Trazec

A nateglinida é indicada para terapia combinada com metformina em pacientes diabéticos tipo 2 inadequadamente controlados, apesar de uma dose máxima tolerada de metformina isoladamente.

Posologia

Nateglinida deve ser tomado dentro de 1 a 30 minutos antes das refeições (geralmente café da manhã, almoço e jantar).

A dosagem de nateglinida deve ser determinada pelo médico de acordo com os requisitos do paciente.

A dose inicial recomendada é de 60 mg três vezes ao dia antes das refeições, principalmente em pacientes que estão perto do objetivo HbA_1c Isso pode ser aumentado para 120 mg três vezes ao dia.

Os ajustes de dose devem ser baseados em hemoglobina glicosilada periódica (HbA_1c) medidas. Como o efeito terapêutico primário do Trazec é reduzir a glicose nas refeições (um contribuinte para o HbA_1c), a resposta terapêutica ao Trazec também pode ser monitorada com glicose pós-refeição de 1-2 horas.

A dose diária máxima recomendada é de 180 mg três vezes ao dia para ser tomada antes das três refeições principais.

Populações especiais

Idoso

A experiência clínica em pacientes com mais de 75 anos de idade é limitada.

População pediátrica

Não há dados disponíveis sobre o uso de nateglinida em pacientes com menos de 18 anos de idade e, portanto, seu uso nessa faixa etária não é recomendado.

Pacientes com insuficiência hepática

Não é necessário ajuste da dose em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado. Como pacientes com doença hepática grave não foram estudados, a nateglinida está contra-indicada neste grupo.

Pacientes com insuficiência renal

Não é necessário ajuste da dose em pacientes com insuficiência renal leve a moderada. Embora haja uma redução de 49% em C_máx de nateglinida em pacientes em diálise, a disponibilidade sistêmica e a meia-vida em indivíduos diabéticos com insuficiência renal moderada a grave (depuração da creatinina 15-50 ml / min) foram comparáveis entre indivíduos renais que necessitam de hemodiálise e indivíduos saudáveis. Embora a segurança não tenha sido comprometida nesta população, pode ser necessário um ajuste da dose em vista da baixa C_máx.

Outras

Em pacientes debilitados ou desnutridos, a dose inicial e de manutenção deve ser conservadora e é necessária uma titulação cuidadosa para evitar reações hipoglicêmicas.

- Diabetes tipo 1 (C-peptídeo negativo)

- Cetoacidose diabética, com ou sem coma

- Gravidez e aleitamento

- Compromisso hepático grave

Geral

Nateglinida não deve ser utilizado em monoterapia.

Como outros secretálogos de insulina, a nateglinida é capaz de produzir hipoglicemia.

Hipoglicemia foi observada em pacientes com diabetes tipo 2 na dieta e no exercício e naqueles tratados com agentes antidiabéticos orais. Pacientes idosos, desnutridos e com insuficiência adrenal ou hipofisária ou insuficiência renal grave são mais suscetíveis ao efeito de redução da glicose desses tratamentos. O risco de hipoglicemia em pacientes diabéticos tipo 2 pode ser aumentado por exercícios físicos extenuantes ou ingestão de álcool.

Sintomas de hipoglicemia (não confirmados pelos níveis de glicose no sangue) foram observados em pacientes cuja HbA basal_1c estava perto do alvo terapêutico (HbA_1c <7,5%).

A combinação com metformina está associada a um risco aumentado de hipoglicemia em comparação à monoterapia.

Pode ser difícil reconhecer hipoglicemia em indivíduos que recebem betabloqueadores.

Quando um paciente estabilizado em qualquer agente hipoglicêmico oral é exposto a estresse como febre, trauma, infecção ou cirurgia, pode ocorrer perda do controle glicêmico. Nesses momentos, pode ser necessário interromper temporariamente o tratamento hipoglicêmico oral e substituí-lo por insulina.

Trazec contém lactose monohidratada. Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de Lapp lactase ou má absorção de glicose-galactose não devem tomar este medicamento.

Populações especiais

Nateglinida deve ser utilizado com precaução em doentes com compromisso hepático moderado.

Não foram realizados estudos clínicos em pacientes com insuficiência hepática grave ou em crianças e adolescentes. Portanto, o tratamento não é recomendado nesses grupos de pacientes.

O efeito da Trazec na capacidade de dirigir ou operar máquinas não foi estudado.

Os pacientes devem ser aconselhados a tomar precauções para evitar hipoglicemia durante a condução. Isso é particularmente importante naqueles que têm consciência reduzida ou ausente dos sinais de alerta de hipoglicemia ou têm episódios frequentes de hipoglicemia. A conveniência de dirigir deve ser considerada nessas circunstâncias.

Com base na experiência com nateglinida e com outros agentes hipoglicêmicos, foram observadas as seguintes reações adversas. As frequências são definidas como: muito comuns (> 1/10); comum (> 1/100 a <1/10); incomum (> 1/100 a <1/100); raro (> 1 / 10.000 a <1 / 1.000); muito raro (<1 / 10.000); não conhecido (.

Hipoglicemia

Distúrbios do sistema imunológico

Raros: reações de hipersensibilidade, como erupção cutânea, coceira e urticária.

Distúrbios do metabolismo e da nutrição

Frequentes: sintomas sugestivos de hipoglicemia.

Distúrbios gastrointestinais

Frequentes: dor abdominal, diarréia, dispepsia, náusea.

Pouco frequentes: vômitos.

Distúrbios hepatobiliares

Raros: elevações nas enzimas hepáticas.

Outros eventos

Outros eventos adversos observados em estudos clínicos tiveram uma incidência semelhante em pacientes tratados com Trazec e tratados com placebo.

Os dados pós-comercialização revelaram casos muito raros de eritema multiforme.

Relato de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento. Solicita-se aos profissionais de saúde que relatem qualquer suspeita de reação adversa por meio do Esquema do Cartão Amarelo em: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Em um estudo clínico em pacientes, Trazec foi administrado em doses crescentes de até 720 mg por dia durante 7 dias e foi bem tolerado. Não há experiência de overdose de Trazec em ensaios clínicos. No entanto, uma overdose pode resultar em um efeito exagerado de redução da glicose, com o desenvolvimento de sintomas hipoglicêmicos. Sintomas hipoglicêmicos sem perda de consciência ou achados neurológicos devem ser tratados com glicose oral e ajustes nos padrões de dosagem e / ou refeição. Reações hipoglicêmicas graves com coma, convulsão ou outros sintomas neurológicos devem ser tratadas com glicose intravenosa. Como a nateglinida é altamente ligada às proteínas, a diálise não é um meio eficiente de removê-la do sangue.

Grupo farmacoterapêutico: derivado da D-fenilalanina, código ATC: A10 BX 03

A nateglinida é um derivado de aminoácidos (fenilalanina), que é quimicamente e farmacologicamente distinto de outros agentes antidiabéticos. A nateglinida é um secretago de insulina oral de ação rápida e curta. Seu efeito depende do funcionamento das células beta nas ilhotas do pâncreas.

A secreção precoce de insulina é um mecanismo para a manutenção do controle glicêmico normal. A nateglinida, quando tomada antes de uma refeição, restaura a secreção de insulina precoce ou na primeira fase, perdida em pacientes com diabetes tipo 2, resultando em uma redução na glicose pós-refeição e na HbA_1c.

A nateglinida fecha os canais de potássio dependentes de ATP na membrana das células beta com características que a distinguem de outros ligantes do receptor da sulfonilureia. Isso despolariza a célula beta e leva a uma abertura dos canais de cálcio. O influxo de cálcio resultante melhora a secreção de insulina. Estudos eletrofisiológicos demonstram que a nateglinida possui seletividade de 45 a 300 vezes para células beta pancreáticas versus K cardiovascular⁺_ATP canais.

Em pacientes diabéticos tipo 2, a resposta insulinotrópica a uma refeição ocorre nos primeiros 15 minutos após uma dose oral de nateglinida. Isso resulta em um efeito de redução da glicose no sangue durante o período da refeição. Os níveis de insulina retornam à linha de base dentro de 3 a 4 horas, reduzindo a hiperinsulinemia pós-refeição.

A secreção de insulina induzida por nateglinida pelas células beta pancreáticas é sensível à glicose, de modo que menos insulina é secretada à medida que os níveis de glicose caem. Por outro lado, a administração concomitante de alimentos ou infusão de glicose resulta em um aprimoramento da secreção de insulina.

Em combinação com a metformina, que afetou principalmente a glicemia plasmática em jejum, o efeito da nateglinida na HbA_1c foi aditivo em comparação com qualquer um dos agentes sozinho.

A eficácia da nateglinida foi inferior à da metformina em monoterapia (diminuição da HbA_1c (%) com metformina 500 mg três vezes ao dia em monoterapia: -1,23 [IC 95%: -1,48; -0,99] e com nateglinida 120 mg três vezes ao dia em monoterapia -0,90 [IC 95%: -1,14; -0,66]).

A eficácia da nateglinida em combinação com a metformina foi comparada à combinação de gliclazida mais metformina em um estudo randomizado, duplo-cego de 6 meses em 262 pacientes usando um projeto de superioridade. A diminuição da linha de base no HbA_1c foi de -0,41% no grupo nateglinida mais metformina e -0,57% no grupo gliclazida mais metformina (diferença de 0,17%, [IC95% -0,03, 0,36]). Ambos os tratamentos foram bem tolerados.

Um estudo de resultados não foi realizado com nateglinida; portanto, os benefícios a longo prazo associados ao controle glicêmico aprimorado não foram demonstrados.

Absorption

Nateglinide is rapidly absorbed following oral administration of Trazec tablets prior to a meal, with mean peak drug concentration generally occurring in less than 1 hour. Nateglinide is rapidly and almost completely (> 90%) absorbed from an oral solution. Absolute oral bioavailability is estimated to be 72%. In type 2 diabetic patients given Trazec over the dose range 60 to 240 mg before three meals per day for one week, nateglinide showed linear pharmacokinetics for both AUC and C_max, and t_max was independent of dose.

Distribution

The steady-state volume of distribution of nateglinide based on intravenous data is estimated to be approximately 10 litres. In vitro studies show that nateglinide is extensively bound (97-99%) to serum proteins, mainly serum albumin and to a lesser extent alpha₁-acid glycoprotein. The extent of serum protein binding is independent of drug concentration over the test range of 0.1-10 μg Trazec/ml.

Biotransformation

Nateglinide is extensively metabolised. The main metabolites found in humans result from hydroxylation of the isopropyl side-chain, either on the methine carbon, or one of the methyl groups; activity of the main metabolites is about 5-6 and 3 times less potent than nateglinide, respectively. Minor metabolites identified were a diol, an isopropene and acyl glucuronide(s) of nateglinide; only the isopropene minor metabolite possesses activity, which is almost as potent as nateglinide. Data available from both in vitro and in vivo experiments indicate that nateglinide is predominantly metabolised by CYP2C9 with involvement of CYP3A4 to a smaller extent.

Elimination

Nateglinide and its metabolites are rapidly and completely eliminated. Most of the [14C] nateglinide is excreted in the urine (83%), with an additional 10% eliminated in the faeces. Approximately 75% of the administered [¹⁴C] nateglinide is recovered in the urine within six hours post-dose. Approximately 6-16% of the administered dose was excreted in the urine as unchanged drug. Plasma concentrations decline rapidly and the elimination half-life of nateglinide typically averaged 1.5 hours in all studies of Trazec in volunteers and type 2 diabetic patients. Consistent with its short elimination half-life, there is no apparent accumulation of nateglinide upon multiple dosing with up to 240 mg three times daily.

Food effect

When given post-prandially, the extent of nateglinide absorption (AUC) remains unaffected. However, there is a delay in the rate of absorption characterised by a decrease in C_max and a delay in time to peak plasma concentration (t_max). It is recommended that Trazec be administered prior to meals. It is usually taken immediately (1 minute) before a meal but may be taken up to 30 minutes before meals.

Special populations

Elderly

Age did not influence the pharmacokinetic properties of nateglinide.

Hepatic impairment

The systemic availability and half-life of nateglinide in non-diabetic subjects with mild to moderate hepatic impairment did not differ to a clinically significant degree from those in healthy subjects.

Renal impairment

The systemic availability and half-life of nateglinide in diabetic patients with mild, moderate (creatinine clearance 31-50 ml/min) and severe (creatinine clearance 15-30 ml/min) renal impairment (not undergoing dialysis) did not differ to a clinically significant degree from those in healthy subjects. There is a 49% decrease in C_max of nateglinide in dialysis-dependent diabetic patients. The systemic availability and half-life in dialysis-dependent diabetic patients was comparable with healthy subjects. Although safety was not compromised in this population dose adjustment may be required in view of low C_max.

Gender

No clinically significant differences in nateglinide pharmacokinetics were observed between men and women.

Não aplicável

Não há requisitos especiais