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Medizinisch geprüft von Fedorchenko Olga Valeryevna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 02.04.2022
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Erfahrung in klinischen Studien
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.
Während der ersten klinischen Untersuchungen wurden in Phase-3-Studien weltweit 2621 Patienten mit Tazocin behandelt. In den wichtigsten klinischen Studien zur nordamerikanischen Monotherapie (n = 830 Patienten) waren 90% der gemeldeten unerwünschten Ereignisse leicht bis mittelschwer und vorübergehend. Bei 3,2% der weltweit behandelten Patienten wurde Tazocin jedoch wegen unerwünschter Ereignisse, an denen hauptsächlich die Haut beteiligt war (1,3%), einschließlich Hautausschlag und Juckreiz, abgesetzt. das Magen-Darm-System (0,9%), einschließlich Durchfall, Übelkeit und Erbrechen; und allergische Reaktionen (0,5%).
Tabelle 3: Nebenwirkungen aus klinischen Studien zur Tazocin-Monotherapie
Systemorganklasse / Nebenwirkungen | |
Gastrointestinale Störungen | |
Durchfall | (11,3%) |
Verstopfung | (7,7%) |
Übelkeit | (6,9%) |
Erbrechen | (3,3%) |
Dyspepsie | (3,3%) |
Bauchschmerzen | (1,3%) |
Allgemeine Störungen und Bedingungen an der Verabreichungsstelle | |
Fieber | (2,4%) |
Reaktion an der Injektionsstelle | (≤ 1%) |
Rigors | (≤ 1%) |
Störungen des Immunsystems | |
Anaphylaxie | (≤ 1%) |
Infektionen und Befall | |
Candidiasis | (1,6%) |
Pseudomembranöse Kolitis | (≤ 1%) |
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | |
Hypoglykämie | (≤ 1%) |
Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes | |
Myalgie | (≤ 1%) |
Arthralgie | (≤ 1%) |
Störungen des Nervensystems | |
Kopfschmerzen | (7,7%) |
Psychiatrische Störungen | |
Schlaflosigkeit | (6,6%) |
Haut- und Unterhautstörungen | |
Hautausschlag einschließlich makulopapulär, bullös und urtikariell | (4,2%) |
Pruritus | (3,1%) |
Purpura | (≤ 1%) |
Gefäßerkrankungen | |
Phlebitis | (1,3%) |
Thrombophlebitis | (≤ 1%) |
Hypotonie | (≤ 1%) |
Spülen | (≤ 1%) |
Atemwegserkrankungen, Erkrankungen des Brustraums und des Mediastinums | |
Nasenbluten | (≤ 1%) |
Nosokomiale Lungenentzündungsversuche
Es wurden zwei Studien mit nosokomialen Infektionen der unteren Atemwege durchgeführt. In einer Studie wurden 222 Patienten alle 6 Stunden in Kombination mit einem Aminoglycosid mit Tazocin in einem Dosierungsschema von 4,5 g behandelt, und 215 Patienten wurden mit Imipenem / Cilastatin (500 mg / 500 mg q6h) in Kombination mit einem Aminoglycosid behandelt. In dieser Studie wurden behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse von 402 Patienten, 204 (91,9%) in der Piperacillin / Tazobactam-Gruppe und 198 (92,1%) in der Imipenem / Cilastatin-Gruppe berichtet. 25 (11,0%) Patienten in der Piperacillin / Tazobactam-Gruppe und 14 (6,5%) in der Imipenem / Cilastatin-Gruppe (p> 0,05) brachen die Behandlung aufgrund eines unerwünschten Ereignisses ab.
In der zweiten Studie wurde alle 4 Stunden ein Dosierungsschema von 3,375 g mit einem Aminoglycosid angewendet.
Tabelle 4: Nebenwirkungen von klinischen Studien mit Tazocin Plus-Aminoglycosida
Unerwünschte Reaktion der Systemorganklasse | |
Störungen des Blut- und Lymphsystems | |
Thrombozythämie | (1,4%) |
Anämie | (≤ 1%) |
Thrombozytopenie | (≤ 1%) |
Eosinophilie | (≤ 1%) |
Gastrointestinale Störungen | |
Durchfall | (20%) |
Verstopfung | (8,4%) |
Übelkeit | (5,8%) |
Erbrechen | (2,7%) |
Dyspepsie | (1,9%) |
Bauchschmerzen | (1,8%) |
Stomatitis | (≤ 1%) |
Allgemeine Störungen und Bedingungen an der Verabreichungsstelle | |
Fieber | (3,2%) |
Reaktion an der Injektionsstelle | (≤ 1%) |
Infektionen und Befall | |
Mündliche Candidiasis | (3,9%) |
Candidiasis | (1,8%) |
Untersuchungen | |
BUN erhöht | (1,8%) |
Blutkreatinin nahm zu | (1,8%) |
Leberfunktionstest abnormal | (1,4%) |
Die alkalische Phosphatase nahm zu | (<1%) |
Aspartataminotransferase erhöht | (≤ 1%) |
Alaninaminotransferase erhöht | (≤ 1%) |
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | |
Hypoglykämie | (≤ 1%) |
Hypokaliämie | (≤ 1%) |
Störungen des Nervensystems | |
Kopfschmerzen | (4,5%) |
Psychiatrische Störungen | |
Schlaflosigkeit | (4,5%) |
Nieren- und Harnwegserkrankungen | |
Nierenversagen | (≤ 1%) |
Haut- und Unterhautstörungen | |
Hautausschlag | (3,9%) |
Pruritus | (3,2%) |
Gefäßerkrankungen | |
Thrombophlebitis | (1,3%) |
Hypotonie | (1,3%) |
a Bei unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die in beiden Studien auftraten, wird die höhere Häufigkeit dargestellt. |
Andere Versuche: Nephrotoxizität
In einer randomisierten, multizentrischen, kontrollierten Studie an 1200 erwachsenen kritisch kranken Patienten wurde festgestellt, dass Piperacillin / Tazobactam ein Risikofaktor für Nierenversagen ist (Odds Ratio 1,7, 95% CI 1,18 bis 2,43) und mit einer verzögerten Wiederherstellung der Nierenfunktion verbunden ist im Vergleich zu anderen antibakteriellen Betalactam-Medikamenten.1.
Pädiatrie
Studien zu Tazocin bei pädiatrischen Patienten legen ein ähnliches Sicherheitsprofil nahe wie bei Erwachsenen. In einer prospektiven, randomisierten, vergleichenden, offenen klinischen Studie mit pädiatrischen Patienten mit schweren intraabdominalen Infektionen (einschließlich Blinddarmentzündung und / oder Peritonitis) wurden 273 Patienten alle 8 Stunden mit Tazocin (112,5 mg / kg) und 269 behandelt Patienten wurden mit Cefotaxim (50 mg / kg) plus Metronidazol (7) behandelt. In dieser Studie wurden behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse von 146 Patienten, 73 (26,7%) in der Tazocin-Gruppe und 73 (27,1%) in der Cefotaxim / Metronidazol-Gruppe berichtet. Sechs Patienten (2,2%) in der Tazocin-Gruppe und 5 Patienten (1,9%) in der Cefotaxim / Metronidazol-Gruppe brachen aufgrund eines unerwünschten Ereignisses ab.
Unerwünschte Laborereignisse (während klinischer Studien gesehen)
Von den gemeldeten Studien, einschließlich der von nosokomialen Infektionen der unteren Atemwege, bei denen eine höhere Dosis Tazocin in Kombination mit einem Aminoglycosid angewendet wurde, umfassen Änderungen der Laborparameter:
Hämatologisch - Abnahme von Hämoglobin und Hämatokrit, Thrombozytopenie, Zunahme der Thrombozytenzahl, Eosinophilie, Leukopenie, Neutropenie. Diese Patienten wurden aus der Therapie zurückgezogen; Einige hatten begleitende systemische Symptome (z.Fieber, Rigor, Schüttelfrost)
Koagulation - positiver direkter Coombs-Test, verlängerte Prothrombinzeit, verlängerte partielle Thromboplastinzeit
Leber - vorübergehende Erhöhungen von AST (SGOT), ALT (SGPT), alkalischer Phosphatase, Bilirubin
Renal - Anstieg des Serumkreatinins, des Blutharnstoffstickstoffs
Zusätzliche Laborereignisse umfassen Anomalien in Elektrolyten (d. H.nimmt zu und nimmt an Natrium, Kalium und Kalzium ab), Hyperglykämie, Abnahme des Gesamtproteins oder Albumins, Abnahme des Blutzuckers, Erhöhung der Gamma-Glutamyltransferase, Hypokaliämie und Verlängerung der Blutungszeit.
Post-Marketing-Erfahrung
Zusätzlich zu den in klinischen Studien in Tabelle 3 und Tabelle 4 identifizierten unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden die folgenden Nebenwirkungen während der Anwendung von Tazocin nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.
Hepatobiliary - Hepatitis, Gelbsucht
Hämatologisch - Hämolytische Anämie, Agranulozytose, Panzytopenie
Immun - Überempfindlichkeitsreaktionen, anaphylaktische / anaphylaktoide Reaktionen (einschließlich Schock)
Renal - interstitielle Nephritis
Atemwege - eosinophile Lungenentzündung
Haut und Gliedmaßen - Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP), Dermatitis exfoliative
Zusätzliche Erfahrung mit Piperacillin
Die folgende Nebenwirkung wurde auch für Piperacillin zur Injektion berichtet:
Skelett - anhaltende Muskelentspannung.
Die Erfahrung nach dem Inverkehrbringen mit Tazocin bei pädiatrischen Patienten legt ein ähnliches Sicherheitsprofil nahe wie bei Erwachsenen.
Der Mittelwert und die Variationskoeffizienten (CV%) für die pharmakokinetischen Parameter von Piperacillin und Tazobactam nach mehreren intravenösen Dosen sind in Tabelle 6 zusammengefasst.
Tabelle 6: Mittlere (CV%) Piperacillin- und Tazobactam PK-Parameter
Piperacillin | ||||||
Piperacillin / Tazobactam-Dosisa | Cmax mcg / ml | AUCb mcg • h / ml | CL ml / min | VL | T½h | CLR ml / min |
2,25 g | 134 | 131 (14) | 257 | 17.4 | 0,79 | -- |
3,375 g | 242 | 242 (10) | 207 | 15.1 | 0,84 | 140 |
4,5 g | 298 | 322 (16) | 210 | 15.4 | 0,84 | -- |
Tazobactam | ||||||
Piperacillin / Tazobactam-Dosisa | Cmax mcg / ml | AUCb mcg • h / ml | CL ml / min | VL | T½ | CLR% ml / min |
2,25 g | 15 | 16,0 (21) | 258 | 17.0 | 0,77 | -- |
3,375 g | 24 | 25,0 (8) | 251 | 14.8 | 0,68 | 166 |
4,5 g | 34 | 39,8 (15) | 206 | 14.7 | 0,82 | -- |
a Piperacillin und Tazobactam wurden in Kombination über 30 Minuten infundiert. b Zahlen in Klammern sind Variationskoeffizienten (CV%). |
Die maximalen Plasmakonzentrationen von Piperacillin und Tazobactam werden unmittelbar nach Abschluss einer intravenösen Infusion von Tazocin erreicht. Die Piperacillin-Plasmakonzentrationen waren nach einer 30-minütigen Infusion von Tazocin ähnlich denen, die erreicht wurden, wenn äquivalente Dosen von Piperacillin allein verabreicht wurden. Die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Piperacillin und Tazobactam waren ähnlich wie nach der ersten Dosis aufgrund der kurzen Halbwertszeiten von Piperacillin und Tazobactam.
Verteilung
Sowohl Piperacillin als auch Tazobactam sind zu etwa 30% an Plasmaproteine gebunden. Die Proteinbindung von Piperacillin oder Tazobactam wird durch das Vorhandensein der anderen Verbindung nicht beeinflusst. Die Proteinbindung des Tazobactam-Metaboliten ist vernachlässigbar.
Piperacillin und Tazobactam sind weit verbreitet in Geweben und Körperflüssigkeiten wie Darmschleimhaut, Gallenblase, Lunge, weiblichem Fortpflanzungsgewebe (Uterus, Eierstock und Eileiter), interstitieller Flüssigkeit und Galle. Die mittleren Gewebekonzentrationen betragen im Allgemeinen 50% bis 100% der im Plasma befindlichen. Die Verteilung von Piperacillin und Tazobactam in Liquor cerebrospinalis ist bei Patienten mit nicht entzündeten Meningen wie bei anderen Penicillinen gering (siehe Tabelle 7).
Tabelle 7: Piperacillin / Tazobactam-Konzentrationen in ausgewählten Geweben und Flüssigkeiten nach einmaliger 4 g / 0,5 g 30-min IV-Infusion von Tazocin
Gewebe oder Flüssigkeit | Na | Probenahmezeitb (h) | Mittlerer PIP-Konzentrationsbereich (mg / l) | Gewebe: Plasma-Bereich | Tazo-Konzentrationsbereich (mg / l) | Tazo-Gewebe: Plasma-Bereich |
Haut | 35 | 0,5 - 4,5 | 34,8 - 94,2 | 0,60 - 1,1 | 4,0 - 7,7 | 0,49 - 0,93 |
Fettgewebe | 37 | 0,5 - 4,5 | 4,0 - 10,1 | 0,097 - 0,115 | 0,7 - 1,5 | 0,10 - 0,13 |
Muskel | 36 | 0,5 - 4,5 | 9,4 - 23,3 | 0,29 - 0,18 | 1,4 - 2,7 | 0,18 - 0,30 |
Proximale Darmschleimhaut | 7 | 1,5 - 2,5 | 31.4 | 0,55 | 10.3 | 1.15 |
Distale Darmschleimhaut | 7 | 1,5 - 2,5 | 31.2 | 0,59 | 14.5 | 2.1 |
Anhang | 22 | 0,5 - 2,5 | 26,5 - 64,1 | 0,43 - 0,53 | 9,1 - 18,6 | 0,80 - 1,35 |
a Jedes Subjekt lieferte eine einzige Probe. b Zeit vom Beginn der Infusion |
Stoffwechsel
Piperacillin wird zu einem kleinen mikrobiologisch aktiven Desethylmetaboliten metabolisiert. Tazobactam wird zu einem einzelnen Metaboliten metabolisiert, dem pharmakologische und antibakterielle Aktivitäten fehlen.
Ausscheidung
Nach einmaligen oder mehrfachen Tazocin-Dosen für gesunde Probanden lag die Plasma-Halbwertszeit von Piperacillin und Tazobactam zwischen 0,7 und 1,2 Stunden und wurde von der Dosis oder Dauer der Infusion nicht beeinflusst.
Sowohl Piperacillin als auch Tazobactam werden durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion über die Niere ausgeschieden. Piperacillin wird schnell als unverändertes Arzneimittel ausgeschieden, wobei 68% der verabreichten Dosis im Urin ausgeschieden werden. Tazobactam und sein Metabolit werden hauptsächlich durch renale Ausscheidung eliminiert, wobei 80% der verabreichten Dosis als unverändertes Arzneimittel und der Rest als einzelner Metabolit ausgeschieden werden. Piperacillin, Tazobactam und Desethylpiperacillin werden ebenfalls in die Galle ausgeschieden.