Tanzo

Tanzo é um produto combinado que consiste em um inibidor da classe penicilina antibacteriano, piperacilina e β-lactamase, tazobactam, indicado para o tratamento de pacientes com infecções moderadas a graves causadas por isolados suscetíveis das bactérias designadas nas condições listadas abaixo.

Infecções intra-abdominais

Apendicite (complicada por ruptura ou abscesso) e peritonite causada por isolados produtores de β-lactamase Escherichia coli ou os seguintes membros do grupo Bacteroides fragilis : B. fragilis, B. ovatus, B. thetaiotaomicron, ou B. vulgatus Os membros individuais deste grupo foram estudados em menos de 10 casos.

Infecções na estrutura da pele e da pele

Infecções não complicadas e complicadas da estrutura da pele e da pele, incluindo celulite, abscessos cutâneos e infecções isquêmicas / diabéticas nos pés causadas por isolados produtores de β-lactamase Staphylococcus aureus.

Infecções pélvicas femininas

Endometrite pós-parto ou doença inflamatória pélvica causada por isolados produtores de β-lactamase de Escherichia coli.

Pneumonia adquirida na comunidade

Pneumonia adquirida na comunidade (somente gravidade moderada) causada por isolados produtores de β-lactamase Haemophilus influenzae.

Pneumonia Nosocomial

Pneumonia hospitalar (moderada a grave) causada por isolados produtores de β-lactamase Staphylococcus aureus e por piperacilina / tazobactam-susceptible Acinetobacter baumannii, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, e Pseudomonas aeruginosa (Pneumonia hospitalar causada por P. aeruginosa deve ser tratado em combinação com um aminoglicosídeo).

Uso

Para reduzir o desenvolvimento de bactérias resistentes a medicamentos e manter a eficácia de Tanzo e outros medicamentos antibacterianos, Tanzo deve ser usado apenas para tratar ou prevenir infecções comprovadas ou fortemente suspeitas de serem causadas por bactérias. Quando informações sobre cultura e suscetibilidade estão disponíveis, elas devem ser consideradas na seleção ou modificação da terapia antibacteriana. Na ausência de tais dados, epidemiologia local e padrões de suscetibilidade podem contribuir para a seleção empírica da terapia.

AVISO

Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.

PRECAUÇÕES

Reações adversas de hipersensibilidade

Foram relatadas reações graves e ocasionalmente fatais de hipersensibilidade (anafilática / anafilactóide) (incluindo choque) em pacientes recebendo terapia com Tanzo. É mais provável que essas reações ocorram em indivíduos com histórico de hipersensibilidade à penicilina, cefalosporina ou carbapenem ou histórico de sensibilidade a alérgenos múltiplos. Antes de iniciar o tratamento com Tanzo, deve-se fazer uma investigação cuidadosa sobre reações de hipersensibilidade anteriores. Se ocorrer uma reação alérgica, Tanzo deve ser descontinuado e instituída a terapia apropriada.

Reações adversas cutâneas graves

Tanzo pode causar reações adversas cutâneas graves, como síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos e pustulose exantematosa generalizada aguda. Se os pacientes desenvolverem uma erupção cutânea, eles devem ser monitorados de perto e Tanzo descontinuado se as lesões progriderem.

Reações adversas hematológicas

Manifestações hemorrágicas ocorreram em alguns pacientes que receberam medicamentos com β-lactama, incluindo piperacilina. Essas reações às vezes têm sido associadas a anormalidades nos testes de coagulação, como tempo de coagulação, agregação plaquetária e tempo de protrombina, e são mais propensas a ocorrer em pacientes com insuficiência renal. Se ocorrerem manifestações hemorrágicas, Tanzo deve ser descontinuado e instituída a terapia apropriada.

A leucopenia / neutropenia associada à administração de Tanzo parece ser reversível e mais frequentemente associada à administração prolongada.

A avaliação periódica da função hematopoiética deve ser realizada, especialmente com terapia prolongada, ou seja, ≥ 21 dias.

Reações adversas do sistema nervoso central

Tal como acontece com outras penicilinas, os pacientes podem apresentar excitabilidade ou convulsões neuromusculares se doses mais altas do que as recomendadas forem administradas por via intravenosa (particularmente na presença de insuficiência renal).

Nefrotoxicidade em pacientes com doenças críticas

O uso de Tanzo foi considerado um fator de risco independente para insuficiência renal e foi associado a recuperação tardia da função renal em comparação com outros medicamentos antibacterianos beta-lactâmicos em um estudo randomizado, multicêntrico e controlado em pacientes gravemente doentes. Com base neste estudo, opções alternativas de tratamento devem ser consideradas na população gravemente doente. Se opções alternativas de tratamento forem inadequadas ou indisponíveis, monitore a função renal durante o tratamento com Tanzo.

O uso combinado de piperacilina / tazobactama e vancomicina pode estar associado a um aumento da incidência de lesão renal aguda.

Efeitos eletrolíticos

Tanzo contém um total de 2,84 mEq (65 mg) de Na + (sódio) por grama de piperacilina no produto combinado. Isso deve ser considerado no tratamento de pacientes que necessitam de ingestão restrita de sal. Determinações periódicas de eletrólitos devem ser realizadas em pacientes com baixas reservas de potássio, e a possibilidade de hipocalemia deve ser lembrada em pacientes com reservas potencialmente baixas de potássio e que estão recebendo terapia ou diuréticos citotóxicos.

Diarréia associada ao Clostridium Difficile

Clostridium difficile diarréia associada (CDAD) foi relatada com o uso de quase todos os agentes antibacterianos, incluindo Tanzo, e pode variar em gravidade, desde diarréia leve a colite fatal. O tratamento com agentes antibacterianos altera a flora normal do cólon, levando ao crescimento excessivo de C. difficile.

C. difficile produz toxinas A e B que contribuem para o desenvolvimento de CDAD. Hipertoxina produzindo cepas de C. difficile causar aumento da morbimortalidade, pois essas infecções podem ser refratárias à terapia antimicrobiana e podem exigir coletomia. O CDAD deve ser considerado em todos os pacientes que apresentam diarréia após o uso de drogas antibacterianas. É necessário um histórico médico cuidadoso, pois o CDAD ocorreu durante dois meses após a administração de agentes antibacterianos.

Se houver suspeita ou confirmação de CDAD, o uso contínuo de medicamentos antibacterianos não será direcionado C. difficile pode precisar ser descontinuado. Gerenciamento adequado de líquidos e eletrólitos, suplementação de proteínas, tratamento antibacteriano de C. difficile, e a avaliação cirúrgica deve ser instituída conforme clinicamente indicado.

Desenvolvimento de bactérias resistentes a medicamentos

É improvável que a prescrição de Tanzo na ausência de uma infecção bacteriana comprovada ou fortemente suspeita traga benefícios ao paciente e aumente o risco de desenvolvimento de bactérias resistentes a medicamentos.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade a longo prazo em animais com piperacilina / tazobactama, piperacilina ou tazobactama.

Piperacilina / Tazobactama

A piperacilina / tazobactama foi negativa em ensaios de mutagenicidade microbiana, no teste de síntese de DNA não programada (UDS), no ensaio de mutação pontual de mamíferos (célula ovária de hamster chinês HPRT) e no ensaio de transformação de células de mamíferos (BALB / c-3T3). In vivo, piperacilina / tazobactama não induziu aberrações cromossômicas em ratos.

Piperacilina / tazobactama

Estudos de reprodução foram realizados em ratos e não revelaram evidência de fertilidade prejudicada quando piperacilina / tazobactam é administrada por via intravenosa até uma dose de 1280/320 mg / kg de piperacilina / tazobactam, que é semelhante à dose diária humana máxima recomendada com base em área de superfície corporal (mg / m²).

Use em populações específicas

Gravidez

Resumo do risco

Piperacilina e tazobactam cruzam a placenta em humanos. No entanto, existem dados insuficientes com piperacilina e / ou tazobactam em mulheres grávidas para informar um risco associado a medicamentos para grandes defeitos congênitos e aborto espontâneo. Não foram observadas anormalidades estruturais fetais em ratos ou camundongos quando piperacilina / tazobactam foi administrada por via intravenosa durante a organogênese nas doses 1 a 2 vezes e 2 a 3 vezes a dose humana de piperacilina e tazobactam, respectivamente, com base na área da superfície corporal (mg / m²) . Contudo, foi observada fetotoxicidade na presença de toxicidade materna em estudos de toxicidade no desenvolvimento e peri / pós-natal realizados em ratos (administração intraperitoneal antes do acasalamento e durante a gestação ou do dia 17 da gestação até o dia 21 da lactação) em doses inferiores à dose diária máxima recomendada para o ser humano, com base na área da superfície corporal (mg / m²).

O risco de antecedentes de grandes defeitos congênitos e aborto espontâneo para a população indicada é desconhecido. Na população geral dos EUA, o risco estimado de antecedentes de grandes defeitos congênitos e aborto espontâneo em gestações clinicamente reconhecidas é de 2-4% e 15-20%, respectivamente.

Dados

Dados de animais

Em estudos de desenvolvimento embrião-fetal em camundongos e ratos, as gestantes receberam doses intravenosas de piperacilina / tazobactama até 3000/750 mg / kg / dia durante o período de organogênese. Não houve evidência de teratogenicidade até a dose mais alta avaliada, que é de 1 a 2 vezes e 2 a 3 vezes a dose humana de piperacilina e tazobactam, em camundongos e ratos, respectivamente, com base na área da superfície corporal (mg / m²). Os pesos corporais fetais foram reduzidos em ratos em doses tóxicas para a mãe iguais ou superiores a 500 / 62,5 mg / kg / dia, representando minimamente 0,4 vezes a dose humana de piperacilina e tazobactam com base na área da superfície corporal (mg / m²).

Um estudo de fertilidade e reprodução geral em ratos usando administração intraperitoneal de tazobactam ou a combinação piperacilina / tazobactama antes do acasalamento e até o final da gestação, relatou uma diminuição no tamanho da ninhada na presença de toxicidade materna em 640 mg / kg / dia de tazobactam (4 vezes a dose humana de tazobactam com base na área da superfície corporal) e diminuição do tamanho da ninhada e aumento de fetos com atrasos na ossificação e variações de costelas, concomitante com toxicidade materna a ≥ 640/160 mg / kg / dia de piperacilina / tazobactama (0,5 vezes e 1 vezes a dose humana de piperacilina e tazobactam, respectivamente, com base na área da superfície corporal).

O desenvolvimento peri / pós-natal em ratos foi prejudicado com pesos reduzidos de filhotes, aumento de natimortos, e aumento da mortalidade de filhotes concomitante à toxicidade materna após administração intraperitoneal de tazobactam isoladamente em doses ≥ 320 mg / kg / dia (2 vezes a dose humana com base na área da superfície corporal) ou da combinação piperacilina / tazobactama em doses ≥ 640/160 mg / kg / dia (0,5 vezes e 1 vezes a dose humana de piperacilina e tazobactam, respectivamente, com base na área da superfície corporal) do dia 17 da gestação até o dia 21 da lactação.

Aleitamento

Resumo do risco

A piperacilina é excretada no leite humano; as concentrações de tazobactam no leite humano não foram estudadas. Nenhuma informação está disponível sobre os efeitos da piperacilina e tazobactam na criança amamentada ou na produção de leite. Os benefícios de desenvolvimento e saúde da amamentação devem ser considerados juntamente com a necessidade clínica da mãe por Tanzo e quaisquer efeitos adversos potenciais na criança amamentada de Tanzo ou na condição materna subjacente.

Uso pediátrico

O uso de Tanzo em pacientes pediátricos com 2 meses de idade ou mais com apendicite e / ou peritonite é apoiado por evidências de estudos bem controlados e estudos farmacocinéticos em adultos e em pacientes pediátricos. Isso inclui um ensaio clínico prospectivo, randomizado, comparativo e aberto, com 542 pacientes pediátricos de 2 a 12 anos de idade, com infecções intra-abdominais complicadas, nas quais 273 pacientes pediátricos receberam piperacilina / tazobactama. Segurança e eficácia em pacientes pediátricos com menos de 2 meses de idade não foram estabelecidas.

Não foi determinado como ajustar a dose de Tanzo em pacientes pediátricos com insuficiência renal.

Uso geriátrico

Pacientes com mais de 65 anos não correm um risco aumentado de desenvolver efeitos adversos apenas por causa da idade. No entanto, a dose deve ser ajustada na presença de insuficiência renal.

Em geral, a seleção da dose para um paciente idoso deve ser cautelosa, geralmente começando na extremidade baixa da faixa de dosagem, refletindo a maior frequência de diminuição da função hepática, renal ou cardíaca e de doença concomitante ou outra terapia medicamentosa.

Tanzo contém 65 mg (2,84 mEq) de sódio por grama de piperacilina no produto combinado. Nas doses usuais recomendadas, os pacientes receberiam entre 780 e 1040 mg / dia (34,1 e 45,5 mEq) de sódio. A população geriátrica pode responder com uma natriurese embotada à carga de sal. Isso pode ser clinicamente importante em relação a doenças como insuficiência cardíaca congestiva.

Sabe-se que este medicamento é substancialmente excretado pelo rim, e o risco de reações tóxicas a esse medicamento pode ser maior em pacientes com insuficiência renal. Como é mais provável que pacientes idosos tenham função renal diminuída, deve-se tomar cuidado na seleção da dose e pode ser útil monitorar a função renal.

Compromisso renal

Em pacientes com depuração da creatinina ≤ 40 mL / min e pacientes em diálise (hemodiálise e DPAC), a dose intravenosa de Tanzo deve ser reduzida ao grau de comprometimento da função renal.

Compromisso hepático

O ajuste da dose de Tanzo não é justificado em pacientes com cirrose hepática.

Pacientes com fibrose cística

Tal como acontece com outras penicilinas semissintéticas, a terapia com piperacilina tem sido associada a um aumento da incidência de febre e erupção cutânea em pacientes com fibrose cística.

Experiência em ensaios clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

Durante as investigações clínicas iniciais, 2621 pacientes em todo o mundo foram tratados com Tanzo em ensaios de fase 3. Nos principais ensaios clínicos em monoterapia na América do Norte (n = 830 pacientes), 90% dos eventos adversos relatados foram de gravidade leve a moderada e de natureza transitória. No entanto, em 3,2% dos pacientes tratados em todo o mundo, Tanzo foi descontinuado devido a eventos adversos que envolveram principalmente a pele (1,3%), incluindo erupção cutânea e prurido; o sistema gastrointestinal (0,9%), incluindo diarréia, náusea e vômito; e reações alérgicas (0,5%).

Tabela 3: Reações adversas de ensaios clínicos em monoterapia com Tanzo

Ensaios de pneumonia nosocomial

Dois ensaios de infecções nosocomiais do trato respiratório inferior foram realizados. Em um estudo, 222 pacientes foram tratados com Tanzo em um regime de dosagem de 4,5 g a cada 6 horas em combinação com um aminoglicosídeo e 215 pacientes foram tratados com imipenem / cilastatina (500 mg / 500 mg q6h) em combinação com um aminoglicosídeo. Neste estudo, eventos adversos emergentes do tratamento foram relatados por 402 pacientes, 204 (91,9%) no grupo piperacilina / tazobactam e 198 (92,1%) no grupo imipenem / cilastatina. Vinte e cinco (11,0%) pacientes no grupo piperacilina / tazobactama e 14 (6,5%) no grupo imipenem / cilastatina (p> 0,05) interromperam o tratamento devido a um evento adverso.

O segundo estudo utilizou um regime de dosagem de 3.375 g administrado a cada 4 horas com um aminoglicosídeo.

Tabela 4: Reações adversas dos ensaios clínicos de Tanzo Plus Aminoglycoside^a

Outros ensaios: nefrotóxicidade

Em um estudo randomizado, multicêntrico e controlado em 1200 pacientes adultos com doenças críticas, a piperacilina / tazobactam foi considerada um fator de risco para insuficiência renal (odds ratio 1,7, IC 95% 1,18 a 2,43) e associada à recuperação tardia da função renal em comparação com outros medicamentos antibacterianos da betalactama.

Pediatria

Estudos de Tanzo em pacientes pediátricos sugerem um perfil de segurança semelhante ao observado em adultos. Em um ensaio clínico prospectivo, randomizado, comparativo e aberto de pacientes pediátricos com infecções intra-abdominais graves (incluindo apendicite e / ou peritonite), 273 pacientes foram tratados com Tanzo (112,5 mg / kg a cada 8 horas) e 269 pacientes foram tratados com cefotaxima (50 mg / kg) mais metronidazol (7,5,5,8 mg. Neste estudo, eventos adversos emergentes do tratamento foram relatados por 146 pacientes, 73 (26,7%) no grupo Tanzo e 73 (27,1%) no grupo cefotaxima / metronidazol. Seis pacientes (2,2%) no grupo Tanzo e 5 pacientes (1,9%) no grupo cefotaxima / metronidazol foram descontinuados devido a um evento adverso.

Eventos laboratoriais adversos (vistos durante ensaios clínicos)

Dos ensaios relatados, incluindo o de infecções nosocomiais do trato respiratório inferior, nas quais uma dose mais alta de Tanzo foi usada em combinação com um aminoglicosídeo, as alterações nos parâmetros laboratoriais incluem:

Hematológico - diminui a hemoglobina e o hematócrito, trombocitopenia, aumento da contagem de plaquetas, eosinofilia, leucopenia, neutropenia. Esses pacientes foram retirados da terapia; alguns tiveram sintomas sistêmicos acompanhantes (por exemplo,.febre, rigores, calafrios)

Coagulação - teste direto positivo de Coombs, tempo prolongado de protrombina, tempo parcial prolongado de tromboplastina

Hepático - elevações transitórias de AST (SGOT), ALT (SGPT), fosfatase alcalina, bilirrubina

Renal - aumentos na creatinina sérica, nitrogênio da uréia no sangue

Eventos laboratoriais adicionais incluem anormalidades em eletrólitos (ou seja,., aumenta e diminui o sódio, potássio e cálcio), hiperglicemia, diminuição da proteína total ou albumina, diminuição da glicose no sangue, aumento da gama-glutamiltransferase, hipocalemia e tempo de sangramento prolongado.

Experiência pós-comercialização

Além das reações adversas a medicamentos identificadas em ensaios clínicos na Tabela 3 e na Tabela 4, as seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação de Tanzo. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.

Hepatobiliary - hepatite, icterícia

Hematológico - anemia hemolítica, agranulocitose, pancitopenia

Imune - reações de hipersensibilidade, reações anafiláticas / anafilactóides (incluindo choque)

Renal - nefrite intersticial

Respiratório - pneumonia eosinofílica

Pele e apêndices - eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS), pustulose exantematosa generalizada aguda (AGEP), dermatite esfoliativa

Experiência adicional Com piperacilina

A seguinte reação adversa também foi relatada para piperacilina para injeção :

Esquelético - relaxamento muscular prolongado.

A experiência pós-comercialização com Tanzo em pacientes pediátricos sugere um perfil de segurança semelhante ao observado em adultos.

Houve relatos pós-comercialização de sobredosagem com piperacilina / tazobactama. A maioria desses eventos experimentados, incluindo náusea, vômito e diarréia, também foi relatada com as dosagens recomendadas usuais. Os pacientes podem experimentar excitabilidade ou convulsões neuromusculares se doses superiores às recomendadas forem administradas por via intravenosa (particularmente na presença de insuficiência renal).

O tratamento deve ser solidário e sintomático de acordo com a apresentação clínica do paciente. Concentrações séricas excessivas de piperacilina ou tazobactam podem ser reduzidas por hemodiálise. Após uma dose única de 3.375 g de piperacilina / tazobactam, a porcentagem da dose de piperacilina e tazobactam removida por hemodiálise foi de aproximadamente 31% e 39%, respectivamente.

A média e os coeficientes de variação (% CV) para os parâmetros farmacocinéticos da piperacilina e tazobactam após várias doses intravenosas estão resumidos na Tabela 6.

Tabela 6: Parâmetros médios (CV%) de piperacilina e tazobactama PK

As concentrações plasmáticas máximas de piperacilina e tazobactam são atingidas imediatamente após a conclusão de uma infusão intravenosa de Tanzo. As concentrações plasmáticas de piperacilina, após uma infusão de Tanzo de 30 minutos, foram semelhantes às atingidas quando doses equivalentes de piperacilina foram administradas isoladamente. As concentrações plasmáticas de piperacilina e tazobactam no estado estacionário foram semelhantes às atingidas após a primeira dose devido às meias-vidas curtas de piperacilina e tazobactam.

Distribuição

Tanto a piperacilina quanto o tazobactam estão aproximadamente 30% ligados às proteínas plasmáticas. A ligação às proteínas da piperacilina ou tazobactam não é afetada pela presença do outro composto. A ligação às proteínas do metabolito do tazobactam é insignificante.

A piperacilina e o tazobactam são amplamente distribuídos nos tecidos e fluidos corporais, incluindo mucosa intestinal, vesícula biliar, pulmão, tecidos reprodutivos femininos (útero, ovário e trompa de falópio), líquido intersticial e bile. As concentrações médias de tecido são geralmente de 50% a 100% daquelas no plasma. A distribuição de piperacilina e tazobactama no líquido cefalorraquidiano é baixa em indivíduos com meninges não inflamadas, como em outras penicilinas (consulte a Tabela 7).

Tabela 7: Concentrações de piperacilina / tazobactâm em tecidos e fluidos selecionados após infusão única de Tanzo de 4 g / 0,5 g e 30 minutos IV

Metabolismo

A piperacilina é metabolizada em um metabólito desetil microbiologicamente ativo menor. O tazobactam é metabolizado em um único metabólito que carece de atividades farmacológicas e antibacterianas.

Excreção

Após doses únicas ou múltiplas de Tanzo para indivíduos saudáveis, a meia-vida plasmática da piperacilina e do tazobactam variou de 0,7 a 1,2 horas e não foi afetada pela dose ou duração da infusão.

Tanto a piperacilina quanto o tazobactam são eliminados pelo rim por filtração glomerular e secreção tubular. A piperacilina é excretada rapidamente como medicamento inalterado, com 68% da dose administrada excretada na urina. O tazobactam e seu metabólito são eliminados principalmente pela excreção renal, com 80% da dose administrada excretada como medicamento inalterado e o restante como metabolito único. Piperacilina, tazobactam e desetil piperacilina também são secretadas na bílis.