Amturnide

Amturnida

Amturnida está indicado no tratamento da hipertensão., para baixar a pressão arterial. A redução da pressão arterial reduz o risco de morte e acontecimentos cardiovasculares não fatais, principalmente AVC e enfartes do miocárdio. Estes benefícios foram observados em ensaios controlados de fármacos antihipertensores de uma grande variedade de classes farmacológicas, incluindo a amlodipina e hidroclorotiazida (HCTZ). Não existem ensaios controlados que demonstrem risco. redução com Amturnida.

O controlo da pressão arterial elevada deve ser gestão abrangente do risco cardiovascular, incluindo, conforme adequado, lipídicos controlo, Controlo da diabetes, terapêutica antitrombótica, cessação tabágica, exercício físico e ingestão limitada de sódio. Muitos pacientes necessitarão de mais de 1 droga para atingir objectivos de pressão arterial. Para aconselhamento específico sobre objectivos e gestao,

Numerosos fármacos antihipertensores, de uma variedade de foram demonstradas classes farmacológicas e mecanismos de Acção diferentes. em ensaios controlados aleatórios para reduzir a morbilidade e mortalidade cardiovascular, e pode-se concluir que é a redução da pressão arterial, e não qualquer outro propriedade farmacológica das drogas, que é em grande parte responsável por aqueles beneficio. O maior e mais consistente benefício cardiovascular tem foi uma redução no risco de acidente vascular cerebral, mas reduções no enfarte do miocárdio e a mortalidade cardiovascular também tem sido observada regularmente.

Aumento da pressão sistólica ou diastólica risco cardiovascular, e o aumento absoluto do risco por mmHg é maior em aumento da pressão arterial, de modo que mesmo modestas reduções da hipertensão grave pode proporcionar benefícios substanciais. Redução do risco relativo devido à pressão arterial a redução é semelhante entre as populações com risco absoluto variável, pelo que a o benefício absoluto é maior em doentes com maior risco, independentemente da a sua hipertensão (por exemplo, doentes com diabetes ou hiperlipidemia), e tais espera-se que os doentes beneficiem de um tratamento mais agressivo para golo da pressão sanguínea.

Alguns fármacos antihipertensores têm menor pressão arterial efeitos (em monoterapia) em doentes negros e em muitos fármacos antihipertensores têm indicações e efeitos adicionais aprovados (p. ex., sobre angina, coração falência renal ou doença renal diabética). Estas considerações podem orientar a selecção da terapia.

Este medicamento combinado fixo não está indicado para a terapia da hipertensão.

Considerações Gerais

Dose uma vez por dia. A dose pode ser aumentada após 2 semanas de terapia. A dose máxima recomendada de Amturnida é de 300 / 10/25 mg.

Terapêutica adjuvante / Comutadora

Utilizar Amturnida em doentes não adequadamente controlados com aliscireno, bloqueadores dos canais de cálcio dihidropiridina, e diuréticos tiazídicos.

Alternar um doente que tenha um efeito adverso limitador da dose reacções atribuídas a um componente individual - quando em qualquer combinação dupla dos componentes do Amturnida - Amturnida numa dose mais baixa desse componente atingir reduções semelhantes da pressão arterial.

Terapêutica De Substituição

Em doentes tratados com aliscireno, amlodipina e HCTZ de comprimidos separados, Amturnida de substituição contendo o mesmo componente dose.

Relação Com As Refeições

Os doentes devem estabelecer um padrão de rotina para a toma Amturnida, com ou sem refeição. Refeições com elevado teor de gordura diminuem a absorção de aliscireno substancialmente .

Não utilize aliscireno com ARBs ou Acis em doentes com diabetes .

Amturnida está contra-indicada em doentes com anúria ou hipersensibilidade a fármacos derivados das sulfonamidas, como a HCTZ ou a qualquer um dos fármacos utilizados na terapêutica de associação com o fármaco. componente . As reacções de hipersensibilidade podem variar de urticária a anafilaxia.

AVISO

Incluído como parte da PRECAUCAO seccao.

PRECAUCAO

Toxicidade Fetal

Gravidez Categoria D

Uso de fármacos que actuam no sistema renina-angiotensina durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez reduz a função renal fetal. função e aumenta a morbilidade fetal e neonatal e a morte. Frutar os oligoidrâmnios podem estar associados à hipoplasia do pulmão fetal e ao esqueleto. deformacao. Os potenciais efeitos adversos neonatais incluem hipoplasia do crânio., anúria, hipotensão, insuficiência renal e morte. Quando é detectada gravidez, interromper o tratamento com Amturnida o mais rapidamente possível .

Os tiazídicos atravessam a placenta e a utilização dos tiazídicos durante a a gravidez está associada a um risco de icterícia fetal ou neonatal., trombocitopenia e possíveis outras reacções adversas que ocorreram em adulto.

Compromisso Renal/Hipercaliemia / Hipotensão Quando O Amturnida É Administrada Em Combinação Com Ar Ou ACEIs

Amturnida está contra-indicado em doentes com diabetes. que estão a receber ARBs ou ACEIs devido ao risco aumentado de compromisso, hipercaliemia e hipotensão. Em geral, evitar a utilização combinada de aliscireno com inibidores da ECA ou Ara, particularmente em doentes com creatinina depuração (ClCr) inferior a 60 mL/min .

Reacções Anafilácticas E Angioedema Da Cabeça E Pescoço

Aliscireno

Reacções de hipersensibilidade tais como reacções anafilácticas angioedema da face, extremidades, lábios, língua, glote e / ou laringe foram notificados em doentes tratados com aliscireno e necessitou de tratamento. hospitalização e intubação. Esta situação pode ocorrer em qualquer altura durante o tratamento e ocorreu em doentes com e sem história de angioedema com ACEIs ou antagonistas dos receptores da angiotensina. Foram notificadas reacções anafilácticas frequente (≥1 / 100, < 1 / 10). Se o angioedema envolver a garganta, a língua, a glote ou a laringe, ou se o doente tiver história de pode ocorrer cirurgia respiratória, obstrução das vias aéreas e ser fatal. Doentes que estes efeitos, mesmo sem dificuldade respiratória, requerem observação e medidas de monitorização adequadas desde o tratamento com anti-histamínicos e os corticosteróides podem não ser suficientes para prevenir o envolvimento respiratório. Administração imediata de solução de epinefrina subcutânea 1: 1000 (0.3 mL a 0.5 mL) e podem ser necessárias medidas para assegurar uma via aérea patenteada

Interromper imediatamente o tratamento com Amturnida em doentes que desenvolvam anticorpos anti-eritropoietina. en reacções anafilácticas ou angioedema, e não volte a administrar .

Hipotensao

Pode ocorrer hipotensão sintomática após o início do tratamento. tratamento com Amturnida em doentes com depleção acentuada do volume, doentes com depleção de sal, ou com utilização combinada de aliscireno e outros agentes que actuam nos RAAS. A depleção do volume ou do sal deve ser corrigida antes da a administração de Amturnida, ou o tratamento deve ser iniciado sob cuidadosa observação médica. supervisao.

Uma resposta hipotensora transitória não é uma contra-indicação para tratamento posterior, que normalmente pode ser continuado sem dificuldade quando a pressão arterial estabilizar.

Besilato De Amlodipina

É possível hipotensão sintomática, particularmente em doentes com insuficiência renal crónica. doentes com estenose aórtica grave. Devido ao início gradual de Acção, a hipotensão aguda é improvável.

Risco De Enfarte Do Miocárdio Ou Aumento Da Angina De Peito

Agravamento da angina e enfarte agudo do miocárdio desenvolver após o início ou aumento da dose de amlodipina, particularmente com doença arterial coronária obstrutiva grave.

Compromisso Da Função Renal

Monitorização periódica da função renal em doentes tratados com Amturnida. As alterações na função renal, incluindo insuficiência renal aguda, podem ser causada por fármacos que afectam as CRA e pelos diuréticos. Doentes com insuficiência renal crónica a função pode depender, em parte, da actividade das RAA (e.g., doentes com estenose da artéria renal, insuficiência cardíaca grave, enfarte do miocárdio ou depleção do volume) ou doentes a receber ARB, IECA ou não esteróides (Ara). anti-inflamatório( AINE), incluindo inibidores selectivos da ciclo-oxigenase-2 ( Inibidores da COX-2), a terapêutica pode estar em risco particular de desenvolver insuficiência renal aguda. falha no Amturnida . Considerar suspensão ou descontinuação da terapêutica em doentes que desenvolvam uma terapêutica clínica diminuição significativa da função renal com Amturnida

Reacções De Hipersensibilidade

Hidroclorotiazida (HCTZ)

Podem ocorrer reacções de hipersensibilidade à HCTZ em doentes com ou sem antecedentes de alergia ou asma brônquica, mas são mais prováveis em doentes com tal história.

Lúpus Eritematoso Sistémico

Tem sido referido que os diuréticos tiazídicos causam exacerbação ou activação do lúpus eritematoso sistémico (les).

Anomalias Séricas Dos Electrólitos

Amturnida

Num ensaio controlado de curta duração, a incidência de doentes com hipertensão não tratados concomitantemente com uma ARB ou IECA que a hipocaliemia desenvolvida (potássio sérico inferior a 3, 5 mEq/L) foi de 11, 0% de Doentes tratados com amturnida em comparação com 19, 0% de doentes com amlodipina/HCTZ, 4, 4% nos doentes com aliscireno/HCTZ e 2, 1% nos doentes com aliscireno/amlodipina, a pressão arterial deve ser medida com precaução. a incidência de hipercaliemia (potássio sérico superior a 5, 5 mEq/L) foi 3, 0% em comparação com 2, 0% de doentes com amlodipina/HCTZ, 0, 7% de doentes com aliscireno/HCTZ, e 0, 7% dos doentes com aliscireno/amlodipina. Doentes não tratados com Amturnida suspensão devido ao aumento ou diminuição do potássio sérico.

Aliscireno

Monitorizar periodicamente o potássio sérico nos doentes tratamento com aliscireno. Drogas que afectam os RAAS podem causar hipercaliemia. Risco os factores para o desenvolvimento de hipercaliemia incluem insuficiência renal, diabetes, utilização em associação com Arabs ou ACEIs , AINEs ou suplementos de potássio ou diuréticos poupadores de potássio.

Hidroclorotiazida (HCTZ)

HCTZ pode causar hipocaliemia e hiponatremia. Hipomagnesemia pode resultar em hipocaliemia que parece difícil de tratar apesar da repulsão de potássio.

Se hipocaliemia é acompanhada por sinais clínicos (ex., (fraqueza muscular, paresia ou alterações do ECG), Amturnida deve ser descontinuado. A correcção da hipocaliemia e de qualquer hipomagnesemia coexistente é recomendada antes do início das tiazidas.

Ciclosporina Ou Itraconazol

Quando o aliscireno foi administrado com ciclosporina ou itraconazol, as concentrações sanguíneas de aliscireno foram significativamente aumento. Evitar a utilização concomitante de Amturnida com ciclosporina ou itraconazol .

Miopia Aguda E Glaucoma De Ângulo Secundário

HCTZ, uma sulfonamida, pode causar uma reacção idiossincrática, resultando em miopia transitória e glaucoma agudo de ângulo fechado. Sintoma incluir aparecimento agudo de diminuição da acuidade visual ou dor ocular e tipicamente ocorrem dentro de horas a semanas após a iniciação do fármaco. Ângulo agudo não tratado-Fecho glaucoma pode levar a perda de visão permanente. O tratamento primário é descontinuar a HCTZ o mais rapidamente possível. Tratamentos médicos ou cirúrgicos imediatos poderá ter de ser considerada se a pressão intra-ocular se mantiver não controlada. Os factores de risco para o desenvolvimento de glaucoma agudo de ângulo fechado podem incluir história de alergia às sulfonamidas ou à penicilina.

Alterações Metabólicas

Hidroclorotiazida (HCTZ)

Hidroclorotiazida pode alterar a tolerância à glucose e aumentar níveis séricos de colesterol e triglicéridos.

A HCTZ pode aumentar o nível sérico de ácido úrico devido a uma redução eliminação do ácido úrico e pode causar ou exacerbar hiperuricemia e gota precipitada em doentes susceptíveis.

A HCTZ diminui a excreção urinária de cálcio e pode causar aumento do cálcio sérico. Monitorizar os níveis de cálcio em doentes com hipercalcemia a receber Amturnida.

Informação Do Aconselhamento Do Doente

Aconselhar o paciente a ler o paciente aprovado pela FDA rotulagem (informação do doente).

Gravidez

Informe as doentes do sexo feminino em idade fértil sobre a consequências da exposição à Amturnida durante a gravidez. Discutir o tratamento opções com mulheres que planeiam engravidar. Aconselhar os doentes a comunicarem gravidez aos seus médicos o mais rapidamente possível.

Hipotensão Sintomática

Atenção aos doentes que recebem Amturnide que pode ocorrer, especialmente durante os primeiros dias de tratamento, e que deve ser foi notificada ao médico prescritor. Informe os doentes que se ocorrer síncope, interromper o tratamento com Amturnida até consulta do médico.

Atenção a todos os doentes que a ingestão inadequada de líquidos, transpiração excessiva, diarréia ou vômito pode levar a uma queda excessiva em a pressão arterial, com as mesmas consequências da vertigem e possíveis sincope.

Reacções anafilácticas e Angioedema

Aconselhar os doentes a comunicarem imediatamente quaisquer sinais ou sintomas sugestivos de reacção alérgica grave (dificuldade respiratória) engolir, aperto no peito, urticária, erupção cutânea geral, inchaço, comichão, tonturas, vómitos ou dor abdominal) ou angioedema (inchaço da face, as extremidades, olhos, lábios, língua, dificuldade em engolir ou respirar) e a não tome mais nenhum medicamento até que eles tenham consultado o médico prescritor. Angioedema, incluindo edema laríngeo, pode ocorrer em qualquer altura durante o tratamento. com Amturnida.

Suplementos De Potássio

Informe os doentes a receber Amturnida a não utilizar potássio suplementos ou substitutos do sal contendo potássio, sem consultar o medico.

Relação com as refeições

Aconselhar os doentes a estabelecer um padrão de rotina para a toma Amturnida com ou sem refeição. Refeições com elevado teor de gordura diminuem a absorção substancialmente.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogénese, Mutagénese, Diminuição Da Fertilidade

Estudos com Hemifumarato de aliscireno, besilato de amlodipina e HCTZ

Não existem estudos de carcinogenicidade, Mutagenicidade ou fertilidade. foram conduzidos com a associação de hemifumarato de aliscireno, amlodipina besilato e HCTZ. Contudo, estes estudos foram conduzidos para o aliscireno hemifumarato, besilato de amlodipina e HCTZ isoladamente.

Estudos com Hemifumarato de aliscireno

O potencial carcinogénico foi avaliado num estudo de 2 anos em ratos. estudo transgénico (rasH2) de 6 meses com hemifumarato de aliscireno doses orais até 1500 mg de aliscireno / kg / dia. Apesar de não haver aumentos estatisticamente significativos na incidência tumoral associada à exposição aliscireno, hiperplasia epitelial da mucosa (com ou sem aliscireno) foi observada erosão/ulceração) no tracto gastrointestinal inferior em doses de 750 mg/kg/dia ou mais em ambas as espécies, com um adenoma colónico identificado em um rato e um adenocarcinoma cecal identificados noutro, tumores raros na estirpe de rato estudada. Numa base de exposição sistémica (AUC0-24h), 1500 mg / kg / dia no rato foi cerca de 4 vezes e no rato cerca de 1.5 vezes o MRHD (300 mg aliscireno / dia). A hiperplasia da mucosa no ceco ou cólon de ratos foi também observado com doses de 250 mg/kg/dia (a dose mais baixa testada) bem como com doses mais elevadas em estudos de 4 e 13 semanas

O hemifumarato de aliscireno não revelou potencial genotóxico no ensaio de Ames de mutação reversa com S. typhimurium e E. coli, a AM ensaio de aberrações cromossómicas em células de ovário de hamster chinês in vitro Ensaio de mutação genética de células V79 do hamster chinês e o ensaio de mutação genética in vivo medula óssea de rato ensaio de micronúcleo.

A fertilidade de ratos machos e fêmeas não foi afectada com doses até 250 mg/kg/dia de aliscireno (8 vezes a dose inicial de aliscireno 300 mg/60 kg sobre aliscireno uma base de mg/m2).

Estudos com besilato de amlodipina

Ratos e ratinhos tratados com maleato de amlodipina na dieta durante até 2 anos, em concentrações calculadas para fornecer níveis de dosagem diária de 0, 5, 1, 25 e 2, 5 mg de amlodipina/kg/dia, não mostraram evidência de uma redução significativa das concentrações de amlodipina / kg / dia. efeito carcinogénico do medicamento. Para o ratinho, a dose mais elevada foi, numa base de mg/m2, semelhante ao MRHD de 10 mg de amlodipina/dia. Para o rato, a dose mais elevada foi, numa base de mg/m2, cerca do dobro da DMRH.

Estudos de mutagenicidade realizados com maleato de amlodipina não revelou efeitos relacionados com o fármaco, nem ao nível do gene nem do cromossoma.

Não se verificou qualquer efeito na fertilidade dos ratos tratados. oralmente com maleato de amlodipina (machos durante 64 dias e fêmeas durante 14 dias antes até ao acasalamento) com doses até 10 mg de amlodipina/kg/dia (cerca de 8 vezes a hora de acasalamento). 10 mg / dia numa base de mg/m2).

Estudos com HCTZ

Estudos de dois anos de alimentação em ratinhos e ratos realizados em os auspícios do Programa Nacional de Toxicologia (NTP) não revelaram qualquer evidência de um potencial carcinogénico da HCTZ em ratinhos fêmea (em doses até aproximadamente 600 mg/kg/dia) ou em ratos machos e fêmeas (em doses até aproximadamente 100 mg/kg / dia). Estas doses em ratinhos e ratos são cerca de 117 e 39 vezes, respectivamente, a DMRH de 25 mg / dia, quando baseada em mg / m2basis de 60 kg individual. O NTP, no entanto, encontrou provas equívocas para hepatocarcinogenicidade em ratinhos macho.

A HCTZ não foi genotóxica in vitro Mutagenicidade em Ames doseamento das estirpes TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 e TA 1538 de S. typhimurium e no teste do ovário de Hamster chinês (CHO) para deteção de aberrações cromossómicas, ou vivo em ensaios com cromossomas germinais de ratinhos, osso de hamster chinês cromossomas medulares, e o gene recessivo letal ligado à Drosophila. Os resultados positivos só foram obtidos na in vitro CHO Sister Chromatid Ensaios de Intercâmbio (clastogenicidade) e de células de linfoma do Ratinho (Mutagenicidade) , utilizando concentrações de HCTZ de 43 a 1300 mcg / mL e no Aspergillus Ensaio de nidulans sem disjunção numa concentração não especificada.

A HCTZ não foi teratogénica e não teve efeitos adversos na a fertilidade de ratos e ratinhos de ambos os sexos em estudos em que estas espécies foram expostos, através da sua dieta, a doses até 100 e 4 mg/kg, respectivamente., antes do acasalamento e durante toda a gestação. Estas doses de HCTZ em ratinhos e ratos representam 19 e 1, 5 vezes, respectivamente, a DMRHD numa base de mg/m2. (Os cálculos pressupõem uma dose oral de 25 mg / dia e um doente com 60 kg.)

Utilização Em Populações Específicas

Gravidez

Gravidez Categoria D

Uso de fármacos que actuam no sistema renina-angiotensina durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez reduz a função renal fetal. função e aumenta a morbilidade fetal e neonatal e a morte. Frutar os oligoidrâmnios podem estar associados à hipoplasia do pulmão fetal e ao esqueleto. deformacao. Os potenciais efeitos adversos neonatais incluem hipoplasia do crânio., anúria, hipotensão, insuficiência renal e morte. Quando é detectada gravidez, suspender a Amturnida logo que possível. Estes resultados adversos são geralmente associado ao uso de drogas no segundo e terceiro trimestres de gravidez. A maioria dos estudos epidemiológicos examinando anomalias fetais após a exposição a o uso antihipertensor no primeiro trimestre não distinguiu fármacos afectar o sistema renina-angiotensina a partir de outros fármacos anti-hipertensores. É importante o tratamento apropriado da hipertensão materna durante a gravidez. para otimizar os resultados tanto para a mãe quanto para o feto

No caso pouco habitual de não haver alternativa à terapêutica com fármacos que afectam o sistema renina-angiotensina para o fígado. doente em particular, informe a mãe do risco potencial para o feto. . Realizar exames de ultra-som em série para avaliar a intro-amniótica ambiente. Se for observado oligoidrâmnio, deve interromper-se a Amturnida, a não ser que é considerado salva-vidas para a mãe. Os testes fetais podem ser adequados, com base na semana de gravidez. Os doentes e os médicos devem estar cientes, no entanto, esse oligoidrâmnio só pode aparecer após o feto ter prejuízo irreversível sustentado. Observar atentamente as crianças com histórias de exposição uterina a Amturnida por hipotensão, oligúria e hipercaliemia

animal

Não foram realizados estudos de toxicidade reprodutiva com a associação de aliscireno, besilato de amlodipina e HCTZ. No entanto, estes foram realizados estudos com aliscireno, besilato de amlodipina e HCTZ em monoterapia.

Aliscireno

Em estudos de toxicidade no desenvolvimento, em ratos fêmeas grávidas e em os coelhos receberam hemifumarato de aliscireno por via oral durante a organogénese com doses até a 20 e 7 vezes a dose humana máxima recomendada (MRHD) com base no corpo área de superfície (mg/m2), respectivamente, em ratos e coelhos. (As doses efectivas em animais foram até 600 mg/kg/dia em ratos e até 100 mg/kg / dia em coelhos.) Nao observou-se teratogenicidade, no entanto, o peso à nascença fetal diminuiu coelhos em doses 3, 2 vezes superiores à MRHD com base na área de superfície corporal (mg/m2). O aliscireno esteve presente em placentas, líquido amniótico e fetos de Grávidas. coelho.

Amlodipina

Não há evidência de teratogenicidade ou toxicidade embrionária/fetal observou-se quando ratos e coelhos grávidas foram tratados por via oral com amlodipina. maleato em doses até 10 mg de amlodipina/kg / dia durante os respectivos períodos da organogénese principal. No entanto, o tamanho das ninhadas diminuiu significativamente ( cerca de 50%) e o número de mortes intra-uterinas aumentou significativamente (cerca de 5 vezes). A amlodipina demonstrou prolongar tanto o período de gestação e a duração do trabalho de parto em ratos com esta dose.

HCTZ

Quando se administrou HCTZ a ratinhos e ratos grávidas em doses até a 3000 e 1000 mg/kg / dia, respectivamente (cerca de 600 e 400 vezes o MRHD), durante os respectivos períodos de organogénese major, não houve evidência de danos fetais.

As tiazidas podem atravessar a placenta e as concentrações atingido na veia umbilical aproxime-se dos do plasma materno. HCTZ, como outros diuréticos podem causar hipoperfusão placentária. Acumula-se no líquido amniótico, com concentrações notificadas até 19 vezes superiores às plasma da veia umbilical. A utilização de tiazidas durante a gravidez está associada a uma risco de icterícia fetal ou neonatal ou trombocitopenia. Uma vez que eles não prevenir ou alterar o curso da EPH (Edema, proteinúria, hipertensão) gestose (pré-eclampsia), estes medicamentos não devem ser utilizados para tratar a hipertensão em doentes com hepatite crónica. gravida. A utilização de HCTZ para outras indicações (e.g.(doença cardíaca) a gravidez deve ser evitada

mae

Não se sabe se aliscireno ou amlodipina é excretados no leite humano, mas as tiazidas são excretadas no leite humano. Quer aliscireno e amlodipina são secretados no leite de ratos lactantes. Como o potencial para reacções adversas graves em lactentes alimentados com leite humano a partir de Amturnida, deve ser tomada uma decisão sobre a interrupção da interromper o tratamento com Amturnida, tendo em conta a importância do medicamento para a mae.

Uso Pediátrico

Segurança e eficácia do Amturnida na pediatria os doentes não foram estabelecidos.

Neonatos Com História De Exposição In Utero A Amturnida

Em caso de oligúria ou hipotensão, atenção directa para suporte da pressão arterial e perfusão renal. Transfusões cambiais ou a diálise pode ser necessária como meio de inversão da hipotensão e / ou substituição para a função renal desordenada.

Uso Geriátrico

Como componentes individuais, exposição ao aliscireno, a amlodipina e a HCTZ estão aumentadas em doentes idosos, pelo que consideram que a amlodipina e a HCTZ estão diminuídas. doses iniciais de Amturnida .

No ensaio clínico controlado de curta duração com Amturnida, 19% dos doentes tratados com Amturnida tinham 65 anos ou mais. Não Global foram observadas diferenças na segurança ou eficácia entre estes indivíduos e súbditos mais jovens. Outras experiências clínicas notificadas não identificaram diferenças nas respostas entre os doentes idosos e os doentes mais jovens, mas maiores a sensibilidade de alguns indivíduos mais velhos não pode ser excluída.

hepatica

A exposição à amlodipina aumenta em doentes com: insuficiência hepática, considerar assim a utilização de doses mais baixas de Amturnida .

Hidroclorotiazida (HCTZ)

Pequenas alterações do equilíbrio hidroelectrolítico podem precipitar coma hepático em doentes com compromisso da função hepática ou doença hepática progressiva.

Compromisso Renal

Exposição a aumentos de HCTZ em doentes com compromisso renal deste modo, considere a utilização de doses mais baixas de Amturnida .

Segurança e eficácia do Amturnida em doentes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina (ClCr) inferior a 30 mL/min) têm não foi estabelecida uma vez que estes doentes foram excluídos em ensaios clínicos .

Não foram realizados estudos de interacção medicamentosa entre Amturnida e outras drogas. Num sub-estudo de fase III, não houve alteração relevante na exposição ao aliscireno, amlodipina e HCTZ observada amturnida em comparação com as associações duplas de aliscireno e amlodipina, amlodipina e HCTZ e aliscireno e HCTZ. Estudos com o indivíduo os componentes de aliscireno, amlodipina e HCTZ estão descritos abaixo.

Aliscireno

Ciclosporina: Evitar a co-administração de ciclosporina com aliscireno .

Itraconazol: Evitar a co-administração de itraconazol com aliscireno .

Anti-Inflamatórios Não Esteroides (AINEs)) incluindo inibidores selectivos da ciclo-oxigenase-2 (inibidores da COX-2)): Em doentes idosos com depleção de volume (incluindo os que tomam diurético) doentes com Compromisso da função renal, co-administração de AINEs, incluindo inibidores selectivos da COX - 2 com agentes que afectam as CRA, incluindo aliscireno, pode resultar na deterioração da função renal, incluindo: possível insuficiência renal aguda. Estes efeitos são geralmente reversíveis. Função renal função periodicamente em doentes tratados com aliscireno e AINEs.

O efeito anti-hipertensor do aliscireno pode ser atenuado pelos AINEs.

Duplo Bloqueio da renina-angiotensina-aldosterona Sistema (RAAS): O uso concomitante de aliscireno com outros fármacos com acção sobre o fármaco as Ara, tais como ACEIs ou ARBs, estão associadas a um risco aumentado de hipotensão, hipercaliemia e alterações da função renal (incluindo insuficiência renal aguda) ) em comparação com a monoterapia. A maioria dos doentes tratados com a associação de dois fármacos que inibem o sistema renina-angiotensina não obtêm qualquer benefício adicional em comparação com a monoterapia. Em geral, evitar a utilização combinada de aliscireno com inibidores da ECA ou Ara, particularmente em doentes com ClCr menos mais de 60 mL/min.

Monitorizar a pressão arterial, a função renal e os electrólitos em doentes a tomar aliscireno e outros agentes que afectam as Aras .

A utilização concomitante de aliscireno com uma Arab ou um IECA em doentes diabéticos está contra-indicado R.

Furosemida: Co-administração Oral de aliscireno e a furosemida reduziu a exposição à furosemida. Monitorizar os efeitos diuréticos quando a furosemida é co-administrada com aliscireno.

Amlodipina

Sinvastatina: Co-administração de sinvastatina com a amlodipina aumenta a exposição sistémica da sinvastatina. Limitar a dose de sinvastatina em doentes com amlodipina a 20 mg por dia.

Inibidores do CYP3A4: Co-administração com CYP3A os inibidores (moderados e fortes) resultam num aumento da exposição sistémica a amlodipina justificando a redução da dose. Deve monitorizar-se a ocorrência de sintomas de hipotensão e edema quando a amlodipina é co-administrada com inibidores da CYP3A4 para determinar o necessidade de ajuste da dose.

Indutores do CYP3A4: Não existe informação disponível sobre os efeitos quantitativos dos indutores do CYP3A4 na amlodipina. Pressao a amlodipina deve ser monitorizada quando co-administrada com indutores do CYP3A4.

HCTZ

Quando administrados concomitantemente, os seguintes fármacos podem interacções com os diuréticos tiazídicos.

Medicamentos antidiabéticos (orais e insulina)))): Dosagem pode ser necessário ajustar o medicamento antidiabético.

Litio: Os diuréticos aumentam o risco de toxicidade do lítio. Aumento das concentrações séricas de lítio e lítio foram notificadas toxicidade durante a administração concomitante de lítio com: antagonistas dos receptores da angiotensina II. A monitorização dos níveis séricos de lítio é recomenda-se durante a utilização concomitante.

Medicamentos anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) Agentes selectivos COX-2: Quando o Amturnido e os AINEs são utilizados concomitantemente, observe o doente para determinar se o efeito desejado do diurético é fazer.

Resinas permutadoras de missões: Escalonamento da dose de HCTZ e resina (por exemplo, colestiramina, colestipol) de modo a que a HCTZ seja administrada em pelo menos 4 horas antes ou 4 a 6 horas após a administração de resinas potencialmente minimizar a interacção .

Experiência Em Estudos Clínicos

As seguintes reacções adversas graves são discutidas em mais detalhes nas outras secções do rótulo:

• Toxidade Fetal
• Reacções anafilácticas e Angioedema da cabeça e pescoço
• Hipotensao

Porque os ensaios clínicos são realizados sob condições variáveis, taxas de reacções adversas observadas nos ensaios clínicos de uma o fármaco não pode ser directamente comparado com as taxas dos ensaios clínicos de outro fármaco. e pode não reflectir as taxas observadas na prática.

Amturnida

A segurança do amturnida foi avaliada em 1155 doentes. tratados com Amturnida, incluindo 182 doentes durante mais de 1 ano.

Num ensaio controlado de curta duração, houve 60, 5% de homens, 84, 1% caucasianos, 10% Negros, 6, 4% hispânicos, e 19, 1% que tinham 65 anos de idade idade e mais velhos. Neste estudo, a incidência global de a terapêutica com Amturnida foi semelhante à observada com o componente. A frequência global dos acontecimentos adversos foi semelhante entre os homens e mulheres e pacientes negros e caucasianos. Interrupção do tratamento devido a uma o acontecimento adverso clínico neste estudo ocorreu em 3, 6% dos doentes tratados com Amturnida versus 2, 4% em aliscireno/amlodipina, 0, 7% em aliscireno/HCTZ, e 2, 7% em aliscireno / amlodipina% em amlodipina / HCTZ.

Quadro 1: acontecimentos adversos num controlo de curto prazo Ensino que representa em pelo menos 2% dos doentes tratados com Amturnida

Num ensaio de segurança a longo prazo, o perfil de segurança foi semelhante ao observado no ensaio controlado a curto prazo.

Aliscireno

Aliscireno foi avaliado para a segurança em 6460 doentes., incluindo 1740 tratados por um período superior a 6 meses e 1250 por um período superior a 1 ano. Em ensaios clínicos controlados com placebo, a interrupção da terapêutica devido a de um acontecimento adverso clínico, incluindo hipertensão não controlada, ocorreu em 2, 2% dos doentes tratados com aliscireno versus 3, 5% dos doentes tratados com placebo. Estes dados não incluem informações do estudo de ALTITUDE que avaliou a utilização de aliscireno em associação com ARBs ou Acis .

Dois casos de angioedema com sintomas respiratórios foram notificada com a utilização de aliscireno nos estudos clínicos. Dois outros casos de periorbital edema sem sintomas respiratórios foram notificados como possível angioedema e resultou em interrupção. A taxa destes casos de angioedema na os estudos completados foram de 0,06%.

Além disso, 26 outros casos de edema envolvendo a face, foram notificadas mãos, ou corpo inteiro com utilização de aliscireno, incluindo 4 conduzindo a interrupcao.

No entanto, nos estudos controlados com placebo, a incidência de edema envolvendo a face, as mãos ou o corpo inteiro foi de 0, 4% com aliscireno em comparação com 0, 5% com placebo. Num estudo controlado com activo a longo prazo, com braços de aliscireno e HCTZ, a incidência de edema envolvendo a face, as mãos, ou o corpo inteiro foi de 0, 4% em ambos os braços de tratamento.

Aliscireno produz efeitos gastrointestinais relacionados com a dose (GI)) reaccao. A diarreia foi relatada por 2.3% dos doentes com 300 mg, em comparação com 1.2% em doentes com placebo. Mulheres e idosos (idade 65 anos) e mais velhos) aumentos nas taxas de diarreia foram evidentes a partir de uma dose de 150 dose diária em mg, com taxas nestes subgrupos de 150 mg semelhantes às observadas com 300 mg mg para homens ou doentes mais jovens (todas as taxas cerca de 2%). Outros sintomas GI incluídos dor abdominal, dispepsia e refluxo gastroesofágico, embora aumentada as taxas de dor abdominal e dispepsia distinguiram-se apenas do placebo 600 mg por dia. Diarreia e outros sintomas GI foram tipicamente ligeiros e raramente induzidos. descontinuação

Aliscireno foi associado a um ligeiro aumento na tosse nos estudos controlados com placebo (1, 1% para qualquer utilização de aliscireno versus 0, 6% para placebo). Em ensaios controlados com activo com inibidor da ECA (ramipril, lisinopril) braços, as taxas de tosse para os braços de aliscireno foram cerca de um terço a metade das taxas nos braços dos inibidores da ECA.

Outras reacções adversas com taxas aumentadas para aliscireno comparado com placebo incluiu erupção cutânea (1% versus 0, 3%) e pedras renais (0, 2% versus 0%).

Episódios únicos de convulsões tónico-clónicas com perda de foram notificados casos de consciência em 2 doentes tratados com aliscireno no grupo do aliscireno. clinico. Um doente tinha causas predisponentes para convulsões e tinha uma electroencefalograma negativo (EEG) e imagiologia cerebral após a não foram notificadas convulsões para o outro doente, EEG e resultados de imagiologia. O aliscireno foi descontinuado e não houve Re-Desafio em qualquer dos casos.

Sem alterações clinicamente significativas nos sinais vitais ou no ECG (incluindo intervalo QTc) em doentes tratados com aliscireno.

Amlodipina

A amlodipina (Norvasc®) foi avaliada em termos de segurança em mais de 11 mil pacientes nos EUA e em ensaios clínicos estrangeiros. Outros acontecimentos que tenham sido notificados com menos de 1% mas superior a 0, 1% de doentes em ensaios clínicos controlados ou em condições de ensaios abertos ou a experiência de comercialização em que uma relação causal é incerta foi:

Cardiovascular: arritmia (incluindo ventricular) taquicardia e fibrilhação auricular), bradicardia, dor torácica, isquemia, síncope, taquicardia, vasculite

Sistema nervoso central e periférico: DIABETICO periférico, parestesia, tremor, vertigens

Gastrintestinal: anorexia, obstipação, disfagia, diarreia, flatulência, pancreatite, vómitos, hiperplasia gengival

Geral: reacção alérgica, astenia, * * dor nas costas, afrontamentos, mal-estar, dor, calafrios, aumento de peso, diminuição de peso

Sistema Musculosquelético: artralgia, artrose, cãibras musculares, * * mialgia

Psiquiatrico: pouco frequentes: disfunção sexual (homens** e do sexo feminino), insónia, nervosismo, depressão, sonhos anormais, ansiedade, despersonalizacao

Sistema Respiratório: dispneia, epistaxis

Pelé e anexos: angioedema, eritema multiforme, prurido, * * erupção cutânea,** erupção eritematosa, erupção maculopapular

** Estes acontecimentos ocorreram em menos de 1% em ensaios controlados com placebo, mas a incidência destes efeitos secundários foi entre 1% e 2% em todos os estudos de dose múltipla.

Sentidos Especiais: visão anormal, conjuntivite, diplopia, dor ocular, zumbido

Sistema Urinário: frequência na micção, micção doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Sistema Nervoso Autónomo: secura de boca, sudação aumento

Metabolismo e nutrição: hiperglicemia, sede

Hematopoiético: leucopenia, púrpura, trombocitopenia

Outros acontecimentos notificados com amlodipina com uma frequência de menos do que ou igual a 0, 1% dos doentes incluem: insuficiência cardíaca, pulso irregularidades, extrassístoles, descoloração da pele, urticária, secura da pele, alopécia, dermatite, fraqueza muscular, contracções musculares, ataxia, hipertonia, enxaqueca, pele fria e húmida, apatia, agitação, amnésia, gastrite, aumento da apetite, fezes moles, rinite, disúria, poliúria, parosmia, paladar perversão, alojamento visual anormal e xeroftalmia. Outras reacções ocorreu esporadicamente e não pode ser distinguido de medicamentos ou estados de doença concomitantes, tais como enfarte do miocárdio e angina.

HCTZ

Outras reacções adversas não listadas acima que foram os dados comunicados com a HCTZ, independentemente da causalidade, são os seguintes::

Corpo como um todo: fraqueza

Digestivo: pancreatite, icterícia (intra-hepática) icterícia colestática), sialadenite, cãibras, irritação gástrica

Hematológico: anemia aplástica, agranulocitose, anemia hemolítica

Hipersensibilidade: fotossensibilidade, urticária, necrosante angiite( vasculite e vasculite cutânea), febre, dificuldade respiratória incluindo pneumonite e edema pulmonar, reacções anafilácticas

Esqueletico: espasmo muscular

Doenças Do Sistema Nervoso/Perturbações Do Foro Psiquiátrico: inquietacao

Renal: insuficiência renal, disfunção renal, nefrite intersticial

Pele: eritema multiforme, incluindo Síndrome de Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa incluindo epidérmica tóxica necrólise

Sentidos Especiais: visão turva transitória, xantopsia

Alterações Dos Testes Laboratoriais Clínicos

Resultados clínicos laboratoriais para o Amturnida em doentes com hipertensão não tratada concomitantemente com uma Arab ou IECA foram obtidos num ensaio controlado de Amturnida administrado na dose máxima de 300/10/25 mg em comparação com doses máximas de terapias duplas, i.e., aliscireno / amlodipina 300 / 10 mg, aliscireno / HCTZ 300/25 mg e amlodipina/HCTZ 10/25 mg.

Hemograma, hemoglobina e hematócrito

Foram observadas pequenas alterações médias em relação aos valores basais na contagem de leucócitos., hemoglobina e hematócrito em doentes tratados com Amturnida. Este efeito é também observado com outros fármacos com acção sobre o sistema renina angiotensina. Em ensaios em monoterapia com aliscireno, estas diminuições conduziram a aumentos ligeiros das taxas de juro. anemia em comparação com placebo (0, 1% para qualquer utilização de aliscireno, 0, 3% para aliscireno 600 mg por dia, versus 0% para o placebo). Nenhum doente interrompeu o Amturnida por causa da anemia.

Azoto ureico sérico (BUN) / creatinina

Doentes com hipertensão não tratados concomitantemente com um Arab ou IECA tratados com Amturnida apresentaram elevações do BUN superior a 40 mg / dL ou creatinina superior a 2, 0 mg / dL.

Testes Da Função Hepática

Aumentos ocasionais (superiores a 150% em relação aos valores basais)) na ALT (SGPT) foram observados em 2, 7% dos doentes tratados com Amturnida., em comparação com 1, 7% a 2, 7% nos doentes tratados com a associação dupla. Não os doentes foram interrompidos devido a testes anormais da função hepática.

Frequente (≥1 / 10)

Foram identificadas as seguintes reacções adversas: durante a utilização pós-aprovação de aliscireno, amlodipina ou HCTZ. Porque estes as reacções são notificadas voluntariamente a partir de uma população de dimensão incerta, é nem sempre é possível estimar a sua frequência ou estabelecer um nexo de causalidade relação com a exposição ao fármaco:

Aliscireno

Hipersensibilidade: reacções anafilácticas e reacções anafilácticas angioedema requer tratamento das vias aéreas e hospitalização.

Edema periférico, reacções adversas cutâneas graves, incluindo síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica, urticária, aumento das enzimas hepáticas com sintomas clínicos de disfunção hepática, prurido, eritema, náuseas, vómitos.

Amlodipina

Foi notificado o seguinte evento pós-comercialização: raramente, quando uma relação causal é incerta: ginecomastia. Em experiência pós-comercialização, icterícia e elevação das enzimas hepáticas (maioritariamente em alguns casos suficientemente graves para requer hospitalização, foram relatados em associação com o uso de amlodipina.

Hidroclorotiazida (HCTZ)

Insuficiência renal aguda, doença renal, anemia aplástica, eritema multiforme, pirexia, espasmo muscular, astenia, encerramento agudo do ângulo glaucoma, insuficiência da medula óssea, agravamento do controlo da diabetes, hipocaliemia, aumento dos lípidos sanguíneos, hiponatremia, hipomagnesemia, hipercalcemia, alcalose hiperclorémica, impotência, deficiência visual.

Alterações patológicas na glândula paratiróide dos doentes foram observados casos de hipercalcemia e hipofosfatemia em alguns doentes tratados com terapêutica tiazídica prolongada. Se ocorrer hipercalcemia, a avaliação é necessária.

Aliscireno

Os dados disponíveis relativos à sobredosagem são limitados. seres. A manifestação mais provável de sobredosagem seria hipotensão. Se ocorre hipotensão sintomática, proporcionando terapêutica de suporte.

O aliscireno está mal dialisado. Consequentemente, a hemodiálise é não é adequado para tratar a sobre-exposição de aliscireno .

Amlodipina

Pode esperar-se que a sobredosagem provoque uma sobredosagem excessiva. vasodilatação periférica com hipotensão marcada e possivelmente um reflexo taquicardia. Hipotensão sistémica marcada e potencialmente prolongada até e foram notificados casos de choque com desfecho fatal. No ser humano, a experiência com uma sobredosagem intencional de amlodipina é limitada.

Doses orais únicas de maleato de amlodipina equivalentes a 40 mg de amlodipina / kg e 100 mg de amlodipina/kg em ratinhos e ratos, respectivamente, causou mortes. Doses únicas de maleato de amlodipina orais equivalentes a 4 mg ou mais com amlodipina / kg ou mais em cães (11 ou mais vezes a DMRHD numa base de mg / m2) causou uma vasodilatação periférica marcada e hipotensão.

Em caso de sobredosagem massiva, iniciar monitorização respiratória. Medições frequentes da pressão arterial são essenciais. Se a hipotensão ocorre, proporciona suporte cardiovascular, incluindo elevação da extremidades e a administração judiciosa de fluidos. Se a hipotensão se mantiver não respondendo a estas medidas conservadoras, considere a administração de vasopressores( como a fenilefrina), com atenção ao volume circulante e resultado urinário. Dado que a amlodipina se liga fortemente às proteínas, não é provável a hemodiálise para beneficiar das prestações. Administração de carvão activado a voluntários saudáveis imediatamente ou até 2 horas após a ingestão de amlodipina demonstrou diminuição significativa da absorção de amlodipina

HCTZ

Os sinais e sintomas mais comuns de sobredosagem observados em humanos são aqueles causados pela depleção eletrolítica (hipocaliemia, hipocloremia, hiponatremia) e desidratação resultante de diurese excessiva. Se digitálicos também foram administrados, a hipocaliemia pode acentuar arritmia. O grau de eliminação da HCTZ por hemodiálise não foi estabelecido. A DL50 oral de HCTZ é superior a 10 g / kg em ratinhos e rato. Estas doses são de 1946 e 3892 vezes, respectivamente, o MRHD de 25 mg / dia., quando baseado numa base de mg / m2 de um indivíduo de 60 kg.

Mecanismo De Acção

Amturnida

Os efeitos da terapêutica combinada de aliscireno, a amlodipina e o HCTZ resultam das acções destes 3 agentes em diferentes mecanismos complementares que regulam a pressão arterial. Em conjunto, a inibição de as CRA, inibição da vasoconstrição mediada pelos canais de cálcio e aumento da excreção de cloreto de sódio reduz a pressão arterial em maior grau do que a componentes individuais.

Aliscireno

A renina é secretada pelo rim em resposta às diminuições volume e perfusão renal. Renin clives angiotensinogen para formar a decapeptido inactivo angiotensina I (Ang I)). O Ang I é convertido para o activo octapeptida angiotensina II (Ang II) pelas vias ECA e não ECA. O Ang II é um vasoconstritor potente e conduz à libertação de catecolaminas do medula supra-renal e terminações nervosas pré-puncionais. Também promove a aldosterona secreção e reabsorção de sódio. Em conjunto, estes efeitos aumentam o pressao. O Ang II também inibe a libertação de renina, proporcionando assim uma feedback para o sistema. Este ciclo, da renina à angiotensina a aldosterona e o seu ciclo de realimentação negativa associado, é conhecida como o sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS)). Aliscireno é uma renina directa inibidores, diminuição da actividade da renina plasmática (ARP) e inibição da conversão de angiotensinogénio para Ang I. Se o aliscireno afecta outros componentes de RAAS, e.g., Vias ACE ou não ACE, não é conhecido

Todos os agentes que inibem as CRA, incluindo a renina inibidores, suprimir o ciclo de realimentação negativa, conduzindo a um aumento compensatório na concentração plasmática de renina. Quando este aumento ocorre durante o tratamento com ACEIs e ARBs, o resultado é o aumento dos níveis de ARP. Durante o tratamento com aliscireno, contudo, o efeito do aumento dos níveis de renina é bloqueado, de modo que ARP, Ang I e Ang II estão todos reduzidos, quer o aliscireno seja utilizado em monoterapia ou em associação com outros agentes antihipertensores.

Amlodipina

Amlodipina é um bloqueador dos canais de cálcio da dihidropiridina que inibe o influxo transmembranar de iões de cálcio para o liso vascular músculo e músculo cardíaco. Dados experimentais sugerem que a amlodipina se liga a tanto os locais de ligação da di-hidropiridina como da não-hidropiridina. O contráctil os processos do músculo cardíaco e do músculo liso vascular dependem da movimento de iões cálcio extracelulares para estas células através de iões específicos satelite. A amlodipina inibe o influxo de iões de cálcio através das membranas celulares selectivamente, com um efeito maior nas células do músculo liso vascular do que em células musculares cardíacas. Podem ser detectados efeitos inotrópicos negativos in vitro mas tais efeitos não foram observados em animais intactos com doses terapêuticas. Soro a concentração de cálcio não é afectada pela amlodipina. Dentro do pH fisiológico a amlodipina é um composto ionizado( pKa=8, 6) e a sua interacção cinética. com o receptor do canal de cálcio é caracterizada por uma taxa gradual de associação e dissociação com o local de ligação ao receptor, resultando numa início gradual do efeito.

A amlodipina é um vasodilatador arterial periférico que actua directamente no músculo liso vascular para causar uma redução no músculo vascular periférico resistência e redução da pressão arterial.

HCTZ

O mecanismo de Acção do efeito anti-hipertensor as tiazidas são desconhecidas.

A HCTZ é um diurético tiazídico. As tiazidas afectam a função renal mecanismos tubulares de reabsorção electrolítica, aumentando directamente a excreção de sódio e cloreto em quantidades aproximadamente equivalentes. Indirectamente, o a acção diurética da HCTZ reduz o volume plasmático, com aumentos consequentes na actividade da renina plasmática, aumento da secreção de aldosterona, perda de potássio e diminuição do potássio sérico. A ligação renina-aldosterona é mediada pela angiotensina II, portanto, a administração concomitante de agentes que bloqueiam a a produção ou função da angiotensina II tende a inverter a perda de potássio associado a estes diuréticos.

Farmacodinamica

Amturnida

Num ensaio controlado com activo que estabeleceu a a eficácia clínica do Amturnida em doentes hipertensos, a Amturnida foi associado a uma redução de 34% na ARP em comparação com uma redução de 63% com aliscireno / amlodipina, redução de 64% com aliscireno / HCTZ e elevação de 170% com amlodipina / HCTZ.

Aliscireno

As reduções da ARP nos ensaios clínicos variaram entre aproximadamente 50% a 80%, não foram relacionados com a dose e não se correlacionaram com redução da pressão arterial. As implicações clínicas das diferenças desconhece-se o efeito sobre a ARP.

Amlodipina

Após administração de doses terapêuticas a doentes com hipertensão, a amlodipina produz vasodilatação resultando numa redução da pressão arterial de decúbito e de pé. Estas diminuições na pressão arterial não são acompanhada por uma alteração significativa na frequência cardíaca ou na catecolamina plasmática níveis com dosagem crónica. Embora a administração intravenosa aguda de a amlodipina diminui a pressão arterial e aumenta a frequência cardíaca estudos hemodinâmicos de doentes com angina crónica estável, angina oral crónica a administração de amlodipina em ensaios clínicos não conduziu clinicamente a alterações significativas na frequência cardíaca ou pressão arterial em doentes normotensos com angina

Com a administração crónica uma vez por dia, antihipertensor a eficácia mantém-se durante pelo menos 24 horas. Concentrações plasmáticas correlacionar com o efeito em doentes jovens e idosos. A magnitude de a redução da pressão arterial com amlodipina está também correlacionada com a altura de elevação do pré-tratamento, assim, indivíduos com hipertensão moderada (pressão diastólica de 105 mmHg a 114 mmHg) teve uma resposta cerca de 50% superior à doentes com hipertensão ligeira (pressão diastólica de 90 mmHg a 104 mmHg). Indivíduos normotensos não apresentaram alterações clinicamente significativas no sangue. pressão (1/ - 2 mmHg).

Em doentes hipertensos com função renal normal, doses terapêuticas de amlodipina resultaram numa diminuição na resistência vascular renal e um aumento na taxa de filtração glomerular e fluxo plasmático renal efectivo sem alteração na fracção de filtração ou proteinúria.

Tal como com outros bloqueadores dos canais de cálcio, hemodinâmica medição da função cardíaca em repouso e durante o exercício (ou pacing) em doentes com função ventricular normal tratados com amlodipina já demonstrou geralmente um pequeno aumento no índice cardíaco sem influência na dP/dt ou na pressão ou volume diastólico da extremidade ventricular esquerda. Em estudos hemodinâmicos, a amlodipina não foi associada a um negativo efeito inotrópico quando administrado num intervalo de doses terapêuticas a animais intactos e o homem, mesmo quando co-administrado com bloqueadores beta ao homem. Resultados semelhantes, no entanto, foram observados em doentes normais ou bem compensados com coração falência de agentes com efeitos inotrópicos negativos significativos

A amlodipina não altera a função nodal sinoauricular ou condução auriculoventricular em animais intactos ou no homem. Em doentes com insuficiência renal crónica, a angina estável, a administração intravenosa de 10 mg não alterou significativamente A-H E H-V condução e tempo de recuperação dos nódulos sinusais após pacagem. Semelhante foram obtidos resultados em doentes a receber amlodipina e em associação com a amlodipina. beta-bloqueadores. Em estudos clínicos nos quais a amlodipina foi administrada associação com bloqueadores beta a doentes com hipertensão ou angina, não foram observados efeitos adversos dos parâmetros electrocardiográficos. Em ensaios clínicos com doentes anginosos em monoterapia, a terapêutica com amlodipina não alterou intervalos electrocardiográficos ou produzem graus mais elevados de bloqueios AV

A amlodipina tem outras indicações para além da hipertensão, que pode ser encontrada no Folheto Informativo Norvasc®.

HCTZ

Após a administração oral de HCTZ, a diurese inicia-se dentro de um período de 2 horas, Picos em cerca de 4 horas, e dura cerca de 6 a 12 horas.

interaccao

Hidroclorotiazida (HCTZ)

Álcool, barbitúricos ou narcóticos: Potenciação pode ocorrer hipotensão ortostática.

Relaxantes musculares esqueléticos: Aumento possível capacidade de resposta aos relaxantes musculares, tais como derivados do curare.

Glicósidos digitálicos: Hipocaliemia induzida por tiazidas ou a hipomagnesemia pode predispor o doente à toxicidade da digoxina.

Farmacocinética

Absorção e distribuição

Amturnida

Após administração oral da Associação fixa de aliscireno, amlodipina e HCTZ, as concentrações máximas foram atingidas dentro de 1 A 2 dias. 2 horas, 6 a 12 horas e 1 a 4 horas para aliscireno, amlodipina e HCTZ, respectivamente. A taxa e extensão da absorção de aliscireno, amlodipina, e Após a administração da combinação fixa, a HCTZ é semelhante à são administrados sob a forma de formulários de dosagem individuais.

Quando o Amturnida é tomado com alimentos, a AUC média e a Cmax médias da Amturnida são de cerca de 20%. o aliscireno diminuiu em 78% e 89%, respectivamente. Não há impacto de alimentos sobre as exposições de amlodipina e HCTZ.

Aliscireno

Aliscireno é pouco absorvido (biodisponibilidade cerca de 2.5%). Após administração oral, concentrações plasmáticas máximas de aliscireno são alcançados dentro de 1 a 3 horas. Quando tomado com uma refeição rica em gorduras, AUC média e A Cmax de aliscireno diminuiu 71% e 85%, respectivamente. Em doentes com insuficiência renal crónica, a ensaios com aliscireno, foi administrado sem necessidade de uma relação fixa de administração às refeições.

Amlodipina

As concentrações plasmáticas máximas de amlodipina são alcançadas 6 a 12 horas após uma administração oral de amlodipina. Biodisponibilidade absoluta estima-se que se situe entre 64% e 90%. A biodisponibilidade da amlodipina não é alterada pela presença de alimentos.

O volume de distribuição aparente da amlodipina é cerca de 21 L / kg. Aproximadamente 93% da amlodipina circulante liga - se ao plasma proteínas em doentes hipertensos.

HCTZ

A biodisponibilidade absoluta estimada da HCTZ após administração oral a administração é de cerca de 70%. São atingidas as concentrações plasmáticas máximas de HCTZ (Cmax). 2 a 5 horas após administração oral. Não existe efeito significativo dos alimentos na biodisponibilidade da HCTZ.

A HCTZ liga-se à albumina (40% a 70%) e distribui-se em eritrocito. Após administração oral, hidroclorotiazida plasmática as concentrações diminuem bi-exponencialmente, com uma semi-vida média de distribuição de cerca de 2 horas e uma semi-vida de eliminação de cerca de 10 horas.

Metabolismo e Eliminação

Aliscireno

O tempo de semi-vida efectivo para o aliscireno é de 24 horas. Constante os níveis sanguíneos no estado são atingidos em cerca de 7 a 8 dias. Cerca de um quarto dos a dose absorvida aparece na urina como fármaco original. Quanto do absorvido desconhece-se se a dose é metabolizada. Com base na in vitro estudos, a principal enzima responsável pelo metabolismo de aliscireno parece ser a CYP3A4. Aliscireno não inibir as isoenzimas do CYP450 (CYP 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A) ou induzir o CYP3A4.

Transportador: Apurou-se que o Pgp (MDR1/Mdr1a/1b) era o principal sistema de efluxo envolvido na absorção e Eliminação de aliscireno no tratamento da disfunção eréctil, em doentes com insuficiência renal crónica. estudos pré-clínicos. O potencial para interacções medicamentosas no local da Pgp será provavelmente depende do grau de inibição deste transportador.

Amlodipina

A amlodipina é extensamente (cerca de 90%) convertida em metabolitos inactivos via metabolismo hepático, com 10% do composto original e 60% dos metabolitos excretados na urina.

A eliminação da amlodipina do plasma é bifásica, com uma semi-vida de eliminação terminal de cerca de 30 a 50 horas. Estado estacionário os níveis plasmáticos são atingidos após uma administração diária única durante 7 a 8 dias.

HCTZ

Cerca de 70% de uma dose de HCTZ administrada por via oral é eliminado na urina como fármaco inalterado.

interaccao

Aliscireno

Os efeitos dos medicamentos co-administrados sobre a a farmacocinética de aliscireno e vice-versa, foi estudada em vários estudos individuais. e estudos de doses múltiplas. Medidas farmacocinéticas estas interacções são apresentadas na Figura 1 (impacto dos fármacos co-administrados em doentes com insuficiência renal crónica). aliscireno) e Figura 2 (impacto do aliscireno sobre fármacos co-administrados).

Figura 1: o impacto dos medicamentos co-administrados na Farmacocinética do aliscireno

* Cetoconazol: uma dose de 400 mg uma vez por dia não foi estudada, mas seria de esperar que o aliscireno aumentasse ainda mais os níveis sanguíneos.

** Ramipril, valsartan, irbesartan: em geral, evita utilização combinada de aliscireno com inibidores da ECA ou Ara, particularmente em doentes com ClCr inferior a 60 mL / min .

Varfarina: não houve efeito clinicamente significativo de uma dose única de varfarina 25 mg sobre a farmacocinética do aliscireno.

Figura 2: o impacto de aliscireno na Farmacocinética de cármacos co-administrados

* Furosemida: os doentes tratados com furosemida podem encontrar a sua efeitos diminuídos após o início do tratamento com aliscireno. Em doentes com insuficiência cardíaca, a co-administração de aliscireno (300 mg/dia) reduziu a AUC plasmática e a Cmax da administração oral de aliscireno. furosemida (60 mg / dia) em 17% e 27%, respectivamente, e reduzida em 24 horas excreção urinária de furosemida em 29%. Esta alteração na exposição não resultou em diferença estatisticamente significativa no volume total de urina e sódio urinário excreção durante 24 horas. No entanto, uma diminuição transitória no sódio urinário excreção e volume da urina foram observados efeitos até 12 horas quando a furosemida foi co-administrado com aliscireno 300 mg/dia.

** Ramipril, valsartan: em geral, evitar a utilização combinada de aliscireno com inibidores da ECA ou Ara, particularmente em doentes com ClCr menos mais de 60 mL/min .

Amlodipina

In vitro os dados no plasma humano indicam que a amlodipina não tem efeito na ligação proteica da digoxina, fenitoína, varfarina, e indometacina.

Cimetidina: Co-administração de amlodipina com: a cimetidina não alterou a farmacocinética da amlodipina.

Toranja: Co-administração de 240 mL de sumo de toranja com uma dose oral única de amlodipina 10 mg em 20 saudáveis os voluntários não tiveram efeito significativo na farmacocinética da amlodipina.

Maalox® (antiácido))): Co-administração do antiácido O Maalox com uma dose única de amlodipina não teve efeito significativo na Associação terapêutica de amlodipina. farmacocinética da amlodipina.

Sildenafil: Uma dose única de 100 mg de sildenafil em os indivíduos com hipertensão essencial não tiveram efeito na farmacocinética parâmetros da amlodipina. Quando a amlodipina e o sildenafil foram utilizados em combinação, cada agente exerceu independentemente a sua própria redução da pressão arterial efeito.

Atorvastatina: Co-administração de doses múltiplas de 10 mg doses de amlodipina com 80 mg de atorvastatina não resultaram em alteração dos parâmetros farmacocinéticos da atorvastatina no estado estacionário.

Digoxina: Co-administração de amlodipina com: a digoxina não alterou os níveis séricos de digoxina ou a depuração renal da digoxina voluntários normais.

Etanol (álcool): Doses únicas e múltiplas de 10 mg a amlodipina não teve efeito significativo na farmacocinética do etanol.

Varfarina: Co-administração de amlodipina com: a varfarina não alterou o tempo de Resposta da protrombina.

Sinvastatina: Co-administração de doses múltiplas de 10 mg de amlodipina com 80 mg de sinvastatina resultou num aumento de 77% na amlodipina. exposição à sinvastatina em comparação com a sinvastatina isolada.

Inibidores do CYP3A: Co-administração de uma dose de 180 mg dose diária de diltiazem com 5 mg de amlodipina em doentes idosos hipertensos resultou num aumento de 60% na exposição sistémica à amlodipina. Eritromicina a co-administração em voluntários saudáveis não alterou significativamente a amlodipina. exposição sistémica. No entanto, inibidores potentes da CYP3A4 (p. ex., cetoconazol e cetoconazol), itraconazol, ritonavir) pode aumentar as concentrações plasmáticas de amlodipina. em maior medida.

Hidroclorotiazida (HCTZ))

Medicamentos que alteram a motilidade gastrointestinal: O a biodisponibilidade dos diuréticos tipo-tiazida pode ser aumentada pelo anticolinérgico. agentes (por exemplo, atropina, biperideno), aparentemente devido a uma diminuição na motilidade gastrointestinal e velocidade de esvaziamento do estômago. Inversamente, os fármacos pró-cinéticos podem diminuir a biodisponibilidade dos diuréticos tiazídicos.

Colestiramina: Numa interacção medicamentosa específica estudo, a administração de colestiramina 2 horas antes da HCTZ resultou numa% redução da exposição à HCTZ. Administração de HCTZ 2 horas antes a colestiramina resultou numa redução de 35% na exposição à hidroclorotiazida.

Agentes antineoplásicos (por exemplo, ciclofosfamida), metotrexato): O uso concomitante de diuréticos tiazídicos pode reduzir a excreção de agentes citotóxicos e aumento dos seus efeitos mielossupressores.

Populações Especiais

Doentes Pediátricos

A farmacocinética do Amturnida não foi investigado em doentes com menos de 18 anos de idade.

Doentes Idosos

Impacto do envelhecimento na farmacocinética do aliscireno foi avaliar. Quando comparado com adultos jovens (18 a 40 anos), AUC média de aliscireno a Cmax em indivíduos idosos (com idade igual ou superior a 65 anos) está aumentada em 57% e 28%, respectivamente. Nos idosos, a depuração da amlodipina está diminuída com a amlodipina. aumento resultante nos níveis plasmáticos máximos, semi-vida de eliminação e curva área-abaixo-da-concentração plasmática. Dados limitados sugerem que a a depuração sistémica da HCTZ é reduzida em idosos saudáveis e hipertensos. indivíduos comparados com jovens voluntários saudáveis .

Corrida

Com Amturnida, as diferenças farmacocinéticas devidas à raça não foram estudados. As diferenças farmacocinéticas entre os negros, Caucasianos e japoneses são mínimos com a terapêutica com aliscireno.

hepatica

A farmacocinética do aliscireno não é significativamente superior à farmacocinética do aliscireno. em doentes com doença hepática ligeira a grave. Doentes com insuficiência hepática a insuficiência apresenta uma diminuição da depuração da amlodipina, com o consequente aumento da pressão arterial. AUC de aproximadamente 40% a 60%.

Compromisso Renal

A farmacocinética do aliscireno foi avaliada em doentes com vários graus de compromisso renal. Taxa e extensão da exposição (AUC e Cmax) de aliscireno em indivíduos com compromisso renal não revelou nenhum aumento na AUC e Cmax do aliscireno. correlação consistente com a gravidade da insuficiência renal.

Aliscireno: farmacocinética após administração de aliscireno. a administração de uma dose oral única de 300 mg foi avaliada em doentes com Doença Renal terminal (DRT) a fazer hemodiálise. Quando comparado com indivíduos saudáveis emparelhados, alterações na velocidade e extensão da exposição ao aliscireno (Cmax e AUC) em doentes ESRD submetidos a hemodiálise não foram clinicamente significativo. O momento da hemodiálise não alterou significativamente a farmacocinética aliscireno em doentes com doença renal terminal.

A farmacocinética da amlodipina não é significativamente influenciado pela insuficiência renal.

Num estudo em indivíduos com insuficiência renal, a semi-vida de eliminação média da HCTZ foi duplicada em indivíduos com compromisso renal ligeiro/moderado (30 < ClCr < 90 mL / min) e triplicado em compromisso renal grave (ClCr inferior ou igual a 30 mL/min), em comparação com indivíduos com função renal normal (ClCr superior a 90 mL/min) .

Toxicologia E/Ou Farmacologia Animal

Estudos De Toxicologia Reprodutiva

clinico

Amturnida

O amturnida foi estudado numa dupla ocultação, estudo controlado com activo em 1181 doentes hipertensos tratados, dos quais 773 foram classificados como moderadamente hipertensos (SBP 160 a 180 mmHg) e 408 como severamente hipertensos (pressão arterial diastólica grave de 180 a 200 mmHg) no início. O valor basal médio a pressão arterial sistólica/diastólica em todos os doentes aleatorizados foi de aproximadamente 173/105 mmHg. Um total de 61% dos pacientes eram do sexo masculino, 19% tinham 65 anos ou mais, 84% eram caucasianos e 10% eram negros.

No início do estudo, os doentes os tratamentos em associação receberam doses mais baixas da sua Associação terapêutica (aliscireno 150 mg mais amlodipina 5 mg, aliscireno 150 mg mais HCTZ 12.5 mg ou amlodipina 5 mg mais HCTZ 12.5 mg), enquanto os doentes afectados ao braço de Amturnida receberam aliscireno / HCTZ 150/12.5 mg. Após 3 dias, os doentes com Amturnida foram titulados para aliscireno / amlodipina/HCTZ 150/5/12.5 mg, enquanto que todos os outros doentes continuaram a receber as suas doses iniciais. Após 4 semanas, todos os doentes foram titulados para as suas doses alvo totais de aliscireno / amlodipina / HCTZ 300/10/25 mg, aliscireno / amlodipina 300/10, aliscireno / HCTZ 300/25 mg, ou amlodipina / HCTZ 10/25 magnesio

O amturnida produziu reduções superiores na pressão arterial. do que qualquer um dos 3 tratamentos de combinação dupla (valor p inferior a 0, 001 para tanto a pressão arterial diastólica como a sistólica diminuem). As reduções a pressão arterial sistólica/diastólica com Amturnida foi 9, 9/6, 3 mmHg maior do que a pressão arterial sistólica / diastólica com Amturnida. com aliscireno/ HCTZ, 7, 2/3, 6 mmHg maior do que com amlodipina/HCTZ, e 6, 6/2, 6 mmHg maior do que com aliscireno/amlodipina.

Nos doentes hipertensos graves, o Amturnida produziu reduções superiores da pressão arterial do que cada uma das 3 combinações duplas tratamentos (valor p inferior a 0, 001 para o sangue diastólico e sistólico redução da pressão). As reduções na pressão arterial sistólica/diastólica com A amturnida foi 16, 3/8, 2 mmHg maior do que com aliscireno/ HCTZ, 9, 6 / 4, 8 mmHg superior à amlodipina/HCTZ e superior a 11, 4/4, 9 mmHg do que com a amlodipina / HCTZ aliscireno/amlodipina.

A distribuição da redução da pressão arterial em cada o tratamento está indicado na Figura 3 para a pressão arterial diastólica e na Figura 4. para a pressão arterial sistólica. Por exemplo, a Figura 3 mostra que 50% dos pacientes em Amturnida tinha mais de 20.Redução de 2 mmHg na pressão arterial diastólica em comparação com 18.7 mmHg sobre a associação aliscireno / amlodipina, 12.7 mmHg on associação aliscireno / HCTZ, e 15.3 mmHg na Associação amlodipina/HCTZ. Da mesma forma, a Figura 4 mostra que 50% dos doentes tratados com Amturnida tinham mais de 36.3 redução mmHg na pressão arterial sistólica em comparação com 30.8 mmHg on associação aliscireno / amlodipina, 28.3 mmHg sobre a associação aliscireno/ HCTZ, e 31.0 mmHg na Associação amlodipina/HCTZ. O curso Temporal em que o sangue os efeitos de pressão desenvolvidos são apresentados nas figuras 5 e 6.. Como o julgamento não teve controlo do placebo, os efeitos do tratamento apresentados nas Figuras 3-6 incluem um placebo efeito de tamanho desconhecido

O efeito antihipertensor do Amturnida foi semelhante em doentes com insuficiência renal crónica. doentes com e sem diabetes, doentes obesos e não obesos, em doentes 65 anos de idade e mais e menos de 65 anos de idade, e em mulheres e homens.

Figura 3: distribuição da impressão arterial diastólica Respostas sobre a Amturnida e combinações de dois cármacos

Figura 4: distribuição da imprensa Respostas sobre a Amturnida e combinações de dois cármacos

Figura 5: Pressão arterial diastólica média em ambulatório Objectivo por tratamento e hora do relacionamento

Figura 6: Pressão Arterial Sistólica média em ambulatório Objectivo por tratamento e hora do relacionamento

Não existem ensaios da Associação tripla de Amturnida. comprimido que demonstra reduções no risco cardiovascular em doentes com hipertensão, mas 2 dos componentes, amlodipina e HCTZ, demonstraram tais benefícios.

Aliscireno em doentes com Diabetes tratados com arab ou IECA (Estudo de ALTITUDE)

Doentes com diabetes com doença renal (definida: devido à presença de albuminúria ou redução da GFR) foram aleatorizados para aliscireno 300 mg diários (n=4296) ou placebo (n=4310)). Todos os doentes estavam a receber informação prévia terapêutica com uma ARB ou IECA. O resultado primário de eficácia foi o tempo até à primeiro acontecimento do objectivo primário composto constituído por morte, morte súbita ressuscitada, enfarte do miocárdio não fatal, não fatal acidente vascular cerebral, hospitalização não planeada para insuficiência cardíaca, início do Estadio renal terminal doença, morte renal e duplicação da concentração de creatinina sérica de valores basais mantidos durante pelo menos 1 mês. Após um seguimento mediano de cerca de 32 meses, o ensaio foi terminado precocemente por falta de eficácia. Maior risco de compromisso renal, hipotensão e hipercaliemia foram observados em aliscireno comparativamente aos doentes tratados com placebo, como demonstrado no quadro 2

Quadro 2: incidência de contactos escolhidos durante a fase de tratamento na ALTITUDE

O risco de acidente vascular cerebral (3, 4% aliscireno versus 2, 7% placebo)) e a morte (8, 4% aliscireno versus 8, 0% placebo) foram também numericamente mais elevadas em doentes tratados com placebo. doentes tratados com aliscireno.

Apresentações E Dosagens

Os comprimidos são convexos ovalóides com uma aresta biselada, revestido por película e não marcado, nas seguintes dosagens:

Armazenagem E Manuseamento

Os comprimidos são convexos ovalóides com uma aresta biselada, revestidos por película e não recobertos, nas seguintes dosagens e embalagens:

Armazenamento

Conservar a 25 ° C( 77 ° F), excursões autorizadas até 15 ° C a 30 ° C (59°F a 86°F) no recipiente de origem.

Proteger do calor e da humidade.

Dispensar na embalagem de origem.

Distribuido por: Novartis Pharmaceuticals Corporation, East Hanover, New Jersey 07936. Revisto: Março De 2015