Reezo

Reezo ist ein kombinationsprodukt, bestehend aus einem antibakteriellen Mittel der penicillin-Klasse, piperacillin und einem & beta;-lactamase-inhibitor, tazobactam, das zur Behandlung von Patienten mit mittelschweren bis schweren Infektionen, die durch anfällige Isolate der bezeichneten Bakterien verursacht werden, unter den unten aufgeführten Bedingungen indiziert ist.

Intraabdominale Infektionen

Appendizitis (kompliziert durch Ruptur oder Abszess) und peritonitis, verursacht durch β - lactamase produzierende Isolate von Escherichia coli oder die folgenden Mitglieder der Bacteroides fragilis-Gruppe: B. fragilis, B. ovatus, B. thetaiotaomicron, oder B. vulgatus. Die einzelnen Mitglieder dieser Gruppe wurden in weniger als 10 Fällen untersucht.

Infektionen der Haut und Der Hautstruktur

Unkomplizierte und komplizierte Haut-und hautstrukturinfektionen, einschließlich cellulitis, hautabszesse und ischämische/diabetische Fußinfektionen, die durch β-lactamase produzierende Isolate von Staphylococcus aureusverursacht werden.

weibliche Beckeninfektionen

Postpartale endometritis oder entzündliche Erkrankungen des Beckens, verursacht durch β - lactamase produzierende Isolate von Escherichia coli.

Ambulant erworbene Lungenentzündung

Ambulant erworbene Pneumonie (nur mittelschwerer Schweregrad), verursacht durch β - lactamase produzierende Isolate von Haemophilus influenzae.

Nosokomiale Pneumonie

Nosokomiale Pneumonie (mittelschwer bis schwer) verursacht durch β-lactamase produzierende Isolate von Staphylococcus aureus und von piperacillin/tazobactam-empfänglich Acinetobacter baumannii, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, und Pseudomonas aeruginosa (Nosokomiale Pneumonie verursacht durch P. aeruginosa sollte in Kombination mit ein Aminoglykosid).

Verwendung

Um die Entwicklung arzneimittelresistenter Bakterien zu verringern und die Wirksamkeit von Reezo und anderen antibakteriellen Arzneimitteln aufrechtzuerhalten, sollte Reezo nur zur Behandlung oder Vorbeugung von Infektionen angewendet werden, bei denen nachgewiesen wurde, dass Sie durch Bakterien verursacht werden oder stark vermutet werden. Wenn Kultur-und empfindlichkeitsinformationen verfügbar sind, sollten Sie bei der Auswahl oder Modifikation der antibakteriellen Therapie berücksichtigt werden. In Ermangelung solcher Daten können lokale epidemiologische und anfälligkeitsmuster zur empirischen Auswahl der Therapie beitragen.

Reezo sollte durch intravenöse infusion über 30 Minuten verabreicht werden.

Erwachsene Patienten

Die übliche tägliche Gesamtdosis von Reezo für Erwachsene beträgt 3,375 g alle sechs Stunden insgesamt 13,5 g (12,0 g piperacillin/1,5 g tazobactam). Die übliche Dauer der Reezo-Behandlung beträgt 7 bis 10 Tage.

Reezo sollte durch intravenöse infusion über 30 Minuten verabreicht werden.

Nosokomiale Pneumonie

Die erste mutmaßliche Behandlung von Patienten mit nosokomialer Pneumonie sollte mit Reezo in einer Dosierung von 4, 5 g alle sechs Stunden plus einem Aminoglykosid in Höhe von 18, 0 g (16, 0 g piperacillin/2, 0 g tazobactam) beginnen. Die empfohlene Dauer der Reezo-Behandlung bei nosokomialer Pneumonie beträgt 7 bis 14 Tage. Die Behandlung mit dem Aminoglykosid sollte bei Patienten fortgesetzt werden, von denen P. aeruginosa isoliert ist.

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-clearance & le; 40 mL / min) und Dialysepatienten (Hämodialyse und CAPD) sollte die intravenöse Dosis von Reezo auf den Grad der tatsächlichen Nierenfunktionsstörung reduziert werden. Die empfohlenen Tagesdosen von Reezo für Patienten mit Nierenfunktionsstörung lauten wie folgt:

Tabelle 1: Empfohlene Dosierung von Reezo bei Patienten mit Normaler Nierenfunktion und Nierenfunktionsstörung (als Gesamtdosis piperacillin/tazobactam)

Bei hämodialysepatienten beträgt die höchstdosis 2,25 g alle zwölf Stunden für alle Indikationen außer nosokomialer Pneumonie und 2,25 g alle acht Stunden für nosokomiale Pneumonie. Da die Hämodialyse 30% bis 40% der verabreichten Dosis entfernt, sollte nach jeder dialyseperiode an hämodialysetagen eine zusätzliche Dosis von 0,75 g Reezo (0,67 g piperacillin/0,08 g tazobactam) verabreicht werden. Für CAPD-Patienten ist keine zusätzliche Dosierung von Reezo erforderlich.

Pädiatrische Patienten

Bei Kindern mit Blinddarmentzündung und/oder peritonitis ab 9 Monaten mit einem Gewicht von bis zu 40 kg und normaler Nierenfunktion beträgt die empfohlene Reezo-Dosierung alle 8 Stunden 100 mg piperacillin / 12, 5 mg tazobactam pro Kilogramm Körpergewicht. Für Pädiatrische Patienten zwischen 2 Monaten und 9 Monaten beträgt die empfohlene Reezo-Dosierung auf der Grundlage pharmakokinetischer Modellierung 80 mg piperacillin/10 mg tazobactam pro Kilogramm Körpergewicht alle 8 Stunden. Pädiatrische Patienten mit einem Gewicht von über 40 kg und normaler Nierenfunktion sollten die erwachsenendosis erhalten.

Es wurde nicht bestimmt, wie die Reezo-Dosierung bei pädiatrischen Patienten mit Nierenfunktionsstörung angepasst werden soll.

Rekonstitution und Verdünnung von Pulverformulierungen

Apotheke Bulk Vials

Rekonstituierte Stammlösung muss übertragen und zur intravenösen infusion weiter verdünnt werden.

Die Apotheke bulk vial ist für den Einsatz in einem Krankenhaus Apotheke Beimischung service nur unter einer laminar flow Haube. Nach der Rekonstitution muss der Eintritt in die Durchstechflasche mit einem sterilen transferset oder einem anderen sterilen Dosiergerät erfolgen, und der Inhalt sollte aseptisch als aliquots in intravenöse Lösung abgegeben werden. Verwenden Sie den gesamten Inhalt der Apotheke bulk-Fläschchen sofort. Unbenutzte portion nach 24 Stunden verwerfen, wenn Sie bei Raumtemperatur gelagert wird (20°C bis 25°C [68°F bis 77° F]) oder nach 48 Stunden bei Kühltemperatur (2°C bis 8°C [36°F bis 46°F]).

Rekonstituieren Sie die Durchstechflasche in der Apotheke mit genau 152 mL eines kompatiblen rekonstitutionsverdünnungsmittels, das unten aufgeführt ist, auf eine Konzentration von 200 mg/mL piperacillin und 25 mg/mL tazobactam. Gut schütteln, bis aufgelöst. Parenterale Arzneimittel sollten vor und während der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden, wenn Lösung und Behälter dies zulassen.

Einzeldosis-Fläschchen

Reezo-Fläschchen mit einem kompatiblen rekonstitutionsverdünner aus der nachstehenden Liste rekonstituieren. 2,25 g, 3,375 g und 4,5 g Reezo sollten mit 10 mL, 15 mL bzw. Wirbeln bis aufgelöst.

Kompatible Rekonstitutionsverdünner für Apotheken und Einzeldosisfläschchen

0,9% Natriumchlorid zur Injektion
Steriles Wasser zur Injektion
Dextrose 5%
Bakteriostatische Kochsalzlösung / Parabene
Bakteriostatisches Wasser / Parabene
Bakteriostatische Kochsalzlösung/Benzylalkohol
Bakteriostatisches Wasser/Benzylalkohol

Rekonstituierte Reezo-Lösungen für Durchstechflaschen in loser Schüttung und Einzeldosis sollten weiter verdünnt werden (empfohlenes Volumen pro Dosis von 50 mL bis 150 mL) in einer kompatiblen intravenösen Lösung, die unten aufgeführt ist. Durch infusion über einen Zeitraum von mindestens 30 Minuten verabreichen. Während der infusion ist es wünschenswert, die primäre Infusionslösung abzubrechen.

Kompatible Intravenöse Lösungen für Apotheken und Einzeldosisfläschchen

0.9% Natriumchlorid zur Injektion
steriles Wasser zur Injektion&Dolch;
Dextran 6% in Kochsalzlösung
Dextrose 5%
Laktierte Ringerlösung (kompatibel nur mit neu formuliertem reezo, das EDTA enthält und für die gleichzeitige Verabreichung über eine Y-Stelle kompatibel ist)

&Dolch; das empfohlene Höchstvolumen pro Dosis sterilem Wasser zur Injektion beträgt 50 mL.

Reezo sollte nicht mit anderen Arzneimitteln in einer Spritze oder Infusionsflasche gemischt werden, da keine Kompatibilität festgestellt wurde.

Reezo ist chemisch nicht stabil in Lösungen, die nur Natriumbicarbonat und Lösungen enthalten, die den pH-Wert signifikant verändern.

Reezo darf nicht zu Blutprodukten oder albuminhydrolysaten zugesetzt werden. Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung, sofern Lösung und Behälter dies zulassen, visuell auf Partikel oder Verfärbungen untersucht werden.

Stabilität von Reezo-Pulverformulierungen Nach Rekonstitution

Reezo rekonstituiert aus bulk-und Single-Fläschchen ist stabil in Glas-und Kunststoffbehältern (Kunststoffspritzen, I. V. Beutel und Schläuche), wenn Sie mit kompatiblen Verdünnungsmitteln verwendet. Die Apotheke bulk-Fläschchen sollte nicht nach der Rekonstitution eingefroren werden. Verwerfen Sie nicht verwendete Portionen nach 24 Stunden Lagerung bei Raumtemperatur oder 48 Stunden Lagerung bei gekühlter Temperatur (2°C bis 8°C [36°F bis 46°F]).

Einzeldosis - oder apothekenfläschchen sollten unmittelbar nach der Rekonstitution verwendet werden. Verwerfen Sie unbenutzte Portionen nach 24 Stunden, wenn Sie bei Raumtemperatur gelagert werden (20°C bis 25°C [68°F bis 77° F]) oder nach 48 Stunden bei Kühltemperatur (2°C bis 8°C [36°F bis 46°F]). Fläschchen sollten nach der Rekonstitution nicht eingefroren werden.

Stabilitätsstudien in den I. V.-Beuteln haben die Chemische Stabilität (Wirksamkeit, pH-Wert der rekonstituierten Lösung und Klarheit der Lösung) für bis zu 24 Stunden bei Raumtemperatur und bis zu einer Woche bei gekühlter Temperatur nachgewiesen. Reezo enthält keine Konservierungsstoffe. Angemessene Berücksichtigung der aseptischen Technik sollte verwendet werden.

Reezo, das aus Massen-und einzelfläschchen rekonstituiert wurde, kann in ambulanten intravenösen Infusionspumpen verwendet werden. Die Stabilität von Reezo in einer ambulanten intravenösen Infusionspumpe wurde für einen Zeitraum von 12 Stunden bei Raumtemperatur nachgewiesen. Jede Dosis wurde rekonstituiert und auf ein Volumen von 37 verdünnt.5 mL oder 25 mL. Eintägige Lieferungen von dosierungslösung wurden aseptisch in das medikamentenreservoir (I) überführt.V. Beutel oder Patrone). Das reservoir wurde gemäß den Anweisungen des Herstellers an eine vorprogrammierte ambulante intravenöse Infusionspumpe angeschlossen. Die Stabilität von Reezo wird bei Verabreichung mit einer ambulanten intravenösen Infusionspumpe nicht beeinträchtigt.

Gebrauchsanweisung für Reezo in GALAXY Containern

Die reezo-Injektion ist nach dem Auftauen auf Raumtemperatur mit sterilen Geräten zu verabreichen.

Reezo, das EDTA enthält, ist für die gleichzeitige Verabreichung über ein intravenöses Röhrchen an der Y-Stelle mit Lactated Ringer ' s injection, USP, kompatibel.

Fügen Sie keine zusätzlichen Medikamente hinzu.

Nicht verwendete Teile von Reezo sollten verworfen werden.

ACHTUNG: Kunststoffbehälter nicht in reihenanschlüssen verwenden. Eine solche Verwendung könnte zu einer luftembolie führen, da Restluft aus dem primärbehälter entnommen wird, bevor die Verabreichung der Flüssigkeit aus dem sekundärbehälter abgeschlossen ist.

Auftauen des Kunststoffbehälters

Gefrorenen Behälter bei Raumtemperatur 20 Auftauen°C bis 25°C [68°F bis 77° F] oder unter Kälte (2°C bis 8°C [36°F bis 46°F]). Zwingen Sie das Auftauen nicht durch eintauchen in Wasserbäder oder durch mikrowellenbestrahlung.

Überprüfen Sie auf winzige Lecks, indem Sie den Behälter fest zusammendrücken. Wenn Undichtigkeiten festgestellt werden, kann die Lösung als Sterilität beeinträchtigt werden.

Der Behälter sollte visuell inspiziert werden. Komponenten der Lösung können im gefrorenen Zustand ausfallen und lösen sich bei erreichen der Raumtemperatur mit wenig oder keiner Bewegung auf. Potenz ist nicht betroffen. Rühren, nachdem die Lösung Raumtemperatur erreicht hat. Wenn die Lösung nach der Sichtprüfung trübe bleibt oder ein unlöslicher Niederschlag festgestellt wird oder wenn Dichtungen oder Auslassöffnungen nicht intakt sind, sollte der Behälter verworfen werden.

Durch infusion über einen Zeitraum von mindestens 30 Minuten verabreichen. Während der infusion ist es wünschenswert, die primäre Infusionslösung abzubrechen.

Lagerung

In einem Gefrierschrank aufbewahren, der eine Temperatur von -20 halten kann°C (-4°F).

Bei KUNSTSTOFFBEHÄLTERN ist die aufgetaute Lösung 14 Tage unter Kühlung stabil (2°C bis 8°C [36°F bis 46° F]) oder 24 Stunden bei Raumtemperatur 20°C bis 25°C [68°F bis 77°F]. Aufgetautes Reezo nicht Auftauen.

Kompatibilität Mit Aminoglykosiden

Aufgrund der in vitro - Inaktivierung von aminoglykosiden durch piperacillin werden Reezo und Aminoglykoside zur getrennten Verabreichung empfohlen. Reezo und Aminoglykoside sollten rekonstituiert, verdünnt und getrennt verabreicht werden, wenn eine gleichzeitige Therapie mit aminoglykosiden angezeigt ist.

In Fällen, in denen eine gleichzeitige Verabreichung über Y-site erforderlich ist, sind EDTA-haltige reezo-Formulierungen zur gleichzeitigen gleichzeitigen Verabreichung über Y-site-infusion nur mit den folgenden aminoglykosiden unter folgenden Bedingungen kompatibel:

Tabelle 2: Kompatibilität mit aminoglykosiden

Nur die Konzentration und Verdünnungsmittel für amikacin oder gentamicin mit den oben aufgeführten Reezo-Dosierungen wurden als kompatibel für die gleichzeitige Verabreichung über Die Y-site-infusion festgelegt. Die gleichzeitige gleichzeitige gleichzeitige Verabreichung über eine Y-site-infusion in einer anderen als der oben aufgeführten Weise kann zu einer Inaktivierung des aminoglykosids durch Reezo führen.

Reezo ist nicht kompatibel mit tobramycin für die gleichzeitige co-Verabreichung über Y-site-infusion. Die Kompatibilität von Reezo mit anderen aminoglykosiden wurde nicht nachgewiesen.

Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung, wenn Lösung und Behälter dies zulassen, visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden.

Reezo ist bei Patienten mit allergischen Reaktionen in der Vorgeschichte auf Penicilline, Cephalosporine oder β-lactamase-Hemmer kontraindiziert.

WARNHINWEISE

Enthalten als Teil der VORSICHTSMAßNAHMEN Abschnitt.

VORSICHTSMAßNAHMEN

überempfindlichkeit Nebenwirkungen

Bei Patienten, die eine Therapie mit Reezo erhielten, wurden schwerwiegende und gelegentlich tödliche überempfindlichkeitsreaktionen (anaphylaktisch/anaphylaktoid) (einschließlich Schock) berichtet. Diese Reaktionen treten häufiger bei Personen mit einer Penicillin -, cephalosporin-oder carbapenem-überempfindlichkeit in der Vorgeschichte oder einer Empfindlichkeit gegenüber mehreren Allergenen auf. Vor Beginn der Therapie mit Reezo sollte eine sorgfältige Untersuchung früherer überempfindlichkeitsreaktionen durchgeführt werden. Wenn eine allergische Reaktion Auftritt, sollte Reezo abgesetzt und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Schwere Kutane Nebenwirkungen

Reezo kann schwere kutane Nebenwirkungen wie Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen sowie akute generalisierte exanthematische pustulose verursachen. Wenn Patienten einen Hautausschlag entwickeln, sollten Sie engmaschig überwacht und Reezo abgesetzt werden, wenn Läsionen Fortschreiten.

Hämatologische Nebenwirkungen

Bei einigen Patienten, die β-lactam-Medikamente erhielten, einschließlich piperacillin, traten blutungsmanifestationen auf. Diese Reaktionen wurden manchmal mit Anomalien von gerinnungstests wie Gerinnungszeit, Thrombozytenaggregation und Prothrombinzeit in Verbindung gebracht und treten häufiger bei Patienten mit Nierenversagen auf. Wenn blutungsmanifestationen auftreten, sollte Reezo abgesetzt und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Die mit der Reezo-Verabreichung verbundene Leukopenie/Neutropenie scheint reversibel und am häufigsten mit einer längeren Verabreichung verbunden zu sein.

Periodische Beurteilung der hämatopoetischen Funktion sollte durchgeführt werden, insbesondere bei längerer Therapie, dh ≥ 21 Tage.

Nebenwirkungen des Zentralnervensystems

Wie bei anderen penicillinen können bei Patienten neuromuskuläre Erregbarkeit oder Krämpfe auftreten, wenn intravenös höhere als die empfohlenen Dosen verabreicht werden (insbesondere bei Nierenversagen).

Nephrotoxizität Bei Kritisch Kranken Patienten

Die Anwendung von Reezo erwies sich als Unabhängiger Risikofaktor für Nierenversagen und war mit einer verzögerten Wiederherstellung der Nierenfunktion im Vergleich zu anderen beta-lactam-antibakteriellen Arzneimitteln in einer randomisierten, multizentrischen, kontrollierten Studie bei kritisch Kranken Patienten verbunden. Basierend auf dieser Studie sollten alternative Behandlungsmöglichkeiten in der kritisch Kranken Bevölkerung in Betracht gezogen werden. Wenn alternative Behandlungsmöglichkeiten unzureichend oder nicht verfügbar sind, überwachen Sie die Nierenfunktion während der Behandlung mit Reezo.

Die kombinierte Anwendung von piperacillin / tazobactam und vancomycin kann mit einer erhöhten Inzidenz akuter Nierenschäden einhergehen.

Elektrolyt-Effekte

Reezo enthält insgesamt 2,84 mEq (65 mg) Na+ (Natrium) pro Gramm piperacillin im kombinationsprodukt. Dies sollte bei der Behandlung von Patienten in Betracht gezogen werden, die eine eingeschränkte Salzaufnahme erfordern. Bei Patienten mit niedrigen kaliumreserven sollten regelmäßige elektrolytbestimmungen durchgeführt werden, und die Möglichkeit einer Hypokaliämie sollte bei Patienten mit potenziell niedrigen kaliumreserven und bei Patienten, die eine zytotoxische Therapie oder Diuretika erhalten, berücksichtigt werden.

Clostridium Difficile Assoziierter Durchfall

Clostridium difficile assoziierter Durchfall (CDAD) wurde unter Verwendung fast aller antibakteriellen Mittel, einschließlich Reezo, berichtet und kann vom leichten Durchfall bis zur tödlichen Kolitis reichen. Die Behandlung mit antibakteriellen Mitteln verändert die normale Darmflora und führt zum überwachsen von C. difficile.

C. difficile produziert Toxine A und B, die zur Entwicklung von CDAD beitragen. Hypertoxin produzierende Stämme von C. difficile verursachen eine erhöhte Morbidität und Mortalität, da diese Infektionen auf eine antimikrobielle Therapie refraktär sein können und eine kolektomie erfordern können. CDAD muss bei allen Patienten in Betracht gezogen werden, die nach antibakteriellem Drogenkonsum Durchfall haben. Eine sorgfältige Anamnese ist erforderlich, da berichtet wurde, dass CDAD über zwei Monate nach der Verabreichung antibakterieller Mittel Auftritt.

Wenn CDAD vermutet oder bestätigt wird, muss der laufende antibakterielle arzneimittelkonsum, der nicht gegen C. difficile gerichtet ist, möglicherweise abgebrochen werden. Ein angemessenes Flüssigkeits-und elektrolytmanagement, eine Proteinergänzung, eine antibakterielle Behandlung von C. difficile und eine chirurgische Bewertung sollten klinisch indiziert eingeleitet werden.

Entwicklung Arzneimittelresistenter Bakterien

Die Verschreibung von Reezo in Abwesenheit einer nachgewiesenen oder stark vermuteten bakteriellen Infektion wird dem Patienten wahrscheinlich keinen nutzen bringen und erhöht das Risiko der Entwicklung arzneimittelresistenter Bakterien.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Langfristige karzinogenitätsstudien an Tieren wurden nicht mit piperacillin/tazobactam, piperacillin oder tazobactam durchgeführt.

Piperacillin/Tazobactam

Piperacillin / tazobactam war in mikrobiellen mutagenitätstests, dem außerplanmäßigen DNA-Synthese-test (UDS), einem säugetierpunktmutationstest (Chinese hamster ovary cell HPRT) und einem säugetierzelltransformationstest (BALB/c-3T3) negativ. piperacillin/tazobactam induzierte In vivo bei Ratten keine chromosomenaberrationen.

Piperacillin/tazobactam

Reproduktionsstudien wurden an Ratten durchgeführt und haben keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit gezeigt, wenn piperacillin/tazobactam intravenös bis zu einer Dosis von 1280/320 mg/kg Piperacillin/tazobactam verabreicht wird, was der empfohlenen maximalen Tagesdosis für den Menschen auf der Grundlage der Körperoberfläche (mg/m²) ähnelt.

Verwendung in Bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikoübersicht

Piperacillin und tazobactam überqueren die Plazenta beim Menschen. Es liegen jedoch nicht genügend Daten mit piperacillin und / oder tazobactam bei schwangeren Frauen vor, um ein medikamentös bedingtes Risiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten zu ermitteln. Bei Ratten oder Mäusen wurden keine fetalen strukturellen Anomalien beobachtet, wenn piperacillin / tazobactam während der Organogenese intravenös in Dosen von 1 bis 2 mal und 2 bis 3 mal der menschlichen Dosis von piperacillin bzw.;). Bei entwicklungstoxizität und peri/postnatalen Studien, die an Ratten durchgeführt wurden (intraperitoneale Verabreichung vor der Paarung und während der gesamten Schwangerschaft oder vom trächtigkeitstag 17 bis zum laktationstag 21), wurde jedoch eine fetotoxizität in Gegenwart einer mütterlichen Toxizität beobachtet bei Dosen, die unter der empfohlenen maximalen menschlichen Tagesdosis auf der Grundlage der Körperoberfläche (mg/m & sup2;).

Das hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Bevölkerung ist unbekannt. In der US - Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2-4% bzw.

Daten

Tierdaten

In embryo-fetalen Entwicklungsstudien an Mäusen und Ratten erhielten schwangere Tiere während der Organogenese intravenöse Dosen von piperacillin/tazobactam bis zu 3000/750 mg/kg/Tag. Es gab keine Hinweise auf Teratogenität bis zur höchsten bewerteten Dosis, die 1 bis 2 mal und 2 bis 3 mal die menschliche Dosis von piperacillin und tazobactam beträgt, bei Mäusen bzw. Ratten, basierend auf der Körperoberfläche (mg / m & sup2;). Fetale körpergewichte wurden bei Ratten in mütterlich toxischen Dosen bei oder über 500/62, 5 mg/kg/Tag reduziert, was minimal das 0,4-fache der menschlichen Dosis von piperacillin und tazobactam auf der Basis der Körperoberfläche (mg/m²) darstellt.

Eine fertilitäts-und Allgemeine reproduktionsstudie an Ratten, bei der die intraperitoneale Verabreichung von tazobactam oder die Kombination piperacillin/tazobactam vor der Paarung und bis zum Ende der Schwangerschaft angewendet wurde, berichtete über eine Abnahme der Wurfgröße bei vorliegen einer mütterlichen Toxizität bei 640 mg/kg/Tag tazobactam (4-fache der menschlichen Dosis von tazobactam basierend auf der Körperoberfläche) und verringerte die Wurfgröße und eine Zunahme der Feten mit ossifikationsverzögerungen und rippenschwankungen gleichzeitig mit der mütterlichen Toxizität bei ≥ 640/160 mg/Tag tazobactam (4-fache kg/Tag Piperacillin/Tazobactam (0.5 mal und 1 mal die menschliche Dosis von piperacillin und tazobactam, basierend auf Körper-Oberfläche).

Die Peri/postnatale Entwicklung bei Ratten war mit reduziertem welpengewicht, erhöhten Totgeburten und erhöhter welpenmortalität gleichzeitig mit der mütterlichen Toxizität nach intraperitonealer Verabreichung von tazobactam allein in Dosen ≥ 320 mg/kg/Tag (2-fache der menschlichen Dosis basierend auf der Körperoberfläche) oder der Kombination Piperacillin/tazobactam in Dosen ≥ 640/160 mg/kg/Tag (0,5-fache und 1-fache der menschlichen Dosis von piperacillin bzw. schwangerschaftstag 17 bis laktationstag 21.

Laktation

Risikoübersicht

Piperacillin wird in die Muttermilch ausgeschieden; Tazobactam-Konzentrationen in der Muttermilch wurden nicht untersucht. Es liegen keine Informationen über die Auswirkungen von piperacillin und tazobactam auf das gestillte Kind oder auf die Milchproduktion vor. Die Entwicklungs-und gesundheitlichen Vorteile des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter an Reezo und möglichen nachteiligen Auswirkungen auf das gestillte Kind durch Reezo oder den zugrunde liegenden mütterlichen Zustand berücksichtigt werden.

Pädiatrische Anwendung

Die Anwendung von Reezo bei pädiatrischen Patienten ab 2 Monaten mit Blinddarmentzündung und / oder peritonitis wird durch Nachweise aus gut kontrollierten Studien und pharmakokinetischen Studien bei Erwachsenen und bei pädiatrischen Patienten belegt. Dazu gehört eine prospektive, randomisierte, vergleichende, offene klinische Studie mit 542 pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 12 Jahren mit komplizierten intraabdominalen Infektionen, bei der 273 Pädiatrische Patienten piperacillin/tazobactam erhielten. Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten unter 2 Monaten wurden nicht nachgewiesen.

Es wurde nicht bestimmt, wie die Reezo-Dosierung bei pädiatrischen Patienten mit Nierenfunktionsstörung angepasst werden soll.

Geriatrische Anwendung

Patienten über 65 Jahre haben kein erhöhtes Risiko, nur aufgrund des Alters Nebenwirkungen zu entwickeln. Die Dosierung sollte jedoch bei Nierenfunktionsstörungen angepasst werden.

Im Allgemeinen sollte die dosisauswahl für einen älteren Patienten vorsichtig sein, in der Regel beginnend am unteren Ende des dosierungsbereichs, was die größere Häufigkeit einer verminderten Leber -, Nieren-oder Herzfunktion sowie einer begleiterkrankung oder einer anderen medikamentösen Therapie widerspiegelt.

Reezo enthält 65 mg (2,84 mEq) Natrium pro Gramm piperacillin im kombinationsprodukt. Bei den üblichen empfohlenen Dosen erhielten die Patienten zwischen 780 und 1040 mg / Tag (34, 1 und 45, 5 mEq) Natrium. Die Geriatrische Bevölkerung kann mit einer abgestumpften natriurese auf salzbelastung reagieren. Dies kann klinisch wichtig sein im Hinblick auf solche Krankheiten wie kongestive Herzinsuffizienz.

Es ist bekannt, dass dieses Arzneimittel im wesentlichen über die Niere ausgeschieden wird, und das Risiko toxischer Reaktionen auf dieses Arzneimittel kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion größer sein. Da ältere Patienten eher eine verminderte Nierenfunktion haben, sollte bei der dosisauswahl Vorsicht walten gelassen werden, und es kann nützlich sein, die Nierenfunktion zu überwachen.

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit Kreatinin-clearance & le; 40 mL / min und Dialysepatienten (Hämodialyse und CAPD) sollte die intravenöse Dosis von Reezo auf den Grad der Nierenfunktionsstörung reduziert werden.

Leberfunktionsstörung

Eine Dosisanpassung von Reezo ist bei Patienten mit Leberzirrhose nicht gerechtfertigt.

Patienten mit Mukoviszidose

Wie bei anderen halbsynthetischen penicillinen wurde die Piperacillin-Therapie mit einer erhöhten Inzidenz von Fieber und Hautausschlag bei Mukoviszidose-Patienten in Verbindung gebracht.

Klinische Studien Erfahrung

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten nebenwirkungsraten nicht direkt mit den raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten raten wider.

Während der ersten klinischen Untersuchungen wurden weltweit 2621 Patienten in phase-3-Studien mit Reezo behandelt. In den wichtigsten klinischen Studien zur Monotherapie in Nordamerika (n=830 Patienten) waren 90% der berichteten Nebenwirkungen leicht bis mittelschwer und vorübergehender Natur. Allerdings, in 3.2% der weltweit behandelten Patienten wurde Reezo aufgrund unerwünschter Ereignisse, die hauptsächlich die Haut betrafen, abgesetzt (1.3%), einschließlich Hautausschlag und pruritus; das Magen-Darm-system (0.9%), einschließlich Durchfall, übelkeit und Erbrechen und allergische Reaktionen (0.5%).

Tabelle 3: Nebenwirkungen Aus klinischen Studien zur reezo-Monotherapie

Nosokomiale Pneumonie-Studien

Zwei Studien mit nosokomialen Infektionen der unteren Atemwege wurden durchgeführt. In einer Studie wurden 222 Patienten mit Reezo in einem Dosierungsschema von 4 behandelt.5 g alle 6 Stunden in Kombination mit einem Aminoglykosid und 215 Patienten, die behandelt wurden mit imipenem/cilastatin (500 mg/500 mg q6h) in Kombination mit einem Aminoglykosid. In dieser Studie während der Behandlung auftretende unerwünschte Ereignisse gemeldet wurden, die von 402 Patienten, 204 (91.9%) in der piperacillin/tazobactam-Gruppe und 198 (92.1%) in der imipenem/cilastatin-Gruppe. Fünfundzwanzig (11.0%) Patienten in der piperacillin/tazobactam-Gruppe und 14 (6.5%) in der imipenem/cilastatin-Gruppe (p > 0.05) absetzen der Behandlung aufgrund eines unerwünschten Ereignisses.

Die zweite Studie verwendete ein Dosierungsschema von 3.375 g alle 4 Stunden mit einem Aminoglykosid.

Tabelle 4: Nebenwirkungen Aus klinischen Studien mit Reezo Plus Aminoglykosid_a

Andere Studien: Nephrotoxizität

In einer randomisierten, multizentrischen, kontrollierten Studie an 1200 Erwachsenen kritisch Kranken Patienten wurde festgestellt, dass piperacillin/tazobactam ein Risikofaktor für Nierenversagen ist (odds ratio 1.7, 95% CI 1.18 bis 2.43) und im Zusammenhang mit einer verzögerten Wiederherstellung der Nierenfunktion im Vergleich zu anderen betalactam-antibakteriellen Arzneimitteln steht.1.

Pädiatrie

Studien zu Reezo bei pädiatrischen Patienten legen ein ähnliches Sicherheitsprofil wie bei Erwachsenen nahe. In einer prospektiven, randomisierten, vergleichenden, offenen klinischen Studie mit pädiatrischen Patienten mit schweren intraabdominalen Infektionen (einschließlich Blinddarmentzündung und / oder peritonitis) wurden 273 Patienten mit Reezo behandelt (112.5 mg / kg alle 8 Stunden) und 269 Patienten wurden mit Cefotaxim (50 mg/kg) plus Metronidazol (7.5 mg/kg) alle 8 Stunden. In dieser Studie während der Behandlung auftretende unerwünschte Ereignisse gemeldet wurden, die von 146 Patienten, 73 (26.7%) in der Reezo-Gruppe und 73 (27.1%) in der Cefotaxim/Metronidazol-Gruppe. Sechs Patienten (2.2%) in der Reezo-Gruppe und 5 Patienten (1.9%) in der Cefotaxim/Metronidazol-Gruppe aufgrund eines unerwünschten Ereignisses abgesetzt.

Unerwünschte Laborereignisse (Beobachtet in Klinischen Studien)

Von den gemeldeten Studien, einschließlich der nosokomialen Infektionen der unteren Atemwege, bei denen Eine höhere reezo-Dosis in Kombination mit einem Aminoglykosid angewendet wurde, umfassen änderungen der Laborparameter:

Hämatologisch - Abnahme von Hämoglobin und Hämatokrit, Thrombozytopenie, Erhöhung der Thrombozytenzahl, Eosinophilie, Leukopenie, Neutropenie. Diese Patienten wurden von der Therapie zurückgezogen; einige hatten begleitende systemische Symptome (Z. B. Fieber, strenge, Schüttelfrost)

Koagulation- positiver direkter Coombs-test, verlängerte Prothrombinzeit, verlängerte partielle Thromboplastinzeit

Leber - vorübergehende Erhöhungen von AST( SGOT), ALT( SGPT), alkalischer phosphatase, bilirubin

Renal - erhöht serumkreatinin, blutharnstoffstickstoff

Zusätzliche laborereignisse umfassen Anomalien in Elektrolyten (D. H. Zunahme und Abnahme von Natrium, Kalium und Kalzium), Hyperglykämie, Abnahme des gesamtproteins oder albumins, verminderte Blutzuckerwerte, erhöhte gamma-glutamyltransferase, Hypokaliämie und verlängerte Blutungszeit.

Erfahrung Nach dem Marketing

Zusätzlich zu den Nebenwirkungen, die in klinischen Studien in Tabelle 3 und Tabelle 4 festgestellt wurden, wurden bei der Anwendung von Reezo nach der Zulassung folgende Nebenwirkungen festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer population unsicherer Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, Ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der arzneimittelexposition herzustellen.

Hepatobiliäre - hepatitis, Gelbsucht

Hämatologisch - hämolytische Anämie, Agranulozytose, Panzytopenie

Immun - überempfindlichkeitsreaktionen, anaphylaktische / anaphylaktoide Reaktionen (einschließlich Schock)

Nieren - interstitielle nephritis

Respiratory - eosinophile Pneumonie

Haut und Gliedmaßen - erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen, (DRESS), akute generalisierte exanthematische pustulose (AGEP), dermatitis exfoliativ

Zusätzliche Erfahrung Mit piperacillin

Bei piperacillin zur Injektion wurde auch über folgende Nebenwirkungen berichtet:

Skelett - verlängerte Muskelentspannung.

Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen mit Reezo bei pädiatrischen Patienten deuten auf ein ähnliches Sicherheitsprofil hin wie bei Erwachsenen.

Es gab postmarketing-Berichte über eine überdosierung mit piperacillin / tazobactam. Die meisten dieser Ereignisse, einschließlich übelkeit, Erbrechen und Durchfall, wurden ebenfalls mit den üblichen empfohlenen Dosierungen berichtet. Bei Patienten können neuromuskuläre Erregbarkeit oder Krämpfe auftreten, wenn intravenös höhere als die empfohlenen Dosen verabreicht werden (insbesondere bei Nierenversagen).

Die Behandlung sollte unterstützend und symptomatisch für das klinische Erscheinungsbild des Patienten sein. Übermäßige serumkonzentrationen von piperacillin oder tazobactam können durch Hämodialyse reduziert werden. Nach einer einmaligen Dosis von 3,375 g piperacillin / tazobactam Betrug der Prozentsatz der durch Hämodialyse entfernten Dosis von piperacillin und tazobactam etwa 31% bzw.

der Pharmakodynamische parameter für piperacillin / tazobactam, der die klinische und mikrobiologische Wirksamkeit am besten vorhersagt,liegt über MIC.

Der Mittelwert und die variationskoeffizienten (CV%) für die pharmakokinetischen Parameter von piperacillin und tazobactam nach mehreren intravenösen Dosen sind in Tabelle 6 zusammengefasst.

Tabelle 6: Mittlere (CV%) Piperacillin und Tazobactam PK-Parameter

Spitzenplasmakonzentrationen von piperacillin und tazobactam werden unmittelbar nach Abschluss einer intravenösen infusion von Reezo erreicht. Piperacillin Plasmakonzentrationen, nach einer 30-minütigen infusion von Reezo, waren ähnlich denen erreicht, wenn äquivalente Dosen von piperacillin allein verabreicht wurden. Die Steady-state-Plasmakonzentrationen von piperacillin und tazobactam ähnelten denen, die nach der ersten Dosis aufgrund der kurzen Halbwertszeit von piperacillin und tazobactam erreicht wurden.

Verteilung

Sowohl piperacillin als auch tazobactam sind zu etwa 30% an Plasmaproteine gebunden. Die proteinbindung von entweder piperacillin oder tazobactam wird durch das Vorhandensein der anderen Verbindung nicht beeinflusst. Die proteinbindung des Tazobactam-Metaboliten ist vernachlässigbar.

Piperacillin und tazobactam sind weit verbreitet in Geweben und Körperflüssigkeiten wie Darmschleimhaut, Gallenblase, Lunge, weiblichem fortpflanzungsgewebe (uterus, Eierstock und Eileiter), interstitieller Flüssigkeit und Galle. Die mittleren gewebekonzentrationen betragen im Allgemeinen 50% bis 100% derjenigen im plasma. Die Verteilung von piperacillin und tazobactam in Liquor cerebrospinalis ist bei Patienten mit nicht entzündeten hirnhäuten wie bei anderen penicillinen gering (siehe Tabelle 7).

Tabelle 7: Piperacillin / Tazobactam-Konzentrationen in Ausgewählten Geweben und Flüssigkeiten nach Einmaligem 4 g / 0.5 g 30-min IV Infusion von Reezo

Metabolismus

Piperacillin wird zu einem geringfügigen mikrobiologisch aktiven desethylmetaboliten metabolisiert. Tazobactam wird zu einem einzelnen Metaboliten metabolisiert, dem pharmakologische und antibakterielle Aktivitäten fehlen.

Ausscheidung

Nach Einzel - oder mehrfachdosen von Reezo an gesunde Probanden lag die plasma-Halbwertszeit von piperacillin und tazobactam zwischen 0, 7 und 1, 2 Stunden und war von der Dosis oder Dauer der infusion nicht betroffen.

Sowohl piperacillin als auch tazobactam werden über die Niere durch glomeruläre filtration und tubuläre Sekretion eliminiert. Piperacillin wird schnell als unverändertes Arzneimittel ausgeschieden, wobei 68% der verabreichten Dosis im Urin ausgeschieden werden. Tazobactam und sein Metabolit werden hauptsächlich durch nierenausscheidung eliminiert, wobei 80% der verabreichten Dosis als unverändertes Arzneimittel und der Rest als einzelner Metabolit ausgeschieden werden. Piperacillin, tazobactam und desethylpiperacillin werden ebenfalls in die Galle ausgeschieden.