Glunat

A nateglinida é indicada para terapia combinada com metformina em diabéticos tipo 2, que são insuficientemente controlados, apesar de uma dose máxima tolerada de metformina isoladamente.

Posologia

Nateglinida deve ser tomado dentro de 1 a 30 minutos antes das refeições (geralmente café da manhã, almoço e jantar).

A dose de nateglinida deve ser determinada pelo médico de acordo com os requisitos do paciente.

A dose inicial recomendada é de 60 mg três vezes ao dia antes das refeições, especialmente em pacientes que buscam HbA_1caproximação. Isso pode ser aumentado para 120 mg três vezes ao dia.

Os ajustes de dose devem ser baseados em medições periódicas de hemoglobina glicosilada (HBA_1c) são baseados. Porque o principal efeito terapêutico do glunato é reduzir a glicose durante as refeições (uma contribuição para a HbA_1c), a reação terapêutica ao glunato também pode ser monitorada com glicose após comer 1-2 horas.

A dose diária máxima recomendada é de 180 mg três vezes ao dia antes das três refeições principais.

Populações especiais

Mais velho

A experiência clínica em pacientes com mais de 75 anos de idade é limitada.

População pediátrica

Não há dados sobre o uso de nateglinida em pacientes com menos de 18 anos de idade, razão pela qual o uso nessa faixa etária não é recomendado.

Pacientes com disfunção hepática

Não é necessário ajuste da dose em pacientes com disfunção hepática leve a moderada. Como pacientes com doença hepática grave não foram estudados, a nateglinida está contra-indicada neste grupo.

Pacientes com insuficiência renal

Não é necessário ajuste da dose em pacientes com insuficiência renal leve a moderada. Embora uma diminuição em C_Máx de nateglinida em 49%, a disponibilidade sistêmica e a meia-vida em diabéticos com insuficiência renal moderada a grave (depuração da creatinina de 15 a 50 ml / min) foram comparáveis entre pacientes que precisam de hemodiálise e voluntários saudáveis. Embora a segurança não tenha sido comprometida nessa população, o ajuste da dose pode ser devido à baixa C_Máxser requerido.

De outros

Em pacientes enfraquecidos ou desnutridos, a dose inicial e de manutenção deve ser conservadora e é necessária uma titulação cuidadosa para evitar reações hipoglicêmicas.

- Diabetes tipo 1 (C-peptídeo negativo)

- Cetoacidose diabética com ou sem coma

- gravidez e aleitamento

- Disfunção hepática grave

geral

Nateglinida não deve ser utilizado em monoterapia.

Como outros secretálogos de insulina, a nateglinida é capaz de produzir hipoglicemia.

Hipoglicemia foi observada em pacientes com diabetes tipo 2 na dieta e no exercício, bem como em pacientes tratados com medicamentos antidiabéticos orais. Idosos, pacientes desnutridos e pacientes com insuficiência adrenal ou hipofisária ou insuficiência renal grave são mais suscetíveis aos efeitos de redução da glicose desses tratamentos. O risco de hipoglicemia em diabéticos tipo 2 pode ser aumentado pela atividade física extenuante ou pela ingestão de álcool.

Sintomas de hipoglicemia (não confirmados pelos níveis de açúcar no sangue) foram observados em pacientes cuja HbA basal_1c estava perto do objetivo terapêutico (HbA_1c <7,5%).

A combinação com metformina está associada a um risco aumentado de hipoglicemia em comparação com a monoterapia.

A hipoglicemia pode ser difícil de detectar em pacientes que recebem betabloqueadores.

Se um paciente que se estabilizou em um agente hipoglicêmico oral estiver exposto a estresse como febre, trauma, infecção ou cirurgia, o controle glicêmico pode ser perdido. Nesses momentos, pode ser necessário interromper o tratamento hipoglicêmico oral e substituí-lo temporariamente por insulina.

Glunat contém lactose monohidratada. Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de Lapp lactase ou má absorção de glicose-galactose não devem tomar este medicamento.

Populações especiais

Nateglinida deve ser usado com cautela em pacientes com disfunção hepática moderada.

Não foram realizados estudos clínicos em pacientes com disfunção hepática grave ou em crianças e adolescentes. Portanto, o tratamento não é recomendado nesses grupos de pacientes.

o efeito do glunat na capacidade de dirigir ou operar máquinas não foi estudado.

Os pacientes devem ser aconselhados a tomar precauções para evitar hipoglicemia durante a condução. Isso é particularmente importante para pessoas que têm ou não sabem os sinais de alerta de hipoglicemia ou que têm episódios frequentes de hipoglicemia. A adequação da direção deve ser levada em consideração nessas circunstâncias.

Basierend auf den Erfahrungen mit nateglinid und anderen hypoglykämischen Wirkstoffen wurden die folgenden Nebenwirkungen beobachtet. Häufigkeiten sind definiert als: sehr Häufig (>1/10); Häufig (>1/100 bis < 1/10); ungewöhnlich (>1/1, 000 zu <1/100); selten (>1/10,000 -<1/1,000); sehr selten (< 1/10. 000); nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht geschätzt werden).

Hypoglykämie

Störungen des Immunsystems

Selten: überempfindlichkeitsreaktionen wie Hautausschlag, Juckreiz und Urtikaria.

Stoffwechsel-und Ernährungsstörungen

Häufig: Symptome, die auf eine Hypoglykämie hindeuten.

Magen-Darm-Erkrankungen

Häufig: Bauchschmerzen, Durchfall, Dyspepsie, übelkeit.

Ungewöhnlich: Erbrechen.

Hepatobiliäre Störungen

Selten: Erhöhungen der Leberenzyme.

Sonstige Ereignisse

Andere unerwünschte Ereignisse, die in klinischen Studien beobachtet wurden, waren bei Glunat-behandelten und placebo-behandelten Patienten ähnlich Häufig.

Post-marketing-Daten zeigten sehr seltene Fälle von erythema multiforme.

Meldung vermuteter Nebenwirkungen

Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche überwachung des nutzen-Risiko-Gleichgewichts des Arzneimittels. Angehörige der Gesundheitsberufe werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über das Yellow Card-System zu melden unter: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Em um estudo clínico em pacientes, o glunato foi administrado em doses crescentes de até 720 mg por dia durante 7 dias e foi bem tolerado. Não há experiência com uma overdose de glunato em estudos clínicos. No entanto, uma overdose pode levar a um efeito exagerado de redução da glicose com o desenvolvimento de sintomas hipoglicêmicos. Sintomas hipoglicêmicos sem perda de consciência ou achados neurológicos devem ser tratados com glicose oral e ajustes na dosagem e / ou padrão alimentar. Reações hipoglicêmicas graves com coma, convulsões ou outros sintomas neurológicos devem ser tratadas com glicose intravenosa. Como a nateglinida é fortemente ligada às proteínas, a diálise não é uma maneira eficaz de removê-la do sangue.

Grupo farmacoterapêutico: derivado da D-fenilalanina, código ATC: A10 BX 03

A nateglinida é um derivado de aminoácidos (fenilalanina) que é quimicamente e farmacologicamente diferente de outros agentes antidiabéticos. A nateglinida é um secretagogo de insulina oral de ação rápida e curta. Seu efeito depende do funcionamento das células beta nas ilhas do pâncreas.

A secreção precoce de insulina é um mecanismo para manter o controle glicêmico normal. Antes de uma refeição, a nateglinida restaura a secreção de insulina precoce ou na primeira fase, perdida em pacientes com diabetes tipo 2, levando a uma redução na glicose após uma refeição e na HbA_1clidera.

A nateglinida fecha os canais de potássio dependentes de ATP na membrana celular beta com propriedades que a distinguem de outros ligantes do receptor da sulfonilureia. Isso despolariza a célula beta e leva a uma abertura dos canais de cálcio. A entrada de cálcio resultante melhora a secreção de insulina. Estudos eletrofisiológicos mostram que a nateglinida é 45-300 vezes a seletividade para células beta pancreáticas em comparação com K cardiovascular_+ATP - Tem canais.

Nos diabéticos tipo 2, a reação insulinotrópica a uma refeição ocorre nos primeiros 15 minutos após uma dose oral de nateglinida. Isso leva a um efeito de redução do açúcar no sangue durante o período das refeições. Os níveis de insulina retornam à linha de base dentro de 3 a 4 horas e reduzem a hiperinsulinemia após a ingestão.

A secreção de insulina induzida pela nateglinida pelas células beta pancreáticas é sensível à glicose; portanto, menos insulina é excretada quando o nível de glicose cai. Por outro lado, a administração concomitante ou infusão de glicose aumenta a secreção de insulina.

Em combinação com a metformina, que influenciou principalmente a glicemia plasmática em jejum, o efeito da nateglinida na HbA foi_1c aditivo comparado a ambos os meios sozinho.

A eficácia da nateglinida foi a da metformina em monoterapia (diminuição da HbA_1c (%) com metformina 500 mg três vezes ao dia Monoterapia: -1,23 [IC 95%: -1,48; -0,99] e com nateglinida 120 mg três vezes ao dia Monoterapia -0,90 [IC 95%: -1,14; -0,66]).

A eficácia da nateglinida em combinação com a metformina foi comparada em um estudo randomizado duplo-cego de 6 meses com 262 pacientes usando um projeto de superioridade com a combinação de gliclazida e metformina. A diminuição em comparação com o valor inicial em HbA_1c Fraude -0,41% no grupo nateglinid-plus-metforming e -0,57% no grupo gliclazid-plus-metforming (diferença de 0,17%, [IC95% -0,03, 0,36]). Ambos os tratamentos foram bem tolerados.

Um estudo de resultado não foi realizado com nateglinida, portanto os benefícios a longo prazo do controle glicêmico aprimorado não foram demonstrados.

Absorption

Nateglinid wird nach oraler Verabreichung von Glunat-Tabletten vor einer Mahlzeit schnell resorbiert, wobei die mittlere spitzenkonzentration des Arzneimittels im Allgemeinen in weniger als 1 Stunde Auftritt. Nateglinid wird schnell und fast vollständig (> 90%) aus einer Lösung zum einnehmen resorbiert. Die Absolute orale Bioverfügbarkeit wird auf 72% geschätzt. Bei Typ-2-Diabetikern, denen Glunat über den Dosisbereich von 60 bis 240 mg vor drei Mahlzeiten pro Tag für eine Woche verabreicht wurde, zeigte nateglinid eine lineare Pharmakokinetik sowohl für AUC als auch für C_max, und t_max war dosisunabhängig.

Verteilung

Das auf intravenösen Daten basierende Verteilungsvolumen von nateglinid im stationären Zustand wird auf etwa 10 Liter geschätzt. in vitro Studien zeigen, dass nateglinid weitgehend (97-99%) an serumproteine gebunden ist, hauptsächlich serumalbumin und in geringerem Maße alpha₁-saures Glykoprotein. Das Ausmaß der serumproteinbindung ist unabhängig von der Wirkstoffkonzentration über den Testbereich von 0,1-10 μg Glunat / ml.

Biotransformation

Nateglinid wird weitgehend metabolisiert. Die hauptmetaboliten, die beim Menschen gefunden werden, resultieren aus der Hydroxylierung der isopropylseitenkette, entweder auf dem methinkohlenstoff oder einer der Methylgruppen; die Aktivität der hauptmetaboliten ist etwa 5-6 bzw.. Kleinere identifizierte Metaboliten waren ein diol, ein isopropen und acylglucuronid (s) von nateglinid; nur der isopropen-minor-Metabolit besitzt Aktivität, die fast so stark ist wie nateglinid. Daten aus beidenin vitro - undin vivo - Experimenten zeigen, dass nateglinid überwiegend durch CYP2C9 unter Beteiligung von CYP3A4 in geringerem Maße metabolisiert wird.

Beseitigung

Nateglinid und seine Metaboliten werden schnell und vollständig eliminiert. Der größte Teil des [14C] nateglinids wird im Urin ausgeschieden (83%), wobei weitere 10% im Kot ausgeschieden werden. Ungefähr 75% des verabreichten [₁₄C] nateglinids werden innerhalb von sechs Stunden nach der Dosis im Urin zurückgewonnen. Ungefähr 6-16% der verabreichten Dosis wurden als unverändertes Arzneimittel mit dem Urin ausgeschieden. Plasmakonzentrationen sinken schnell und die eliminationshalbwertszeit von nateglinid typischerweise gemittelt 1.5 Stunden in allen Studien mit Glunat bei Freiwilligen und Typ-2-Diabetikern. Im Einklang mit seiner kurzen eliminationshalbwertszeit gibt es keine offensichtliche Anhäufung von nateglinid bei mehrfacher Dosierung mit bis zu 240 mg dreimal täglich.

Lebensmitteleffekt

Bei postprandialer Gabe bleibt das Ausmaß der nateglinidabsorption (AUC) unberührt. Es gibt jedoch eine Verzögerung der Absorptionsrate, die durch eine Abnahme von C_max und eine Verzögerung der Zeit bis zur spitzenplasmakonzentration (t_max) gekennzeichnet ist. Es wird empfohlen, Glunat vor den Mahlzeiten zu verabreichen. Es wird normalerweise sofort (1 minute) vor einer Mahlzeit eingenommen, kann jedoch bis zu 30 Minuten vor den Mahlzeiten eingenommen werden.

Spezielle Populationen

Ältere

Das Alter beeinflusste die pharmakokinetischen Eigenschaften von nateglinid nicht.

leberfunktionsstörung

Die systemische Verfügbarkeit und Halbwertszeit von nateglinid bei nicht-diabetischen Probanden mit leichter bis mittelschwerer leberfunktionsstörung Unterschied sich klinisch nicht signifikant von denen bei gesunden Probanden.

Nierenfunktionsstörung

Die systemische Verfügbarkeit und Halbwertszeit von nateglinid bei Diabetikern mit leichter, mittelschwerer (Kreatinin-clearance 31-50 ml/min) und schwerer (Kreatinin-clearance 15-30 ml/min) Nierenfunktionsstörung (ohne Dialyse) Unterschied sich nicht klinisch signifikant von denen bei gesunden Probanden. Es gibt eine 49% ige Abnahme von C_max von nateglinid bei dialyseabhängigen Diabetikern. Die systemische Verfügbarkeit und die Halbwertszeit in der Dialyse-abhängigen diabetischen Patienten war vergleichbar mit der gesunden Probanden. Obwohl die Sicherheit in dieser population nicht beeinträchtigt wurde, kann eine Dosisanpassung angesichts eines niedrigen C_maxerforderlich sein.

Geschlecht

Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von nateglinid zwischen Männern und Frauen beobachtet.

Não aplicável

Não há requisitos especiais