Rasilam

Rasilam é indicado para o tratamento da pressão alta sozinho ou com outros agentes anti-hipertensivos para diminuir a pressão arterial. A redução da pressão arterial reduz o risco de eventos cardiovasculares fatais e não fatais, especialmente derrames e infartos do miocárdio. Esses benefícios foram observados em ensaios controlados com medicamentos anti-hipertensivos de várias classes farmacológicas, incluindo amlodipina. Não há estudos controlados que demonstrem mitigação de risco com Rasilam.

O controle da pressão alta deve fazer parte do gerenciamento abrangente dos riscos cardiovasculares, incluindo controle de lipídios, controle do diabetes, terapia antitrombótica, cessação do tabagismo, exercício e ingestão limitada de sódio, se houver. Muitos pacientes precisam de mais de 1 medicamento para atingir as metas de pressão arterial. Aconselhamento específico sobre metas e gerenciamento pode ser encontrado nas diretrizes publicadas, como a do Comitê Nacional Conjunto de Prevenção, Detecção, Avaliação e Tratamento da Hipertensão (JNC) do Programa Nacional de Educação em Alta Pressão Sangue.

Inúmeros medicamentos anti-hipertensivos de várias classes farmacológicas e com diferentes mecanismos de ação foram mostrados em estudos controlados randomizados para reduzir a morbimortalidade cardiovascular, e pode ser fechado, que é uma queda na pressão arterial e não outra propriedade farmacológica do medicamento, que é amplamente responsável por essas vantagens. O maior e mais consistente benefício para o resultado cardiovascular foi uma redução no risco de acidente vascular cerebral, mas também foi observada regularmente uma diminuição no infarto do miocárdio e na mortalidade cardiovascular.

O aumento da pressão sistólica ou diastólica causa um risco cardiovascular aumentado, e o aumento absoluto do risco por mmHg é maior com pressões sanguíneas mais altas, portanto, mesmo uma redução modesta na hipertensão grave pode trazer benefícios significativos. A redução do risco relativo através da redução da pressão arterial é semelhante em populações com diferentes riscos absolutos, para que o uso absoluto nos pacientes, onde houver um risco maior, independentemente da sua hipertensão (Por exemplo, pacientes com diabetes ou hiperlipidemia) espera-se que esses pacientes cresçam, que você se beneficia de um tratamento mais agressivo para um alvo de pressão arterial mais baixa.

Alguns medicamentos anti-hipertensivos têm menos efeitos da pressão arterial (do que a monoterapia) em pacientes negros, e muitos medicamentos anti-hipertensivos têm indicações e efeitos adicionais aprovados (por exemplo,. angina de peito, insuficiência cardíaca ou doença renal diabética). Essas considerações podem orientar a seleção da terapia.

Dados do estudo multifatorial em altas doses fornecem estimativas da probabilidade de pressão arterial alvo com Rasilam em comparação com aliscireno ou amlodipina em monoterapia. As figuras 1 a 4 fornecem estimativas da probabilidade de atingir o controle da pressão arterial sistólica ou diastólica com Rasilam 300 mg / 10 mg com base na pressão arterial sistólica ou diastólica basal. A curva de cada grupo de tratamento foi estimada por modelagem de regressão logística. A probabilidade estimada no final direito de cada curva é menos confiável devido a um pequeno número de indivíduos com pressão arterial alta.

Figura 1: Probabilidade de atingir pressão arterial sistólica (PAS) inferior a 140 mmHg

Figura 2: Probabilidade de atingir pressão arterial diastólica (DBP) inferior a 90 mmHg

Figura 3: Probabilidade de atingir pressão arterial sistólica (PAS) abaixo de 130 mmHg

Figura 4: Probabilidade de atingir pressão arterial diastólica (DBP) abaixo de 80 mmHg

As figuras 1 e 3 fornecem uma aproximação da probabilidade de atingir um alvo de pressão arterial direcionado (por exemplo,., SBP menor que 140 mmHg ou menor que 130 mmHg) para os grupos de altas doses avaliados no estudo. Em todos os níveis da pressão arterial básica, é mais provável que a combinação atinja um objetivo diastólico ou sistólico específico do que qualquer monoterapia. Por exemplo, fraude do SPP / DBP basal médio para pacientes que participam deste estudo multifatorial, 157/100 mmHg. Um paciente com pressão arterial de saída de 157/100 mmHg tem uma probabilidade de 49%, um alvo inferior a 140 mmHg (sistólica) e uma probabilidade de 50%, menos de 90 mmHg (diastólico) alcançar sozinho em aliscireno, e a probabilidade, alcançar esses objetivos apenas com amlodipina, é cerca de 62% (sistólica) e 69% (diastólico).). A probabilidade de atingir esses objetivos com o Rasilam aumenta para cerca de 74% (sistólica) e 83% (diastólica). A probabilidade de atingir esses objetivos sob placebo é de cerca de 25% (sistólica) e 27% (diastólica).

AVISO

Contido como parte do "PRECAUÇÕES" Seção

PRECAUÇÕES

toxicidade fetal

O uso de medicamentos que afetam o sistema renina-angiotensina durante o segundo e terceiro trimestre de gravidez reduz a função renal fetal e aumenta a morbidade e a morte do feto e do recém-nascido. A oligoidrâmnion resultante pode estar associada à hipoplasia pulmonar fetal e deformações esqueléticas. Possíveis efeitos colaterais neonatais são hipoplasia do crânio, anúria, hipotensão, insuficiência renal e morte. Se for encontrada gravidez, pare o rasilam o mais rápido possível.

Compromisso renal / hipercalemia / hipotensão quando Rasilam é administrado em combinação com ARBs ou ACEIs

O rasilam é contra-indicado em pacientes com diabetes que estão recebendo ARBs ou ACEIs devido ao risco aumentado de disfunção renal, hipercalemia e hipotensão. Geralmente evite o uso combinado de aliscireno com inibidores da ECA ou ARBs, especialmente em pacientes com depuração da creatinina (CrCl) inferior a 60 mL / min.

Reações anafiláticas e edema angio cabeça e pescoço

Aliscireno

Foram relatadas reações de hipersensibilidade, como reações anafiláticas e angioedema da face, extremidades, lábios, língua, glote e / ou laringe em pacientes tratados com aliscireno e hospitalização e intubação necessárias. Isso pode ocorrer a qualquer momento durante o tratamento e ocorreu em pacientes com e sem histórico de angioedema com ACEIs ou antagonistas dos receptores da angiotensina. Reações anafiláticas foram relatadas com frequência desconhecida a partir da experiência pós-comercialização. Se o angioedema afetar o pescoço, a língua, a glote ou a laringe, ou se o paciente tiver histórico de cirurgia respiratória superior, pode ocorrer obstrução das vias aéreas e ser fatal. Pacientes que experimentam esses efeitos sem falta de ar precisam de observação prolongada e medidas de monitoramento apropriadas, pois o tratamento com anti-histamínicos e corticosteróides pode não ser suficiente para evitar o envolvimento respiratório. Administração imediata da solução subcutânea de adrenalina 1: 1000 (0,3 mL a 0,5 mL) e medidas para garantir uma via aérea segura podem ser necessárias.

Interrompa Rasilam imediatamente em pacientes que desenvolvem e não leem reações anafiláticas ou angioedema.

Hipotensão

Hipotensão sintomática pode ocorrer após o início do tratamento com Rasilam em pacientes com depleção acentuada de volume, em pacientes com depleção de sal ou com o uso combinado de aliscireno e outros agentes que afetam o sistema de aldosterona reninangiotensina (RAAS). A repartição do volume ou do sal deve ser corrigida antes da administração de Rasilam, ou o tratamento deve começar sob rigorosa supervisão médica.

Uma resposta hipotensiva temporária não é uma contra-indicação para tratamento adicional que normalmente pode ser continuada sem dificuldade depois que a pressão arterial se estabiliza.

besilato de amlodipina

Hipotensão sintomática é particularmente possível em pacientes com estenose aórtica grave. A hipotensão aguda é improvável devido ao início gradual da realidade.

Risco de infarto do miocárdio ou aumento da angina de peito

A angina de peito e o infarto agudo do miocárdio podem piorar após o início ou aumento da dose de amlodipina, especialmente em doenças obstrutivas graves da artéria coronária.

Função renal prejudicada

Monitore a função renal regularmente em pacientes tratados com Rasilam. Alterações na função renal, incluindo insuficiência renal aguda, podem ser causadas por medicamentos que afetam o RAAS. Pacientes cuja função renal pode depender em parte da atividade do RAAS (e). Pacientes com estenose da artéria renal, insuficiência cardíaca grave, infarto pós-miocárdio ou depleção de volume) ou pacientes que recebem ARB, ACEI ou anti-inflamatórios não esteróides (AINEs, incluindo inibidores seletivos da ciclooxigenase 2 (inibidores da COX-2), a terapia pode ter um risco particular de desenvolver uma insuficiência renal aguda. Considere a retenção ou interrupção da terapia em pacientes que desenvolvem uma diminuição clinicamente significativa da função renal.

Ciclosporina ou itraconazol

Aliscireno

Quando o aliscireno foi administrado com ciclosporina ou itraconazol, as concentrações sanguíneas de aliscireno aumentaram significativamente. Evite usar aliscireno com ciclosporina ou itraconazol ao mesmo tempo.

Hipercaliemia

Aliscireno

Monitore o potássio sérico regularmente em pacientes recebendo aliscireno. Medicamentos que afetam o RAAS podem causar hipercalemia. Os fatores de risco para o desenvolvimento de hipercalemia são insuficiência renal, diabetes, uso combinado com ARBs ou ACEI, AINEs, incluindo inibidores seletivos da ciclooxigenase 2 (inibidores da COX-2) ou suplementos de potássio ou diuréticos poupadores de potássio.

Informações de aconselhamento do paciente

Aconselhe o paciente a usar o rótulo de paciente aprovado pelo FDA (INFORMAÇÃO PATIENTE) para ler

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Informe as pacientes do sexo feminino sobre o potencial de engravidar sobre as consequências da exposição ao Rasilam durante a gravidez. Discuta as opções de tratamento com mulheres que planejam engravidar. Informe os pacientes a relatar gravidezes ao seu médico o mais rápido possível.

Aleitamento

Aconselhe as mulheres que estão amamentando durante o tratamento com Rasilam que não é recomendado.

Hipotensão sintomática

Cuidado com os pacientes que recebem Rasilam que pode ocorrer sonolência, especialmente durante os primeiros dias de terapia, e que isso deve ser relatado ao médico prescritor. Diga ao paciente que você está parando o Rasilam se ocorrer uma síncope até que o médico seja consultado.

Cuidado com todos os pacientes que ingestão inadequada de líquidos, suor excessivo, diarréia ou vômito podem levar a uma queda excessiva da pressão arterial, com as mesmas consequências da sonolência e possível síncope.

Reações anafiláticas e angioedema

Recomende o paciente, relatar sinais ou sintomas imediatamente, que indicam uma reação alérgica grave (Dificuldade em respirar ou engolir, Aperto do peito, colmeias, erupção cutânea geral, Inchaço, Comichão, Tontura, Vômitos ou dor abdominal) ou angioedema (Inchaço do rosto, Extremidades, Olhos, Lábios, Língua, Dificuldade em engolir ou respirar) e pare de tomar medicação, até ter consultado o médico prescritor. O angioedema, incluindo edema da laringe, pode ocorrer a qualquer momento durante o tratamento com Rasilam.

Preparações de potássio

Instrua os pacientes que recebem Rasilam a não usar suplementos de potássio ou substitutos do sal contendo potássio sem consultar o médico prescritor.

Relação com as refeições

Aconselhe os pacientes a definir um padrão de rotina para tomar Rasilam nas refeições. Refeições com alto teor de gordura reduzem significativamente a absorção.

Toxicologia não clínica

Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade

Estudos com hemifumarato de aliscireno e besilato de amlodipina

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade, mutagenicidade ou fertilidade com a combinação de aliscirenhemifumarato e amlodipinbesilato. No entanto, esses estudos foram realizados isoladamente para hemifumarato de aliscireno e besilato de amlodipina.

Estudos com hemifumarato de aliscireno

O potencial carcinogênico foi avaliado em um estudo de 2 anos em ratos e em um estudo de camundongo transgênico (rasH2) de 6 meses com hemifumarato de aliscireno em doses orais de até 1500 mg de aliscireno / kg / dia. Embora não tenha havido aumentos estatisticamente significativos na incidência de tumores associados à exposição ao aliscireno, tornou-se hiperplasia epitelial da mucosa no trato gastrointestinal inferior (com ou sem erosão / ulceração) observado em doses de 750 ou mais mg / kg / dia em ambas as espécies, um colonadenoma em 1 rato e um darmadocarcinoma cego em outro, tumores raros foram identificados na cepa de ratos examinada.. No caso de exposição sistêmica (AUC0-24hr), 1500 mg / kg / dia é cerca de 4 vezes no rato e cerca de 1,5 vezes no rato o MRHD (300 mg aliscireno / dia). Hiperplasia da mucosa no apêndice ou cólon de ratos também foi observada em doses de 250 mg / kg / dia (a dose mais baixa testada) e em doses mais altas em estudos de 4 e 13 semanas.

Aliskiren hemifumarat teve ensaio de mutação reversa com S. typhimurium e E. coli, o in vitro Ensaio de aberração cromossômica de células ovais de hamster chinês, o in vitro Teste de mutação genética celular de hamster chinês V79 e o in vivo Ratos medula óssea micronúcleo ensaio sem potencial genotóxico.

A fertilidade de ratos machos e fêmeas estava em doses de até 250 mg de aliscireno / kg / dia (8 vezes MRHD de aliscireno 300 mg / 60 kg a mg / m₂ - base) não influenciado.

Estudos com besilato de amlodipina

Ratos e camundongos tratados com maleato de amlodipina em alimentos por até 2 anos em concentrações calculadas para a dose diária de 0,5, 1,25 e 2,5 mg de amlodipina / kg / dia não mostraram sinais de um efeito carcinogênico do medicamento. A dose mais alta para o mouse foi de mg / m₂ - base semelhante ao MRHD de 10 mg de amlodipina / dia. A dose mais alta para o rato foi de mg / m₂ - baseie cerca de duas vezes mais que o MRHD .

Os estudos de mutagenicidade realizados com maleato de amlodipina não mostraram efeitos relacionados ao medicamento no nível do gene ou cromossomo.

Não houve efeito na fertilidade de ratos tratados por via oral com maleato de amlodipina (homens 64 dias e mulheres 14 dias antes do acasalamento) em doses de até 10 mg de amlodipina / kg / dia (cerca de 10 vezes o MRHD de 10 mg / dia a mg / m₂ - base).

Use em certas populações

Gravidez

Visão geral do risco

Rasilam pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. O uso de medicamentos que afetam o sistema reninangiotensina durante o segundo e o terceiro trimestre de gravidez reduz a função renal fetal e aumenta a morbidade e a morte do feto e do recém-nascido. A maioria dos estudos epidemiológicos que examinam anormalidades fetais após a exposição ao uso de anti-hipertensivos no primeiro trimestre não distinguiu medicamentos que afetam o sistema reninangiotensina de outros agentes anti-hipertensivos. Se for encontrada gravidez, pare o rasilam o mais rápido possível.

O risco estimado de antecedentes para defeitos congênitos graves e abortos para a população especificada é desconhecido. Todas as gestações têm um risco subjacente de defeitos congênitos, perda ou outros resultados indesejáveis. Na população geral dos EUA, o risco estimado de antecedentes para malformações graves e abortos em gestações clinicamente reconhecidas é de 2-4% ou.

Considerações clínicas

Risco materno e / ou embrião / fetal relacionado à doença

A hipertensão na gravidez aumenta o risco materno de pré-eclâmpsia, diabetes gestacional, parto prematuro e complicações no parto (por exemplo,. necessidade de cesariana e sangramento pós-parto). A hipertensão aumenta o risco fetal de restringir o crescimento intra-uterino e a morte intra-uterina. As mulheres grávidas com pressão alta devem ser cuidadosamente monitoradas e tratadas de acordo.

Efeitos colaterais fetais / neonatais

Aliscireno

O uso de medicamentos que afetam o sistema renina-angiotensina no segundo e terceiro trimestre de gravidez pode levar ao seguinte: diminuição da função renal fetal, o que leva à anúria e insuficiência renal, oligoidramniona, hipoplasia pulmonar fetal e deformações esqueléticas, incluindo hipoplasia do crânio, hipotensão e morte. No caso incomum de não haver alternativa adequada à terapia com medicamentos que afetam o sistema renina-angiotensina para um paciente em particular, a mãe aponta o risco potencial para o feto.

Em pacientes que tomam Rasilam durante a gravidez, faça exames seriais de ultrassom para avaliar o ambiente intraamniótico. Testes fetais podem ser apropriados com base na semana de gravidez. No entanto, pacientes e médicos devem estar cientes de que a oligoidrâmnion só pode ocorrer após o feto sofrer lesões irreversíveis. Assista bebês com você no útero Exposição a Rasilam em hipotensão, oligúria e hipercalemia. Quando oligúria ou hipotensão em recém-nascidos com uma história de no útero Se você tiver exposição ao rasilam, suporta pressão arterial e perfusão renal. Transfusões ou diálise de troca podem ser necessárias para reverter a hipotensão e substituir a função renal comprometida.

Dados

Dados em animais

Não foram realizados estudos de toxicidade reprodutiva com a combinação de aliscireno e besilato de amlodipina; no entanto, esses estudos foram realizados isoladamente para besilato de aliscireno e amlodipina.

Aliscireno

Em estudos de toxicidade no desenvolvimento, ratos e coelhos prenhes receberam hemifumarato de aliscireno oral em doses de até 20 e 7 vezes a dose máxima humana recomendada (MRHD) durante a organogênese, com base na superfície corporal (mg / m₂), respectivamente. em ratos e coelhos. (As doses reais de animais foram de até 600 mg / kg / dia em ratos e até 100 mg / kg / dia em coelhos.) Não foi observada teratogenicidade; no entanto, o peso ao nascer do feto foi reduzido em coelhos nas doses 3, 2 vezes o MRHD com base na superfície do corpo (mg / m₂) chegou a. O aliscireno estava presente na placenta, no líquido amniótico e nos fetos de coelhos prenhes.

Amlodipina

No tratamento oral de ratos e coelhos prenhes com maleato de amlodipina em doses até 10 mg de amlodipina / kg / dia (aproximadamente 10 e 20 vezes o MRHD com base na superfície do corpo) durante seus respectivos períodos de organogênese principal, nenhuma evidência de teratogenicidade ou toxicidade embrionária / fetal encontrada. Em ratos, no entanto, o tamanho da ninhada foi reduzido significativamente (em cerca de 50%) e o número de mortes intra-uterinas aumentou significativamente (cerca de 5 vezes). Foi demonstrado que a amlodipina estende o período de gestação e a duração do trabalho em ratos nessa dose.

Essas experiências com animais foram realizadas de acordo com os padrões da época.

Aleitamento

Visão geral do risco

Não há informações sobre a presença de rasilam ou aliscireno no leite materno, os efeitos no filho amamentado ou os efeitos na produção de leite. Estudos publicados limitados relatam que a amlodipina está presente no leite materno. No entanto, não há informações suficientes para determinar os efeitos da amlodipina na criança amamentada. Não há informações sobre os efeitos da amlodipina na produção de leite. Devido ao potencial de efeitos colaterais graves, incluindo hipotensão, hipercalemia e disfunção renal em lactentes, você aconselha uma mulher que amamenta que a amamentação não é recomendada durante o tratamento com Rasilam.

Uso pediátrico

A segurança e eficácia de Rasilam em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Estudos pré-clínicos mostram potencial para um aumento significativo na exposição ao aliscireno em pacientes pediátricos.

Recém-nascidos com histórico de exposição a Rasilam em Utero

Quando ocorre oligúria ou hipotensão, atenção direta ao suporte da pressão arterial e perfusão renal. Transfusões ou diálise de troca podem ser necessárias para reverter a hipotensão e / ou substituir a função renal comprometida.

Aplicação geriátrica

A exposição ao aliscireno e amlodipina aumenta em pacientes com 65 anos ou mais. Considere começar com a dose mais baixa disponível de amlodipina. A menor força de Rasilam contém 5 mg de amlodipina.

Nos ensaios clínicos controlados a curto prazo com Rasilam, 17% dos pacientes tratados com Rasilam tinham 65 anos ou mais. Não foram observadas diferenças gerais de segurança ou eficácia entre esses indivíduos e indivíduos mais jovens. Outras experiências clínicas relatadas não encontraram diferenças nas reações entre pacientes idosos e mais jovens, mas uma maior sensibilidade de algumas pessoas mais velhas não pode ser excluída.

Compromisso hepático

A exposição à amlodipina é aumentada em pacientes com insuficiência hepática, portanto, doses mais baixas de rasilam devem ser consideradas.

Compromisso renal

Não há efeito da função renal na farmacocinética do aliscireno e amlodipina. No entanto, a segurança e eficácia de Rasilam em pacientes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina (CrCl) abaixo de 30 mL / min) não foram estabelecidas, pois esses pacientes foram excluídos dos ensaios clínicos.

Aliscireno

Existem dados limitados sobre sobredosagem em humanos. A manifestação mais provável de uma overdose seria a hipotensão. Se ocorrer hipotensão sintomática, você deve fornecer tratamento de suporte.

Aliscireno é pouco dialisado. Portanto, a hemodiálise não é suficiente para tratar a superexposição de aliscireno.

Besilato de amlodipina

A sobredosagem pode levar à vasodilatação periférica excessiva com hipotensão acentuada e possivelmente taquicardia reflexa. Hipotensão sistêmica pronunciada e possivelmente persistente, incluindo choque fatal, foram relatadas. Nos seres humanos, a experiência com uma overdose intencional de amlodipina é limitada.

Doses orais individuais de maleato de amlodipina, 40 mg de amlodipina / kg e 100 mg de amlodipina / kg em camundongos ou. Doses individuais de maleato de amlodipina oral de 4 ou mais mg de amlodipina / kg ou mais em cães (11 ou mais vezes o MRHD em mg / m₂ - base) causou vasodilatação e hipotensão periférica pronunciadas.

Se ocorrer uma overdose maciça, inicie o monitoramento ativo do coração e respiratório. Medições freqüentes da pressão arterial são essenciais. Se ocorrer hipotensão, você fornece suporte cardiovascular, incluindo extremidades crescentes e administração sensata de fluidos. Se a hipotensão não responder a essas medidas conservadoras, considere a administração de vasopressor (como fenilefrina), levando em consideração o volume circulante e a excreção de urina. Como a amlodipina está fortemente ligada às proteínas, a hemodiálise provavelmente não é uma vantagem. Foi demonstrado que a administração de carvão ativado a voluntários saudáveis imediatamente ou até 2 horas após tomar amlodipina reduz significativamente a absorção de amlodipina.

Aliscireno

As pré-reduções em ensaios clínicos estavam entre aproximadamente 50% e 80%, não dependiam da dose e não se correlacionavam com as reduções da pressão arterial. As implicações clínicas das diferenças nos efeitos no PRA são desconhecidas.

Besilato de amlodipina

Após a administração de doses terapêuticas em pacientes com pressão alta, a amlodipina leva à vasodilatação, o que leva a uma redução da pressão arterial na posição supina e na posição permanente. Essas reduções da pressão arterial não andam de mãos dadas com uma mudança significativa nos níveis de freqüência cardíaca ou catecolamina no plasma com doses crônicas. Embora a administração intravenosa aguda de amlodipina diminua a pressão arterial e aumente a frequência cardíaca em estudos hemodinâmicos em pacientes com angina cronicamente estável, A administração oral crônica de amlodipina em estudos clínicos não levou a alterações clinicamente significativas na freqüência cardíaca ou na pressão arterial em pacientes normotensos com angina.

Com a administração crônica uma vez ao dia, a eficácia hipotensiva é mantida por pelo menos 24 horas. As concentrações plasmáticas se correlacionam com o efeito em meninos e idosos. A extensão da queda da pressão arterial com amlodipina também se correlaciona com o nível do aumento pré-tratamento; portanto, pessoas com hipertensão moderada (pressão diastólica de 105 mmHg a 114 mmHg) reagiram cerca de 50% mais fortemente do que pacientes com hipertensão leve (pressão diastólica de 90 mmHg a 104 mmHg). Os indivíduos normotensos não apresentaram alterações clinicamente significativas na pressão arterial (+ 1 / -2 mmHg).

Em pacientes hipertensos com função renal normal, doses terapêuticas de amlodipina levaram a uma diminuição da resistência vascular renal e a um aumento na taxa de filtração glomerular e a um fluxo plasmático renal eficaz sem alterar a fração de filtração ou proteinúria.

Como com outros bloqueadores dos canais de cálcio, medidas hemodinâmicas da função cardíaca em repouso e durante o exercício (ou estímulo) em pacientes com função ventricular normal tratados com amlodipina, geralmente apresentam um ligeiro aumento no índice cardíaco, sem efeito significativo na pressão ou volume diastólico da extremidade ventricular dP / dt ou esquerda mostrado. Em estudos hemodinâmicos, a amlodipina não foi associada a um efeito inotrópico negativo quando administrada a animais intactos e humanos em doses terapêuticas, mesmo quando administrada a seres humanos ao mesmo tempo que os betabloqueadores. No entanto, achados semelhantes foram observados em pacientes normais ou bem compensados com insuficiência cardíaca com substâncias ativas com efeitos inotrópicos negativos significativos.

A amlodipina não altera a função do nó sinusal ou a condução atrioventricular em animais ou humanos intactos. Em pacientes com angina de peito cronicamente estável, a administração intravenosa de 10 mg não alterou significativamente a condução de A-H e HV e o tempo de recuperação do nó sinusal após a estimulação. Resultados semelhantes foram obtidos em pacientes recebendo amlodipina e betabloqueadores concomitantes. Não foram observados efeitos adversos dos parâmetros eletrocardiográficos em estudos clínicos em que a amlodipina foi administrada em combinação com betabloqueadores em pacientes com hipertensão ou angina de peito. Em estudos clínicos apenas com pacientes com angina, a terapia com amlodipina não alterou os intervalos eletrocardiográficos nem levou a blocos AV mais altos.

A amlodipina tem outras indicações além da hipertensão que podem ser encontradas no Norvasc_® Inserção do pacote.

Rasilam

Em um estudo controlado por placebo em pacientes hipertensos, a amlodipina foi associada a um aumento na PRA (aumento de 59% a 73%), enquanto a aliscireno em monoterapia foi acompanhada por uma diminuição de 61% a 68% na PRA. O aliscireno em combinação com amlodipina reduziu a PRA (redução de 55% a 68%).

Absorção e distribuição

Rasilam

Após administração oral dos comprimidos combinados aliscireno / amlodipina, os tempos médios de concentração plasmática do aliscireno são de 3 horas e da amlodipina em 8 horas. A taxa e extensão da absorção de basciren e amlodipina de Rasilam são as mesmas que quando administradas em comprimidos individuais. Quando tomado com alimentos, o auc e a Cmax do aliscireno aumentam 79% ou. Reduziu 90%, enquanto a amlodipina auc e a Cmax não têm efeito nos alimentos.

Aliscireno

O aliscireno é pouco absorvido (biodisponibilidade de cerca de 2,5%) com um acúmulo de meia-vida de cerca de 24 horas. Os níveis sanguíneos em estado estacionário são atingidos em cerca de 7 a 8 dias. Após administração oral, as concentrações plasmáticas máximas de aliscireno são atingidas dentro de 1 a 3 horas. Se tomado com uma refeição rica em gordura, a AUC e a Cmax médias do aliscireno são de cerca de 71% ou. Nos estudos clínicos, o aliscireno foi administrado sem uma referência fixa às refeições.

Besilato de amlodipina

As concentrações plasmáticas máximas de amlodipina são atingidas 6 a 12 horas após a administração oral de amlodipina. A biodisponibilidade absoluta foi estimada em 64% a 90%. A biodisponibilidade da amlodipina não é alterada pela presença de alimentos.

O volume aparente de distribuição de amlodipina é de aproximadamente 21 L / kg. Cerca de 93% da amlodipina circulante está ligada às proteínas plasmáticas em pacientes hipertensos.

Metabolismo e eliminação

Aliscireno

Cerca de um quarto da dose absorvida aparece na urina como um medicamento. Quanto da dose absorvida é metabolizada é desconhecido. Baseado no in vitro - Os estudos parecem ser a principal enzima CYP3A4 responsável pelo metabolismo do aliscireno. O aliscireno não inibe as isoenzimas do CYP450 (CYP 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A) ou induz o CYP3A4.

Transportador :

Estudos pré-clínicos descobriram que o Pgp (MDR1 / Mdr1a / 1b) é o sistema de efluxo mais importante envolvido na absorção e eliminação intestinal através da excreção biliar de aliscireno. O potencial para interações medicamentosas no local da Pgp provavelmente depende do grau de inibição desse transportador.

Interação com drogas:

Os efeitos de medicamentos não registrados na farmacocinética do aliscireno e vice-versa foram investigados em vários estudos de dose única e múltipla. As medidas farmacocinéticas que indicam a extensão dessas interações são mostradas na Figura 5 (Efeitos dos medicamentos co-administrados no aliscireno) e na Figura 6 (Efeitos do aliscireno nos medicamentos co-administrados).

Figura 5: O efeito administra medicamentos na farmacocinética do aliscireno

* Cetoconazol: uma dose diária de 400 mg não foi estudada, mas esperava-se que os níveis sanguíneos de aliscireno continuassem a aumentar.

** Ramipril, valsartan, irbesartan: geralmente evitam o uso combinado de aliscireno com inibidores da ECA ou ARBs, especialmente em pacientes com CrCl abaixo de 60 mL / min. Varfarina: Não houve efeito clinicamente significativo de uma dose única de 25 mg de varfarina na farmacocinética do aliscireno.

Figura 6: Efeitos do aliscireno na farmacocinética dos medicamentos co-administrados

* Furosemida: Os pacientes que recebem furosemida podem achar que os efeitos diminuem após o início do aliscireno. Em pacientes com insuficiência cardíaca, a administração concomitante de aliscireno (300 mg / dia) reduziu a AUC plasmática e a Cmax da furosemida oral (60 mg / dia) em 17% e.%. Essa alteração na exposição não resultou em uma diferença estatisticamente significativa no volume total de urina e na excreção de sódio na urina durante 24 horas. No entanto, foi observada uma diminuição temporária na excreção de sódio na urina e no volume de urina de até 12 horas quando a furosemida foi co-administrada com aliscireno 300 mg / dia. ** Ramipril, valsartan, irbesartan: geralmente evitam o uso combinado de aliscireno com inibidores da ECA ou ARBs, especialmente em pacientes com CrCl abaixo de 60 mL / min.

Besilato de amlodipina

A amlodipina é amplamente (cerca de 90%) convertida em metabólitos inativos via metabolismo hepático, com 10% do composto mãe e 60% dos metabólitos sendo excretados na urina.

A eliminação da amlodipina do plasma é bifásica, com uma meia-vida de eliminação terminal de cerca de 30 a 50 horas. Os níveis plasmáticos estacionários são atingidos após uma dose única por 7 a 8 dias.