas vezes ao dia durante 14 dias), irinotecano de segunda linha (350 mg / m2 no dia 1), e a combinação de terceira linha de aceitabina (1000 mg / m2 duas vezes ao dia durante 14 dias) com oxaliplatina (130 mg / m2 on day 1). O tratamento combinado consistiu na azeitabina de primeira linha (1000 mg / m2 duas vezes ao dia durante 14 dias) em associação com irinotecano (250 mg / m2 no dia 1) (XELIRI) e capeitabina de segunda linha (1000 mg / m2 duas vezes por dia durante 14 dias) mais oxaliplatina (130 mg/m2 no dia 1). Todos os ciclos de tratamento foram administrados em intervalos de 3 semanas. Nenhum tratamento de primeira linha mediana de sobrevivência livre de progressão na intenção-de-tratar uma população foi de 5,8 meses (95%CI 5.1 - 6.2 meses) para a capecitabina monoterapia e de 7,8 meses (IC 95% 7.0 - 8.3 meses, p=0.0002) para XELIRI. No entanto, isto foi associado a um aumento da incidência de toxicidade gastrointestinal e neutropenia durante o tratamento de primeira linha com XELIRI (26% e 11% para XELIRI e capecitabina de primeira linha, respectivamente).
O XELIRI foi comparado com o irinotecano 5-FU (FOLFIRI) em três estudos aleatórios em doentes com cancro colorectal metastático. Os regimes de XELIRI incluiram aceitabina 1000 mg / m2 duas vezes por dia nos dias 1 a 14 de um ciclo de três semanas combinado com 250 mg / m de irinotecano2 n. o dia 1. Sem maior estudo (BICC-C), os pacientes foram randomizados para receber abertos FOLFIRI (n=144), de bolus de 5-FU (mIFL) (n=145) ou XELIRI (n=141) e, além disso, foram randomizados para receber tratamento duplo-cego com celecoxib uo placebo. A mediana da PFS foi de 7.6 meses para FOLFIRI, 5.9 meses para mIFL (p = 0.004) para a comparação com FOLFIRI), e 5.8 meses para XELIRI (p = 0.015). Mediana do sistema operacional foi de 23.1 mês para FOLFIRI, 17.6 meses para mIFL (p = 0.9), e 18.9 meses para XELIRI (p = 0.27). Os doentes tratados com XELIRI apresentaram toxicidade gastrintestinal excessiva em comparação com FOLFIRI (diarreia 48% e 14% para XELIRI e FOLFIRI respectivamente)
Nenhum estudo EORTC, os doentes foram aleatorizados para receber FOLFIRI em fase aberta (n=41) ou XELIRI (n = 44) com aleatorização adicional quer para tratamento em dupla ocultação com celecoxib uo placebo. Mediana fazer PFS e sobrevida global (sg) vezes eram mais curtos para XELIRI versus FOLFIRI (PFS 5.9 versus 9.6 meses e OS 14.8 versus 19.9 meses), além de que excesso de taxas de diarreia foram relatados em pacientes recebendo um XELIRI regime (41% XELIRI, DE 5,1% FOLFIRI).
No estudo divulgado pelo Skof et al, os doentes foram aleatorizados para receber FOLFIRI ou XELIRI.
A taxa de resposta global foi de 49% no grupo do XELIRI e de 48% no grupo do FOLFIRI (p=0, 76). No final do tratamento, 37% dos doentes no XELIRI e 26% dos doentes no braço FOLFIRI não apresentaram evidência da doença (p=0, 56). A toxicidade foi semelhante entre os tratamentos, com excepção da neutropenia notificada mais frequentemente em doentes tratados com FOLFIRI.
Montagnani et al utilizou os resultados dos três estudos acima referidos para fornecer uma análise global dos estudos aleatorizados que compararam os regimes de tratamento de FOLFIRI e XELIRI nenhum tratamento da mCRC. Uma redução significativa do risco de progressão foi associado com FOLFIRI (RH, 0.76, 95%CI, 0.62-0,95, P <0,01), resultado, em parte devido à fraca tolerância à XELIRI esquemas terapêuticos utilizados.
Os dados de um estudo clínico aleatorizado (Souglakos et al, 2012) que comparou FOLFIRI bevacizumabe com XELIRI bevacizumabe não mostraram diferenças significativas na PFS ou na ENTÃO entre os tratamentos. Os doentes procuram aleatorizados para receber FOLFIRI mais bevacizumab (Braço a, n=167) ou XELIRI mais bevacizumab (Braço B, n-166). No braço B, o regime de XELIRI utilizou capecitabina 1000 mg / m2 duas vezes ao dia durante 14 dias irinotecano 250 mg / m2 no primeiro dia. Mediana de sobrevivência livre de progressão (PFS) foi de 10,0 8,9 e meses, p=0,64, sobrevida global de 25,7 e 27,5 meses, p=0,55 e taxas de resposta de 45,5 e de 39,8%, p=0,32 para FOLFIRI-Bev e XELIRI-Bev, respectivamente. Os doentes tratados com XELIRI bevacizumabe referiram uma incidência significativamente mais elevada de diarreia, neutropenia febril e reacções cutâneas mão-pé do que os doentes tratados com FOLFIRI bevacizumabe, com atrasos nenhum tratamento significativamente aumentados, reduções da dose e interrupções fazer tratamento.
Os dados de um estudo de fase II, multicêntrico, aleatorizado e controlado (AIO KRK 0604) suportam a utilização de capecitabina numa dose inicial de 800 mg / m2 durante 2 semanas, de 3 em 3 semanas, em associação com irinotecano e bevacizumabe, sem tratamento de primeira linha de doentes com cancro colorectal metastático. 120 doentes foramalatorizados para um regime de XELIRI modificado com capeitabina 800 mg / m2 duas vezes por dia durante duas semanas seguidas de um período de descanso de 7 dias), irinotecano (200 mg / m2 como uma perfusão de 30 minutos no dia 1 de 3 em 3 semanas) e bevacizumabe (7, 5 mg/kg como uma perfusão de 30 a 90 minutos no dia 1 de 3 em 3 semanas) , 127 doentes foram aleatorizados para tratamento com capecitabina (1000 mg / m2 duas vezes por dia durante duas semanas seguidas de um período de descanso de 7 dias), oxaliplatina (130 mg / m2 como uma perfuração de 2 horas no dia 1 de 3 em 3 semanas) e bevacizumabe (7, 5 mg/kg, como uma perfuração de 30 a 90 minutos no dia 1 de 3 em 3 semanas). Após uma duração média de acompanhamento para a população do estudo de 26, 2 meses, as respostas ao tratamento foram as abaixo indicadas::
Quadro 9 resultados-ave de efeito para o estudo AIO KRK
XELOX bevacizumab (ITT: N=127) XELIRI bevacizumab modificado (ITT: n = 120) taxa de risco 95% IC valor P Sobrevivência livre de progresso após 6 meses IC 95% IC 76% 69 - 84% 84% 77 - 90% - Média da sovrevivência livre de progresso ITT 95% IC 10, 4 meses 9, 0-12, 0 12, 1 meses 10.8 - 13.2 0.93 0.82 - 1.07 P = 0, 30 Sobrevivência global media ITT 95% IC 24, 4 meses 19, 3-30, 7 25, 5 meses 21.0 - 31.0 0.90 0.68 - 1.19 P = 0, 45Terapia de associação no tratamento de segunda linha do cancro colorectal metastático
Os dados de um estudo clínico de fase III, multicêntrico, aleatorizado e controlado (NO16967) suportam a utilização de capecitabina em associação com oxaliplatina sem tratamento de segunda linha do cancro colo-rectal metastásico. Neste ensaio, 627 doentes com carcinoma colorretal metastático que receberam tratamento prévio com irinotecano em associação com um regime de fluoropirimidina como terapêutica de primeira linha foram aleatorizados para tratamento com XELOX uo FOLFOX-4. Para o esquema posológico de XELOX e FOLFOX-4( sem adição de placebo ou bevacizumab), consulta o quadro 7. XELOX demonstrou não ser inferior ao FOLFOX-4 em termos de sobrevivência livre de progressão na população por protocolo e na população com intenção de tratar (Ver Tabela 10).). Os resultados indicam que o XELOX é equivalente ao FOLFOX-4 em termos de sovrevivência global (Ver Tabela 10).). O seguimento médio na altura das análises primárias na população com intenção de tratar foi 2.1 ano, os dados de análise após um período adicional de 6 meses de acompanhamento tambor está incluído no quadro 10
Quadro 10 resultados-ave de eficácia para a análise de não inferioridade do estudo N. O16967
ANÁLISE PRIMÁRIA XELOX (PPP*: N=251, ITT**: N=313) FOLFOX-4 (PPP*: N = 252, ITT**: N = 314) População tempo mediano até ao acontecimento (dias) HR (95% IC) Parâmetro: sobrevivência livre de progresso PPP ITT 154 144 168 146 1.03 (0.87, 1.24) 0.97 (0.83, 1.14) Parâmetro: Sobrevivência Global PPP ITT 388 363 401 382 1.07 (0.88, 1.31) 1.03 (0.87, 1.23) 6 MESES ADICIONAIS DE ACOMPANHAMENTO População tempo mediano até ao acontecimento (dias) HR (95% IC) Parâmetro: sobrevivência livre de progresso PPP ITT 154 143 166 146 1.04 (0.87, 1.24) 0.97 (0.83, 1.14) Parâmetro: Sobrevivência Global PPP ITT 393 363 402 382 1.05 (0.88, 1.27) 1.02 (0.86, 1.21)* PPP = população por protocolo, * * ITT = população com intenção de tratar.
Cancro gástrico avançado:
Os dados de um ensaio clínico de fase III, multicêntrico, aleatorizado e controlado, em doentes com cancro gástrico avançado suportam a utilização de capecitabina sem tratamento de primeira linha do cancro gástrico avançado (ML17032). Neste ensaio, 160 doentes procuram aleatorizados para tratamento com aceitabina (1000 mg / m2 duas vezes por dia durante 2 semanas, seguidas de um período de descanso de 7 dias) e cisplatina (80 mg / m2 em perfusão de 2 horas de 3 em 3 semanas). Um total de 156 doentes tratados para tratamento com 5-FU (800 mg / m2 por dia, perfusão contínua nos dias 1 a 5 de 3 em 3 semanas) e cisplatina (80 mg / m2 como uma perfuração de 2 horas no dia 1, de 3 em 3 semanas). Um capecitabina em associação com cisplatina não foi inferior a 5-FU em associação com cisplatina em termos de sobrevivência livre de progressão na análise por protocolo (taxa de risco 0, 81, IC 95% 0, 63-1, 04). A mediana da sobrevivência sem progresso foi de 5, 6 meses (capeitabina cisplatina) versus 5, 0 meses (5-FU cisplatina)). A taxa de risco para a duração da sobrevivência (sobrevivência global) foi semelhante à taxa de risco para a sobrevivência sem progressão (taxa de risco de 0, 85, IC 95% 0, 64-1, 13). A duração média da sobrevivência foi de 10, 5 meses (capeitabina cisplatina) versus 9, 3 meses (5-FU cisplatina)))
Os dados de um estudo multicêntrico aleatorizado de fase III, que comparou um capecitabina de 5-FU e oxaliplatina um cisplatina em doentes com cancro gástrico avançado, suportam a utilização de capecitabina sem tratamento de primeira linha do cancro gástrico avançado (REAL-2). Neste ensaio, 1002 doentes foram aleatorizados num destes factores factorial 2x2 para um dos 4 braços seguintes.:
- ECF: epirrubicina (50 mg / m2 em bólus no dia 1 de 3 em 3 semanas), cisplatina (60 mg / m2 como uma perfuração de duas horas no dia 1 de 3 em 3 semanas) e 5-FU (200 mg / m2 indirectamente administrado por perfusão contínua através de uma via central).
- ECX: epirrubicina (50 mg / m2 em bólus no dia 1 de 3 em 3 semanas), cisplatina (60 mg / m2 como uma perfuração de duas horas no dia 1 de 3 em 3 semanas) e aceitabina (625 mg / m2 duas vezes por dia continuamente).
- EOF: epirrubicina (50 mg / m2 em bólus no dia 1 de 3 em 3 semanas), oxaliplatina (130 mg / m2 administração em perfuso de 2 horas no dia 1 de três em três semanas) e 5-FU (200 mg / m2 indirectamente administrado por perfusão contínua através de uma via central).
- EOX: epirrubicina (50 mg / m2 em bólus no dia 1 de 3 em 3 semanas), oxaliplatina (130 mg / m2 administração sob a forma de uma perfeita de 2 horas no dia 1 de três em três semanas) e aceitabina (625 mg / m2 duas vezes por dia continuamente).
Um dos principais eficácia da análise por protocolo população demonstrou não-inferioridade de sobrevida global para a capecitabina - vs 5-FU baseados em esquemas (hazard ratio de 0.86, IC 95% 0.8 - 0.99) e para oxaliplatin - vs cisplatina banda a banda baseado em esquemas (hazard ratio de 0,92, IC 95% 0.80 - 1.1). A mediana da sobrevivência global foi de 10, 9 meses nos regimes baseados na capecitabina e de 9, 6 meses nos regimes baseados em 5-FU. Uma sobrevivência global mediana foi de 10, 0 meses nos regimes baseados em cisplatina e de 10, 4 meses nos regimes baseados em oxaliplatina.
A aceitabina foi também utilizado em associação com oxaliplatina no tratamento do cancro gástrico avançado. Estudos com aceitabina em monoterápia indicam que a aceitabina tem actividade no cancro gástrico avançado.
Cancro do cólon, colorectal e cancro gástrico avançado: meta-análise
Uma meta-análise de seis ensaios clínicos (estudos SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) apoia um capecitabina na substituição de 5-FU nenhum tratamento mono e combinado fazer cancro gastrointestinal. A análise conjunta inclui 3097 dosentes tratados com regimes conto superior e 3074 doentes tratados com regimes Conto 5-FU. A mediana do tempo de sobrevivência global foi de 703 dias (IC 95%: 671, 745) em doentes tratados com regimes contendo capecitabina e 683 dias (IC 95%: 646, 715) em doentes tratados com regimes contendo 5-FU. A taxa de risco para a sobrevivência global foi 0.94 (95% IC: 0.89, 1.00, p=0.0489) indicando que os regimes contêm aceitabina não são inferiores aos regimes contendo 5-FU
Mama:
Terapêutica de associação com capeitabina e docetaxel no cancro da mama local avançado ou metastático
Os dados de um ensaio clínico de fase III, multicêntrico, aleatorizado e controlado, suportam a utilização de capecitabina em associação com docetaxel sem tratamento de doentes com carcinoma da mama localmente avançado uo metastático após falha da quimioterapia citotóxica, incluindo uma antraciclina. Neste ensaio, 255 doentes foram aleatorizados para tratamento com capeitabina (1250 mg / m2 duas semanas, semanas de um período de descanso de 1 semana e docetaxel 75 mg / m2 em perfusão intravenosa com duração de 1 hora, de 3 em 3 semanas). 256 doentes perdidos aleatórios para tratamento com docetaxel em monoterápia (100 mg / m2 em perfusão intravenosa com duração de 1 hora, de 3 em 3 semanas). A sobrevivência foi superior no braço tratado com a associação de capeitábina docetaxel (p= 0, 0126). A mediana da sobrevida foi de 442 dias (capecitabina docetaxel) vs. 352 dias (docetaxel isolado). As taxas de resposta objectiva globais na população total aleatória (avaliação do investigador) foram de 41, 6% (aceitatina docetaxel) vs. 29, 7% (docetaxel isolado), p = 0, 0058. O tempo até à progressão da idosa foi superior no braço tratado com a associação de aceitatina docetaxel (p < 0, 0001). O tempo mediano até à progressão foi de 186 dias (capeitábina docetaxel) vs. 128 dias (docetaxel isoladamente)
Monoterapia com capecitabina após falência dos taxanos, quimioterapia contendo antraciclina e para os quais a terapêutica com antraciclina não está indicada
Os dados de dois ensaios clínicos de fase II multicêntricos apoiam a utilização de capecitabina em monoterapia sem tratamento de doentes após falência de taxanos e de um regime de quimioterapia contendo antraciclina uo para os quais não está indicada qualquer terapêutica adicional com antraciclina. Ninhos ensaios, um total de 236 doentes tratados com capeitabina (1250 mg / m2 duas vezes por dia durante 2 semanas,seguidas de um período de descanso de 1 semana). As taxas globais de resposta objetiva (avaliação do investigador) foram de 20% (primeiro sistema clínico) e 25% (segundo sistema clínico). O tempo mediano até à progressão foi de 93 e 98 dias. A mediana da sovrevivencia foi de 384 e 373 dias.
Todas as indicações
Uma meta-análise de 14 ensaios clínicos com dados de mais de 4700 pacientes tratados com a capecitabina em monoterapia ou em combinação com capecitabina diferentes tratamentos de quimioterapia em várias indicações (cólon, colo-retal, gástrica e câncer de mama) mostrou que os pacientes sobre a capecitabina, que desenvolveu a mão-síndrome de pé (HFS) teve uma maior sobrevida global em relação aos pacientes que não desenvolvem HFS: mediana de sobrevida global de 1100 dias (IC de 95% 1007,1200) vs 691 dias (IC de 95% 638,754), com hazard ratio de 0,61 (IC 95% 0.56, de 0,66).
População pediátrica
).
A farmacocinética do Capecel foi avalada num intervalo de doses de 502-3514 mg / m2/dia. Os parâmetros fazer Capecel, 5'-desoxi-5-fluorocitidina (5'-DFCR) e 5'-desoxi-5-fluorouridina (5'-DFUR) medidos nos dias 1 e 14 foram semelhantes. A AUC do 5-FU foi 30% -35% superior no dia 14. Uma redução da dose de Capecel diminui a exposição estatística ao 5-FU mais do que proporcional à dose, devida à farmacocinética não linear do metabolito activo.
Absorcao
Após administração oral, o Capecel é rápida e extensivamente absorvido, seguido de uma extensa conversa para os metabolitos 5'-DFCR e 5'-DFUR. A administração com alimentos diminui a taxa de Absorção Do Capecel, mas apenas resulta num rendimento menor na AUC do 5'-DFUR e na AUC do metabolito 5-FU subsequentemente. Na dose de 1250 mg / m2 no dia 14 com administração após ingerência de alimentos, as concentrações plasmáticas máximas (Cmaximo em µg/ml) para Capecel, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU e FBAL foram 4.67, 3.05, 12.1, 0.95 e 5.46, respectivamente. O tempo necessário para atingir as concentrações plasmáticas máximas (Tmaximo em horas) foram 1.50, 2.00, 2.00, 2.00 e 3.34. AUC0-âžžžžžžžcity na Estónia os valoresem¼g-h / ml foram de 7, 75, 7, 24, 6, 2, 03 e 36, 3.
Distribuição
In vitro estudos não plasma humano determinaram que Capecel, 5'-DFCR, 5'-DFUR e 5-FU se ligam às proteínas de 54%, 10%, 62% e 10%, principalmente à albumina.
Biotransformação
O Capecel é metabolizado primeiramente pela carboxilesterase hepática em 5' - DFCR, que é então convertido em 5' - DFUR pela citidina desaminase, localizada principalmente sem fígado e tecidos tumorais. . A actividade catalítica adicional de 5 ' - DFUR ocorreio entre pela timidina fosforilase (ThyPase).). Como enzimas envolvidas na activação catalítica encontram-se nos tecidos tumorais, mas também nos tecidos normais, embora normalmente em níveis mais baixos. A biotransformação enzimática sequencial do Capecel em 5-FU conduz a realizações mais elevadas nos tecnologias tumorais. No caso de tumores colorectais, a geração de 5-FU parece estar, em grande parte, localizada em células estromais tumorais. Após a administração oral de Capecel a doentes com cancro colorectal, a razão entre a concentração de 5-FU nos tumores colorectais e nos tecidos adjuntos foi de 3.2 (variou de 0.9 a 8.0). A razão entre a concentração de 5-FU no tumor e no plasma foi de 21.4 (variou de 3.9 a 59.9, n=8) considerando que a relação entre os tecidos saudáveis e o plasma foi de 8.9 (variou de 3.0 a 25.8, n = 8). A actividade da timidina fosforilase foi medida e verificou-se ser 4 vezes superior no tumor colorectal primário do que no tecnido normal adjacente. De acordo com estudos imunohistoquímicos, a timidina fosforilase parece estar em grande parte localizada em células estromais tumorais
5-FU é catabolizado pela enzima dihidropirimidina desidrogenase (DPD) para o di-hidro-5-fluorouracilo muito menos tóxico (FUH).2). A dihidropirimidinase cliva o anel pirimidina para produzir ácido 5-fluoro-ureidopropiónico (FUPA). Finalmente, a Î2-ureido-propionase clives FUPA a α - fluoro-Î2-alanina (FBAL) que é eliminada na urina. A actividade da dihidropirimidina desidrogenase (DPD) é o passo limitador da taxa. A fraude de DPD pode levar a um aumento da toxicidade do Capecel.
Eliminacao
A semi-vida de eliminação (t1/2 em horas) de Capecel, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU e FBAL foram de 0,85, 1.11, 0.66, de 0,76 e 3.23, respectivamente. O Capecel e os seus metabolitos são excretados predominantemente na urina, sendo 95, 5% da dose administrada de Capecel recuperada na urina. A excreção fecal é mínima (2, 6%). O principal metabolito excretado na urina é o FBAL, que representa 57% da dose administrada. Cerca de 3% da dose administrada é excretada na urina na forma inalterada.
Terapêutica combinada
Os estudos de fase I que avaliaram o efeito do Capecel na farmacocinética do docetaxel ou do paclitaxel e vice-versa não demonstram qualquer efeito do Capecel na farmacocinética do docetaxel ou do paclitaxel (Cmaximo e AUC) e não houve efeito do docetaxel nem do paclitaxel na farmacocinética do 5 ' - DFUR.
Farmacocinética em publicações especiais
Foi realizada uma análise farmacocinética populacional após o tratamento com Capecel em 505 doentes com cancro colorectal tratados com 1250 mg / m2 duas vezes por dia. Sexo, presença uo ausência de metástases hepáticas no início, Estado de desempenho de Karnofsky, bilirrubina total, albumina sérica, os níveis de AST e ALT não tiveram uma quimíca uma quimíca efeito estatisticamente significativo na farmacocinética de 5'-DFUR, 5-FU e FBAL.
Doentes com compromisso hepático devido a metástases hepáticas: De acordo com um estudo farmacocinético em doentes oncológicos com compromisso hepático ligeiro a moderado devido a metástases hepáticas, uma biodisponibilidade fazer Capecel e a exposição ao 5-FU podem aumentar comparativamente a doentes sem compromisso hepático. Não existem dados farmacêuticos em doentes com compromisso hepático grave.
Doentes com compromisso renal: Com base num estudo farmacocinético em doentes oncológicos com compromisso renal ligeiro a sepultura, não há evidência de um efeito da depuração da creatinina na farmacocinética fazer fármaco intacto e do 5-FU. Verificou-se que a depuração da creatinina influencia uma exposição sistémica ao 5' - DFUR (aumento de 35% na AUC quando a depuração da creatinina diminui 50%) e ao FBAL (aumento de 114% na AUC quando a depuração da creatinina diminui 50%). O FBAL é um metabolito sem actividade antiproliferativa.
Idoso: Com base na análise farmacocinética da população, que incluiu doentes com uma ampla gama de idades (27 a 86 anos) e incluiu 234 (46%) doentes com idade igual uo superior a 65 anos, a idade não tem influência na farmacocinética fazer 5'-DFUR e do 5-FU. A AUC do FBAL aumentou com a idade (aumento de 20% na idade resultante num aumento de 15% na AUC do FBAL). Este aumento deve-se provar a uma alteração na função renal.
Factores étnicos: Após administração oral de 825 mg / m2 Capecel duas vezes por dia durante 14 dias, os doentes japoneses (n = 18) tiveram cerca de 36% de C inferior.maximo e 24% mais baixa AUC para o Capecel do que para os doentes caucasianos (n=22). Os doentes japoneses tinham também cerca de 25% menos Cmaximo e 34% mais baixa AUC para o FBAL do que para os doentes caucasianos. Desconhece-se a relevância clínica destas diferenças. Não possuem diferenças significativas na exposição a outros metabolitos (5'-DFCR, 5'-DFUR e 5-FU).
A farmacocinética da capeitabina foi avalada num intervalo de doses de 502-3514 mg / m2/dia. Os parâmetros da capecitabina, 5'-desoxi-5-fluorocitidina (5'-DFCR) e 5'-desoxi-5-fluorouridina (5'-DFUR) medidos nos dias 1 e 14 foram semelhantes. A AUC do 5-FU foi 30% -35% superior no dia 14. A redução da dose de manteiga diminui a exposição estatística ao 5-FU mais do que proporcional à dose, devida à farmacocinética não linear do metabolito activo.
Absorcao
Após administração oral, a aceitabina é rápida e absorvida extensamente, seguida de uma extensão converta nos metabolitos 5'-DFCR e 5'-DFUR. A administração com alimentos diminui a taxa de absorção da capeitabina, mas apenas resulta num rendimento menor na AUC fazer 5'-DFUR e na AUC fazer metabolito 5-FU subsequentemente. Na dose de 1250 mg / m2 no dia 14 com administração após ingerência de alimentos, as concentrações plasmáticas máximas (Cmaximo em µg/ml) para a capecitabina, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU e FBAL foram 4.67, 3.05, 12.1, 0.95 e 5.46, respectivamente. O tempo necessário para atingir as concentrações plasmáticas máximas (Tmaximo em horas) foram 1.50, 2.00, 2.00, 2.00 e 3.34. AUC0-âžžžžžžžcity na Estónia os valoresem¼g-h / ml foram de 7, 75, 7, 24, 6, 2, 03 e 36, 3.
Distribuição
In vitro estudos no plasma humano determinaram que a aceitabina, 5'-DFCR, 5'-DFUR e 5-FU se ligam às proteínas 54%, 10%, 62% e 10%, principalmente à albumina.
Biotransformação
A capecitabina é primeiramente metabolizada pela carboxilesterase hepática em 5' - DFCR, que é então convertida em 5 ' - DFUR pela citidina desaminase, localizada principalmente sem fígado e tecidos tumorais. . A actividade catalítica adicional de 5 ' - DFUR ocorreio entre pela timidina fosforilase (ThyPase).). Como enzimas envolvidas na activação catalítica encontram-se nos tecidos tumorais, mas também nos tecidos normais, embora normalmente em níveis mais baixos. A biotransformação enzimática sequencial da aceitação em 5-FU conduz a realizações mais elevadas nos tecnológicos tumorais. No caso de tumores colorectais, a geração de 5-FU parece estar, em grande parte, localizada em células estromais tumorais. Após a administração oral de aceitabina a doentes com cancro colorectal, a razão entre a concentração de 5-FU nos tumores colorectais e nos tecidos adjuntos foi de 3.2 (variou de 0.9 a 8.0). A razão entre a concentração de 5-FU no tumor e no plasma foi de 21.4 (variou de 3.9 a 59.9, n=8) considerando que a relação entre os tecidos saudáveis e o plasma foi de 8.9 (variou de 3.0 a 25.8, n = 8). A actividade da timidina fosforilase foi medida e verificou-se ser 4 vezes superior no tumor colorectal primário do que no tecnido normal adjacente. De acordo com estudos imunohistoquímicos, a timidina fosforilase parece estar em grande parte localizada em células estromais tumorais
5-FU é catabolizado pela enzima dihidropirimidina desidrogenase (DPD) para o di-hidro-5-fluorouracilo muito menos tóxico (FUH).2). A dihidropirimidinase cliva o anel pirimidina para produzir ácido 5-fluoro-ureidopropiónico (FUPA). Finalmente, a Î2-ureido-propionase clives FUPA a α - fluoro-Î2-alanina (FBAL) que é eliminada na urina. A actividade da dihidropirimidina desidrogenase (DPD) é o passo limitador da taxa. A fraude de DPD pode levar a um aumento da toxicidade da capeitabina.
Eliminacao
A semi-vida de eliminação (t1/2 em horas) de capeitabina, 5' - DFCR, 5'-DFUR, 5-FU e FBAL foram de 0,85, 1.11, 0,66, de 0,76 e 3.23, respeitosamente. Um capecitabina e os seus metabolitos são excretados predominantemente na urina, sendo 95, 5% da dose administrada de capecitabina recuperada na urina. A excreção fecal é mínima (2, 6%). O principal metabolito excretado na urina é o FBAL, que representa 57% da dose administrada. Cerca de 3% da dose administrada é excretada na urina na forma inalterada.
Terapêutica combinada
Estudos de fase I de avaliação do efeito da capecitabina nos parâmetros farmacocinéticos quer fazer docetaxel quer fazer paclitaxel e vice-versa, não demonstraram qualquer efeito da capecitabina nos parâmetros farmacocinéticos fazer docetaxel uo paclitaxel (Cmaximo e AUC) e não houve efeito do docetaxel nem do paclitaxel na farmacocinética do 5 ' - DFUR.
Farmacocinética em publicações especiais
Foi realizada uma análise farmacocinética populacional após o tratamento com capitatina em 505 doentes com cancro colorectal tratados com 1250 mg / m2 duas vezes por dia. Sexo, presença uo ausência de metástases hepáticas no início, Estado de desempenho de Karnofsky, bilirrubina total, albumina sérica, os níveis de AST e ALT não tiveram uma quimíca uma quimíca efeito estatisticamente significativo na farmacocinética de 5'-DFUR, 5-FU e FBAL.
Doentes com compromisso hepático devido a metástases hepáticas: De acordo com um estudo farmacocinético em doentes oncológicos com compromisso hepático ligeiro a moderado devido a metástases hepáticas, uma biodisponibilidade da capecitabina e uma exposição de 5-FU podem aumentar comparativamente a doentes sem compromisso hepático. Não existem dados farmacêuticos em doentes com compromisso hepático grave.
Doentes com compromisso renal: Com base num estudo farmacocinético em doentes oncológicos com compromisso renal ligeiro a sepultura, não há evidência de um efeito da depuração da creatinina na farmacocinética fazer fármaco intacto e do 5-FU. Verificou-se que a depuração da creatinina influencia uma exposição sistémica ao 5' - DFUR (aumento de 35% na AUC quando a depuração da creatinina diminui 50%) e ao FBAL (aumento de 114% na AUC quando a depuração da creatinina diminui 50%). O FBAL é um metabolito sem actividade antiproliferativa.
Idoso: Com base na análise farmacocinética da população, que incluiu doentes com uma ampla gama de idades (27 a 86 anos) e incluiu 234 (46%) doentes com idade igual uo superior a 65 anos, a idade não tem influência na farmacocinética fazer 5'-DFUR e do 5-FU. A AUC do FBAL aumentou com a idade (aumento de 20% na idade resultante num aumento de 15% na AUC do FBAL). Este aumento deve-se provar a uma alteração na função renal.
Factores étnicos: Após administração oral de 825 mg / m2 capecitabina duas vezes por dia durante 14 dias, os doentes japoneses (n = 18) tiveram cerca de 36% menos Cmaximo a AUC da aceitabina é 24% inferior à dos doentes caucasianos (n=22). Os doentes japoneses tinham também cerca de 25% menos Cmaximo e 34% mais baixa AUC para o FBAL do que para os doentes caucasianos. Desconhece-se a relevância clínica destas diferenças. Não possuem diferenças significativas na exposição a outros metabolitos (5'-DFCR, 5'-DFUR e 5-FU).
Absorcao
Após administração oral de 1255 mg / m2 BID to cancer patients, capecitabina reached peak blood levemente in about 1, 5 hours (Tmax) with peak 5-FU later, at 2 hours. Os alimentos reduziram a taxa e a extensão da absorção da capeitábina com C e AUC médias em 60% e 35%, respectivamente. A Cmax e a AUC0-8 do 5-FU foram tambémreduzidas pelos alimentos em 43% e 21%, respectivamente. Os alimentos atrasaram o Tmax tanto do original como do 5-FU em 1, 5 horas.
Um farmacocinética fazer Capecel e dos seus metabolitos foi avaliada em cerca de 200 doentes com cancro, num intervalo posológico de 500 a 3500 mg / m2 /dia. Neste intervalo, a farmacocinética do Capecel e do seu metabolito, 5'-DFCR, foi proporcional à dose e não se alterou ao longo do tempo. No entanto, os números das AUCs de 5'-DFUR e 5-FU foram superiores ao aumento proporcional da dose e a AUC de 5-FU foi 34% mais elevada no dia 14 do que no dia 1. A variabilidadadade interpatiental na Cmax e AUC do 5-FU foi superior a 85%.
Distribuição
A ligação da cobrança às proteinas plasmáticas e dos seus metabolitos é inferior a 60% e não é dependente da concentração. A capeitabina ligava-se principalmente à albumina humana (aproximadamente 35%). O Capecel tem um baixo potencial para intervenções farmacêuticas relacionadas com a ligação às proteinas plasmáticas.
Bioactivação E Metabolismo
A capa é extensamente metabolizada enzimaticamente até 5-FU. Não fígado, uma carboxilesterase de 60 kDa hidrolisa grande parte fazer composto para 5'-desoxi-5-fluorocitidina (5' - DFCR). Citidina desaminase, uma enzima encontrada na maioria dos tecidos, incluindo tumores, converte subsequentemente 5'-DFCR em 5'-DFUR. A enzima timidina fosforilase( dThdPase), depois hidrolisa 5 ' - DFUR para o cármaco activo 5-FU. Muitos tecidos em todo o corpo expressam timidina fosforilase. Alguns carcinomas humanos expressam esta enzima em concentrações mais elevadas do que os tecnológicos normais circundantes. Após a administração oral de Capecel 7 dias antes da cirurgia, em doentes com cancro colo-rectal, uma razão mediana da concentração de 5-FU nos tumores colorectais em tecidos adjacentes foi de 2.9 (intervalo entre 0.9 a 8.0). Estas razões não foram levadas em conta em circunstâncias com cancro da mama ou em comparação com a perfeição de 5-FU
Via metabólica da capeitabina para 5-FU
Uma enzima dihidropirimidina desidrogenase hidrogenatos 5-FU, o produto não metabolismo da capecitabina, para o 5-fluoro-5, 6-dihidro-fluorouracilo muito menos tóxico (FUH2). A di-hidropirimidinase cliva o anel pirimidina para produzir ácido 5-fluoro-ureido-propiónico (FUPA). Por último, a β-ureidopropionase cliva o FUPA para a-fluoro-β-alanina (FBAL) que é eliminada na urina.
In vitro estudos enzimáticos com microssomas hepáticos humanos indicaram que a capecitabina e os seus metabolitos (5'-DFUR, 5'-DFCR, 5-FU e FBAL) não inibiram o metabolismo dos substratos de teste pelas isoenzimas 1A2, 2A6, 3A4, 2C19, 2D6 e 2E1 fazer citocromo P450.
Excrecao
Um capecitabina e os seus metabolitos são excretados predominantemente na urina, sendo 95, 5% da dose administrada de capecitabina recuperada na urina. A excreção Fecal é mínima (2, 6%). O principal metabolito excretado na urina é o FBAL, que representa 57% da dose administrada. Cerca de 3% da dose administrada é excretada na urina sob a forma de cármaco inalterado. A semi-vida de eliminação tanto da aceitabina como do 5-FU foi de cerca de 0, 75 horas.
Efeito Da Idade, Sexo E Raça Na Farmacocinética Da Capecitabina
Uma análise populacional de dados agrupados dos dois grandes estudos controlados em doentes com cancro colorectal metastático (n = 505) aos quais foi administrado Capecel um 1250 mg / m2 duas vezes por dia indicaram que o sexo (202 mulheres e 303 homens) e a raça (455 doentes brancos/caucasianos, 22 doentes negros e 28 de doentes de outra raça) não têm influência na farmacocinética de 5'-DFUR, 5-FU e FBAL. A idade não tem influência significativa na farmacocinética do 5'-DFUR e do 5-FU no intervalo de 27 a 86 anos. Um aumento de 20% na idade resulta num aumento de 15% na AUC do FBAL.
Após administração oral de 825 mg / m2 um capecitabina duas vezes por dia durante 14 dias, os doentes japoneses (n=18) apresentaram uma Cmax 36% mais baixa e uma AUC 24% mais baixa para a capecitabina do que os doentes caucasianos (n=22). Os doentes japoneses apresentaram uma Cmax cerca de 25% mais baixa e uma AUC 34% mais baixa para o FBAL do que os doentes caucasianos. Desconhece-se o significado clínico destas diferenças. Não possuem diferenças significativas na exposição a outros metabolitos (5'-DFCR, 5'-DFUR e 5-FU).
Efeito Da Insinuação Hepática
Capecel foi avaliado em 13 doentes com disfunção hepática ligeira a moderada devido a metástases hepáticas definidas por uma pontuação composta incluindo bilirrubina, AST / ALT e fosfatase alcalina após uma dose única de 1255 mg / m2 dose de Capecel. Tanto a AUC0-8 como a Cmax da aceitabina aumentaram 60% em doentes com dificuldade hepática comparativamente a doentes com função hepática normal (n=14). A AUC0-8 e a Cmax de 5-FU não foram afectadas. Em dias com financiamento hepático ligeira a moderada devida a metástases hepáticas, devem tomar-se precauções quando Capecel é administrado. Desconhece-se o efeito da insinuação hepática grave no Capecel.
Efeito Da Insuficiência Renal
Após administração oral de 1250 mg / m2 um capecitabina duas vezes ao dia para pacientes com câncer, com vários graus de insuficiência renal, pacientes com moderada (depuração de creatinina = 30 a = 50 mL/min) e grave (depuração da creatinina <30 mL/min) insuficiência renal mostrou 85% e 258% maior exposição sistémica ao FBAL no dia 1 comparado com função renal normal de pacientes (depuração de creatinina >80 mL/min). A exposição estatística ao 5'-DFUR foi 42% e 71% superior em doentes com compromisso renal moderado e grave, respeitosamente, do que em doentes normais. A exposição estatística à aceitabina foi certa de 25% superior em doentes com compromisso renal moderado e grave.
Efeito Da Capecitabina Na Farmacocinética Da Varfarina
Em quatro dias com cancro, a administração crónica de aceitabina (1250 mg / m2 lance) com uma dose única de 20 mg de varfarina aumentou a AUC média da S-varfarina em 57% e diminuiu a sua depuração em 37%. A AUC corrigida no início do estudo do INR nestes 4 doentes aumentou 2, 8 vezes, e o valor médio observado no INR aumentou 91%.
Efeito Dos Antiácidos Na Farmacocinética Da Capecitabina
Quando Maalox® (20 mL), um antiácido contendo hidróxido de alumínio e hidróxido de magnésio, foi administrado imediatamente após Capecel (1250 mg / m2 , n = 12 doentes com cancro), a AUC e a Cmax aumentaram de 16% e 35%, respectivamente, para a capecitabina e 18% e 22%, respectivamente, para 5'-DFCR. Não foi observado qualquer efeito nos outros três metabolitos principais (5'-DFUR, 5-FU, FBAL) do Capecel.
Efeito Da Capecitabina Na Farmacocinética Do Docetaxel E Vice-Versa
Um estudo de Fase 1 avaliou o efeito do Capecel na farmacocinética do docetaxel (Taxotere®) e o efeito do docetaxel na farmacocinética do Capecel foi realizado em 26 doentes com tumores sólidos. Verificou-se que o Capecel não tem efeito na farmacocinética fazer docetaxel (Cmax e AUC) e o docetaxel não tem efeito na farmacocinética da capecitabina e do precursor 5 - FU 5' - DFUR.
agentes antineoplásicos, antimetabolitos, análogos da pirimidina, código ATC: L01BC06
Em estudos de toxicidade de dose repetida, a administração oral diária de Capecel um macacos cinomolgos e ratinhos produziu efeitos tóxicos nos sistemas gastrointestinal, linfóide e hematopoiético, típicos das fluoropirimidinas. Estas toxicidades foram revertidas. Com Capecel foi observada toxicidade cutânea, caracterizada por alterações degenerativas / regressivas. Capecel não tinha toxicidades hepaticas e do SNC. A toxicidade Cardiovascular (por exemplo, prolongamento do intervalo QT) foi detectável em macacos cynomolgus após administração intravenosa( 100 mg / kg), mas não apenas administração oral repetida (1379 mg / m2/dia).
Um estudo de carcinogenidade de dois anos no ratinho não revelou qualquer tipo de carcinogenidade por Capecel.
Durante os estudos de fertilidade padrão, observou-se diminuição da fertilidade em ratinhos fêmea receber um Capecel, no entanto, este efeito foi reversível após um período sem fármacos. Além disso, durante um estudo de 13 semanas, ocorreram alterações atróficas e degenerativas nos órgãos reprodutivos dos ratinhos machos, no entanto, estes efeitos foram reversíveis após um período sem fármacos.
Nos estudos de embriotoxicidade e teratogenicidade no ratinho, observaram-se aumentos da reabsorção fetal e teratogenicidade relacionados com a dose. Nos macacos, o porto e a enriquecida busca observados com doses elevadas, mas não houve evidência de teratogenidade.
Capecel não foi mutagénico in vitro a bactéria (teste de Ames) ou células de mamíferos (ensino de mutação genética V79/HPRT do hamster chinês). No entanto, semelhante a outros análogos nucleósidos (ou seja, 5-FU), Capecel foi clastogénico nos linfócitos humanos (in vitro) e uma tendência positiva nos testes de micronúcleos da medula óssea de ratinho (in vivo).
Em estudos de toxicidade de dose repetida, a administração oral diária de capecitabina um macacos cinomolgos e ratinhos produziu efeitos tóxicos nos sistemas gastrointestinal, linfóide e hematopoiético, típicos das fluoropirimidinas. Estas toxicidades procuram reverter a situação. Foi observada toxicidade cutânea, caracterizada por alterações degenerativas / regressivas, com a capecitabina. A aceitabina não tem toxicidades hepáticas e do SNC. A toxicidade Cardiovascular (por exemplo, prolongamento do intervalo QT) foi detectável em macacos cynomolgus após administração intravenosa( 100 mg / kg), mas não apenas administração oral repetida (1379 mg / m2/dia).
Um estudo de carcinogenidade de dois anos no ratinho não produziu qualquer evidência de carcinogenidade pela aceitabina.
Durante os estudos de fertilidade padrão, observou-se diminuição da fertilidade em ratinhos fêmea receber um capecitabina, no entanto, este efeito foi reversível após um período sem fármacos. Além disso, durante um estudo de 13 semanas, ocorreram alterações atróficas e degenerativas nos órgãos reprodutivos dos ratinhos machos, no entanto, estes efeitos foram reversíveis após um período sem fármacos.
Nos estudos de embriotoxicidade e teratogenicidade no ratinho, observaram-se aumentos da reabsorção fetal e teratogenicidade relacionados com a dose. Nos macacos, o porto e a enriquecida busca observados com doses elevadas, mas não houve evidência de teratogenidade.
A aceitabina não foi mutagénica in vitro a bactéria (teste de Ames) ou células de mamíferos (ensino de mutação genética V79/HPRT do hamster chinês). No entanto, semelhante a outros análogos nucleósidos( ou seja, 5-FU), a aceitábina foi clastogénica nos linfócitos humanos. (in vitro) e uma tendência positiva nos testes de micronúcleos da medula óssea de ratinho (in vivo).
Não aplicável.
Não existem requisitos especiais.
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