Trosec

Trosec® é um antagonista muscarínico indicado para o tratamento da bexiga hiperativa (OAB) com sintomas de incontinência urinária de urgência, urgência e frequência urinária.

A dose recomendada de Trosec® é uma cápsula de 60 mg por dia, pela manhã. As cápsulas Trosec® devem ser administradas com água com o estômago vazio, pelo menos uma hora antes da refeição.

Trosec® não é recomendado em doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina inferior a 30 mL / minuto).

Trosec® está contra-indicado em pacientes com :

• retenção urinária
• retenção gástrica
• glaucoma de ângulo estreito descontrolado
• hipersensibilidade conhecida ao medicamento ou a seus ingredientes. Angioedema, erupção cutânea e reação anafilática foram relatados.

AVISO

Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.

PRECAUÇÕES

Risco de retenção urinária

As cápsulas de Trosec® devem ser administradas com cautela em pacientes com obstrução clinicamente significativa da saída da bexiga devido ao risco de retenção urinária.

Angioedema

Foi relatado angioedema da face, lábios, língua e / ou laringe com cloreto de tróspio. Em um caso, o angioedema ocorreu após a primeira dose de cloreto de tróspio. O angioedema associado ao inchaço das vias aéreas superiores pode ser fatal. Se ocorrer envolvimento da língua, hipofaringe ou laringe, o cloreto de tróspio deve ser imediatamente interrompido e a terapia e / ou medidas apropriadas necessárias para garantir que uma via aérea patente seja prontamente fornecida.

Motilidade gastrointestinal diminuída

Trosec® deve ser administrado com cautela em pacientes com distúrbios obstrutivos gastrointestinais devido ao risco de retenção gástrica. Trosec®, como outros agentes antimuscarínicos, pode diminuir a motilidade gastrointestinal e deve ser usado com cautela em pacientes com condições como colite ulcerativa, atonia intestinal e miastenia gravis.

Glaucoma de ângulo estreito controlado

Nos pacientes em tratamento com glaucoma de ângulo estreito, o Trosec® só deve ser usado se os benefícios potenciais superarem os riscos e, nessa circunstância, apenas com monitoramento cuidadoso.

Efeitos do sistema nervoso central

Trosec® e SANCTURA® estão associados aos efeitos do sistema nervoso central anticolinérgico (SNC). Uma variedade de efeitos anticolinérgicos do SNC foi relatada, incluindo tonturas, confusão, alucinações e sonolência. Os pacientes devem ser monitorados quanto a sinais de efeitos anticolinérgicos no SNC, principalmente após o início do tratamento ou o aumento da dose. Aconselhe os pacientes a não dirigir ou operar máquinas pesadas até que eles saibam como o Trosec ® os afeta. Se um paciente tiver efeitos anticolinérgicos no SNC, deve-se considerar a redução da dose ou a descontinuação do medicamento.

Pacientes com comprometimento renal grave

Trosec® não é recomendado em doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina inferior a 30 mL / minuto).

Interação com álcool

O álcool não deve ser consumido dentro de 2 horas após a administração do Trosec®. Além disso, os pacientes devem ser informados de que o álcool pode aumentar a sonolência causada por agentes anticolinérgicos.

Informações de aconselhamento ao paciente

"Vejo Rotulagem de Pacientes Aprovada pela FDA (INFORMAÇÕES DO PACIENTE) "

Angioedema

Os pacientes devem ser informados de que o Trosec® pode produzir angioedema que pode resultar em obstrução das vias aéreas com risco de vida. Os pacientes devem ser aconselhados a interromper imediatamente a terapia com Trosec® e procurar atendimento médico imediato se sentirem edema da língua, edema da laringofaringe ou dificuldade em respirar.

Quando não usar

Antes do tratamento, os pacientes devem entender completamente os riscos e benefícios do Trosec®. Em particular, os pacientes devem ser informados de não tomar cápsulas Trosec® se:

• tem retenção urinária ;
• retenção gástrica;
• glaucoma de ângulo estreito descontrolado;
• são alérgicos a qualquer componente do Trosec®.

Administração

Os pacientes devem ser instruídos sobre a dosagem e administração recomendadas de Trosec® :

• Tome uma cápsula Trosec® diariamente de manhã com água.
• Tome Trosec® com o estômago vazio ou pelo menos 1 hora antes de uma refeição.
• O uso de bebidas alcoólicas dentro de 2 horas após a administração de Trosec® não é recomendado.

Reações adversas

Os pacientes devem ser informados de que os efeitos colaterais mais comuns do Trosec® são boca seca e constipação e que outros efeitos colaterais menos comuns incluem problemas para esvaziar a bexiga, visão turva e prostração por calor. Como os anticolinérgicos, como o Trosec®, podem produzir tonturas ou visão turva, os pacientes devem ser aconselhados a ter cautela nas decisões de se envolver em atividades potencialmente perigosas até que os efeitos do medicamento sejam determinados. Os pacientes devem ser informados de que o álcool pode aumentar a sonolência causada por agentes anticolinérgicos.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Compromisso de Fertilidade

Carcinogênese: Estudos de carcinogenicidade com cloreto de tróspio foram realizados em camundongos e ratos por 78 semanas e 104 semanas, respectivamente, em doses máximas toleradas. Nenhuma evidência de efeito carcinogênico foi encontrada em camundongos ou ratos administrados até 200 mg / kg / dia (aproximadamente 1 e 16 vezes, respectivamente (com base na AUC), os níveis esperados de exposição clínica na dose máxima recomendada humana (MRHD) de 60 mg.

Mutagênese: O cloreto de tróspio não foi mutagênico nem genotóxico nos testes in vitro em bactérias (teste de Ames) e células de mamíferos (linfoma de camundongo L5178Y e células CHO) ou in vivo no teste de micronúcleo do mouse.

Compromisso de fertilidade : Não foi observada evidência de fertilidade prejudicada em ratos que receberam doses de até 200 mg / kg / dia (cerca de 16 vezes a exposição clínica esperada no MRHD, com base na AUC).

Use em populações específicas

Gravidez

Efeitos teratogênicos

Categoria de gravidez C: Não há estudos adequados e bem controlados de Trosec® em mulheres grávidas. Trosec® deve ser usado durante a gravidez apenas se o benefício potencial para o paciente exceder o risco para o paciente e o feto. As mulheres que engravidam durante o tratamento com Trosec® são incentivadas a entrar em contato com seu médico.

O cloreto de tróspio não era teratogênico em níveis estatisticamente significativos em ratos ou coelhos que administravam doses de até 200 mg / kg / dia. Isso corresponde a exposições sistêmicas de aproximadamente 16 e 32 vezes, respectivamente (com base na AUC), a exposição clínica na dose máxima humana recomendada (MRHD) de 60 mg. No entanto, em coelhos, um feto em cada um dos três grupos de doses tratadas (1, 1 e 32 vezes o MRHD) demonstrou várias malformações, incluindo hérnia umbilical e malformações esqueléticas. Não foi observado um nível de efeito para a toxicidade materna e fetal em níveis aproximadamente equivalentes à exposição clínica no MRHD (20 mg / kg / dia em ratos e coelhos). Não foi observada toxicidade no desenvolvimento na prole de ratos fêmeas expostas pré e pós-natal até 200 mg / kg / dia.

Trabalho e entrega

O efeito das cápsulas Trosec no trabalho e no parto é desconhecido.

Mães de enfermagem

O cloreto de tróspio (2 mg / kg por via oral e 50 mcg / kg por via intravenosa) foi excretado, em uma extensão limitada (menos de 1%), no leite de ratos lactantes (principalmente como composto original). Não se sabe se este medicamento é excretado no leite humano. Como muitos medicamentos são excretados no leite humano, o Trosec® deve ser usado durante a lactação apenas se o benefício potencial justificar o risco potencial.

Uso pediátrico

A segurança e eficácia do Trosec® em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Uso geriátrico

Dos 1165 pacientes nos estudos clínicos de Fase 3 do Trosec®, 37% (n = 428) tinham 65 anos ou mais, enquanto 12% (n = 143) tinham 75 anos ou mais.

Não foram observadas diferenças gerais de eficácia entre indivíduos com 65 anos ou mais e indivíduos mais jovens. Nos indivíduos Trosec® com 65 anos ou mais de idade em comparação com os indivíduos mais jovens, as seguintes reações adversas foram relatadas com maior incidência: boca seca, constipação, dor abdominal, dispepsia, infecção do trato urinário e retenção urinária. Em indivíduos com 75 anos ou mais, três relataram uma queda e em um deles um relacionamento com o evento não pôde ser excluído.

Compromisso renal

A insuficiência renal grave (depuração da creatinina inferior a 30 mL / minuto) pode alterar significativamente a disposição do Trosec®. Em um estudo com cloreto de tróspio de liberação imediata, aumentos de 4,2 vezes e 1,8 vezes na AUC média_(0-∞) e Cmax, respectivamente, foram detectados em pacientes com insuficiência renal grave. O uso de Trosec® não é recomendado em pacientes com insuficiência renal grave. A farmacocinética do cloreto de tróspio não foi estudada em pacientes com depuração da creatinina variando de 30 a 80 mL / min.

Sabe-se que o tróspio é substancialmente excretado pelo rim, e o risco de reações adversas pode ser maior em pacientes com insuficiência renal.

Compromisso hepático

Não há informações sobre o efeito de insuficiência hepática grave na exposição ao Trosec®. Num estudo de doentes com compromisso hepático ligeiro e moderado, com 40 mg de cloreto de trospium de libertação imediata, a Cmax média aumentou 12% e 63%, respectivamente, e a AUQo-oo média) diminuiu 5% e 15%, respectivamente, em comparação com indivíduos saudáveis. O significado clínico desses achados é desconhecido. Recomenda-se cautela, no entanto, ao administrar Trosec® a pacientes com insuficiência hepática moderada a grave.

Experiência em ensaios clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.

Os dados descritos abaixo refletem a exposição a cápsulas Trosec® em 578 pacientes por 12 semanas em dois ensaios clínicos duplo-cegos e controlados por placebo da Fase 3 (n = l 165). Esses estudos incluíram pacientes hiperativos da bexiga com idades entre 21 e 90 anos, dos quais 86% eram do sexo feminino e 85% eram caucasianos. Os pacientes receberam doses diárias de 60 mg de Trosec®. Os pacientes nesses estudos foram elegíveis para continuar o tratamento com Trosec® 60 mg por até um ano. Dos dois ensaios controlados combinados, 769 e 238 pacientes receberam tratamento com Trosec® por pelo menos 24 e 52 semanas, respectivamente.

Havia 157 (27,2%) pacientes com Trosec® e 98 (16,7%) pacientes com placebo que sofreram um ou mais eventos adversos emergentes do tratamento duplo-cego (TEAEs) que foram avaliados pelo investigador como pelo menos possivelmente relacionados ao estudo de medicamentos. Os TEAEs mais comuns foram boca seca e constipação que, quando relatados, geralmente ocorriam no início do tratamento (geralmente na primeira semana). Nos dois estudos de Fase 3, constipação, boca seca e retenção urinária levaram à descontinuação em 1%, 0,7% e 0,5% dos pacientes tratados com Trosec® 60 mg por dia, respectivamente. No grupo placebo, não houve descontinuações devido à boca seca ou retenção urinária e uma devido à constipação.

A incidência de eventos adversos graves foi semelhante entre os pacientes que receberam Trosec® e os pacientes que receberam placebo. Nenhum evento adverso grave emergente do tratamento em nenhum dos grupos de tratamento foi julgado pelos pesquisadores como possivelmente relacionado ao medicamento do estudo.

A Tabela 1 lista os eventos adversos emergentes do tratamento dos ensaios que foram avaliados pelo investigador como possivelmente relacionados à medicação do estudo, relatados em pelo menos 1% dos pacientes com Trosec® e eram mais comuns para o grupo Trosec® do que para o placebo.

Tabela 1: Incidência de eventos adversos emergentes do tratamento relatados em pelo menos 1% dos pacientes julgados pelo investigador como pelo menos possivelmente relacionados ao tratamento e mais comuns para o grupo Trosec® do que para o placebo

Eventos adversos adicionais relatados em menos de 1% dos pacientes tratados com Trosec® e mais comuns para Trosec® que o placebo, julgados pelo investigador pelo menos possivelmente relacionados ao tratamento, foram: visão turva, fezes duras, dor nas costas, sonolência, retenção urinária e pele seca.

A Tabela 2 lista todos os eventos adversos emergentes do tratamento para os ensaios relatados em pelo menos 2% de todos os pacientes com Trosec® e mais comuns para o grupo Trosec® do que para o placebo, sem levar em consideração o julgamento do investigador sobre a relação com medicamentos.

Tabela 2: Incidência de eventos adversos emergentes do tratamento relatados em pelo menos 2% dos pacientes, independentemente da relação relatada com o tratamento e mais comum para o grupo Trosec® do que para o placebo

Eventos adversos adicionais relatados em menos de 2% dos pacientes tratados com Trosec® e duas vezes mais frequentes para Trosec® em comparação ao placebo, independentemente da relação relatada com o tratamento, foram: taquicardia, olhos secos, dor abdominal, dispepsia, distensão abdominal, constipação agravada, nasal secura e erupção cutânea.

Na fase de tratamento aberto, os TEAEs mais comuns relatados nos 769 pacientes com exposição mínima de 6 meses ao Trosec® foram: constipação e boca seca. Infecção do trato urinário e erupção cutânea também foram relatadas em vários pacientes, incluindo um de cada um julgado pelo investigador como possivelmente relacionado ao tratamento. Vários eventos adversos foram relatados como graves na fase de tratamento aberto, incluindo uma infecção do trato urinário, dois eventos de retenção urinária e uma constipação agravada.

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação de cloreto de tróspio. Como essas reações são relatadas voluntariamente de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.

Gastrointestinal - gastrite; Cardiovascular - palpitações, taquicardia supraventricular, dor no peito, síncope, "crise hipertensiva"; Imunológica - síndrome de Stevens-Johnson, reação anafilática, angioedema; Sistema Nervoso - tontura, confusão, visão anormal, alucinações, sonolência e delírio; Musculoesquelético - riscina.

A sobredosagem com agentes antimuscarínicos, incluindo Trosec®, pode resultar em efeitos antimuscarínicos graves. O tratamento de suporte deve ser fornecido de acordo com os sintomas. No caso de superdosagem, recomenda-se o monitoramento do ECG.

Estudos controlados por placebo, avaliando o impacto nas variáveis urodinâmicas de uma formulação de liberação imediata de cloreto de tróspio, foram realizados em pacientes com condições caracterizadas por contrações involuntárias de detrusos. Os resultados demonstraram que o cloreto de tróspio aumenta a capacidade e o volume máximos da bexiga cistométrica na primeira contração do detrusor.

Eletrofisiologia

O efeito de 20 mg duas vezes ao dia e até 100 mg duas vezes ao dia de uma formulação de liberação imediata de cloreto de trospium no intervalo QT foi avaliado em um único cego, randomizado, placebo e ativo (moxifloxacina 400 mg por dia) controlado, Estudo paralelo de 5 dias em 170 indivíduos voluntários saudáveis do sexo masculino e feminino com idades entre 18 e 45 anos. O intervalo QT foi medido durante um período de 24 horas em estado estacionário. O cloreto de tróspio não foi associado a um aumento no intervalo QT corrigido individual (QTcI) ou corrigido por Fridericia (QTcF) a qualquer momento durante a medição em estado estacionário, enquanto a moxifloxacina foi associada a um aumento de 6,4 mseg no QTcF

Neste estudo, foram observadas inversões assintomáticas e inespecíficas da onda T com mais frequência em indivíduos que receberam cloreto de tróspio do que em indivíduos que receberam moxifloxacina ou placebo após cinco dias de tratamento. O significado clínico da inversão da onda T neste estudo é desconhecido. Este achado não foi observado durante o monitoramento de segurança de rotina em pacientes com bexiga hiperativa de 2 ensaios clínicos controlados por placebo em 591 pacientes tratados com 20 mg duas vezes ao dia de cloreto de tróspio de liberação imediata, nem foi observado em 2 ensaios clínicos controlados por placebo em 578 pacientes tratados com cápsulas Trosec®.

Também neste estudo, a formulação de liberação imediata de cloreto de tróspio foi associada a um aumento da freqüência cardíaca que se correlacionava com o aumento da concentração plasmática, com uma elevação média da frequência cardíaca em comparação com o placebo de 9 batimentos por minuto para a dose de 20 mg e de 18 batimentos por minuto para a dose de 100 mg. Nos dois estudos Trosec® da Fase 3, o aumento médio da frequência cardíaca em comparação ao placebo foi de aproximadamente 3 batimentos por minuto nos dois estudos.

Absorção: A biodisponibilidade absoluta média de uma dose de liberação imediata de 20 mg é de 9,6% (variação de 4,0-16,1%). Após uma dose única de 60 mg de Trosec®, a concentração plasmática máxima (Cmax) de 2,0 ng / mL ocorreu 5,0 horas após a dose. Por outro lado, após uma dose única de 20 mg de uma formulação de liberação imediata de cloreto de tróspio, a Cmax foi de 2,7 ng / mL

Efeito dos alimentos : A administração de cápsulas Trosec® imediatamente após uma refeição com alto teor de gordura (50%) reduziu a biodisponibilidade oral do cloreto de tróspio em 35% para a AUC_(0-Tlast) e em 60% para a Cmax. Outros parâmetros farmacocinéticos, como Tmax e t_1/2 permaneceram inalterados na presença de alimentos.

Um resumo dos parâmetros farmacocinéticos médios (± desvio padrão) para uma dose única de 60 mg de Trosec® é fornecido na Tabela 3.

Tabela 3: Estimativas médias (± DP) de parâmetros farmacocinéticos para uma dose oral única de 60 mg de Trosec® em voluntários saudáveis

O perfil médio do tempo de concentração da amostra (+ desvio padrão) para Trosec® é mostrado na Figura 1.

Figura 1: Perfil médio do tempo de concentração (+ SD) para uma dose oral única de 60 mg de Trosec® em voluntários saudáveis

A administração de cápsulas Trosec® imediatamente após uma refeição com alto teor de gordura (50%) reduziu a biodisponibilidade oral do cloreto de tróspio em 35% para a AUC_(0-Tlast) e em 60% para a Cmax. Outros parâmetros farmacocinéticos, como Tmax e t½, permaneceram inalterados na presença de alimentos. A administração concomitante de antiácido teve efeitos inconsistentes na biodisponibilidade oral do SANCTURA XR®.

Distribuição: A ligação às proteínas variou de 50 a 85%, dependendo do método de avaliação utilizado, quando foram incubados vários níveis de concentração de cloreto de tróspio (0,5-50 mcg / L) in vitro com soro humano.

A proporção de ³O cloreto de h-trospium no plasma para o sangue total foi de 1,6: 1. Essa proporção indica que a maioria de ³O cloreto de h-trospium é distribuído no plasma.

O cloreto de tróspio é amplamente distribuído, com um volume aparente de distribuição> 600 L .

Metabolismo: A via metabólica do tróspio em humanos não foi totalmente definida. Da dose absorvida após administração oral, os metabolitos representam aproximadamente 40% da dose excretada. A principal via metabólica do tróspio é hipotetizada como hidrólise do éster com subsequente conjugação do ácido benzílico para formar azoniaspironortropanol com ácido glucurônico. O CYP P450 não contribui significativamente para a eliminação do tróspio. Dados retirados in vitro estudos de microssomas hepáticos humanos que investigam o efeito inibitório do tróspio em sete substratos de isoenzima CYP P450 (CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4) sugerem uma falta de inibição em concentrações clinicamente relevantes.

Excreção: A meia-vida plasmática do tróspio após administração oral de Trosec® é de aproximadamente 35 horas. Após administração oral de uma formulação de liberação imediata de ¹⁴Cloreto de tróspio marcado com C, a maioria da dose (85,2%) foi recuperada nas fezes e uma quantidade menor (5,8% da dose) foi recuperada na urina. Da radioatividade excretada na urina, 60% foi inalterado em tróspio.

A depuração renal média do tróspio (29,07 L / hora) é 4 vezes maior que a taxa média de filtração glomerular, indicando que a secreção tubular ativa é uma importante via de eliminação. Pode haver competição pela eliminação com outros compostos que também são eliminados por via renal.