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Medicamente revisado por Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Farmácia Última atualização em 23.03.2022
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A nateglinida é indicada para terapia combinada com metformina em pacientes diabéticos tipo 2 inadequadamente controlados, apesar de uma dose máxima tolerada de metformina isoladamente.
Posologia
Nateglinida deve ser tomado dentro de 1 a 30 minutos antes das refeições (geralmente café da manhã, almoço e jantar).
A dosagem de nateglinida deve ser determinada pelo médico de acordo com os requisitos do paciente.
A dose inicial recomendada é de 60 mg três vezes ao dia antes das refeições, principalmente em pacientes que estão perto do objetivo HbA1c Isso pode ser aumentado para 120 mg três vezes ao dia.
Os ajustes de dose devem ser baseados em hemoglobina glicosilada periódica (HbA1c) medidas. Como o efeito terapêutico primário do Inglex é reduzir a glicose nas refeições (um contribuinte para o HbA1c), a resposta terapêutica ao Inglex também pode ser monitorada com glicose pós-refeição de 1-2 horas.
A dose diária máxima recomendada é de 180 mg três vezes ao dia para ser tomada antes das três refeições principais.
Populações especiais
Idoso
A experiência clínica em pacientes com mais de 75 anos de idade é limitada.
População pediátrica
Não há dados disponíveis sobre o uso de nateglinida em pacientes com menos de 18 anos de idade e, portanto, seu uso nessa faixa etária não é recomendado.
Pacientes com insuficiência hepática
Não é necessário ajuste da dose em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado. Como pacientes com doença hepática grave não foram estudados, a nateglinida está contra-indicada neste grupo.
Pacientes com insuficiência renal
Não é necessário ajuste da dose em pacientes com insuficiência renal leve a moderada. Embora haja uma redução de 49% em Cmáx de nateglinida em pacientes em diálise, a disponibilidade sistêmica e a meia-vida em indivíduos diabéticos com insuficiência renal moderada a grave (depuração da creatinina 15-50 ml / min) foram comparáveis entre indivíduos renais que necessitam de hemodiálise e indivíduos saudáveis. Embora a segurança não tenha sido comprometida nesta população, pode ser necessário um ajuste da dose em vista da baixa Cmáx.
Outras
Em pacientes debilitados ou desnutridos, a dose inicial e de manutenção deve ser conservadora e é necessária uma titulação cuidadosa para evitar reações hipoglicêmicas.
- Diabetes tipo 1 (C-peptídeo negativo)
- Cetoacidose diabética, com ou sem coma
- Gravidez e aleitamento
- Compromisso hepático grave
Geral
Nateglinida não deve ser utilizado em monoterapia.
Como outros secretálogos de insulina, a nateglinida é capaz de produzir hipoglicemia.
Hipoglicemia foi observada em pacientes com diabetes tipo 2 na dieta e no exercício e naqueles tratados com agentes antidiabéticos orais. Pacientes idosos, desnutridos e com insuficiência adrenal ou hipofisária ou insuficiência renal grave são mais suscetíveis ao efeito de redução da glicose desses tratamentos. O risco de hipoglicemia em pacientes diabéticos tipo 2 pode ser aumentado por exercícios físicos extenuantes ou ingestão de álcool.
Sintomas de hipoglicemia (não confirmados pelos níveis de glicose no sangue) foram observados em pacientes cuja HbA basal1c estava perto do alvo terapêutico (HbA1c <7,5%).
A combinação com metformina está associada a um risco aumentado de hipoglicemia em comparação à monoterapia.
Pode ser difícil reconhecer hipoglicemia em indivíduos que recebem betabloqueadores.
Quando um paciente estabilizado em qualquer agente hipoglicêmico oral é exposto a estresse como febre, trauma, infecção ou cirurgia, pode ocorrer perda do controle glicêmico. Nesses momentos, pode ser necessário interromper temporariamente o tratamento hipoglicêmico oral e substituí-lo por insulina.
Inglex contém lactose monohidratada. Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de Lapp lactase ou má absorção de glicose-galactose não devem tomar este medicamento.
Populações especiais
Nateglinida deve ser utilizado com precaução em doentes com compromisso hepático moderado.
Não foram realizados estudos clínicos em pacientes com insuficiência hepática grave ou em crianças e adolescentes. Portanto, o tratamento não é recomendado nesses grupos de pacientes.
O efeito do Inglex na capacidade de dirigir ou operar máquinas não foi estudado.
Os pacientes devem ser aconselhados a tomar precauções para evitar hipoglicemia durante a condução. Isso é particularmente importante naqueles que têm consciência reduzida ou ausente dos sinais de alerta de hipoglicemia ou têm episódios frequentes de hipoglicemia. A conveniência de dirigir deve ser considerada nessas circunstâncias.
Com base na experiência com nateglinida e com outros agentes hipoglicêmicos, foram observadas as seguintes reações adversas. As frequências são definidas como: muito comuns (> 1/10); comum (> 1/100 a <1/10); incomum (> 1/100 a <1/100); raro (> 1 / 10.000 a <1 / 1.000); muito raro (<1 / 10.000); não conhecido (.
Hipoglicemia
Tal como acontece com outros agentes antidiabéticos, foram observados sintomas sugestivos de hipoglicemia após a administração de nateglinida. Esses sintomas incluíam sudorese, tremores, tonturas, aumento do apetite, palpitações, náusea, fadiga e fraqueza. Estes eram geralmente de natureza leve e facilmente manipulados pela ingestão de carboidratos quando necessário. Em ensaios clínicos concluídos, foram relatados sintomas de hipoglicemia em 10,4% com a nateglinida em monoterapia, 14,5% com a combinação de nateglinida + metformina, 6,9% apenas com metformina, 19,8% apenas com glibenclamida e 4,1% com placebo.Distúrbios do sistema imunológico
Raros: reações de hipersensibilidade, como erupção cutânea, coceira e urticária.
Distúrbios do metabolismo e da nutrição
Frequentes: sintomas sugestivos de hipoglicemia.
Distúrbios gastrointestinais
Frequentes: dor abdominal, diarréia, dispepsia, náusea.
Pouco frequentes: vômitos.
Distúrbios hepatobiliares
Raros: elevações nas enzimas hepáticas.
Outros eventos
Outros eventos adversos observados em estudos clínicos tiveram uma incidência semelhante em pacientes tratados com Inglex e tratados com placebo.
Os dados pós-comercialização revelaram casos muito raros de eritema multiforme.
Relato de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento. Solicita-se aos profissionais de saúde que relatem qualquer suspeita de reação adversa por meio do Esquema do Cartão Amarelo em: www.mhra.gov.uk/yellowcard.
Em um estudo clínico em pacientes, Inglex foi administrado em doses crescentes de até 720 mg por dia durante 7 dias e foi bem tolerado. Não há experiência de overdose de Inglex em ensaios clínicos. No entanto, uma overdose pode resultar em um efeito exagerado de redução da glicose, com o desenvolvimento de sintomas hipoglicêmicos. Sintomas hipoglicêmicos sem perda de consciência ou achados neurológicos devem ser tratados com glicose oral e ajustes nos padrões de dosagem e / ou refeição. Reações hipoglicêmicas graves com coma, convulsão ou outros sintomas neurológicos devem ser tratadas com glicose intravenosa. Como a nateglinida é altamente ligada às proteínas, a diálise não é um meio eficiente de removê-la do sangue.
Pharmacotherapeutic group: D-phenylalanine derivative, ATC code: A10 BX 03
Nateglinide is an amino acid (phenylalanine) derivative, which is chemically and pharmacologically distinct from other antidiabetic agents. Nateglinide is a rapid, short-acting oral insulin secretagogue. Its effect is dependent on functioning beta cells in the pancreas islets.
Early insulin secretion is a mechanism for the maintenance of normal glycaemic control. Nateglinide, when taken before a meal, restores early or first phase insulin secretion, which is lost in patients with type 2 diabetes, resulting in a reduction in post-meal glucose and HbA1c.
Nateglinide closes ATP-dependent potassium channels in the beta-cell membrane with characteristics that distinguish it from other sulphonylurea receptor ligands. This depolarises the beta cell and leads to an opening of the calcium channels. The resulting calcium influx enhances insulin secretion. Electrophysiological studies demonstrate that nateglinide has 45-300-fold selectivity for pancreatic beta cell versus cardiovascular K+ATP channels.
In type 2 diabetic patients, the insulinotropic response to a meal occurs within the first 15 minutes following an oral dose of nateglinide. This results in a blood-glucose-lowering effect throughout the meal period. Insulin levels return to baseline within 3 to 4 hours, reducing post-meal hyperinsulinaemia.
Nateglinide-induced insulin secretion by pancreatic beta cells is glucose-sensitive, such that less insulin is secreted as glucose levels fall. Conversely, the coadministration of food or a glucose infusion results in an enhancement of insulin secretion.
In combination with metformin, which mainly affected fasting plasma glucose, the effect of nateglinide on HbA1c was additive compared to either agent alone.
Nateglinide efficacy was inferior to that of metformin in monotherapy (decrease in HbA1c (%) with metformin 500 mg three times daily monotherapy: -1.23 [95% CI: -1.48; -0.99] and with nateglinide 120 mg three times daily monotherapy -0.90 [95% CI: -1.14; -0.66]).
The efficacy of nateglinide in combination with metformin has been compared to the combination of gliclazide plus metformin in a 6-month randomised, double-blind trial in 262 patients using a superiority design. The decrease from baseline in HbA1c was -0.41% in the nateglinide plus metformin group and -0.57% in the gliclazide plus metformin group (difference 0.17%, [95% CI -0.03, 0.36]). Both treatments were well tolerated.
An outcome study has not been conducted with nateglinide, therefore the long-term benefits associated with improved glycaemic control have not been demonstrated.
Absorção
A nateglinida é rapidamente absorvida após a administração oral de comprimidos de Inglex antes de uma refeição, com o pico médio da concentração de medicamentos geralmente ocorrendo em menos de 1 hora. A nateglinida é rápida e quase completamente (> 90%) absorvida por uma solução oral. A biodisponibilidade oral absoluta é estimada em 72%. Em pacientes diabéticos tipo 2 que receberam Inglex no intervalo de doses de 60 a 240 mg antes de três refeições por dia durante uma semana, a nateglinida mostrou farmacocinética linear para a AUC e Cmáxe tmáx era independente da dose.
Distribuição
O volume de distribuição em estado estacionário da nateglinida com base em dados intravenosos é estimado em aproximadamente 10 litros. In vitro estudos mostram que a nateglinida está extensivamente ligada (97-99%) às proteínas séricas, principalmente albumina sérica e, em menor grau, alfa1glicoproteína ácida. A extensão da ligação às proteínas séricas é independente da concentração de medicamentos na faixa de teste de 0,1-10 Î1⁄4g Inglex / ml.
Biotransformação
A nateglinida é extensamente metabolizada. Os principais metabólitos encontrados em humanos resultam da hidroxilação da cadeia lateral isopropil, seja no carbono metino ou em um dos grupos metil; a atividade dos principais metabólitos é cerca de 5-6 e 3 vezes menos potente que a nateglinida, respectivamente. Os metabólitos menores identificados foram diol, isopropeno e acilglucuronido (s) da nateglinida; somente o metabolito menor do isopropeno possui atividade, quase tão potente quanto a nateglinida. Dados disponíveis em ambos in vitro e in vivo as experiências indicam que a nateglinida é predominantemente metabolizada pelo CYP2C9 com o envolvimento do CYP3A4 em menor grau.
Eliminação
A nateglinida e seus metabólitos são rápida e completamente eliminados. A maior parte da nateglinida [14C] é excretada na urina (83%), com 10% adicionais eliminados nas fezes. Aproximadamente 75% dos administrados [14C] a nateglinida é recuperada na urina dentro de seis horas após a dose. Aproximadamente 6-16% da dose administrada foi excretada na urina como medicamento inalterado. As concentrações plasmáticas diminuem rapidamente e a meia-vida de eliminação da nateglinida normalmente é em média de 1,5 horas em todos os estudos de Inglex em voluntários e pacientes diabéticos tipo 2. Consistente com sua meia-vida de eliminação curta, não há acúmulo aparente de nateglinida após doses múltiplas de até 240 mg três vezes ao dia.
Efeito alimentar
Quando administrada pós-prandialmente, a extensão da absorção de nateglinida (AUC) permanece inalterada. No entanto, há um atraso na taxa de absorção caracterizada por uma diminuição em Cmáx e um atraso no tempo para atingir o pico da concentração plasmática (tmáx). Recomenda-se que Inglex seja administrado antes das refeições. Geralmente é tomado imediatamente (1 minuto) antes de uma refeição, mas pode ser tomado até 30 minutos antes das refeições.
Populações especiais
Idoso
A idade não influenciou as propriedades farmacocinéticas da nateglinida.
Compromisso hepático
A disponibilidade sistêmica e a meia-vida da nateglinida em indivíduos não diabéticos com comprometimento hepático leve a moderado não diferiram em um grau clinicamente significativo daqueles em indivíduos saudáveis.
Compromisso renal
A disponibilidade sistêmica e a meia-vida da nateglinida em pacientes diabéticos com comprometimento renal leve, moderado (depuração da creatinina 31-50 ml / min) e grave (depuração da creatinina 15-30 ml / min) (não em diálise) não diferiram para um grau clinicamente significativo daqueles em indivíduos saudáveis. Há uma redução de 49% em Cmáx de nateglinida em pacientes diabéticos dependentes de diálise. A disponibilidade sistêmica e a meia-vida em pacientes diabéticos dependentes de diálise foram comparáveis a indivíduos saudáveis. Embora a segurança não tenha sido comprometida nesta população, pode ser necessário um ajuste da dose em vista da baixa Cmáx.
Gênero
Não foram observadas diferenças clinicamente significativas na farmacocinética da nateglinida entre homens e mulheres.
Dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogênico e toxicidade para fertilidade e desenvolvimento pós-natal. A nateglinida não era teratogênica em ratos. Em coelhos, o desenvolvimento embrionário foi afetado adversamente e a incidência de agênese da vesícula biliar ou pequena vesícula biliar aumentou em doses de 300 e 500 mg / kg (aproximadamente 24 e 28 vezes a exposição terapêutica humana com uma dose máxima recomendada de nateglinida de 180 mg, três vezes ao dia antes das refeições) mas não a 150 mg / kg (aproximadamente 17 vezes a exposição terapêutica humana com uma dose máxima recomendada de nateglinida de 180 mg, três vezes ao dia antes das refeições).
Não aplicável
Não há requisitos especiais
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