Tekamlo

Formas e pontos fortes da dosagem

• Comprimidos de aliscireno / 5 mg de amlodipina: Comprimido revestido por película ovalóide, amarelo claro, não marcado, com uma borda chanfrada com a gravação “T2” em um lado e “NVR” no verso do comprimido.
• Comprimidos de aliscireno / 10 mg de amlodipina: Comprimido revestido por película, em forma de convexo, amarelo não marcado, com uma borda chanfrada com a gravação “T7” em um lado e “NVR” no verso do comprimido.
• Comprimidos de aliscireno / 5 mg de amlodipina: amarelo escuro não marcado, revestido por película ovalóide convexa tablet com uma borda chanfrada com a gravação "T11" em um lado e "NVR" no verso do comprimido.
• Comprimidos de aliscireno / 10 mg de amlodipina: filme convexo ovalóide amarelo marrom não marcado comprimido revestido com uma borda chanfrada com a gravação “T12” em um lado e “NVR” no verso de o tablet.

Armazenamento e manuseio

Tekamlo (aliscireno e amlodipina) é fornecido da seguinte forma:

Comprimidos de aliscireno / 5 mg de amlodipina - comprimido revestido por película, não marcado, amarelo claro, ovalóide, em forma convexa, com uma borda chanfrada com a gravação “T2” em um lado e “NVR” no verso do comprimido. As dimensões do comprimido são de aproximadamente 16 x 6,3 mm.

Comprimidos de aliscireno / 10 mg de amlodipina - comprimido revestido por película, amarelo não marcado, ovalóide, de forma convexa, com uma borda chanfrada com a gravação “T7” em um lado e “NVR” no verso do comprimido. As dimensões do comprimido são de aproximadamente 16 x 6,3 mm.

Comprimidos de aliscireno / 5 mg de amlodipina - comprimido revestido por película, não marcado, amarelo escuro, ovalóide, em forma convexa, com uma borda chanfrada com a gravação “T11” em um lado e “NVR” no verso do comprimido. As dimensões do comprimido são aproximadamente 21 x 8,3 mm.

Comprimidos de aliscireno / 10 mg de amlodipina - comprimido revestido por película, de forma convexa, amarelo marrom não marcado, com ovalóide, com uma borda chanfrada com a gravação “T12” em um lado e “NVR” no verso do comprimido. As dimensões do comprimido são aproximadamente 21 x 8,3 mm.

Todos os pontos fortes são embalados em frascos e embalagens de blister de dose unitária (10 tiras de 10 comprimidos), conforme descrito na Tabela 2.

Tabela 2: Fornecimento de comprimidos de Tekamlo

Armazenamento

Armazenar a 25 ° C (77 ° F); excursões permitidas de 15 ° C a 30 ° C (59 ° F a 86 ° F) no recipiente original.

Proteger do calor e da umidade.

Dispensa no recipiente original.

Distribuído por: Novartis Pharmaceuticals Corporation East Hanover, Nova Jersey 07936. Revisado: novembro de 2016

AVISO

Incluído como parte do "PRECAUÇÕES" Seção

PRECAUÇÕES

Toxicidade fetal

O uso de medicamentos que atuam no sistema renina-angiotensina durante o segundo e terceiro trimestres da gravidez reduz a função renal fetal e aumenta a morbidade e a morte fetal e neonatal. Os oligoidrâmnios resultantes podem estar associados à hipoplasia pulmonar fetal e deformações esqueléticas. Os efeitos adversos neonatais potenciais incluem hipoplasia do crânio, anúria, hipotensão, insuficiência renal e morte. Quando a gravidez for detectada, interrompa Tekamlo o mais rápido possível.

Compromisso renal / hipercalemia / hipotensão quando Tekamlo é administrado em combinação com ARBs ou ACEIs

Tekamlo está contra-indicado em pacientes com diabetes que estão recebendo ARBs ou ACEIs devido ao aumento do risco de insuficiência renal, hipercalemia e hipotensão. Em geral, evite o uso combinado de aliscireno com inibidores da ECA ou ARBs, particularmente em pacientes com depuração da creatinina (CrCl) inferior a 60 mL / min.

Reações anafiláticas e angioedema na cabeça e no pescoço

Aliscireno

Foram relatadas reações de hipersensibilidade, como reações anafiláticas e angioedema da face, extremidades, lábios, língua, glote e / ou laringe em pacientes tratados com aliscireno e necessitaram de hospitalização e intubação. Isso pode ocorrer a qualquer momento durante o tratamento e ocorreu em pacientes com e sem histórico de angioedema com ACEIs ou antagonistas dos receptores da angiotensina. Foram relatadas reações anafiláticas a partir da experiência pós-comercialização com frequência desconhecida. Se o angioedema envolver garganta, língua, glote ou laringe, ou se o paciente tiver histórico de cirurgia respiratória superior, pode ocorrer obstrução das vias aéreas e ser fatal. Pacientes que experimentam esses efeitos, mesmo sem dificuldade respiratória, necessitam de observação prolongada e medidas de monitoramento apropriadas, pois o tratamento com anti-histamínicos e corticosteróides pode não ser suficiente para evitar o envolvimento respiratório. Pode ser necessária uma administração imediata de solução subcutânea de epinefrina 1: 1000 (0,3 mL a 0,5 mL) e medidas para garantir uma via aérea patente.

Interrompa Tekamlo imediatamente em pacientes que desenvolvem reações anafiláticas ou angioedema e o fazem não readminister.

Hipotensão

Hipotensão sintomática pode ocorrer após o início do tratamento com Tekamlo em pacientes com depleção de volume acentuada, pacientes com depleção de sal ou com uso combinado de aliscireno e outros agentes que atuam no sistema reninangiotensina-aldosterona (RAAS). O volume ou depleção de sal deve ser corrigido antes da administração de Tekamlo, ou o tratamento deve começar sob rigorosa supervisão médica.

Uma resposta hipotensiva transitória não é uma contra-indicação para tratamento posterior, que geralmente pode ser continuada sem dificuldade depois que a pressão arterial se estabilizar.

Besilato de amlodipina

Hipotensão sintomática é possível, particularmente em pacientes com estenose aórtica grave. Devido ao início gradual da ação, a hipotensão aguda é improvável.

Risco de infarto do miocárdio ou aumento da angina

O agravamento da angina e do infarto agudo do miocárdio pode se desenvolver após o início ou aumento da dose de amlodipina, particularmente com doença arterial coronariana obstrutiva grave.

Função renal prejudicada

Monitore a função renal periodicamente em pacientes tratados com Tekamlo. Alterações na função renal, incluindo insuficiência renal aguda, podem ser causadas por medicamentos que afetam o RAAS. Pacientes cuja função renal pode depender em parte da atividade do RAAS (por exemplo,., pacientes com estenose da artéria renal, insuficiência cardíaca grave, infarto pós-miocárdio ou depleção de volume) ou pacientes que recebem ARB, ACEI ou medicamento anti-inflamatório não esteróide (AINE, incluindo inibidores seletivos da ciclooxigenase-2 (inibidores da COX-2), a terapia pode estar em risco particular para o desenvolvimento de insuficiência renal aguda em Tekamlo. Considere a retenção ou interrupção da terapia em pacientes que desenvolvem uma diminuição clinicamente significativa da função renal.

Ciclosporina ou Itraconazol

Aliscireno

Quando o aliscireno foi administrado com ciclosporina ou itraconazol, as concentrações sanguíneas de aliscireno aumentaram significativamente. Evite o uso concomitante de aliscireno com ciclosporina ou itraconazol.

Hipercalemia

Aliscireno

Monitore o potássio sérico periodicamente em pacientes recebendo aliscireno. Drogas que afetam o RAAS podem causar hipercalemia. Os fatores de risco para o desenvolvimento de hipercalemia incluem insuficiência renal, diabetes, uso combinado com ARBs ou ACEI, AINEs, incluindo inibidores seletivos da ciclooxigenase-2 (inibidores da COX-2) ou suplementos de potássio ou diuréticos poupadores de potássio.

Informações de aconselhamento ao paciente

Aconselhe o paciente a ler a rotulagem do paciente aprovada pelo FDA (INFORMAÇÃO PATIENTE)

Gravidez

Informe pacientes do sexo feminino em idade fértil sobre as consequências da exposição ao Tekamlo durante a gravidez. Discuta as opções de tratamento com mulheres que planejam engravidar. Aconselhe os pacientes a relatar gravidezes ao médico o mais rápido possível.

Aleitamento

Aconselhe as mulheres que amamentam não é recomendado durante o tratamento com Tekamlo.

Hipotensão sintomática

Cuidado com os pacientes que recebem Tekamlo que a tontura pode ocorrer, especialmente durante os primeiros dias de terapia, e que deve ser relatada ao médico prescritor. Diga aos pacientes que, se ocorrer síncope, interrompa Tekamlo até que o médico seja consultado.

Cuidado com todos os pacientes que ingestão inadequada de líquidos, transpiração excessiva, diarréia ou vômito podem levar a uma queda excessiva da pressão arterial, com as mesmas consequências de tontura e possível síncope.

Reações anafiláticas e angioedema

Aconselhe os pacientes a relatar imediatamente quaisquer sinais ou sintomas que sugiram uma reação alérgica grave (dificuldade em respirar ou engolir, aperto do peito, colmeias, erupção cutânea geral, inchaço, coceira, tontura, vômito, ou dor abdominal) ou angioedema (inchaço do rosto, extremidades, olhos, lábios, língua, dificuldade em engolir ou respirar) e não tomar mais medicamento até que tenham consultado o médico prescritor. Angioedema, incluindo edema da laringe, pode ocorrer a qualquer momento durante o tratamento com Tekamlo.

Suplementos de potássio

Diga aos pacientes que recebem Tekamlo para não usar suplementos de potássio ou substitutos do sal que contenham potássio sem consultar o médico prescritor.

Relacionamento com refeições

Aconselhe os pacientes a estabelecer um padrão de rotina para tomar Tekamlo em relação às refeições. Refeições com alto teor de gordura diminuem substancialmente a absorção.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade

Estudos com hemifumarato de aliscireno e besilato de amlodipina

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade, mutagenicidade ou fertilidade com a combinação de hemifumarato de aliscireno e besilato de amlodipina. No entanto, esses estudos foram conduzidos apenas para hemifumarato de aliscireno e besilato de amlodipina.

Estudos com hemifumarato de aliscireno

O potencial carcinogênico foi avaliado em um estudo de 2 anos em ratos e em um estudo de camundongo transgênico (rasH2) de 6 meses com hemifumarato de aliscireno em doses orais de até 1500 mg de aliscireno / kg / dia. Embora não tenha havido aumentos estatisticamente significativos na incidência de tumores associados à exposição ao aliscireno, hiperplasia epitelial da mucosa (com ou sem erosão / ulceração) foi observado no trato gastrointestinal inferior em doses de 750 ou mais mg / kg / dia em ambas as espécies, com um adenoma colônico identificado em 1 rato e um adenocarcinoma cecal identificado em outro, tumores raros na cepa de ratos estudados. Em uma base de exposição sistêmica (AUC0-24hr), 1500 mg / kg / dia no rato é cerca de 4 vezes e no mouse cerca de 1,5 vezes o MRHD (300 mg de aliscireno / dia). Hiperplasia da mucosa no ceco ou cólon de ratos também foi observada em doses de 250 mg / kg / dia (a dose mais baixa testada), bem como em doses mais altas em estudos de 4 e 13 semanas.

O hemifumarato de aliscireno foi desprovido de potencial genotóxico no ensaio de mutação reversa de Ames S. typhimurium e E. coli, o in vitro Ensaio de aberração cromossômica de células ovais de hamster chinês, o in vitro Teste de mutação genética celular de hamster chinês V79 e o in vivo ensaio de micronúcleo de medula óssea de rato.

A fertilidade de ratos machos e fêmeas não foi afetada em doses de até aliscireno 250 mg / kg / dia (8 vezes o MRHD de aliscireno 300 mg / 60 kg em mg / m)² base).

Estudos com besilato de amlodipina

Ratos e camundongos tratados com maleato de amlodipina na dieta por até 2 anos, em concentrações calculadas para fornecer níveis de dosagem diária de 0,5, 1,25 e 2,5 mg de amlodipina / kg / dia, não mostraram evidência de um efeito carcinogênico do medicamento. Para o camundongo, a dose mais alta foi de mg / m² base, semelhante ao MRHD de 10 mg de amlodipina / dia. Para o rato, a dose mais alta foi de um mg / m² base, cerca do dobro do MRHD .

Estudos de mutagenicidade realizados com maleato de amlodipina não revelaram efeitos relacionados ao medicamento no nível do gene ou do cromossomo.

Não houve efeito na fertilidade de ratos tratados por via oral com maleato de amlodipina (homens por 64 dias e mulheres por 14 dias antes do acasalamento) em doses de até 10 mg de amlodipina / kg / dia (cerca de 10 vezes o MRHD de 10 mg / dia em um mg / m² base).

Use em populações específicas

Gravidez

Resumo do risco

Tekamlo pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. O uso de medicamentos que atuam no sistema reninangiotensina durante o segundo e terceiro trimestres da gravidez reduz a função renal fetal e aumenta a morbidade e a morte fetal e neonatal. A maioria dos estudos epidemiológicos que examinam anormalidades fetais após a exposição ao uso de anti-hipertensivos no primeiro trimestre não distinguiu medicamentos que afetam o sistema reninangiotensina de outros agentes anti-hipertensivos. Quando a gravidez for detectada, interrompa Tekamlo o mais rápido possível.

O risco estimado de antecedentes de grandes defeitos congênitos e aborto espontâneo para a população indicada é desconhecido. Todas as gestações têm um risco de fundo de defeito de nascimento, perda ou outros resultados adversos. Na população geral dos EUA, o risco estimado de fundo de malformações e abortos graves em gestações clinicamente reconhecidas é de 2-4% e 15-20%, respectivamente.

Considerações clínicas

Risco materno e / ou embrionário / fetal associado à doença

A hipertensão na gravidez aumenta o risco materno de pré-eclâmpsia, diabetes gestacional, parto prematuro e complicações no parto (por exemplo,., necessidade de cesariana e hemorragia pós-parto). A hipertensão aumenta o risco fetal de restrição de crescimento intra-uterino e morte intra-uterina. As mulheres grávidas com hipertensão devem ser cuidadosamente monitoradas e gerenciadas de acordo.

Reações adversas fetais / neonatais

Aliscireno

O uso de medicamentos que atuam no sistema renina-angiotensina no segundo e terceiro trimestres da gravidez pode resultar no seguinte: função renal fetal reduzida que leva à anúria e insuficiência renal, oligoidrâmnio, hipoplasia pulmonar fetal e deformações esqueléticas, incluindo hipoplasia do crânio, hipotensão e morte. No caso incomum de que não há alternativa apropriada à terapia com medicamentos que afetam o sistema renina-angiotensina para um paciente em particular, avalie a mãe do risco potencial para o feto.

Em pacientes que tomam Tekamlo durante a gravidez, realize exames seriais de ultrassom para avaliar o ambiente intra-amniótico. O teste fetal pode ser apropriado, com base na semana de gestação. Pacientes e médicos devem estar cientes, no entanto, de que os oligoidrâmnios podem não aparecer até depois que o feto sofreu ferimentos irreversíveis. Observe atentamente os bebês com histórias de no útero exposição a Tekamlo para hipotensão, oligúria e hipercalemia. Se oligúria ou hipotensão ocorrerem em neonatos com uma história de no útero exposição a Tekamlo, suporte à pressão arterial e perfusão renal. Transfusões ou diálise de troca podem ser necessárias como um meio de reverter a hipotensão e substituir a função renal desordenada.

Dados

Dados de animais

Não foram realizados estudos de toxicidade reprodutiva com a combinação de besilato de aliscireno e amlodipina. No entanto, esses estudos foram realizados apenas para besilato de aliscireno e amlodipina.

Aliscireno

Em estudos de toxicidade no desenvolvimento, ratos e coelhos prenhes receberam hemifumarato de aliscireno oral durante a organogênese em doses de até 20 e 7 vezes a dose máxima humana recomendada (MRHD) com base na área da superfície corporal (mg / m²), respectivamente, em ratos e coelhos. (As doses reais de animais foram de até 600 mg / kg / dia em ratos e até 100 mg / kg / dia em coelhos.) Não foi observada teratogenicidade; no entanto, o peso do nascimento fetal diminuiu em coelhos em doses 3,2 vezes a MRHD com base na área da superfície corporal (mg / m²). O aliscireno estava presente nas placentas, líquido amniótico e fetos de coelhos prenhes.

Amlodipina

Nenhuma evidência de teratogenicidade ou toxicidade embrionária / fetal foi encontrada quando ratos e coelhos prenhes foram tratados por via oral com maleato de amlodipina em doses de até 10 mg de amlodipina / kg / dia (aproximadamente 10 e 20 vezes o MRHD com base na área da superfície corporal, respectivamente) durante seus respectivos períodos de organogênese importante. No entanto, para ratos, o tamanho da ninhada diminuiu significativamente (em cerca de 50%) e o número de mortes intra-uterinas aumentou significativamente (cerca de 5 vezes). Foi demonstrado que a amlodipina prolonga o período de gestação e a duração do trabalho em ratos nessa dose.

Esses estudos em animais foram conduzidos de acordo com os padrões da época.

Aleitamento

Resumo do risco

Não há informações sobre a presença de Tekamlo ou aliscireno no leite humano, os efeitos no lactente ou os efeitos na produção de leite. Estudos publicados limitados relatam que a amlodipina está presente no leite humano. No entanto, não há informações suficientes para determinar os efeitos da amlodipina no bebê amamentado. Não há informações disponíveis sobre os efeitos da amlodipina na produção de leite. Devido ao potencial de reações adversas graves, incluindo hipotensão, hipercalemia e insuficiência renal em lactentes, aconselhe uma mulher que amamenta não é recomendada durante o tratamento com Tekamlo.

Uso pediátrico

A segurança e eficácia de Tekamlo em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Estudos pré-clínicos indicam um potencial de aumento substancial da exposição ao aliscireno em pacientes pediátricos.

Neonatos com uma história de exposição in utero a Tekamlo

Se ocorrer oligúria ou hipotensão, atenção direta ao suporte da pressão arterial e perfusão renal. Transfusões ou diálise de troca podem ser necessárias como um meio de reverter a hipotensão e / ou substituir a função renal desordenada.

Uso geriátrico

A exposição ao aliscireno e amlodipina aumenta em pacientes com 65 anos ou mais. Considere começar com a dose mais baixa disponível de amlodipina. A menor força de Tekamlo contém 5 mg de amlodipina.

Nos ensaios clínicos controlados a curto prazo de Tekamlo, 17% dos pacientes tratados com Tekamlo tinham 65 anos ou mais. Não foram observadas diferenças gerais de segurança ou eficácia entre esses indivíduos e indivíduos mais jovens. Outra experiência clínica relatada não identificou diferenças nas respostas entre pacientes idosos e jovens, mas uma maior sensibilidade de alguns indivíduos mais velhos não pode ser descartada.

Compromisso hepático

A exposição à amlodipina é aumentada em pacientes com insuficiência hepática, portanto, considere o uso de doses mais baixas de Tekamlo.

Compromisso renal

Não há impacto da função renal na farmacocinética do aliscireno e amlodipina. No entanto, a segurança e eficácia de Tekamlo em pacientes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina (CrCl) inferior a 30 mL / min) não foram estabelecidas, pois esses pacientes foram excluídos em ensaios clínicos.

A exposição ao aliscireno aumenta ligeiramente (AUC aumentou 29%) quando o aliscireno é co-administrado com amlodipina, enquanto a exposição à amlodipina permanece inalterada quando co-administrada com aliscireno. O ligeiro aumento da exposição ao aliscireno na presença de amlodipina não é clinicamente relevante.

In vitro dados no plasma humano indicam que a amlodipina não afeta a ligação às proteínas de digoxina, fenitoína, varfarina e indometacina.

Cimetidina

A administração concomitante de amlodipina com cimetidina não alterou a farmacocinética da amlodipina.

Suco de toranja

A administração concomitante de 240 mL de suco de toranja com uma dose oral única de amlodipina 10 mg em 20 voluntários saudáveis não teve efeito significativo na farmacocinética da amlodipina.

Aalox^® (Antácido)

A administração concomitante do antiácido Maalox com uma dose única de amlodipina não teve efeito significativo na farmacocinética da amlodipina.

Sildenafil

Uma dose única de 100 mg de sildenafil em indivíduos com hipertensão essencial não teve efeito nos parâmetros farmacocinéticos da amlodipina. Quando amlodipina e sildenafil foram usados em combinação, cada agente exerceu independentemente seu próprio efeito de redução da pressão arterial.

Atorvastatina

A administração concomitante de doses múltiplas de 10 mg de amlodipina com 80 mg de atorvastatina não resultou em alterações significativas nos parâmetros farmacocinéticos no estado estacionário da atorvastatina.

Digoxina

A administração concomitante de amlodipina com digoxina não alterou os níveis séricos de digoxina ou a depuração renal da digoxina em voluntários normais.

Etanol (álcool)

Doses únicas e múltiplas de 10 mg de amlodipina não tiveram efeito significativo na farmacocinética do etanol.

Varfarina

A administração concomitante de amlodipina com varfarina não alterou o tempo de resposta da protrombina da varfarina.

Simvastatina

A administração concomitante de doses múltiplas de 10 mg de amlodipina com 80 mg de sinvastatina resultou em um aumento de 77% na exposição à sinvastatina em comparação à sinvastatina isolada.

Inibidores do CYP3A

A administração concomitante de uma dose diária de 180 mg de diltiazem com 5 mg de amlodipina em pacientes hipertensos idosos resultou em um aumento de 60% na exposição sistêmica à amlodipina. A administração concomitante de eritromicina em voluntários saudáveis não alterou significativamente a exposição sistêmica à amlodipina. No entanto, inibidores fortes do CYP3A4 (por exemplo,., cetoconazol, itraconazol, ritonavir) pode aumentar as concentrações plasmáticas de amlodipina em maior extensão.

Aliscireno

Dados limitados estão disponíveis relacionados à superdosagem em humanos. A manifestação mais provável de superdosagem seria a hipotensão. Se ocorrer hipotensão sintomática, forneça tratamento de suporte.

Aliscireno é pouco dialisado. Portanto, a hemodiálise não é adequada para tratar a superexposição de aliscireno.

Besilato de amlodipina

Pode-se esperar que a sobredosagem cause vasodilatação periférica excessiva com hipotensão acentuada e possivelmente uma taquicardia reflexa. Hipotensão sistêmica marcada e potencialmente prolongada até e incluindo choque com resultado fatal foram relatadas. Nos seres humanos, a experiência com superdosagem intencional de amlodipina é limitada.

Doses orais únicas de maleato de amlodipina equivalente a 40 mg de amlodipina / kg e 100 mg de amlodipina / kg em camundongos e ratos, respectivamente, causaram mortes. Doses orais únicas de maleato de amlodipina equivalentes a 4 ou mais mg de amlodipina / kg ou mais em cães (11 ou mais vezes o MRHD em mg / m² base) causou uma vasodilatação e hipotensão periféricas marcadas.

Se ocorrer overdose maciça, inicie o monitoramento cardíaco e respiratório ativo. Medições freqüentes da pressão arterial são essenciais. Caso ocorra hipotensão, forneça suporte cardiovascular, incluindo elevação das extremidades e administração criteriosa de fluidos. Se a hipotensão não responder a essas medidas conservadoras, considere a administração de vasopressores (como fenilefrina) com atenção ao volume circulante e à produção de urina. Como a amlodipina é altamente ligada às proteínas, é provável que a hemodiálise não seja benéfica. A administração de carvão ativado a voluntários saudáveis imediatamente ou até 2 horas após a ingestão de amlodipina demonstrou diminuir significativamente a absorção de amlodipina.

Absorção e distribuição

Tekamlo

Após administração oral dos comprimidos combinados aliscireno / amlodipina, os tempos médios de concentração plasmática máxima são de 3 horas para o aliscireno e de 8 horas para a amlodipina. A taxa e extensão da absorção de aliscireno e amlodipina de Tekamlo são as mesmas que quando administradas em comprimidos individuais. Quando tomado com alimentos, a AUC média e a Cmax do aliscireno diminuem 79% e 90%, respectivamente, enquanto não há impacto dos alimentos na AUC e na Cmax da amlodipina.

Aliscireno

O aliscireno é pouco absorvido (biodisponibilidade de cerca de 2,5%) com uma meia-vida de acumulação de cerca de 24 horas. Os níveis sanguíneos em estado estacionário são atingidos em cerca de 7 a 8 dias. Após administração oral, as concentrações plasmáticas máximas de aliscireno são atingidas dentro de 1 a 3 horas. Quando tomado com uma refeição rica em gordura, a AUC e a Cmax médias do aliscireno diminuem 71% e 85%, respectivamente. Nos ensaios clínicos, o aliscireno foi administrado sem uma relação fixa com as refeições.

Besilato de amlodipina

As concentrações plasmáticas máximas de amlodipina são atingidas 6 a 12 horas após uma administração oral de amlodipina. A biodisponibilidade absoluta foi estimada entre 64% e 90%. A biodisponibilidade da amlodipina é não alterado pela presença de comida.

O volume aparente de distribuição de amlodipina é de cerca de 21 L / kg. Aproximadamente 93% dos que circulam a amlodipina está ligada às proteínas plasmáticas em pacientes hipertensos.

Metabolismo e eliminação

Aliscireno

Cerca de um quarto da dose absorvida aparece na urina como medicamento original. Quanto da dose absorvida é metabolizada é desconhecido. Baseado no in vitro estudos, a principal enzima responsável pelo metabolismo do aliscireno parece ser o CYP3A4. O aliscireno não inibe as isoenzimas do CYP450 (CYP 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A) ou induz o CYP3A4.

Transportadores:

Verificou-se que o Pgp (MDR1 / Mdr1a / 1b) era o principal sistema de efluxo envolvido na absorção e eliminação intestinal por excreção biliar de aliscireno em estudos pré-clínicos. O potencial de interações medicamentosas no local da Pgp provavelmente dependerá do grau de inibição desse transportador.

Interações medicamentosas :

O efeito dos medicamentos co-administrados na farmacocinética do aliscireno e vice-versa foi estudado em vários estudos de dose única e múltipla. Medidas farmacocinéticas indicando a magnitude dessas interações são apresentadas na Figura 5 (impacto de medicamentos co-administrados no aliscireno) e na Figura 6 (impacto do aliscireno nos medicamentos co-administrados).

Figura 5: O impacto dos medicamentos co-administrados na farmacocinética do aliscireno

* Cetoconazol: Uma dose de 400 mg uma vez ao dia não foi estudada, mas seria esperado que aumentasse o sangue de aliscireno níveis mais adiante.

** Ramipril, valsartan, irbesartan: Em geral, evite o uso combinado de aliscireno com inibidores da ECA ou ARBs particularmente em pacientes com CrCl menor que 60 mL / min. Varfarina: Não houve efeito clinicamente significativo de uma dose única de varfarina 25 mg na farmacocinética de aliscireno.

Figura 6: O impacto do aliscireno na farmacocinética de medicamentos co-administrados

* Furosemida: Os pacientes que recebem furosemida podem encontrar seus efeitos diminuídos após o início do aliscireno. Em pacientes com insuficiência cardíaca, a administração concomitante de aliscireno (300 mg / dia) reduziu a AUC plasmática e a Cmax da furosemida oral (60 mg / dia) em 17% e 27%, respectivamente, e reduziu a excreção urinária de furosemida em 24 horas em 29%. Essa alteração na exposição não resultou em diferença estatisticamente significativa no volume total de urina e na excreção urinária de sódio ao longo de 24 horas. No entanto, foi observada uma diminuição transitória na excreção urinária de sódio e efeitos no volume de urina em até 12 horas quando a furosemida foi co-administrada com aliscireno 300 mg / dia. ** Ramipril, valsartan, irbesartan: Em geral, evite o uso combinado de aliscireno com inibidores da ECA ou ARBs, particularmente em pacientes com CrCl menor que 60 mL / min.

Besilato de amlodipina

A amlodipina é extensivamente (cerca de 90%) convertida em metabólitos inativos via metabolismo hepático com 10% do composto original e 60% dos metabólitos excretados na urina.

A eliminação da amlodipina do plasma é bifásica, com uma meia-vida de eliminação terminal de cerca de 30 a 50 horas. Os níveis plasmáticos no estado estacionário são atingidos após uma dose diária de 7 a 8 dias.