Tanzo

Tanzo es un producto combinado que consiste en un antibacteriano de clase penicilina, piperacilina y un inhibidor de la β-lactamasa, tazobactam, indicado para el tratamiento de pacientes con infecciones moderadas a graves causadas por aislamientos susceptibles de las bacterias designadas en las condiciones enumeradas a continuación.

Infecciones intraabdominales

Apendicitis (complicada por ruptura o absceso) y peritonitis causada por aislamientos productores de β-lactamasa Escherichia coli o los siguientes miembros del grupo Bacteroides fragilis: B. fragilis, B. ovatus, B. thetaiotaomicron, o B. vulgatus Los miembros individuales de este grupo fueron estudiados en menos de 10 casos.

Infecciones de la estructura de la piel y la piel

Infecciones no complicadas y complicadas de la estructura de la piel y la piel, que incluyen celulitis, abscesos cutáneos e infecciones isquémicas / diabéticas del pie causadas por aislamientos productores de β-lactamasa Staphylococcus aureus.

Infecciones pélvicas femeninas

Endometritis posparto o enfermedad inflamatoria pélvica causada por aislamientos productores de β-lactamasa de Escherichia coli.

Neumonía adquirida en la comunidad

Neumonía adquirida en la comunidad (solo gravedad moderada) causada por aislamientos productores de β-lactamasa Haemophilus influenzae.

Neumonía nosocomial

Neumonía nosocomial (moderada a severa) causada por aislamientos productores de β-lactamasa de Staphylococcus aureus y por piperacilina / tazobactama susceptible Acinetobacter baumannii, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, y Pseudomonas aeruginosa (Neumonía nosocomial causada por P. aeruginosa debe tratarse en combinación con un aminoglucósido).

Uso

Para reducir el desarrollo de bacterias resistentes a los medicamentos y mantener la efectividad de Tanzo y otros medicamentos antibacterianos, Tanzo debe usarse solo para tratar o prevenir infecciones que se prueban o se sospecha que son causadas por bacterias. Cuando hay información disponible sobre cultivo y susceptibilidad, se deben considerar al seleccionar o modificar la terapia antibacteriana. En ausencia de dichos datos, la epidemiología local y los patrones de susceptibilidad pueden contribuir a la selección empírica de la terapia.

ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.

PRECAUCIONES

Hipersensibilidad Reacciones adversas

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad graves y ocasionalmente fatales (anafiláctico / anafilactoide) (incluido shock) en pacientes que reciben terapia con Tanzo. Es más probable que estas reacciones ocurran en individuos con antecedentes de penicilina, cefalosporina o hipersensibilidad al carbapenem o antecedentes de sensibilidad a múltiples alérgenos. Antes de iniciar la terapia con Tanzo, se debe realizar una cuidadosa investigación sobre las reacciones de hipersensibilidad previas. Si se produce una reacción alérgica, se debe suspender Tanzo y se debe instituir la terapia adecuada.

Reacciones adversas cutáneas graves

Tanzo puede causar reacciones adversas cutáneas graves, como el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos, y pustulosis exantematosa generalizada aguda. Si los pacientes desarrollan una erupción cutánea, deben controlarse de cerca y Tanzo debe suspenderse si las lesiones progresan.

Reacciones adversas hematológicas

Se han producido manifestaciones de sangrado en algunos pacientes que reciben fármacos β-lactama, incluida la piperacilina. Estas reacciones a veces se han asociado con anormalidades de las pruebas de coagulación, como el tiempo de coagulación, la agregación plaquetaria y el tiempo de protrombina, y es más probable que ocurran en pacientes con insuficiencia renal. Si se producen manifestaciones hemorrágicas, se debe suspender Tanzo y se debe instituir la terapia adecuada.

La leucopenia / neutropenia asociada con la administración de Tanzo parece ser reversible y se asocia con mayor frecuencia con la administración prolongada.

Se debe realizar una evaluación periódica de la función hematopoyética, especialmente con terapia prolongada, es decir, ≥ 21 días.

Reacciones adversas del sistema nervioso central

Al igual que con otras penicilinas, los pacientes pueden experimentar excitabilidad o convulsiones neuromusculares si se administran dosis por vía intravenosa superiores a las recomendadas (particularmente en presencia de insuficiencia renal).

Nefrotoxicidad en pacientes con enfermedades críticas

Se descubrió que el uso de Tanzo era un factor de riesgo independiente para la insuficiencia renal y se asoció con la recuperación tardía de la función renal en comparación con otros fármacos antibacterianos de betalactama en un ensayo aleatorizado, multicéntrico y controlado en pacientes con enfermedades críticas. Según este estudio, se deben considerar opciones de tratamiento alternativas en la población gravemente enferma. Si las opciones de tratamiento alternativas son inadecuadas o no están disponibles, controle la función renal durante el tratamiento con Tanzo.

El uso combinado de piperacilina / tazobactam y vancomicina puede estar asociado con una mayor incidencia de lesión renal aguda.

Efectos electrolíticos

Tanzo contiene un total de 2.84 mEq (65 mg) de Na + (sodio) por gramo de piperacilina en el producto combinado. Esto debe tenerse en cuenta al tratar pacientes que requieren ingesta restringida de sal. Se deben realizar determinaciones periódicas de electrolitos en pacientes con bajas reservas de potasio, y se debe tener en cuenta la posibilidad de hipocalemia con pacientes que tienen reservas de potasio potencialmente bajas y que están recibiendo terapia citotóxica o diuréticos.

Clostridium Difficile Diarrea asociada

Clostridium difficile Se ha informado que la diarrea asociada (CDAD) usa casi todos los agentes antibacterianos, incluido Tanzo, y puede variar en gravedad desde diarrea leve hasta colitis fatal. El tratamiento con agentes antibacterianos altera la flora normal del colon, lo que lleva a un crecimiento excesivo C. difficile.

C. difficile produce toxinas A y B que contribuyen al desarrollo de CDAD. Cepas productoras de hipertoxina de C. difficile causar una mayor morbilidad y mortalidad, ya que estas infecciones pueden ser refractarias a la terapia antimicrobiana y pueden requerir colectomía. CDAD debe considerarse en todos los pacientes que presentan diarrea después del uso de fármacos antibacterianos. Es necesario un historial médico cuidadoso ya que se ha informado que CDAD ocurre durante dos meses después de la administración de agentes antibacterianos.

Si se sospecha o confirma CDAD, el uso continuo de fármacos antibacterianos no está dirigido contra C. difficile puede necesitar ser descontinuado. Manejo apropiado de líquidos y electrolitos, suplementos proteicos, tratamiento antibacteriano de C. difficile, y la evaluación quirúrgica debe instituirse según esté clínicamente indicado.

Desarrollo de bacterias resistentes a los medicamentos

Prescribir Tanzo en ausencia de una infección bacteriana probada o fuertemente sospechada es poco probable que brinde beneficios al paciente y aumenta el riesgo de desarrollo de bacterias resistentes a los medicamentos.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

No se han realizado estudios de carcinogenicidad a largo plazo en animales con piperacilina / tazobactam, piperacilina o tazobactam.

Piperacilina / Tazobactama

La piperacilina / tazobactam fue negativa en los ensayos de mutagenicidad microbiana, la prueba de síntesis de ADN no programada (UDS), un ensayo de mutación puntual de mamíferos (HPRT de células de ovario de hámster chino) y un ensayo de transformación de células de mamíferos (BALB / c-3T3). In vivo, piperacilina / tazobactam no indujo aberraciones cromosómicas en ratas.

Piperacilina / tazobactama

Se han realizado estudios de reproducción en ratas y no han revelado evidencia de deterioro de la fertilidad cuando piperacilina / tazobactam se administra por vía intravenosa hasta una dosis de 1280/320 mg / kg de piperacilina / tazobactam, que es similar a la dosis diaria humana máxima recomendada en función de la superficie corporal. área (mg / m²).

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Resumen de riesgos

La piperacilina y la tazobactam cruzan la placenta en humanos. Sin embargo, no hay datos suficientes con piperacilina y / o tazobactam en mujeres embarazadas para informar un riesgo asociado a las drogas para defectos de nacimiento mayores y aborto espontáneo. No se observaron anomalías estructurales fetales en ratas o ratones cuando se administró piperacilina / tazobactam por vía intravenosa durante la organogénesis a dosis de 1 a 2 veces y de 2 a 3 veces la dosis humana de piperacilina y tazobactam, respectivamente, según el área de la superficie corporal (mg / m²) . Sin embargo, Se observó fetotoxicidad en presencia de toxicidad materna en la toxicidad del desarrollo y estudios peri / postnatales realizados en ratas (administración intraperitoneal antes del apareamiento y durante la gestación o desde el día de gestación 17 hasta el día de lactancia 21) a dosis inferiores a la dosis diaria humana máxima recomendada según el área de la superficie corporal (mg / m²).

Se desconoce el riesgo de fondo de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo para la población indicada. En la población general de EE. UU., El riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2-4% y del 15-20%, respectivamente.

Datos

Datos animales

En estudios de desarrollo embrio-fetal en ratones y ratas, los animales preñados recibieron dosis intravenosas de piperacilina / tazobactam hasta 3000/750 mg / kg / día durante el período de organogénesis. No hubo evidencia de teratogenicidad hasta la dosis más alta evaluada, que es de 1 a 2 veces y de 2 a 3 veces la dosis humana de piperacilina y tazobactam, en ratones y ratas respectivamente, según el área de la superficie corporal (mg / m²). Los pesos corporales fetales se redujeron en ratas a dosis tóxicas para la madre a 500 / 62.5 mg / kg / día o más, lo que representa mínimamente 0.4 veces la dosis humana de piperacilina y tazobactam en función del área de la superficie corporal (mg / m²).

Un estudio de fertilidad y reproducción general en ratas que usan la administración intraperitoneal de tazobactam o la combinación de piperacilina / tazobactam antes del apareamiento y hasta el final de la gestación, informó una disminución en el tamaño de la camada en presencia de toxicidad materna a 640 mg / kg / día de tazobactam (4 veces la dosis humana de tazobactam basada en el área de la superficie corporal) y disminución del tamaño de la camada y un aumento de los fetos con retrasos en la osificación y variaciones de las costillas, concurrente con toxicidad materna a ≥ 640/160 mg / kg / día de piperacilina / tazobactama (0.5 veces y 1 veces la dosis humana de piperacilina y tazobactam, respectivamente, basado en el área de la superficie corporal).

El desarrollo peri / postnatal en ratas se vio afectado por la reducción del peso de las crías, aumento de muertes fetales, y aumento de la mortalidad de las crías concurrente con toxicidad materna después de la administración intraperitoneal de tazobactam solo a dosis ≥ 320 mg / kg / día (2 veces la dosis humana basada en el área de superficie corporal) o de la combinación de piperacilina / tazobactam a dosis ≥ 640/160 mg / kg / día (0.5 veces y 1 veces la dosis humana de piperacilina y tazobactam, respectivamente, basado en el área de la superficie corporal) desde el día de gestación 17 hasta el día de lactancia 21.

Lactancia

Resumen de riesgos

La piperacilina se excreta en la leche humana; No se han estudiado las concentraciones de tazobactam en la leche humana. No hay información disponible sobre los efectos de la piperacilina y el tazobactam en el niño amamantado o en la producción de leche. Los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna deben considerarse junto con la necesidad clínica de la madre de Tanzo y cualquier posible efecto adverso sobre el niño amamantado de Tanzo o de la afección materna subyacente.

Uso pediátrico

El uso de Tanzo en pacientes pediátricos de 2 meses de edad o mayores con apendicitis y / o peritonitis está respaldado por evidencia de estudios bien controlados y estudios farmacocinéticos en adultos y en pacientes pediátricos. Esto incluye un ensayo clínico prospectivo, aleatorizado, comparativo y abierto con 542 pacientes pediátricos de 2 a 12 años de edad con infecciones intraabdominales complicadas, en los que 273 pacientes pediátricos recibieron piperacilina / tazobactam. No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos menores de 2 meses.

No se ha determinado cómo ajustar la dosis de Tanzo en pacientes pediátricos con insuficiencia renal.

Uso geriátrico

Los pacientes mayores de 65 años no tienen un mayor riesgo de desarrollar efectos adversos únicamente debido a la edad. Sin embargo, la dosis debe ajustarse en presencia de insuficiencia renal.

En general, la selección de dosis para un paciente anciano debe ser cautelosa, generalmente comenzando en el extremo inferior del rango de dosificación, reflejando la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca, y de enfermedad concomitante u otra terapia farmacológica.

Tanzo contiene 65 mg (2,84 mEq) de sodio por gramo de piperacilina en el producto combinado. A las dosis recomendadas habituales, los pacientes recibirían entre 780 y 1040 mg / día (34.1 y 45.5 mEq) de sodio. La población geriátrica puede responder con una natriuresis embotada a la carga de sal. Esto puede ser clínicamente importante con respecto a enfermedades como la insuficiencia cardíaca congestiva.

Se sabe que este medicamento se excreta sustancialmente por el riñón, y el riesgo de reacciones tóxicas a este medicamento puede ser mayor en pacientes con insuficiencia renal. Debido a que los pacientes de edad avanzada tienen más probabilidades de tener una función renal disminuida, se debe tener cuidado en la selección de dosis y puede ser útil controlar la función renal.

Deterioro renal

En pacientes con aclaramiento de creatinina ≤ 40 ml / min y pacientes en diálisis (hemodiálisis y CAPD), la dosis intravenosa de Tanzo debe reducirse al grado de insuficiencia de la función renal.

Insuficiencia hepática

El ajuste de la dosis de Tanzo no está justificado en pacientes con cirrosis hepática.

Pacientes con fibrosis quística

Al igual que con otras penicilinas semisintéticas, la terapia con piperacilina se ha asociado con una mayor incidencia de fiebre y erupción cutánea en pacientes con fibrosis quística.

Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Durante las investigaciones clínicas iniciales, 2621 pacientes en todo el mundo fueron tratados con Tanzo en ensayos de fase 3. En los ensayos clínicos clave de monoterapia en América del Norte (n = 830 pacientes), el 90% de los eventos adversos informados fueron de gravedad leve a moderada y de naturaleza transitoria. Sin embargo, en el 3.2% de los pacientes tratados en todo el mundo, Tanzo se suspendió debido a eventos adversos que involucran principalmente la piel (1.3%), incluyendo erupción cutánea y prurito; el sistema gastrointestinal (0.9%), que incluye diarrea, náuseas y vómitos; y reacciones alérgicas (0.5%).

Tabla 3: Reacciones adversas de ensayos clínicos de monoterapia con Tanzo

Ensayos de neumonía nosocomial

Se realizaron dos ensayos de infecciones nosocomiales del tracto respiratorio inferior. En un estudio, 222 pacientes fueron tratados con Tanzo en un régimen de dosificación de 4.5 g cada 6 horas en combinación con un aminoglucósido y 215 pacientes fueron tratados con imipenem / cilastatina (500 mg / 500 mg q6h) en combinación con un aminoglucósido. En este ensayo, 402 pacientes informaron eventos adversos emergentes del tratamiento, 204 (91.9%) en el grupo de piperacilina / tazobactam y 198 (92.1%) en el grupo de imipenem / cilastatina. Veinticinco (11.0%) pacientes en el grupo de piperacilina / tazobactam y 14 (6.5%) en el grupo de imipenem / cilastatina (p> 0.05) interrumpieron el tratamiento debido a un evento adverso.

La segunda prueba utilizó un régimen de dosificación de 3.375 g administrado cada 4 horas con un aminoglucósido.

Tabla 4: Reacciones adversas de ensayos clínicos de aminoglucósidos de Tanzo Plus^a

Otros ensayos: nefrotoxicidad

En un ensayo aleatorizado, multicéntrico y controlado en 1200 pacientes adultos con enfermedades críticas, se encontró que la piperacilina / tazobactam es un factor de riesgo de insuficiencia renal (proporción de probabilidades 1.7, IC del 95% 1.18 a 2.43) y se asocia con una recuperación tardía de la función renal en comparación con otros fármacos antibacterianos betalactámicos.

Pediatría

Los estudios de Tanzo en pacientes pediátricos sugieren un perfil de seguridad similar al observado en adultos. En un ensayo clínico prospectivo, aleatorizado, comparativo y abierto de pacientes pediátricos con infecciones intraabdominales graves (incluyendo apendicitis y / o peritonitis), 273 pacientes fueron tratados con Tanzo (112.5 mg / kg cada 8 horas) y 269 pacientes fueron tratados con cefotaxima (50 mg / kg) más metronidazol (7.5. En este ensayo, 146 pacientes informaron eventos adversos emergentes del tratamiento, 73 (26,7%) en el grupo Tanzo y 73 (27,1%) en el grupo de cefotaxima / metronidazol. Seis pacientes (2.2%) en el grupo Tanzo y 5 pacientes (1.9%) en el grupo cefotaxima / metronidazol interrumpieron debido a un evento adverso.

Eventos adversos de laboratorio (visto durante ensayos clínicos)

De los ensayos informados, incluido el de infecciones nosocomiales del tracto respiratorio inferior en las que se usó una dosis más alta de Tanzo en combinación con un aminoglucósido, los cambios en los parámetros de laboratorio incluyen:

Hematológico - disminuye en hemoglobina y hematocrito, trombocitopenia, aumenta en el recuento de plaquetas, eosinofilia, leucopenia, neutropenia. Estos pacientes fueron retirados de la terapia; algunos tenían síntomas sistémicos que lo acompañaban (p. ej.fiebre, rigores, escalofríos)

Coagulación - prueba positiva directa de Coombs, tiempo prolongado de protrombina, tiempo prolongado de tromboplastina parcial

Hepático - elevaciones transitorias de AST (SGOT), ALT (SGPT), fosfatasa alcalina, bilirrubina

Renal - aumentos en la creatinina sérica, nitrógeno ureico en sangre

Eventos de laboratorio adicionales incluyen anormalidades en electrolitos (p. Ej., aumenta y disminuye en sodio, potasio y calcio), hiperglucemia, disminuye en la proteína total o albúmina, disminuye la glucosa en sangre, aumenta la gamma-glutamiltransferasa, se prolonga la hipocalemia y se prolonga el tiempo de sangrado.

Experiencia posterior a la comercialización

Además de las reacciones adversas a medicamentos identificadas en ensayos clínicos en la Tabla 3 y la Tabla 4, se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de Tanzo. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.

Hepatobiliar - hepatitis, ictericia

Hematológico - anemia hemolítica, agranulocitosis, pancitopenia

Inmune - reacciones de hipersensibilidad, reacciones anafilácticas / anafilactoides (incluido shock)

Renal - nefritis intersticial

Respiratorio - neumonía eosinofílica

Piel y apéndices - eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), pustulosis exantematosa generalizada aguda (AGEP), dermatitis exfoliativa

Experiencia adicional con piperacilina

También se ha informado la siguiente reacción adversa para piperacilina inyectable:

Esquelético - relajación muscular prolongada.

La experiencia posterior a la comercialización con Tanzo en pacientes pediátricos sugiere un perfil de seguridad similar al observado en adultos.

Ha habido informes posteriores a la comercialización de sobredosis con piperacilina / tazobactam. La mayoría de los eventos experimentados, incluidas náuseas, vómitos y diarrea, también se han informado con las dosis habituales recomendadas. Los pacientes pueden experimentar excitabilidad neuromuscular o convulsiones si se administran dosis por vía intravenosa superiores a las recomendadas (particularmente en presencia de insuficiencia renal).

El tratamiento debe ser de apoyo y sintomático de acuerdo con la presentación clínica del paciente. Las concentraciones séricas excesivas de piperacilina o tazobactam pueden reducirse mediante hemodiálisis. Después de una dosis única de 3.375 g de piperacilina / tazobactam, el porcentaje de la dosis de piperacilina y tazobactam eliminada por hemodiálisis fue aproximadamente del 31% y 39%, respectivamente.

El parámetro farmacodinámico para piperacilina / tazobactam que es más predictivo de eficacia clínica y microbiológica es el tiempo superior a MIC

La media y los coeficientes de variación (CV%) para los parámetros farmacocinéticos de piperacilina y tazobactam después de múltiples dosis intravenosas se resumen en la Tabla 6.

Tabla 6: Parámetros medios (CV%) de piperacilina y Tazobactam PK

Las concentraciones plasmáticas máximas de piperacilina y tazobactam se alcanzan inmediatamente después de completar una infusión intravenosa de Tanzo. Las concentraciones plasmáticas de piperacilina, después de una infusión de Tanzo de 30 minutos, fueron similares a las alcanzadas cuando se administraron dosis equivalentes de piperacilina sola. Las concentraciones plasmáticas de piperacilina y tazobactam en estado estacionario fueron similares a las alcanzadas después de la primera dosis debido a la vida media corta de piperacilina y tazobactam.

Distribución

Tanto la piperacilina como la tazobactam se unen aproximadamente en un 30% a las proteínas plasmáticas. La unión a proteínas de piperacilina o tazobactam no se ve afectada por la presencia del otro compuesto. La unión a proteínas del metabolito de tazobactam es insignificante.

La piperacilina y la tazobactam se distribuyen ampliamente en los tejidos y fluidos corporales, como la mucosa intestinal, la vesícula biliar, los pulmones, los tejidos reproductores femeninos (útero, ovario y tubo de Falopio), el líquido intersticial y la bilis. Las concentraciones medias de tejido son generalmente del 50% al 100% de las del plasma. La distribución de piperacilina y tazobactam en el líquido cefalorraquídeo es baja en sujetos con meninges no inflamados, como con otras penicilinas (ver Tabla 7).

Tabla 7: Concentraciones de piperacilina / tazobactam en tejidos y fluidos seleccionados después de una infusión de tanzo IV de 4 g / 0.5 g de 30 min

Metabolismo

La piperacilina se metaboliza a un metabolito desetil microbiológicamente activo menor. La tazobactam se metaboliza a un solo metabolito que carece de actividades farmacológicas y antibacterianas.

Excreción

Después de dosis únicas o múltiples de Tanzo a sujetos sanos, la vida media plasmática de piperacilina y de tazobactam varió de 0.7 a 1.2 horas y no se vio afectada por la dosis o la duración de la infusión.

Tanto la piperacilina como la tazobactam se eliminan a través del riñón mediante filtración glomerular y secreción tubular. La piperacilina se excreta rápidamente como fármaco inalterado con el 68% de la dosis administrada excretada en la orina. La tazobactam y su metabolito se eliminan principalmente por excreción renal con el 80% de la dosis administrada excretada como fármaco inalterado y el resto como metabolito único. La piperacilina, el tazobactam y la desetilpiperacilina también se secretan en la bilis.