NINLARO

Cápsulas, 2,3 mg: sólido, gelatina, No. 4; corpo e tampa - rosa claro, com as palavras "Takeda" - na tampa e "2,3 mg" - no corpo, aplicadas em tinta preta.

Cápsulas, 3 mg: sólido, gelatina, No. 4; corpo e tampa - - cinza claro, com os rótulos "Takeda" - na tampa e "3 mg" - no corpo, aplicados em tinta preta;

Cápsulas, 4 mg: sólido, gelatina, No. 3; corpo e tampa - laranja claro, com os rótulos "Takeda" - na tampa e "4 mg" - no corpo, aplicados em tinta preta.

O conteúdo das cápsulas - pó de branco a branco amarelado.

Droga Ninlaro^® mostrado em combinação com lenalidomida e dexametasona para o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo que anteriormente receberam pelo menos uma linha de terapia anterior.

Ninlaro^® em combinação com lenalidomida e dexametasona

Dentro, 1 vez por semana, no mesmo dia da semana e aproximadamente na mesma hora, durante as primeiras 3 semanas do ciclo de 4 semanas. Ninlaro^® deve ser tomado pelo menos 1 h antes ou pelo menos 2 h depois de comer. A cápsula é engolida inteiramente por água potável. A cápsula não deve ser esmagada, mastigada ou aberta.

Modo de dosagem

Doses iniciais recomendadas de Ninlaro^® complete 4 mg tomados para dentro 1 vez por semana nos 1o, 8o e 15o dias do ciclo de tratamento de 28 dias.

As doses iniciais recomendadas de lenalidomida são de 25 mg, tomadas diariamente de 1 a 21 dias do ciclo de tratamento de 28 dias.

As doses iniciais recomendadas de dexametasona são de 40 mg, usadas nos 1o, 8o, 15o e 22o dias do ciclo de tratamento de 28 dias.

Quadro 1

Esquema de Aplicação Ninlaro^® em combinação com lenalidomida e dexametasona

V é o uso de uma droga.

N é a falta de medicação.

Para mais informações sobre lenalidomida e dexametasona, consulte as instruções para uso médico.

Antes de iniciar um novo ciclo de terapia:

- o número absoluto de neutrófilos deve ser, pelo menos. 1000 / mm³;

- o número de plaquetas deve ser de pelo menos 75000 / mm³;

- a toxicidade não hematológica deve geralmente ser restaurada ao estado inicial do paciente ou ao 1o grau ou menos, a critério do médico.

O tratamento deve continuar até que a doença progrida ou o desenvolvimento de toxicidade inaceitável.

Terapia associada

A necessidade do uso preventivo de medicamentos antivirais em pacientes que recebem Ninlaro deve ser avaliada^®, a fim de reduzir o risco de reativação do vírus do herpes circundante (ver. "Ações colaterais").

Atraso na recepção ou doses perdidas. Em caso de atraso ou aprovação da recepção da próxima cápsula de Ninlaro^® o medicamento deve ser tomado apenas se a próxima dose programada permanecer antes de tomar a próxima dose programada> 72 horas. Uma dose esquecida não deve ser tomada em menos de 72 horas antes de tomar a próxima dose programada. Não deve tomar uma dose dupla do medicamento em vez de uma dose esquecida.

Em caso de vômito após tomar o medicamento, uma dose adicional não deve ser tomada. O paciente deve continuar o tratamento com a próxima dose planejada.

Instruções para alterar a dose

Sequência de redução da dose de Ninlaro^® apresentados na tabela 2, as recomendações para correção da dose são apresentadas na tabela 3.

Quadro 2

Redução da dose de Ninlaro^® devido a reações indesejadas

 * Dose inicial recomendada de 3 mg em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave, distúrbios graves da função renal ou doença renal terminal que requerem diálise.

Recomenda-se uma abordagem alternada para alterar a dose de Ninlaro^® e lenalidomida para trombocitopo, neutropenia e erupção cutânea, conforme descrito na tabela 3. Você deve consultar as instruções para o uso médico da lenalidomida se for necessária uma redução na dose de lenalidomida.

Quadro 3

Instruções de alteração da dose de Ninlaro^® quando usado em combinação com lenalidomida e dexametasona

* Para manifestações repetidas de toxicidade, recomenda-se o uso de um esquema para ingestão seqüencial de lenalidomida e Ninlaro^®.

** A graduação é baseada nos Critérios Terminológicos Gerais para Fenômenos Não Procurados do Instituto Nacional de Oncologia dos EUA (STSAEversão 4.03).

Grupos especiais de pacientes

Pacientes idosos (65 anos ou mais). Os resultados da análise farmacocinética popular em pacientes com mais de 65 anos de idade mostraram a ausência da necessidade de correção da dose de xasomibe.

Os estudos com Xixazomib não revelaram diferenças clinicamente significativas na segurança e eficácia do medicamento em pacientes com menos de 65 anos de idade e pacientes com 65 anos ou mais.

Violação da função hepática. A dose inicial de Ninlaro^® reduzir para 3 mg em pacientes com distúrbios moderados (bilirrubina total superior a 1,5–3 × VGN) ou graves (bilirrubina total superior a 3 × VGN) da função hepática.

Violação da função dos rins. A dose inicial de Ninlaro^® reduzir para 3 mg em pacientes com insuficiência renal grave (cl creatinina abaixo de 30 ml / min) ou doença renal no estágio terminal, necessitando de diálise. Ninlaro^® não pode ser deduzido por diálise. Em relação às recomendações para a dosagem de lenalidomida em pacientes com insuficiência renal, você deve consultar as instruções para seu uso médico.

Crianças e adolescentes. A segurança e eficiência do uso de xazomib em crianças menores de 18 anos não foram estabelecidas. Não há dados disponíveis.

hipersensibilidade aos componentes do medicamento;

gravidez;

período de amamentação;

infância até 18 anos.

Com cautela : trombocitopenia; toxicidade gastrointestinal; neuropatia periférica; edema periférico; reações cutâneas; hepatotoxicidade; embrionário.

Gravidez

Uma breve descrição do risco. Mecanismo de ação de Ninlaro^® e dados de estudos de toxicidade reprodutiva em animais indicam que Ninlaro^® pode ter um efeito prejudicial no feto quando usado em mulheres grávidas. Evidência clínica sobre o impacto potencial do Ninlaro^® não há gravidez ou desenvolvimento de um embrião ou feto. O ixazomib determinou a embriofetotoxicidade em ratos e coelhos prenhes em doses que levaram a um efeito ligeiramente superior ao observado em pacientes que receberam doses recomendadas. Uma mulher deve ser informada sobre o perigo potencial para o feto e evitar a gravidez durante o uso de Ninlaro^®.

Na população geral dos EUA, o risco estimado de defeitos congênitos pronunciados ou não-hutações durante uma gravidez clinicamente estabelecida é de 2 a 4 e 15 a 20%, respectivamente.

Dados obtidos em estudos com animais. Ao estudar o desenvolvimento embriofetal em coelhos prenhes no feto, foi observado um aumento na frequência de desenvolvimento / alterações inadequadas no esqueleto (vértebras da cauda diminuídas, uma alteração no número de vértebras lombares e costelas adicionais de pleno direito) em doses tóxicas para a mulher (> 0,3 mg / kg). Os níveis de exposição à dose de 0,3 mg / kg para coelhos foram 1,9 vezes maiores que a dose média em humanos ao aplicar doses recomendadas de 4 mg. Em um estudo para determinar a faixa de doses que afetam o desenvolvimento embriofetal de ratos, em doses tóxicas para as mulheres, houve uma diminuição no peso corporal do feto, tendência a diminuir a viabilidade do feto e aumentar a frequência de morte fetal pós-implantação em doses de 0,6 mg / kg. Os níveis de exposição em ratos em doses de 0,6 mg / kg foram 2,5 vezes maiores que a exposição média humana ao usar doses recomendadas de 4 mg.

Aleitamento

Uma breve descrição do risco. Não há dados sobre o lançamento do Ninlaro^® ou seus metabólitos com leite materno e o efeito do medicamento em crianças amamentadas ou na formação de leite materno. Devido ao grau de risco de desenvolver reações indesejadas graves em uma criança ao usar Ninlaro^® desconhecida, uma mulher deve ser incentivada a parar de amamentar durante o tratamento e dentro de 90 dias após tomar a última dose.

Mulheres e homens capazes de engravidar

Contracepção. Pacientes do sexo masculino e feminino capazes de engravidar devem usar contraceptivos confiáveis durante o tratamento e dentro de 90 dias após o tratamento. Sabe-se que a dexametasona tem um efeito indutor de força fraco ou médio na isopurreição do CYP3A4, bem como em outras enzimas e proteínas de transferência. Por causa de Ninlaro^® aplicado em conjunto com a dexametasona, o risco de reduzir a eficácia dos contraceptivos deve ser levado em consideração. Mulheres que usam contraceptivos hormonais também devem usar adicionalmente o método contraceptivo de barreira.

As seguintes reações indesejadas são descritas em detalhes na seção "Instruções especiais" :

- trombocitopenia;

- toxicidade gastrointestinal;

- neuropatia periférica;

- edema periférico;

- reações cutâneas;

- hepatotoxicidade.

Experiência em ensaios clínicos

Por causa de Ninlaro^® aplicado em combinação com lenalidomida e dexametasona, você deve se familiarizar com as informações sobre as reações indesejadas desses medicamentos nas instruções para uso médico.

A população de avaliação de segurança da linha de base da 3a fase incluiu 720 pacientes com tratamento recorrente e / ou resistente ao mieloma múltiplo recebido por Ninlaro^® em combinação com lenalidomida e dexametasona (um esquema com Ninlaro^®: N = 360) ou placebo em combinação com lenalidomida e dexametasona (esquema de platsebo; N = 360) e 115 pacientes de pesquisa controlada por placebo, duplo-cego.

As reações indesejadas mais frequentes (≥20%) que foram registradas em 417 pacientes recebendo Ninlaro^® e 418 pacientes, recebendo placebo, estavam com diarréia (39 comparado a 32%) trombocitopenia (33 comparado a 21%) neutropenia (33 comparado a 30%) constipação (30 comparado a 22%) neuropatia periférica (25 comparado a 20%) náusea (23 comparado a 18%) edema periférico (23 comparado a 17%) vômito (20 comparado a 10%) e infecções respiratórias superiores (21 comparado a 16%).

As reações indesejadas graves registradas em ≥2% dos pacientes incluíram trombocitopo (2%) e diarréia (2%).

As reações indesejadas ao medicamento são ordenadas na classe orgânica do sistema e são consistentes com os termos de uso preferido (de acordo com MedDRA) (ver. mesa. 4). Uma classificação baseada nas recomendações do Conselho de Organizações Científicas e Médicas Internacionais é usada para descrever a frequência de reações indesejadas (HP) (CIOMS): muitas vezes (≥1 / 10); frequentemente (≥1 / 100 a <1/10); raramente (≥1 / 1000 a <1/100); raramente (≥1 / 10000 a <1/1000); muito raramente (<1/1000); desconhecido (não pode ser calculado. baseado.

Quadro 4

Reações indesejadas ao usar Ninlaro^® em combinação com lenalidomida e dexametasona (toda gravidade, 3o e 4o grau)

* Representa um grupo de termos preferidos.

Descrição de reações indesejadas individuais

Rescisão do tratamento

O desenvolvimento de cada uma das reações indesejadas listadas exigiu a abolição de um ou mais dos três medicamentos em ≤1% dos pacientes no grupo Ninlaro^®.

Trombocitopenia. Em 3% dos pacientes que tomam Ninlaro^®, e 1% dos pacientes que receberam placebo durante o tratamento, o número de plaquetas foi <10.000 / mm³ Em menos de 1% dos pacientes nos dois grupos, o número de plaquetas durante o tratamento diminuiu para <5000 / mm.³ O desenvolvimento de trombocitopenia levou à abolição de um ou mais dos três medicamentos em <1% dos pacientes do grupo Ninlaro.^® e 1% dos pacientes no grupo placebo. O trombocitopo não foi acompanhado por um aumento na frequência de manifestações hemorrágicas ou no número de transfusões de massa plaquetária.

Efeitos tóxicos do LCD . A diarréia levou à abolição de um ou mais dos três medicamentos em 1% dos pacientes do grupo Ninlaro^® e <1% dos pacientes no grupo placebo.

Erupção cutânea. A erupção cutânea foi observada em 18% dos pacientes no grupo Ninlaro^® comparado a 10% dos pacientes no grupo placebo. Na maioria das vezes, erupções cutâneas à vista e maculus foram reveladas nos dois grupos. Uma erupção cutânea de 3o grau é registrada em 2% dos pacientes do grupo Ninlaro^® comparado a 1% no grupo placebo. O aparecimento de erupções cutâneas levou à abolição de um ou mais dos três medicamentos em <1% dos pacientes nos dois grupos.

Neuropatia periférica. A neuropatia periférica ocorreu em 25% dos pacientes no grupo Ninlaro^® comparado a 20% dos pacientes no grupo placebo. A neuropatia periférica do 3o grau é registrada em 2% dos pacientes nos dois grupos. A neuropatia sensorial periférica mais frequentemente desenvolvida (16 e 12% no grupo Ninlaro^® e placebo, respectivamente). A neuropatia motora periférica não era frequentemente encontrada nos dois grupos (<1%). O desenvolvimento de neuropatia periférica levou à abolição de um ou mais dos três medicamentos em 1% dos pacientes do grupo Ninlaro^® comparado a <1% dos pacientes no grupo placebo.

Visão de desordem. Os distúrbios visuais foram descritos por muitos termos diferentes de uso preferido, a frequência total foi de 24% nos pacientes que receberam um esquema com Ninlaro^®, e 15% em pacientes que receberam um esquema de placebo. As reações indesejadas mais frequentes foram visão turva (5% no esquema com Ninlaro^® e 4% com um esquema de placebo), olhos secos (4% com um esquema com Ninlaro^® e <1% com um esquema de placebo), conjuntivite (5% com um esquema com Ninlaro^® e 1% no esquema com placebo) e catarata (4% no esquema com Ninlaro^® e 5% com um esquema de placebo). Reações indesejadas do 3o grau foram observadas em 2% dos pacientes nos dois grupos.

Outras reações indesejadas

De acordo com os dados disponíveis obtidos fora do escopo do estudo da 3a fase, em casos raros, foram relatadas as seguintes reações indesejadas graves: dermatose neutrofílica febril aguda (síndrome do Svit), síndrome de Stevens-Johnson, mielite transversa, síndrome da encefalopatia reversível reversa, tumor síndrome de lise e trombótica.

Em um estudo de linha de base da 3a fase (N = 720) e um estudo duplo-cego, controlado por chamas (N = 115), as seguintes reações indesejadas foram encontradas com a mesma frequência no grupo Ninlaro^® e grupo placebo: fadiga (26 versus 24%), diminuição do apetite (12 versus 9%), hipotensão arterial (4% em cada grupo), insuficiência cardíaca (3% em cada grupo), arritmia (12 versus 11%), bem como função hepática comprometida, t.h. alteração no nível de enzimas hepáticas (8 versus 6%).

A frequência de ocorrência de formas graves de hipocalemia (3 a 4 graus) foi maior no grupo Ninlaro^® (5%) do que no grupo placebo (<1%).

O desenvolvimento de fúngicos fatais e pneumonia viral foi registrado em pacientes recebendo a combinação Ninlaro^®, lenalidomida e dexametasona, raramente. O paciente deve ser informado da necessidade de informar o médico sobre todos os casos de reações indesejadas, incluindo. não listado nesta descrição.

Tratamento: em caso de sobredosagem, é necessário monitorar a condição do paciente, a presença de reações indesejadas (ver. “Ações colaterais”), bem como terapia sintomática. Um antídoto específico para uso com uma overdose de Ninlaro^® não existe.

O xizomibe é um inibidor reversível de proteas. O xizomibe está principalmente associado e suprime a atividade do tipo quimiotripsina das subunidades de proteasoma beta-5 20S.

Xizomib causa apoptose do cultivo in vitro linhas celulares de mieloma múltiplo. Xizomib mostrou citotoxicidade in vitro para células de mieloma tomadas em pacientes com recidivas avançadas após múltiplos ciclos de terapia, incluindo bortezomibe, lenalidomida e dexametasona. A combinação de xazomibe e lenalidomida demonstrou um efeito citotóxico sinérgico nas linhas celulares do mieloma múltiplo. Em condições in vivo O xixazomib mostrou um efeito antitumoral no modelo de xenotransplante tumoral de mieloma muscular múltiplo.

Cardioeletrofisiologia. Ninlaro^® não estendeu o intervalo QTc para a exposição correspondente à clínica, de acordo com os resultados da análise farmacodinâmica farmacocinética de dados de 245 pacientes.

Sucção. Depois de tomar dentro da mediana T_máx O iksazomibe no plasma foi de 1 h. O valor da biodisponibilidade absoluta após administração oral foi de 58%, de acordo com os resultados de uma análise popular da farmacocinética. O xazomib da AUC aumenta de maneira dependente da dose na faixa de dose de 0,2 a 10,6 mg. Um estudo dos efeitos da ingestão em pacientes que receberam uma dose única de 4 mg de xasomib mostrou que alimentos com alto teor de gordura reduziram o xazomibe da AUC em 28% e C_máx em 69%.

Distribuição. O xizomibe se liga às proteínas plasmáticas em 99% e é distribuído nos glóbulos vermelhos com uma razão "plasma do sangue" de 10. V_ss é 543 l.

A conclusão. De acordo com os resultados da análise popular da farmacocinética, a depuração do sistema foi de cerca de 1,9 l / h, com a variabilidade dos valores individuais de 44%. T_1/2 na fase final do xazomib foi de 9,5 dias. Após aplicação oral semanal, a taxa de acumulação foi definida como dupla.

Metabolismo. Após administração oral, a dose com o rótulo radioisótopo xazomib representou 70% de todo o material radioativo associado ao medicamento no plasma. O principal mecanismo para remover o Ixazomib é considerado metabolismo sob a influência de múltiplas enzimas CYP e proteínas não CYP. Em níveis clinicamente significativos de concentração de pesquisa de Ixazomibe in vitro usando isoperas do citocromo P450 derivadas do DNA complementar humano, elas mostraram que não há isofermento específico do CYP, envolvido principalmente no metabolismo do Xazomib. Em concentrações superiores às clínicas, o xazomib foi metabólico sob a influência de muitas isoformas do CYP com taxas de participação estimadas: ZA4 (42%), 1A2 (26%), 2B6 (16%), 2C8 (6%), 206 (5%), 2C19 (5%) e 2.

Destaque. Após administração oral de uma dose única ¹⁴C-ixazomibe em 5 pacientes com um tumor maligno comum, 62% da radioatividade recebida foi criada com urina e 22% com fezes. O xazomibe inalterado criado com urina foi <3,5% da dose introduzida.

Grupos especiais de pacientes

Idade, sexo, etnia. Não houve efeito clinicamente significativo da idade (na faixa de 23 a 91 anos), sexo, área da superfície corporal (variação de 1,2 a 2,7 m²) ou corrida para a depuração do Xizomib com base em uma análise popular da farmacocinética.

Distúrbios da função hepática. A farmacocinética do xazomib foi semelhante em pacientes com função hepática normal e pacientes com função pulmonar comprometida (bilirrubina total <VGN e ACT> VGN ou bilirrubina total> 1–1,5 × VGN e qualquer valor de ACT) com base em uma análise popular da farmacocinética . Os dados farmacocinéticos foram descritos em pacientes com função hepática normal ao tomar xazomib na dose de 4 mg (N = 12) insuficiência hepática moderada na dose de 2,3 mg (bilirrubina total> 1,5–3 × VGN, N = 13) ou insuficiência hepática grave na dose de 1,5 mg (bil total. Os valores médios da AUC normalizados da dose foram 20% maiores em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave do que em pacientes com função hepática normal.

Distúrbios da função renal. A farmacocinética do xazomib foi semelhante em pacientes com função renal normal e pacientes com função renal comprometida de gravidade leve ou moderada (Cl creatinina> 30 ml / min) com base em uma análise popular da farmacocinética. Os dados farmacocinéticos foram descritos na dose de 3 mg de xazomibe em pacientes com função renal normal (Cl creatinina> 90 ml / min, N = 18) função renal comprometida grave (Cl creatinina <30 ml / min, N = 14) ou doenças renais no estágio terminal que requerem diálise (N = 6). As médias da AUC foram 39% maiores em pacientes com distúrbios graves da função renal ou doenças renais no nível terminal que requerem diálise do que em pacientes com função renal normal. As concentrações de xazomibe antes da diálise, durante e após foram semelhantes, indicando que o xazomibe não foi derivado da diálise.

• Congelado por peles [proteína cinaz inibidora de flores]

Interações farmacocinéticas

Poderosos indutores do CYP3A . O uso simultâneo de Ninlaro deve ser evitado^® com poderosos indutores do CYP3A (como rimpina, fenitoína, carbamazepina e abate de animais). Uso conjunto de Ninlaro^® com rifampicina abaixa C_máx 54% de iksazomibe e AUC 74%.

Poderosos inibidores do CYP3A . Uso conjunto de Ninlaro^® com a clarytromicina, um poderoso inibidor do CYP3A, não levou a uma alteração clinicamente significativa na presença de xazomibe no fluxo sanguíneo sistêmico.

Inibidores poderosos SYR1A2. De acordo com a análise popular da farmacocinética, o uso simultâneo de xazomibe com inibidores poderosos do CYP1A2 não levou a uma mudança clinicamente significativa nos efeitos sistêmicos do xazomibe.

A influência de Ninlaro^® no LS . Ninlaro^® não é reversível nem depende da duração da utilização pelo inibidor da iso CYP - 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ou 3A4 / 5. O xizomibe não induziu a atividade do CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4 / 5 ou os níveis correspondentes às proteínas imunorreativas. Ao usar o Ninlaro^® não se espera que as interações medicamentosas se desenvolvam suprimindo ou induzindo o CYP .

Interações relacionadas às transportadoras. O xizomibe é um substrato de baixa afinação de P-gp. O xizomibe não é um substrato do BCRP, MRP2 (branco 2 de resistência múltipla a medicamentos) ou OATR do fígado (transpipeptídeos de ânions orgânicos). O xixazomib não é um inibidor de P-gp, BCRP, MRP2, OATR1B1, OATR1VZ, OST (tradutor de cátions orgânicos) do 2o tipo, OAT (tradutor de ânions orgânicos) do 1o e 3o tipo, MATE (proteínas de extrusão de drogas e toxinas) . Ao usar o Ninlaro^® o desenvolvimento de interações medicamentosas relacionadas aos portadores não é esperado.

Contraceptivos orais. Com o uso simultâneo de Ninlaro^® com a dexametasona, que é um indutor fraco ou moderado do CYP3A4, bem como outras enzimas e proteínas de transferência, o risco de reduzir a eficácia dos contraceptivos orais deve ser levado em consideração. As mulheres que tomam contraceptivos hormonais devem usar adicionalmente o método contraceptivo de barreira.

Mantenha fora do alcance das crianças.

Não se aplique após a data de vencimento indicada no pacote.

Cápsulas 2,3 mg, 3 mg e 4 mg. 1 caps cada. no blister de alumínio / alumínio de PVC, colado na tampa dobrável do papelão. Em uma capa de papelão colocada em um pacote de papelão. 3 embalagens de papelão são colocadas em um pacote comum de papelão. No adesivo de proteção, o logotipo "Takeda" é indicado de maneira holográfica

e / ou

1 caps cada. no blister de alumínio / alumínio de PVC, colado na tampa dobrável do papelão. Em uma capa de papelão colocada em um pacote de papelão.

No caso de embalagens na Takeda Pharmasyukals LLC, Rússia:

Cápsulas 2,3 mg, 3 mg e 4 mg. 1 caps cada. no blister de alumínio / alumínio de PVC, fechado em uma tampa dobrável de papelão. Em uma capa de papelão colocada em um pacote de papelão. 3 embalagens de papelão são colocadas em um pacote comum de papelão. No adesivo de proteção, o logotipo "Takeda" é indicado de maneira holográfica

e / ou

1 caps cada. no blister de alumínio / alumínio de PVC, fechado em uma tampa dobrável de papelão. Em uma capa de papelão colocada em um pacote de papelão.

De acordo com a receita.

Trombocitopenia. Há relatos de trombocitopo ao usar Ninlaro^® com uma diminuição máxima no número de plaquetas observadas entre os 14 e 21 dias de cada ciclo de 28 dias e uma recuperação para o nível inicial no início do próximo ciclo de terapia. Durante o tratamento, 3% dos pacientes têm um esquema de aplicação de Ninlaro^® e 1% dos pacientes com um esquema de aplicação de placebo, foi observado o número de plaquetas ≤10000 / mm³ Em menos de 1% dos pacientes, o número de plaquetas ≤5000 / mm foi observado no contexto do uso de ambos os esquemas.³ A abolição do tratamento devido à trombocitopenia foi encontrada em uma frequência semelhante nos dois regimes de tratamento (<1% dos pacientes ao usar Ninlaro.^® e 2% dos pacientes ao usar placebo cancelaram um ou mais dos três medicamentos usados). A frequência de transfusão da massa plaquetária foi de 6% com o esquema de aplicação Ninlaro^® e 5% dos pacientes com um esquema de aplicação de placebo.

A quantidade de plaquetas é controlada pelo menos mensalmente durante o tratamento com Ninlaro^®.

Recomenda-se considerar um controle mais frequente durante os três primeiros ciclos de terapia. O trombocitopo é correlacionado por alterações de dose (ver. “Método de uso e dose”) e transfusão de massa plaquetária de acordo com as recomendações médicas padrão.

Toxicidade intestinal gástrica. No contexto do uso de Ninlaro^® diarréia, constipação, náusea e vômito foram observados, exigindo ocasionalmente o uso de anti-vocaria, medicamentos antieméticos e tratamento de suporte. A diarréia é descrita em 42% dos pacientes com o esquema de aplicação de Ninlaro^® e em 36% dos pacientes com um esquema de aplicação de placebo, constipação em 34 e 25% dos pacientes, respectivamente, náusea em 26 e 21% dos pacientes, respectivamente, e vômito em 22 e 11% dos pacientes, respectivamente. A diarréia levou ao cancelamento de um ou mais dos três medicamentos usados em 1% dos pacientes ao usar Ninlaro^® e <1% dos pacientes ao usar placebo. Para os sintomas, o 3o ou 4o grau modifica a dose (ver. "Método de aplicação e doses").

Neuropatia periférica. A maioria dos casos de reações indesejadas na forma de neuropatia periférica teve o 1o grau (18% com o esquema de aplicação de Ninlaro^® e 14% com um esquema de aplicação de placebo) e 2o grau (8% com um esquema de aplicação de Ninlaro^® e 5% com um esquema de aplicação de placebo). Reações indesejadas na forma de neuropatia periférica do 3o grau foram observadas em 2% dos pacientes nos dois esquemas; não foram observadas reações indesejadas do 4o grau ou reações indesejadas graves.

A reação mais frequentemente observada foi a neuropatia sensorial periférica (19 e 14% no esquema com Ninlaro^® e placebo, respectivamente). A neuropatia motora periférica foi observada em ambos os esquemas com pouca frequência (<1%). A neuropatia periférica levou à abolição de um ou mais dos três medicamentos usados em 1% dos pacientes nos dois esquemas. Os pacientes devem ser examinados regularmente quanto a sintomas de neuropatia. Pacientes com neuropatia periférica recém-identificada ou deterioração do disponível podem exigir uma alteração na dose (ver. "Método de aplicação e doses").

Edema periférico. O edema periférico foi descrito em 25 e 18% dos pacientes com um esquema de aplicação de Ninlaro^® e placebo, respectivamente. A maioria dos casos de reações indesejadas na forma de edema periférico teve o 1o grau (16% com o esquema de aplicação de Ninlaro^® e 13% com um esquema de aplicação de placebo) e 2o grau (7% com um esquema de aplicação de Ninlaro^® e 4% com um esquema de aplicação de placebo).

Edema periférico do 3o grau foi observado em 2 e 1% dos pacientes com o esquema de uso com Ninlaro^® e placebo, respectivamente. Edema periférico do 4o grau não foi observado. Não houve casos de cancelamento do tratamento devido a edema periférico. A causa raiz deve ser avaliada e o tratamento de suporte deve ser realizado conforme necessário. Para sintomas do 3o ou 4o grau, uma dose de dexametasona é corrigida de acordo com as instruções para uso médico ou uma dose de Ninlaro^® (cm. "Método de aplicação e doses").

Reações cutâneas. A erupção cutânea é descrita em 19% dos pacientes com o esquema de aplicação de Ninlaro^® e em 11% dos pacientes com um esquema de aplicação de placebo. A maioria dos casos de reações indesejadas na forma de erupção cutânea teve o 1o grau (10% com o esquema de aplicação de Ninlaro^® e 7% para o esquema de aplicação de placebo) ou 2o grau (6% para o esquema de aplicação de Ninlaro^® 3% com esquema de aplicação de placebo). Uma erupção cutânea de 3o grau foi observada em 3% dos pacientes com um esquema de aplicação de Ninlaro^® e em 1% dos pacientes com um esquema de aplicação de placebo.

Não foram observadas reações indesejadas na forma de erupção cutânea no 4o grau ou reações indesejadas graves na forma de erupção cutânea. O tipo mais comum de erupção cutânea em ambos os esquemas foi a erupção cutânea maculopapúlea e maculosa. A erupção cutânea levou ao cancelamento de um ou mais dos três medicamentos usados em <1% dos pacientes nos dois esquemas. A erupção cutânea é controlada pelo tratamento ou alterações da dose no caso do 2o grau ou superior (ver. "Método de aplicação e doses").

Hepatotoxicidade. Lesões hepáticas medicinais, lesões hepatocelulares, esteartose hepática, hepatite colestática e hepatotoxicidade foram descritas em <1% dos pacientes em cada uma das reações listadas recebidas por Ninlaro^® Foram observados distúrbios da função hepática (6% no esquema de aplicação de Ninlaro.^® e 5% dos pacientes com um esquema de aplicação de placebo).

O nível de enzimas hepáticas deve ser monitorado regularmente e a dose deve ser correlacionada para sintomas do 3o ou 4o grau (ver. "Método de aplicação e doses").

Embriofetotoxicidade. Com base no conhecimento do mecanismo de ação e nos resultados da pesquisa em animais Ninlaro^® pode ter um efeito prejudicial no feto quando usado em mulheres grávidas. Pesquisa adequada e estritamente controlada sobre o uso de Ninlaro^® mulheres grávidas estão ausentes. O ixazomib determinou a embriofetotoxicidade em ratos e coelhos prenhes em doses que levaram a um efeito ligeiramente superior ao observado em pacientes que receberam doses recomendadas.

As mulheres capazes de ter filhos devem ser incentivadas a evitar a gravidez durante o uso de Ninlaro^® Se Ninlaro.^® usado durante a gravidez ou uma mulher engravidou durante o uso de Ninlaro^®, ela deve ser informada sobre o perigo potencial para o feto. O uso confiável de contraceptivos deve ser recomendado para mulheres capazes de engravidar durante o uso de Ninlaro^® e dentro de 90 dias após receber a última dose. As mulheres que usam contraceptivos hormonais também devem usar adicionalmente o método contraceptivo de barreira (ver. "Pedido de gravidez e aleitamento").

Ninlaro^® é um medicamento citotóxico. As regras para manuseio e descarte de medicamentos citotóxicos devem ser seguidas. Não abra ou destrua cápsulas. O contato direto com o conteúdo da cápsula deve ser evitado. Em caso de destruição da cápsula, evite o contato direto do conteúdo da cápsula com a pele ou os olhos. Se houver contato com a pele, enxágue abundantemente com água e sabão. Se houver contato com os olhos, lave bem com água.

Qualquer quantidade não utilizada de medicação ou desperdício deve ser destruída de acordo com os requisitos locais.

Impacto na capacidade de dirigir veículos e mecanismos. Droga Ninlaro^® tem pouco impacto na capacidade de dirigir veículos e mecanismos. Os ensaios clínicos mostraram fadiga e tontura. Os pacientes devem ser incentivados a abster-se de dirigir e controlar mecanismos, se esses sintomas estiverem disponíveis.

• C90.0 Mieloma múltiplo