Rhuma max

Hipersensibilidade conhecida às sulfonamidas.

Úlceras estomacais ativas ou sangramento gastrointestinal (GI).

Pacientes com asma, rinite aguda, pólipos nasais, edema angioneurótico, urticária ou outras reações alérgicas após tomar ácido acetilsalicílico (aspirina) ou outros anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), incluindo inibidores da COX-2.

Durante a gravidez e em mulheres com potencial para engravidar, quando é utilizado um método contraceptivo eficaz. O celecoxib demonstrou causar malformações nas duas espécies animais examinadas. O potencial para um risco humano durante a gravidez é desconhecido, mas não pode ser excluído.

Amamentação.

Disfunção hepática grave (albumina sérica <25 g / l ou pontuação de Child-Pugh> 10).

Pacientes com depuração estimada de creatinina <30 ml / min.

Doença inflamatória intestinal.

Insuficiência cardíaca (NYHA II-IV).

Doença cardíaca isquêmica estabelecida, doença arterial periférica e / ou doença cerebrovascular.

Hipersensibilidade conhecida às sulfonamidas.

Úlceras estomacais ativas ou sangramento gastrointestinal (GI).

Pacientes com asma, rinite aguda, pólipos nasais, edema angioneurótico, urticária ou outras reações alérgicas após tomar ácido acetilsalicílico ou AINEs, incluindo inibidores da COX-2 (ciclooxigenase-2).

Durante a gravidez e em mulheres com potencial para engravidar, quando é utilizado um método contraceptivo eficaz. Rhuma max demonstrou causar malformações nas duas espécies animais examinadas. O potencial para um risco humano durante a gravidez é desconhecido, mas não pode ser excluído.

Amamentação.

Disfunção hepática grave (albumina sérica <25 g / l ou pontuação de Child-Pugh> 10).

Pacientes com depuração estimada de creatinina <30 ml / min.

Doença inflamatória intestinal.

Insuficiência cardíaca (NYHA II-IV).

Doença cardíaca isquêmica estabelecida, doença arterial periférica e / ou doença cerebrovascular.

Efeitos gastrointestinais (GI)

Complicações do trato gastrointestinal superior e inferior [perfurações, úlceras ou sangramento (PUBs)] ocorreram em pacientes tratados com celecoxib, alguns dos quais levaram à morte. Deve-se ter cuidado ao tratar pacientes com maior risco de desenvolver uma complicação gastrointestinal com AINEs; os idosos, pacientes que usam outros AINEs ou ácido acetilsalicílico ou glicocorticóides ao mesmo tempo, pacientes que usam álcool, ou pacientes com histórico de doenças gastrointestinais, como ulceração e sangramento gastrointestinal.

O risco de efeitos colaterais gastrointestinais do celecoxib (ulceração gastrointestinal ou outras complicações gastrointestinais) aumenta quando o celecoxib é tomado ao mesmo tempo que o ácido acetilsalicílico (também em doses baixas).

Uma diferença significativa na segurança dos gi entre inibidores seletivos da COX-2 + ácido acetilsalicílico e AINEs + ácido acetilsalicílico não foi demonstrada em estudos clínicos de longo prazo.

Uso simultâneo de AINE

O uso concomitante de celecoxib e um AINE sem aspirina deve ser evitado.

Efeitos cardiovasculares

Um número aumentado de eventos cardiovasculares graves (CV), principalmente infarto do miocárdio, foi encontrado em um estudo de longo prazo controlado por placebo em indivíduos com pólipos adenomatosos esporádicos tratados com celecoxibe em doses de 200 mg BID e 400 mg BID em comparação com o placebo.

Como o risco cardiovascular de celecoxib pode aumentar com a dose e a duração da exposição, deve-se usar a menor duração possível e a menor dose diária efetiva. Os AINEs, incluindo inibidores seletivos de COX - 2, têm sido associados a um risco aumentado de efeitos colaterais cardiovasculares e trombóticos quando tomados por um longo tempo. A extensão exata do risco associado a uma dose única não foi determinada, nem a duração exata da terapia está associada a um risco aumentado. A necessidade do paciente de alívio sintomático e resposta à terapia deve ser reavaliada regularmente, especialmente em pacientes com osteoartrite.

Pacientes com fatores de risco significativos para eventos cardiovasculares (por exemplo,. pressão alta, hiperlipidemia, diabetes mellitus, tabagismo) só devem ser tratados com celecoxib após cuidadosa consideração.

Os inibidores seletivos da COX-2 não substituem o ácido acetilsalicílico pela profilaxia de doenças tromboembólicas cardiovasculares, uma vez que não há efeitos inibidores da agregação antiplaquetária. Portanto, as terapias antiplaquetárias não devem ser descontinuadas.

Retenção de líquidos e edema

Tal como acontece com outros medicamentos conhecidos por inibir a síntese de prostaglandinas, foram observados pacientes com renda de celecoxibe, retenção de líquidos e edema. Portanto, o celecoxib deve ser usado com cautela em pacientes com histórico de insuficiência cardíaca, disfunção ventricular esquerda ou hipertensão e em pacientes com edema existente por outro motivo, pois a inibição da prostaglandina pode levar ao agravamento da função renal e retenção de líquidos. Também deve ser tomado cuidado em pacientes em tratamento diurético ou com risco de hipovolemia.

Hipertensão

Como em todos os AINEs, o celecoxib pode levar a nova hipertensão ou agravamento da hipertensão pré-existente, o que pode aumentar a incidência de eventos cardiovasculares. Portanto, a pressão arterial deve ser monitorada de perto no início da terapia com celecoxib e durante todo o curso da terapia.

Efeitos no fígado e nos rins

A função renal ou hepática prejudicada, e especialmente a disfunção cardíaca, são mais prováveis em idosos e, portanto, deve ser mantido um monitoramento clinicamente adequado.

AINEs, incluindo o celecoxib, podem causar toxicidade nos rins. Estudos clínicos com celecoxib mostraram efeitos renais semelhantes aos dos AINEs comparativos. Pacientes com maior risco de toxicidade renal são pacientes com insuficiência renal, insuficiência cardíaca, insuficiência hepática, pacientes em uso de diuréticos, inibidores da ECA, antagonistas dos receptores da angiotensina II e idosos. Esses pacientes devem ser cuidadosamente monitorados durante o tratamento com celecoxib.

Alguns casos de reações hepáticas graves, incluindo hepatite fulminante (algumas fatais), necrose hepática e insuficiência hepática (são necessários alguns transplantes fatais ou hepáticos) foram relatados com o celecoxib. Nos casos em que foram feitos relatórios desde o início, os eventos adversos mais graves do fígado se desenvolveram dentro de um mês após o início do tratamento com celecoxib.

Se os pacientes se deteriorarem durante o tratamento em uma das funções do sistema orgânico descritas acima, devem ser tomadas as medidas apropriadas e a descontinuação da terapia com celecoxib deve ser considerada.

Inibição do CYP2D6

O celecoxib inibe o CYP2D6. Embora não seja um inibidor potente dessa enzima, pode ser necessária uma redução da dose para medicamentos individualmente classificados como dose que são metabolizados pelo CYP2D6.

Metabolizador ruim do CYP2C9

Pacientes que são conhecidos por metabolizar mal o CYP2C9 devem ser tratados com cautela.

Reações de hipersensibilidade da pele e sistêmica

Reações cutâneas graves, algumas das quais são fatais, incluindo dermatite esfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica, foram relatadas muito raramente com o uso de celecoxib. Os pacientes parecem estar em maior risco dessas reações no início do tratamento: na maioria dos casos, o início da reação ocorre no primeiro mês de tratamento. Foram relatadas reações graves de hipersensibilidade (incluindo anafilaxia, angioedema e erupção cutânea com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS) ou síndrome de hipersensibilidade) em pacientes recebendo celecoxibe. Pacientes com histórico de alergia à sulfonamida ou alergia a medicamentos podem estar em maior risco de reações graves na pele ou reações de hipersensibilidade. O celecoxib deve ser descontinuado na primeira vez em que tiver erupção cutânea, lesões mucosas ou outros sinais de hipersensibilidade.

geral

O celecoxib pode mascarar a febre e outros sinais de inflamação.

Use com anticoagulantes orais

Eventos hemorrágicos graves, alguns dos quais fatais, foram relatados em pacientes tratados com varfarina. Foi relatado um aumento do tempo de protrombina (INR) com terapia simultânea. Portanto, isso deve ser monitorado de perto em pacientes que recebem anticoagulantes orais do tipo varfarina / cumarina, especialmente se a terapia com celecoxib for iniciada ou a dose de celecoxibe for alterada. A administração concomitante de anticoagulantes com AINEs pode aumentar o risco de sangramento. Deve-se ter cuidado ao combinar celecoxib com varfarina ou outros anticoagulantes orais, incluindo novos anticoagulantes (por exemplo,. apixaban, dabigatran e rivaroxaban).

Substâncias auxiliares

As cápsulas de Rhuma max 100 mg e 200 mg contêm lactose (149,7 mg ou. Pacientes com problemas hereditários raros com intolerância à galactose, deficiência de Lapp lactase ou má absorção de glicose-galactose não devem tomar este medicamento.

Complicações do trato gastrointestinal superior [perfurações, úlceras ou sangramento (PUBs)] ocorreram em pacientes tratados com Rhuma max, alguns dos quais levaram a resultados fatais. Deve-se ter cuidado ao tratar pacientes com maior risco de desenvolver uma complicação gastrointestinal com AINEs; idosos, pacientes que usam outros AINEs ou ácido acetilsalicílico ao mesmo tempo ou pacientes com histórico de doenças gastrointestinais, como ulceração e sangramento gastrointestinal.

O risco de efeitos colaterais gastrointestinais para Rhuma max (ulceração gastrointestinal ou outras complicações gastrointestinais) aumenta quando Rhuma max é tomado ao mesmo tempo que o ácido acetilsalicílico (também em doses baixas).

Uma diferença significativa na segurança dos gi entre inibidores seletivos da COX-2 + ácido acetilsalicílico vs AINEs + ácido acetilsalicílico não foram detectados em estudos clínicos de longo prazo.

O uso concomitante de Rhuma max e um AINE sem aspirina deve ser evitado.

Um número aumentado de eventos cardiovasculares graves, principalmente infarto do miocárdio, foi encontrado em um estudo de longo prazo controlado por placebo em indivíduos com pólipos adenomatosos esporádicos tratados com Rhuma max em doses de 200 mg BID e 400 mg BID em comparação com placebo.

Como o risco cardiovascular de Rhuma max pode aumentar com a dose e a duração da exposição, a menor duração e a menor dose diária efetiva devem ser usadas. A necessidade do paciente de alívio sintomático e resposta à terapia deve ser reavaliada regularmente, especialmente em pacientes com osteoartrite.

Pacientes com fatores de risco significativos para eventos cardiovasculares (por exemplo,. pressão alta, hiperlipidemia, diabetes mellitus, tabagismo) só devem ser tratados com Rhuma max após cuidadosa consideração.

Os inibidores seletivos da COX-2 não substituem o ácido acetilsalicílico pela profilaxia de doenças tromboembólicas cardiovasculares, uma vez que não há efeitos inibidores da agregação antiplaquetária. Portanto, as terapias antiplaquetárias não devem ser descontinuadas.

Tal como acontece com outros medicamentos conhecidos por inibir a síntese de prostaglandinas, foram observados pacientes com ingestão máxima de rhuma, retenção de líquidos e edema. Portanto, Rhuma max deve ser usado com cautela em pacientes com histórico de insuficiência cardíaca, disfunção ventricular esquerda ou hipertensão e em pacientes com edema existente por outro motivo, pois a inibição da prostaglandina pode levar ao agravamento da função renal e retenção de líquidos. Também deve ser tomado cuidado em pacientes em tratamento diurético ou com risco de hipovolemia.

Como em todos os AINEs, Rhuma max pode levar a uma nova hipertensão ou agravamento da hipertensão pré-existente, o que pode aumentar a incidência de eventos cardiovasculares. Portanto, a pressão arterial deve ser monitorada de perto no início da terapia com Rhuma max e ao longo do curso da terapia.

A função renal ou hepática prejudicada, e especialmente a disfunção cardíaca, são mais prováveis em idosos e, portanto, deve ser mantido um monitoramento clinicamente adequado.

AINEs, incluindo Rhuma max, podem causar toxicidade nos rins. Estudos clínicos com Rhuma max têm efeitos renais semelhantes aos dos AINEs comparativos. Pacientes com maior risco de toxicidade renal são pacientes com insuficiência renal, insuficiência cardíaca, insuficiência hepática, pacientes em uso de diuréticos, inibidores da ECA, antagonistas dos receptores da angiotensina II e idosos. Esses pacientes devem ser cuidadosamente monitorados durante o tratamento com Rhuma max.

Alguns casos de reações hepáticas graves, incluindo hepatite fulminante (algumas fatais), necrose hepática e insuficiência hepática (são necessários alguns transplantes fatais ou hepáticos) foram relatados com Rhuma max. Nos casos em que foram feitos relatórios desde o início, os eventos adversos mais graves do fígado se desenvolveram dentro de um mês após o início do tratamento com Rhuma max.

Se os pacientes se deteriorarem durante o tratamento em uma das funções do sistema orgânico descritas acima, devem ser tomadas medidas apropriadas e a descontinuação da terapia com Rhuma max deve ser considerada.

Rhuma max inibe o CYP2D6. Embora não seja um inibidor potente dessa enzima, pode ser necessária uma redução da dose para medicamentos individualmente classificados como dose que são metabolizados pelo CYP2D6.

Pacientes que são conhecidos por metabolizar mal o CYP2C9 devem ser tratados com cautela.

Reações cutâneas graves, algumas das quais são fatais, incluindo dermatite esfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica, foram relatadas muito raramente com o uso de Rhuma max. Os pacientes parecem estar em maior risco dessas reações no início do tratamento: na maioria dos casos, o início da reação ocorre no primeiro mês de tratamento. Foram relatadas reações graves de hipersensibilidade (incluindo anafilaxia, angioedema e erupção cutânea com eosinofilia e sintomas sistêmicos (SDRESS ou síndrome de hipersensibilidade) em pacientes que receberam Rhuma max. Pacientes com histórico de alergia à sulfonamida ou alergia a medicamentos podem estar em maior risco de reações graves na pele ou reações de hipersensibilidade. Rhuma max deve ser descontinuado na primeira vez em que tiver erupção cutânea, lesões mucosas ou outros sinais de hipersensibilidade.

Rhuma max pode mascarar a febre e outros sinais de inflamação.

Eventos hemorrágicos graves ocorreram em pacientes tratados com varfarina ao mesmo tempo. Deve-se ter cuidado quando Rhuma max é combinado com varfarina e outros anticoagulantes orais.

Rhuma max contém lactose. Pacientes com problemas hereditários raros com intolerância à galactose, deficiência de Lapp lactase ou má absorção de glicose-galactose não devem tomar este medicamento.

Os efeitos colaterais são listados de acordo com as classes de órgãos do sistema e de acordo com a frequência em Quadro 1 classificado, que reflete dados das seguintes fontes :

- Efeitos colaterais em pacientes com osteoartrite e pacientes com artrite reumatóide com taxas de incidência superiores a 0,01% e mais do que no placebo durante 12 estudos clínicos controlados por placebo e / ou ativamente com duração de até 12 semanas com doses diárias de celecoxibe de 100 mg até 800 mg. Estudos adicionais com comparadores não seletivos de AINEs trataram aproximadamente 7.400 pacientes com artrite com celecoxib em doses diárias de até 800 mg, incluindo aproximadamente 2.300 pacientes tratados por 1 ano ou mais. Os efeitos colaterais observados nesses estudos adicionais com celecoxib foram consistentes com os de pacientes com osteoartrite e artrite reumatóide, que em A tabela 1 está listada.

- Estudos de longo prazo com pacientes com pólipos adenomatosos esporádicos).

- Efeitos colaterais da vigilância pós-comercialização relatados como espontâneos durante um período em que cerca de 70 milhões de pacientes foram tratados com celecoxib (várias doses, duração e indicações). Embora tenham sido identificadas como reações dos relatórios pós-comercialização, foram consultados dados experimentais para estimar a frequência. As frequências são baseadas em uma metanálise cumulativa com agrupamento de estudos que representam exposição em 38102 pacientes.

Quadro 1. Efeitos colaterais em estudos clínicos de celecoxib e experiência de monitoramento (termos preferidos do MedDRA)_1.2

Notificação de efeitos colaterais suspeitos

É importante relatar efeitos colaterais suspeitos após a aprovação do medicamento. Permite o monitoramento contínuo da relação benefício-risco do medicamento. Solicita-se aos profissionais de saúde que relatem efeitos colaterais suspeitos através do sistema Yellow Card em www.mhra.gov.uk/yellowcard ou pesquisem o MHRA Yellow Card no Google Play ou na Apple App Store.

Os efeitos colaterais são listados de acordo com as classes de órgãos do sistema e em Mesa classificado por frequência, que reflete dados das seguintes fontes :

- Efeitos colaterais na osteoartrite - Pacientes e pacientes com artrite reumatóide com taxas de incidência superiores a 0,01% e mais do que no placebo durante 12 estudos clínicos controlados por placebo e / ou ativamente com duração de até 12 semanas em Rhuma max - Doses diárias de 100 mg até 800 mg foram relatados.: Segurança cardiovascular - estudos de longo prazo com pacientes com pólipos adenomatosos esporádicos).

- Efeitos colaterais da vigilância pós-comercialização relatados como espontâneos durante um período em que cerca de 70 milhões de pacientes foram tratados com Rhuma max (várias doses, duração e indicações). Como o titular da aprovação do INVERKEHRBRINGEN não é informado de todos os efeitos colaterais e está incluído no banco de dados de segurança, a frequência dessas reações não pode ser determinada com segurança

A tabela a seguir resume os efeitos colaterais do Rhuma max em grupos de acordo com a terminologia MedDRA, juntamente com sua frequência :

- Muito frequentes (> 1/10)

- Comum (> 1/100 a <1/10)

- Pouco frequentes (> 1 / 1.000 - <1/100)

- Raro (> 1 / 10.000 - <1 / 1.000)

- Muito raro (<1 / 10.000)

- Desconhecido (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis)

Mesa. Efeitos colaterais Em Rhuma max Estudos clínicos e experiência em monitoramento (termos preferidos do MedDRA)_1.2

Grupo farmacoterapêutico: anti-inflamatórios e anti-inflamatórios não esteróides, AINEs, coxibs, código ATC: M01AH01.

Mecanismo de ação

O celecoxib é um inibidor oral e seletivo da ciclooxigenase-2 (COX-2) dentro da faixa de doses clínicas (200-400 mg por dia). Nesse intervalo de doses, nenhuma inibição estatisticamente significativa da COX-1 foi avaliada em voluntários saudáveis (como ex vivo Inibição da formação de tromboxano B2 [TxB2]) observada.

Efeitos farmacodinâmicos

A ciclooxigenase é responsável pela produção de prostaglandinas. Duas isoformas, COX-1 e COX-2, foram identificadas. COX-2 é a isoforma da enzima, que demonstrou ser induzida por estímulos inflamatórios e foi postulada como a principal responsável pela síntese de mediadores prostanóides da dor, inflamação e febre. A COX-2 também está envolvida na ovulação, implantação e oclusão do ducto arterioso, regulação da função renal e funções do sistema nervoso central (indução de febre, percepção da dor e função cognitiva). Também pode desempenhar um papel na cura de úlceras. A COX-2 foi identificada no tecido da úlcera no estômago humano, mas sua relevância para a cicatrização da úlcera não foi estabelecida.

A diferença na atividade antiplaquetária entre alguns AINEs inibidores da COX-1 e inibidores seletivos da COX-2 pode ser de importância clínica em pacientes em risco de tromboembolismo. Os inibidores seletivos da COX-2 reduzem a formação de prostaciclina sistêmica (e, portanto, possivelmente endotelial) sem afetar o trombocitromboxano.

O celecoxib é um pirazol substituído por diários que é quimicamente semelhante a outras não-arilaminassulfonamidas (por exemplo,. tiazidas, furosemida), mas difere das sulfonamidas de arilamina (por exemplo,. sulfametoxizol e outros antibióticos sulfonamidas).

Foi observado um efeito dependente da dose na formação de TxB2 após altas doses de celecoxib. Em voluntários saudáveis, no entanto, o celecoxib não teve efeito na agregação plaquetária e no tempo de sangramento em pequenos estudos de doses múltiplas com BID 600 mg (três vezes a dose mais alta recomendada) em comparação ao placebo.

Eficácia e segurança clínicas

Vários estudos clínicos foram realizados para confirmar eficácia e segurança na osteoartrite, artrite reumatóide e espondilite anquilosante. O celecoxib foi estudado para tratar a inflamação e a dor na osteoartrite do joelho e quadril em aproximadamente 4200 pacientes em placebo e em ensaios controlados ativos com duração de até 12 semanas. Também foi avaliado para tratar a inflamação e a dor da artrite reumatóide em aproximadamente 2100 pacientes em placebo e em ensaios controlados ativos com duração de até 24 semanas. O celecoxib em doses diárias de 200 mg - 400 mg proporcionou alívio da dor dentro de 24 horas após a administração. O celecoxib foi estudado para o tratamento sintomático da espondilite anquilosante em 896 pacientes em placebo e em ensaios controlados ativos com duração de até 12 semanas. O celecoxib em doses de 100 mg BID, 200 mg QD, 200 mg BID e 400 mg QD mostrou uma melhora significativa na dor, atividade global da doença e função na espondilite anquilosante nesses estudos.

Foram realizados cinco ensaios clínicos randomizados, duplo-cegos e controlados, incluindo endoscopia planejada do trato gastrointestinal superior em aproximadamente 4.500 pacientes, livres de ulceração inicial (doses de celecoxibe de 50 mg a 400 mg).). Em estudos de endoscopia de doze semanas, o celecoxib (100-800 mg por dia) foi associado a um risco significativamente menor de úlceras gastroduodenais em comparação ao naproxeno (1000 mg por dia) e ibuprofeno (2400 mg por dia). Os dados foram inconsistentes em comparação com o diclofenaco (150 mg por dia). Em dois dos estudos de 12 semanas, a porcentagem de pacientes com ulceração gastroduodenal endoscópica não difere significativamente entre placebo e celecoxibe 200 mg BID e 400 mg BID

Em um estudo prospectivo de segurança a longo prazo (duração de 6 a 15 meses, ESTUDO DE CLASSE), 5.800 pacientes com osteoartrite e 2.200 pacientes com artrite reumatóide receberam celecoxibe 400 mg BID (4 vezes e 2 vezes da osteoartrite e artrite reumatóide recomendadas). Vinte e dois por cento dos pacientes inscritos tomaram simultaneamente baixa dose de ácido acetilsalicílico (â ‰ ¤325 mg / dia), principalmente para profilaxia cardiovascular (CV). Para o endpoint primário, úlceras complicadas (definidas como sangramento gastrointestinal, perfuração ou obstrução) o celecoxib não foi significativamente diferente do ibuprofeno ou do diclofenaco.. Também para o grupo combinado de AINEs, não houve diferença estatisticamente significativa para úlceras complicadas (risco relativo 0,77, IC 95% 0,41-1,46, com base em toda a duração do estudo). Para o endpoint combinado, úlceras complicadas e sintomáticas, a incidência no grupo celecoxib foi significativamente menor do que no grupo AINE, risco relativo 0,66, IC 95% 0,45-0,97, mas não entre o celecoxib e o diclofenaco. Pacientes com celecoxib e ácido acetilsalicílico concomitante em baixa dose apresentaram taxas quatro vezes mais altas de úlceras complicadas em comparação com pacientes com celecoxibe isoladamente. A incidência de diminuição clinicamente significativa da hemoglobina (> 2 g / dL), confirmada por testes repetidos, foi significativamente menor em pacientes com celecoxib em comparação com o grupo AINE, risco relativo de 0,29, IC 95% 0,17-0,48. A incidência significativamente menor desse evento com o celecoxib foi mantida com ou sem ácido acetilsalicílico.

Em um estudo prospectivo de segurança randomizado de 24 semanas em pacientes, com mais de 60 anos ou com histórico de úlceras gastroduodenais (Usuários de ASS excluídos) foi a porcentagem de pacientes com uma diminuição na hemoglobina (> 2 g / dL) e / ou hematócrito (> 10%) origem gi definida ou suspeita em pacientes, duas vezes por dia com celecoxib 200 mg (N = 2238) foram tratados, mais baixo do que nos pacientes, duas vezes ao dia com diclofenaco SR 75 mg mais omeprazol 20 mg (N = 2246) (0,2% vs. 1,1% para origem GI definida, p = 0,004; 0,4% vs. 2,4% para suspeita de origem GI, p = 0, 0,0001). As taxas de complicações gastrointestinais clinicamente manifestas, como perfuração, obstrução ou sangramento, foram muito baixas, sem diferenças entre os grupos de tratamento (4-5 por grupo).

Estudos de longo prazo de segurança cardiovascular com indivíduos com pólipos adenomatosos esporádicos

Dois estudos com indivíduos com pólipos adenomatosos esporádicos foram realizados com celecoxib, D. H. o estudo APC (adenomprevenção com celecoxib) e o estudo PreSAP (prevenção de pólipos adenomatosos espontâneos). No estudo da APC, houve um aumento relacionado à dose no desfecho composto de morte CV, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral (adjudicado) com celecoxib em comparação com placebo ao longo de 3 anos de tratamento. O estudo PreSAP não mostrou risco estatisticamente significativamente aumentado para o mesmo endpoint composto.

No estudo da APC, o risco relativo comparado ao placebo para um desfecho composto (falado) de morte CV, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral, 3,4 (IC95% 1,4 - 8,5) com celecoxibe 400 mg duas vezes ao dia e 2,8 (IC 95% 1,1 - 7,2) com celecoxib. As taxas acumuladas para esse endpoint composto ao longo de 3 anos foram de 3,0% (20/671 indivíduos) ou. 2,5% (17/685 indivíduos) em comparação com 0,9% (6/679 indivíduos) para placebo. Os aumentos para os dois grupos de doses de celecoxib em comparação com o placebo foram principalmente devido a um aumento da incidência de infarto do miocárdio.

No estudo PreSAP, o risco relativo comparado ao placebo para o mesmo endpoint composto (adjudicado) foi de 1,2 (IC95% 0,6-2,4) com celecoxibe 400 mg uma vez ao dia em comparação ao placebo. As taxas acumuladas para esse endpoint composto ao longo de 3 anos foram de 2,3% (21/933 indivíduos) ou. A incidência de infarto do miocárdio (adjudicado) foi de 1,0% (9/933 indivíduos) com celecoxibe 400 mg uma vez ao dia e 0,6% (4/628 indivíduos) com placebo.

Dados de um terceiro estudo de longo prazo, ADAPT (o estudo anti-inflamatório sobre a doença de Alzheimer), não mostraram risco CV significativamente aumentado com celecoxibe 200 mg BID em comparação com o placebo. O risco relativo comparado ao placebo para uma fraude semelhante no endpoint composto (CV - morte, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral) 1, 14 (IC95% 0, 61-2, 12) com celecoxibe 200 mg duas vezes ao dia. A incidência de infarto do miocárdio foi de 1,1% (8/717 pacientes) com celecoxibe 200 mg duas vezes ao dia e 1,2% (13/1070 pacientes) com placebo.

Grupo farmacoterapêutico: produtos anti-inflamatórios e anti-reumáticos, não esteróides, coxibs; Código ATC: M01AH01.

Mecanismo de ação

Rhuma max é um inibidor oral seletivo da ciclooxigenase-2 (COX-2) dentro da faixa de doses clínicas (200-400 mg por dia). Nesse intervalo de doses, nenhuma inibição estatisticamente significativa da COX-1 foi avaliada em voluntários saudáveis (como ex vivo Inibição do tromboxano B₂ [TxB₂] - Educação) observada.

A ciclooxigenase é responsável pela produção de prostaglandinas. Duas isoformas, COX-1 e COX-2, foram identificadas. COX-2 é a isoforma da enzima, que demonstrou ser induzida por estímulos inflamatórios e foi postulada como a principal responsável pela síntese de mediadores prostanóides da dor, inflamação e febre. A COX-2 também está envolvida na ovulação, implantação e oclusão do ducto arterioso, regulação da função renal e funções do sistema nervoso central (indução de febre, percepção da dor e função cognitiva). Também pode desempenhar um papel na cura de úlceras. A COX-2 foi identificada no tecido da úlcera no estômago humano, mas sua relevância para a cicatrização da úlcera não foi estabelecida.

A diferença na atividade antiplaquetária entre alguns AINEs inibidores da COX-1 e inibidores seletivos da COX-2 pode ser de importância clínica em pacientes em risco de tromboembolismo. Os inibidores seletivos da COX-2 reduzem a formação de prostaciclina sistêmica (e, portanto, possivelmente endotelial) sem afetar o trombocitromboxano.

Rhuma max é um pirazol substituído por diaril que é quimicamente semelhante a outras sulfonamidas não-arilamina (por exemplo,. tiazidas, furosemida), mas difere das sulfonamidas de arilamina (por exemplo,. sulfametoxizol e outros antibióticos sulfonamidas).

Um efeito dependente da dose no TxB₂ - Formação foi observada após altas doses de Rhuma max. Em voluntários saudáveis, no entanto, Rhuma max não teve influência na agregação plaquetária e no tempo de sangramento em pequenos estudos de doses múltiplas com BID 600 mg (três vezes a dose mais alta recomendada) em comparação com o placebo.

Vários estudos clínicos foram realizados para confirmar eficácia e segurança na osteoartrite, artrite reumatóide e espondilite anquilosante. Rhuma max foi avaliado para tratar a inflamação e a dor do joelho e quadril OA em aproximadamente 4200 pacientes em placebo e em ensaios controlados ativos com duração de até 12 semanas. Também foi avaliado para tratar a inflamação e a dor da AR em aproximadamente 2100 pacientes em placebo e em ensaios controlados ativos com duração de até 24 semanas. Rhuma max em doses diárias de 200 mg - 400 mg proporcionou alívio da dor dentro de 24 horas após a administração. Rhuma max foi examinado quanto ao tratamento sintomático da espondilite anquilosante em 896 pacientes em placebo e em estudos controlados ativos com duração de até 12 semanas. Rhuma max em doses de 100 mg BID, 200 mg QD, 200 mg BID e 400 mg QD mostrou uma melhora significativa na dor, atividade global da doença e função na espondilite anquilosante nesses estudos.

Foram realizados cinco ensaios clínicos randomizados, duplo-cegos e controlados, incluindo endoscopia planejada do trato gastrointestinal superior em aproximadamente 4.500 pacientes, livres de ulceração inicial (doses máximas de 50 mg a 400 mg de rhuma).). Em estudos endoscópicos de doze semanas, Rhuma max (100-800 mg por dia) foi associado a um risco significativamente menor de úlceras gastroduodenais em comparação com naproxeno (1000 mg por dia) e ibuprofeno (2400 mg por dia). Os dados foram inconsistentes em comparação com o diclofenaco (150 mg por dia). Em dois dos estudos de 12 semanas, a porcentagem de pacientes com ulceração gastroduodenal endoscópica não difere significativamente entre placebo e Rhuma max 200 mg BID e 400 mg BID

Em um estudo prospectivo de segurança a longo prazo (duração de 6 a 15 meses, ESTUDO DE CLASSE), 5.800 pacientes com OA e 2.200 AR receberam Rhuma no máximo 400 mg BID (4 vezes ou. 2 vezes do OA recomendado ou. Doses de AR), ibuprofeno 800 mg TID ou diclofenaco 75 mg BID (ambos em doses terapêuticas). Vinte e dois por cento dos pacientes inscritos tomaram simultaneamente baixa dose de ácido acetilsalicílico (â ‰ ¤325 mg / dia), principalmente para profilaxia cardiovascular. Para o endpoint primário, úlceras complicadas (definidas como sangramento gastrointestinal, perfuração ou obstrução) Rhuma max não foi significativamente diferente do ibuprofeno ou do diclofenaco.. Também para o grupo combinado de AINEs, não houve diferença estaticamente significativa para úlceras complicadas (risco relativo 0,77, IC 95% 0,41-1,46, com base em toda a duração do estudo). Para o endpoint combinado, úlceras complicadas e sintomáticas, a incidência no grupo Rhuma max foi significativamente menor do que no grupo AINE, risco relativo 0,66, IC 95% 0,45-0,97, mas não entre Rhuma max e diclofenaco. Em pacientes com Rhuma max e acompanhando baixa dose de ácido acetilsalicílico, ocorreram taxas 4 vezes mais altas de úlceras complicadas do que em pacientes com Rhuma max isoladamente. A incidência de diminuição clinicamente significativa na hemoglobina (> 2 g / dL), confirmada por testes repetidos, foi significativamente menor em pacientes com Rhuma max do que no grupo AINE, risco relativo 0,29, IC 95% 0,17-0,48. A incidência significativamente menor desse evento com Rhuma max foi mantida com ou sem ácido acetilsalicílico.

Em um estudo prospectivo de segurança randomizado de 24 semanas em pacientes, com mais de 60 anos ou com histórico de úlceras gastroduodenais (Usuários de ASS excluídos) foi a porcentagem de pacientes com uma diminuição na hemoglobina (> 2 g / dL) e / ou hematócrito (> 10%) origem gi definida ou suspeita em pacientes, duas vezes por dia com Rhuma no máximo 200 mg (N = 2238) foram tratados, mais baixo do que nos pacientes, duas vezes ao dia com diclofenaco SR 75 mg Plus omeprazol 20 mg.2% vs. 1,1% para origem GI definida, p = 0,004; 0,4% vs. 2,4% para suspeita de origem GI, p = 0, 0,0001). As taxas de complicações gastrointestinais clinicamente manifestas, como perfuração, obstrução ou sangramento, foram muito baixas, sem diferenças entre os grupos de tratamento (4-5 por grupo).

Estudos de longo prazo de segurança cardiovascular com indivíduos com pólipos adenomatosos esporádicos

Dois estudos com indivíduos com pólipos adenomatosos esporádicos foram realizados com Rhuma max, D.H. o estudo APC (adenomprevenção com Rhuma max) e o estudo PreSAP (prevenção de pólipos adenomatosos espontâneos). No estudo da apc, houve um aumento relacionado à dose no desfecho composto de morte cardiovascular, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral (adjudicado) com Rhuma max em comparação com placebo ao longo de 3 anos de tratamento. O estudo PreSAP não mostrou risco estatisticamente significativamente aumentado para o mesmo endpoint composto.

No estudo da APC, o risco relativo comparado ao placebo para um desfecho composto (falado) de morte cardiovascular, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral foi de 3,4 (IC95% 1,4 - 8,5) com Rhuma max 400 mg duas vezes ao dia e 2,8 (IC 95% 1,1 - 7,2). As taxas acumuladas para esse endpoint composto ao longo de 3 anos foram de 3,0% (20/671 indivíduos) ou. 2,5% (17/685 indivíduos) em comparação com 0,9% (6/679 indivíduos) para placebo. Os aumentos para os dois grupos de doses máximas de rhuma em comparação com o placebo foram principalmente devido a uma incidência aumentada de infarto do miocárdio.

No estudo PreSAP, o risco relativo comparado ao placebo para o mesmo endpoint composto (adjudicado) foi de 1,2 (IC95% 0,6 - 2,4) com rhuma max 400 mg uma vez ao dia em comparação ao placebo. As taxas acumuladas para esse endpoint composto ao longo de 3 anos foram de 2,3% (21/933 indivíduos) ou. A incidência de infarto do miocárdio (adjudicado) foi de 1,0% com (9/933 indivíduos) com Rhuma máximo de 400 mg uma vez ao dia e 0,6% (4/628 indivíduos) com placebo.

Dados de um terceiro estudo de longo prazo, ADAPT (Estudo de prevenção anti-inflamatória da doença de Alzheimer), não mostraram risco cardiovascular significativamente aumentado com Rhuma max 200mg BID em comparação com placebo. O risco relativo comparado ao placebo para um endpoint composto de forma semelhante (morte CV, IM, acidente vascular cerebral) foi de 1,14 (IC95% 0,61 - 2,12) com Rhuma máximo de 200 mg duas vezes ao dia. A incidência de infarto do miocárdio foi de 1,1% (8/717 pacientes), com Rhuma no máximo 200 mg duas vezes ao dia e 1,2% (13/1070 pacientes) com placebo.