Tanzo

Tanzo ist ein Kombinationsprodukt, das aus einem antibakteriellen Penicillin-Klass, Piperacillin, und einem β-Lactamase-Inhibitor, Tazobactam, besteht, der zur Behandlung von Patienten mit mittelschweren bis schweren Infektionen angezeigt ist, die durch anfällige Isolate der angegebenen Bakterien unter den nachstehend aufgeführten Bedingungen verursacht werden.

Intraabdominale Infektionen

Blinddarmentzündung (kompliziert durch Bruch oder Abszess) und Peritonitis, verursacht durch β-Lactamase produzierende Isolate von Escherichia coli oder die folgenden Mitglieder der Bacteroides fragilis-Gruppe: B. fragilis, B. ovatus, B. thetaiotaomicron, oder B. vulgatus Die einzelnen Mitglieder dieser Gruppe wurden in weniger als 10 Fällen untersucht.

Infektionen der Haut- und Hautstruktur

Unkomplizierte und komplizierte Haut- und Hautstrukturinfektionen, einschließlich Cellulitis, Hautabszesse und ischämische / diabetische Fußinfektionen, die durch β-Lactamase produzierende Isolate von verursacht werden Staphylococcus aureus.

Weibliche Beckeninfektionen

Postpartale Endometritis oder entzündliche Beckenerkrankung, verursacht durch β-Lactamase, die Isolate von Escherichia coli produziert.

Von der Gemeinschaft erworbene Lungenentzündung

In der Gemeinschaft erworbene Lungenentzündung (nur mittlerer Schweregrad), verursacht durch β-Lactamase produzierende Isolate von Haemophilus influenzae.

Nosokomiale Lungenentzündung

Nosokomiale Lungenentzündung (mäßig bis schwer), verursacht durch β-Lactamase produzierende Isolate von Staphylococcus aureus und durch Piperacillin / Tazobactam-anfällig Acinetobacter baumannii, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, und Pseudomonas aeruginosa (Nosokomiale Lungenentzündung verursacht durch P. aeruginosa sollte in Kombination mit einem Aminoglycosid behandelt werden).

Verwendung

Um die Entwicklung arzneimittelresistenter Bakterien zu verringern und die Wirksamkeit von Tanzo und anderen antibakteriellen Arzneimitteln aufrechtzuerhalten, sollte Tanzo nur zur Behandlung oder Vorbeugung von Infektionen angewendet werden, bei denen nachgewiesen wurde, dass sie durch Bakterien verursacht werden. Wenn Informationen zu Kultur und Anfälligkeit verfügbar sind, sollten sie bei der Auswahl oder Änderung der antibakteriellen Therapie berücksichtigt werden. In Ermangelung solcher Daten können lokale Epidemiologie- und Anfälligkeitsmuster zur empirischen Auswahl der Therapie beitragen.

WARNHINWEISE

Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Überempfindlichkeit Unerwünschte Reaktionen

Bei Patienten, die eine Therapie mit Tanzo erhielten, wurde über schwerwiegende und gelegentlich tödliche Überempfindlichkeitsreaktionen (anaphylaktisch / anaphylaktoid) (einschließlich Schock) berichtet. Diese Reaktionen treten eher bei Personen mit einer Überempfindlichkeit gegen Penicillin, Cephalosporin oder Carbapenem in der Vorgeschichte oder einer Empfindlichkeit gegenüber mehreren Allergenen in der Vorgeschichte auf. Vor Beginn der Therapie mit Tanzo sollten sorgfältige Untersuchungen zu früheren Überempfindlichkeitsreaktionen durchgeführt werden. Wenn eine allergische Reaktion auftritt, sollte Tanzo abgesetzt und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Schwere Hautunreinheiten

Tanzo kann schwere kutane Nebenwirkungen wie das Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Arzneimittelwirkungen mit Eosinophilie und systemischen Symptomen sowie akute generalisierte exanthematische Pustulose verursachen. Wenn Patienten einen Hautausschlag entwickeln, sollten sie engmaschig überwacht und Tanzo abgesetzt werden, wenn die Läsionen fortschreiten.

Hämatologische Nebenwirkungen

Bei einigen Patienten, die β-Lactam-Medikamente, einschließlich Piperacillin, erhielten, traten Blutungsmanifestationen auf. Diese Reaktionen wurden manchmal mit Anomalien von Gerinnungstests wie Gerinnungszeit, Thrombozytenaggregation und Prothrombinzeit in Verbindung gebracht und treten bei Patienten mit Nierenversagen mit größerer Wahrscheinlichkeit auf. Wenn Blutungen auftreten, sollte Tanzo abgesetzt und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Die mit der Verabreichung von Tanzo verbundene Leukopenie / Neutropenie scheint reversibel zu sein und wird am häufigsten mit einer längeren Verabreichung in Verbindung gebracht.

Eine regelmäßige Beurteilung der hämatopoetischen Funktion sollte durchgeführt werden, insbesondere bei längerer Therapie, dh ≥ 21 Tage.

Unerwünschte Reaktionen des Zentralnervensystems

Wie bei anderen Penicillinen kann es bei Patienten zu neuromuskulärer Erregbarkeit oder Krämpfen kommen, wenn höhere als empfohlene Dosen intravenös verabreicht werden (insbesondere bei Vorhandensein eines Nierenversagens).

Nephrotoxizität bei kritisch kranken Patienten

Die Anwendung von Tanzo erwies sich als unabhängiger Risikofaktor für Nierenversagen und war mit einer verzögerten Wiederherstellung der Nierenfunktion im Vergleich zu anderen antibakteriellen Beta-Lactam-Medikamenten in einer randomisierten, multizentrischen, kontrollierten Studie bei kritisch kranken Patienten verbunden. Basierend auf dieser Studie sollten alternative Behandlungsoptionen in der schwerkranken Bevölkerung in Betracht gezogen werden. Wenn alternative Behandlungsoptionen unzureichend oder nicht verfügbar sind, überwachen Sie die Nierenfunktion während der Behandlung mit Tanzo.

Die kombinierte Anwendung von Piperacillin / Tazobactam und Vancomycin kann mit einer erhöhten Inzidenz akuter Nierenverletzungen verbunden sein.

Elektrolyteffekte

Tanzo enthält insgesamt 2,84 mÄq (65 mg) Na + (Natrium) pro Gramm Piperacillin im Kombinationsprodukt. Dies sollte bei der Behandlung von Patienten berücksichtigt werden, die eine eingeschränkte Salzaufnahme benötigen. Regelmäßige Elektrolytbestimmungen sollten bei Patienten mit niedrigen Kaliumreserven durchgeführt werden, und die Möglichkeit einer Hypokaliämie sollte bei Patienten mit potenziell niedrigen Kaliumreserven und zytotoxischen Therapien oder Diuretika berücksichtigt werden.

Clostridium Difficile Associated Durchfall

Clostridium difficile Bei Verwendung fast aller antibakteriellen Mittel, einschließlich Tanzo, wurde über assoziierten Durchfall (CDAD) berichtet, dessen Schweregrad von leichtem Durchfall bis zu tödlicher Kolitis reichen kann. Die Behandlung mit antibakteriellen Mitteln verändert die normale Flora des Dickdarms und führt zu einem Überwachsen von C. difficile.

C. difficile produziert Toxine A und B, die zur Entwicklung von CDAD beitragen. Hypertoxin produzierende Stämme von C. difficile eine erhöhte Morbidität und Mortalität verursachen, da diese Infektionen auf eine antimikrobielle Therapie zurückzuführen sind und möglicherweise eine Kolektomie erfordern. CDAD muss bei allen Patienten in Betracht gezogen werden, bei denen nach antibakteriellem Drogenkonsum Durchfall vorliegt. Eine sorgfältige Anamnese ist erforderlich, da berichtet wurde, dass CDAD über zwei Monate nach der Verabreichung von antibakteriellen Wirkstoffen auftritt.

Wenn CDAD vermutet oder bestätigt wird, ist der anhaltende antibakterielle Drogenkonsum nicht dagegen gerichtet C. difficile muss möglicherweise eingestellt werden. Geeignete Flüssigkeits- und Elektrolytbehandlung, Proteinergänzung, antibakterielle Behandlung von C. difficileund eine chirurgische Bewertung sollte wie klinisch angezeigt eingeleitet werden.

Entwicklung drogenresistenter Bakterien

Es ist unwahrscheinlich, dass die Verschreibung von Tanzo ohne eine nachgewiesene oder stark vermutete bakterielle Infektion dem Patienten zugute kommt und das Risiko der Entwicklung arzneimittelresistenter Bakterien erhöht.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Langzeitstudien zur Kanzerogenität bei Tieren wurden nicht mit Piperacillin / Tazobactam, Piperacillin oder Tazobactam durchgeführt.

Piperacillin / Tazobactam

Piperacillin / Tazobactam war in mikrobiellen Mutagenitätstests, dem außerplanmäßigen DNA-Synthesetest (UDS), einem Säugetierpunktmutationstest (HPRT für Eierstockzellen des chinesischen Hamsters) und einem Transformationstest für Säugetierzellen (BALB / c-3T3) negativ. In vivoPiperacillin / Tazobactam induzierte bei Ratten keine chromosomalen Aberrationen.

Piperacillin / Tazobactam

Reproduktionsstudien wurden an Ratten durchgeführt und haben keine Hinweise auf eine beeinträchtigte Fruchtbarkeit ergeben, wenn Piperacillin / Tazobactam bis zu einer Dosis von 1280/320 mg / kg Piperacillin / Tazobactam intravenös verabreicht wird, was der empfohlenen maximalen Tagesdosis beim Menschen auf Körper ähnelt -Oberfläche (mg / m²).

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikozusammenfassung

Piperacillin und Tazobactam überqueren beim Menschen die Plazenta. Es liegen jedoch nicht genügend Daten mit Piperacillin und / oder Tazobactam bei schwangeren Frauen vor, um ein arzneimittelassoziiertes Risiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten zu ermitteln. Bei Ratten oder Mäusen wurden keine fetalen Strukturanomalien beobachtet, wenn Piperacillin / Tazobactam während der Organogenese in Dosen 1 bis 2-mal und 2 bis 3-mal so viel wie die menschliche Dosis von Piperacillin bzw. Tazobactam auf der Grundlage der Körperoberfläche (mg / m²) intravenös verabreicht wurde ). Jedoch, Fetotoxizität in Gegenwart von maternaler Toxizität wurde bei Entwicklungstoxizität und peri / postnatalen Studien an Ratten beobachtet (intraperitoneale Verabreichung vor der Paarung und während der Schwangerschaft oder vom 17. Schwangerschaftstag bis zum 21. Stillzeittag) bei Dosen, die unter der empfohlenen maximalen Tagesdosis beim Menschen liegen, basierend auf der Körperoberfläche (mg / m²).

Das Hintergrundrisiko schwerer Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Bevölkerung ist unbekannt. In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2-4% bzw. 15-20%.

Daten

Tierdaten

In embryo-fetalen Entwicklungsstudien an Mäusen und Ratten erhielten trächtige Tiere während des Zeitraums der Organogenese intravenöse Dosen von Piperacillin / Tazobactam bis zu 3000/750 mg / kg / Tag. Es gab keine Hinweise auf Teratogenität bis zur höchsten bewerteten Dosis, die das 1- bis 2-fache und das 2- bis 3-fache der menschlichen Dosis von Piperacillin und Tazobactam bei Mäusen bzw. Ratten beträgt, basierend auf der Körperoberfläche (mg / m²). Das fetale Körpergewicht wurde bei Ratten bei maternaltoxischen Dosen von 500 / 62,5 mg / kg / Tag reduziert, was nur dem 0,4-fachen der menschlichen Dosis von Piperacillin und Tazobactam auf der Basis der Körperoberfläche (mg / m²) entspricht.

Eine Fruchtbarkeits- und allgemeine Reproduktionsstudie an Ratten unter intraperitonealer Verabreichung von Tazobactam oder der Kombination Piperacillin / Tazobactam vor der Paarung und bis zum Ende der Schwangerschaft, berichtete über eine Abnahme der Wurfgröße in Gegenwart von maternaler Toxizität bei 640 mg / kg / Tag Tazobactam (4-fache menschliche Dosis von Tazobactam basierend auf der Körperoberfläche) und verringerte Wurfgröße und eine Zunahme von Feten mit Verspätungsverzögerungen und Variationen von Rippen, gleichzeitig mit der maternalen Toxizität bei ≥ 640/160 mg / kg / Tag Piperacillin / Tazobactam (0,5-fache und 1-fache menschliche Dosis von Piperacillin und Tazobactam, beziehungsweise, basierend auf der Körperoberfläche).

Die peri / postnatale Entwicklung bei Ratten war mit reduzierten Welpengewichten beeinträchtigt, erhöhte Totgeburten, und erhöhte Welpensterblichkeit gleichzeitig mit maternaler Toxizität nach intraperitonealer Verabreichung von Tazobactam allein in Dosen ≥ 320 mg / kg / Tag (2-fache menschliche Dosis basierend auf der Körperoberfläche) oder der Kombination Piperacillin / Tazobactam in Dosen ≥ 640/160 mg / kg / Tag (0,5-fache und 1-fache menschliche Dosis von Piperacillin und Tazobactam, beziehungsweise, basierend auf der Körperoberfläche) vom Trächtigkeitstag 17 bis zum Laktationstag 21.

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Piperacillin wird in die Muttermilch ausgeschieden; Tazobactam-Konzentrationen in der Muttermilch wurden nicht untersucht. Es liegen keine Informationen zu den Auswirkungen von Piperacillin und Tazobactam auf das gestillte Kind oder auf die Milchproduktion vor. Die entwicklungsbedingten und gesundheitlichen Vorteile des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter an Tanzo und möglichen nachteiligen Auswirkungen auf das gestillte Kind aus Tanzo oder auf die zugrunde liegende mütterliche Erkrankung berücksichtigt werden.

Pädiatrische Anwendung

Die Anwendung von Tanzo bei pädiatrischen Patienten ab 2 Monaten mit Blinddarmentzündung und / oder Peritonitis wird durch Hinweise aus gut kontrollierten Studien und pharmakokinetischen Studien bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten gestützt. Dies umfasst eine prospektive, randomisierte, vergleichende, offene klinische Studie mit 542 pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 12 Jahren mit komplizierten intraabdominalen Infektionen, in der 273 pädiatrische Patienten Piperacillin / Tazobactam erhielten. Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten unter 2 Monaten wurden nicht nachgewiesen.

Es wurde nicht bestimmt, wie die Tanzo-Dosierung bei pädiatrischen Patienten mit Nierenfunktionsstörung angepasst werden soll.

Geriatrische Anwendung

Patienten über 65 Jahre haben kein erhöhtes Risiko, nur aufgrund des Alters Nebenwirkungen zu entwickeln. Die Dosierung sollte jedoch bei Nierenfunktionsstörungen angepasst werden.

Im Allgemeinen sollte die Dosisauswahl für einen älteren Patienten vorsichtig sein und normalerweise am unteren Ende des Dosierungsbereichs beginnen. Dies spiegelt die größere Häufigkeit einer verminderten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion sowie einer gleichzeitigen Erkrankung oder einer anderen medikamentösen Therapie wider.

Tanzo enthält 65 mg (2,84 mÄq) Natrium pro Gramm Piperacillin im Kombinationsprodukt. Bei den üblichen empfohlenen Dosen würden die Patienten zwischen 780 und 1040 mg / Tag (34,1 und 45,5 mÄq) Natrium erhalten. Die geriatrische Bevölkerung kann mit einer stumpfen Natriurese auf die Salzbelastung reagieren. Dies kann klinisch wichtig sein, wenn es um Krankheiten wie Herzinsuffizienz geht.

Es ist bekannt, dass dieses Medikament wesentlich über die Niere ausgeschieden wird, und das Risiko toxischer Reaktionen auf dieses Medikament kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion größer sein. Da ältere Patienten mit größerer Wahrscheinlichkeit eine verminderte Nierenfunktion haben, sollte bei der Dosisauswahl Vorsicht geboten sein, und es kann nützlich sein, die Nierenfunktion zu überwachen.

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit Kreatinin-Clearance ≤ 40 ml / min und Dialysepatienten (Hämodialyse und CAPD) sollte die intravenöse Dosis von Tanzo auf den Grad der Beeinträchtigung der Nierenfunktion reduziert werden.

Leberfunktionsstörung

Eine Dosisanpassung von Tanzo ist bei Patienten mit Leberzirrhose nicht gerechtfertigt.

Patienten mit Mukoviszidose

Wie bei anderen semisynthetischen Penicillinen wurde die Piperacillin-Therapie bei Mukoviszidose-Patienten mit einer erhöhten Inzidenz von Fieber und Hautausschlag in Verbindung gebracht.

Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Während der ersten klinischen Untersuchungen wurden 2621 Patienten weltweit in Phase-3-Studien mit Tanzo behandelt. In den wichtigsten klinischen Studien zur nordamerikanischen Monotherapie (n = 830 Patienten) waren 90% der gemeldeten unerwünschten Ereignisse leicht bis mittelschwer und vorübergehend. Bei 3,2% der weltweit behandelten Patienten wurde Tanzo jedoch wegen unerwünschter Ereignisse, an denen hauptsächlich die Haut beteiligt war (1,3%), einschließlich Hautausschlag und Juckreiz, abgesetzt. das Magen-Darm-System (0,9%), einschließlich Durchfall, Übelkeit und Erbrechen; und allergische Reaktionen (0,5%).

Tabelle 3: Nebenwirkungen klinischer Studien zur Tanzo-Monotherapie

Nosokomiale Lungenentzündungsversuche

Es wurden zwei Studien mit nosokomialen Infektionen der unteren Atemwege durchgeführt. In einer Studie wurden 222 Patienten alle 6 Stunden mit Tanzo in einem Dosierungsschema von 4,5 g in Kombination mit einem Aminoglycosid behandelt, und 215 Patienten wurden mit Imipenem / Cilastatin (500 mg / 500 mg q6h) in Kombination mit einem Aminoglycosid behandelt. In dieser Studie wurden behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse von 402 Patienten, 204 (91,9%) in der Piperacillin / Tazobactam-Gruppe und 198 (92,1%) in der Imipenem / Cilastatin-Gruppe berichtet. 25 (11,0%) Patienten in der Piperacillin / Tazobactam-Gruppe und 14 (6,5%) in der Imipenem / Cilastatin-Gruppe (p> 0,05) brachen die Behandlung aufgrund eines unerwünschten Ereignisses ab.

In der zweiten Studie wurde alle 4 Stunden ein Dosierungsschema von 3,375 g mit einem Aminoglycosid angewendet.

Tabelle 4: Nebenwirkungen aus klinischen Studien mit Tanzo Plus Aminoglycosid^a

Andere Versuche: Nephrotoxizität

In einer randomisierten, multizentrischen, kontrollierten Studie an 1200 erwachsenen kritisch kranken Patienten wurde festgestellt, dass Piperacillin / Tazobactam ein Risikofaktor für Nierenversagen ist (Odds Ratio 1,7, 95% CI 1,18 bis 2,43) und mit einer verzögerten Wiederherstellung der Nierenfunktion verbunden ist im Vergleich zu anderen antibakteriellen Betalactam-Medikamenten.1.

Pädiatrie

Studien zu Tanzo bei pädiatrischen Patienten legen ein ähnliches Sicherheitsprofil nahe wie bei Erwachsenen. In einer prospektiven, randomisierten, vergleichenden, offenen klinischen Studie mit pädiatrischen Patienten mit schweren intraabdominalen Infektionen (einschließlich Blinddarmentzündung und / oder Peritonitis) wurden 273 Patienten alle 8 Stunden mit Tanzo (112,5 mg / kg) und 269 Patienten behandelt wurden mit Cefotaxim (50 mg / kg) plus Metronidazol (7,5 mg. In dieser Studie wurden behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse von 146 Patienten, 73 (26,7%) in der Tanzo-Gruppe und 73 (27,1%) in der Cefotaxim / Metronidazol-Gruppe berichtet. Sechs Patienten (2,2%) in der Tanzo-Gruppe und 5 Patienten (1,9%) in der Cefotaxim / Metronidazol-Gruppe brachen aufgrund eines unerwünschten Ereignisses ab.

Unerwünschte Laborereignisse (während klinischer Studien gesehen)

Von den gemeldeten Studien, einschließlich der von nosokomialen Infektionen der unteren Atemwege, bei denen eine höhere Dosis von Tanzo in Kombination mit einem Aminoglycosid angewendet wurde, umfassen Änderungen der Laborparameter:

Hämatologisch - Abnahme von Hämoglobin und Hämatokrit, Thrombozytopenie, Zunahme der Thrombozytenzahl, Eosinophilie, Leukopenie, Neutropenie. Diese Patienten wurden aus der Therapie zurückgezogen; Einige hatten begleitende systemische Symptome (z.Fieber, Rigor, Schüttelfrost)

Koagulation - positiver direkter Coombs-Test, verlängerte Prothrombinzeit, verlängerte partielle Thromboplastinzeit

Leber - vorübergehende Erhöhungen von AST (SGOT), ALT (SGPT), alkalischer Phosphatase, Bilirubin

Renal - Anstieg des Serumkreatinins, des Blutharnstoffstickstoffs

Zusätzliche Laborereignisse umfassen Anomalien in Elektrolyten (d. H.nimmt zu und nimmt an Natrium, Kalium und Kalzium ab), Hyperglykämie, Abnahme des Gesamtproteins oder Albumins, Abnahme des Blutzuckers, Erhöhung der Gamma-Glutamyltransferase, Hypokaliämie und Verlängerung der Blutungszeit.

Post-Marketing-Erfahrung

Zusätzlich zu den in klinischen Studien in Tabelle 3 und Tabelle 4 identifizierten unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden die folgenden Nebenwirkungen während der Anwendung von Tanzo nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen ursächlichen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

Hepatobiliary - Hepatitis, Gelbsucht

Hämatologisch - Hämolytische Anämie, Agranulozytose, Panzytopenie

Immun - Überempfindlichkeitsreaktionen, anaphylaktische / anaphylaktoide Reaktionen (einschließlich Schock)

Renal - interstitielle Nephritis

Atemwege - eosinophile Lungenentzündung

Haut und Gliedmaßen - Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP), Dermatitis exfoliative

Zusätzliche Erfahrung mit Piperacillin

Die folgende Nebenwirkung wurde auch für Piperacillin zur Injektion berichtet:

Skelett - anhaltende Muskelentspannung.

Die Erfahrung nach dem Inverkehrbringen mit Tanzo bei pädiatrischen Patienten legt ein ähnliches Sicherheitsprofil nahe wie bei Erwachsenen.

Nach dem Inverkehrbringen gab es Berichte über eine Überdosierung mit Piperacillin / Tazobactam. Die Mehrzahl dieser Ereignisse, einschließlich Übelkeit, Erbrechen und Durchfall, wurde ebenfalls mit den üblichen empfohlenen Dosierungen berichtet. Bei Patienten kann es zu neuromuskulären Erregbarkeiten oder Krämpfen kommen, wenn höhere als die empfohlenen Dosen intravenös verabreicht werden (insbesondere bei Vorhandensein eines Nierenversagens).

Die Behandlung sollte je nach klinischem Erscheinungsbild des Patienten unterstützend und symptomatisch sein. Übermäßige Serumkonzentrationen von Piperacillin oder Tazobactam können durch Hämodialyse verringert werden. Nach einer Einzeldosis von 3,375 g Piperacillin / Tazobactam betrug der Prozentsatz der durch Hämodialyse entfernten Piperacillin- und Tazobactam-Dosis ungefähr 31% bzw. 39%.

Der pharmakodynamische Parameter für Piperacillin / Tazobactam, der die klinische und mikrobiologische Wirksamkeit am besten vorhersagt, liegt zeitlich über dem MIC

Der Mittelwert und die Variationskoeffizienten (CV%) für die pharmakokinetischen Parameter von Piperacillin und Tazobactam nach mehreren intravenösen Dosen sind in Tabelle 6 zusammengefasst.

Tabelle 6: Mittlere (CV%) Piperacillin- und Tazobactam PK-Parameter

Die maximalen Plasmakonzentrationen von Piperacillin und Tazobactam werden unmittelbar nach Abschluss einer intravenösen Infusion von Tanzo erreicht. Die Piperacillin-Plasmakonzentrationen waren nach einer 30-minütigen Infusion von Tanzo ähnlich denen, die erreicht wurden, wenn äquivalente Dosen von Piperacillin allein verabreicht wurden. Die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Piperacillin und Tazobactam waren ähnlich wie nach der ersten Dosis aufgrund der kurzen Halbwertszeiten von Piperacillin und Tazobactam.

Verteilung

Sowohl Piperacillin als auch Tazobactam sind zu etwa 30% an Plasmaproteine gebunden. Die Proteinbindung von Piperacillin oder Tazobactam wird durch das Vorhandensein der anderen Verbindung nicht beeinflusst. Die Proteinbindung des Tazobactam-Metaboliten ist vernachlässigbar.

Piperacillin und Tazobactam sind weit verbreitet in Geweben und Körperflüssigkeiten wie Darmschleimhaut, Gallenblase, Lunge, weiblichem Fortpflanzungsgewebe (Uterus, Eierstock und Eileiter), interstitieller Flüssigkeit und Galle. Die mittleren Gewebekonzentrationen betragen im Allgemeinen 50% bis 100% der im Plasma befindlichen. Die Verteilung von Piperacillin und Tazobactam in Liquor cerebrospinalis ist bei Patienten mit nicht entzündeten Meningen wie bei anderen Penicillinen gering (siehe Tabelle 7).

Tabelle 7: Piperacillin / Tazobactam-Konzentrationen in ausgewählten Geweben und Flüssigkeiten nach einmaliger 4 g / 0,5 g 30-min IV Infusion von Tanzo

Stoffwechsel

Piperacillin wird zu einem kleinen mikrobiologisch aktiven Desethylmetaboliten metabolisiert. Tazobactam wird zu einem einzelnen Metaboliten metabolisiert, dem pharmakologische und antibakterielle Aktivitäten fehlen.

Ausscheidung

Nach einmaligen oder mehrfachen Tanzo-Dosen für gesunde Probanden lag die Plasma-Halbwertszeit von Piperacillin und Tazobactam zwischen 0,7 und 1,2 Stunden und wurde von der Dosis oder Dauer der Infusion nicht beeinflusst.

Sowohl Piperacillin als auch Tazobactam werden durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion über die Niere ausgeschieden. Piperacillin wird schnell als unverändertes Arzneimittel ausgeschieden, wobei 68% der verabreichten Dosis im Urin ausgeschieden werden. Tazobactam und sein Metabolit werden hauptsächlich durch renale Ausscheidung eliminiert, wobei 80% der verabreichten Dosis als unverändertes Arzneimittel und der Rest als einzelner Metabolit ausgeschieden werden. Piperacillin, Tazobactam und Desethylpiperacillin werden ebenfalls in die Galle ausgeschieden.