Mylefan

Myelefan (busulfan) é indicado para o tratamento paliativo da leucemia mielóide crônica (mielóide, mielocítica, granulocítica).

O bussulfano é administrado por via oral. O intervalo de doses habitual para adultos indução de remissão é de 4 a 8 mg, dose total, diariamente. A dosagem baseada no peso é a mesma para pacientes pediátricos e adultos, aproximadamente 60 mcg / kg de peso corporal ou 1,8 mg / m de superfície corporal diariamente. Como a taxa de queda no número de leucócitos depende da dose, doses diárias de mais de 4 mg por dia devem ser reservadas para pacientes com os sintomas mais convincentes; quanto maior a dose diária total, maior a possibilidade de desencadear aplasia da medula óssea.

Normalmente, não é observada uma diminuição no número de leucócitos durante os primeiros 10 a 15 dias de tratamento; o número de leucócitos pode realmente aumentar durante esse período e não deve ser interpretado como resistência ao medicamento, nem a dose deve ser aumentada. Como o número de leucócitos pode continuar diminuindo por mais de 1 mês após a interrupção do medicamento, é importante que o bussulfano na frente é cancelado até que a contagem total de leucócitos caia dentro da faixa normal. Se a contagem total de leucócitos caiu para aproximadamente 15.000 / mcL, o medicamento deve ser retido.

Em uma dose constante de bussulfano, a contagem total de leucócitos diminui exponencialmente; um diagrama semanal da contagem de leucócitos com papel gráfico semi-blogarítmico ajuda a prever o tempo em que a terapia deve ser descontinuada. Com a dose recomendada de bussulfano, um número normal de leucócitos é geralmente atingido em 12 a 20 semanas.

Durante a remissão, o paciente é examinado em intervalos mensais e o tratamento com a dose de indução é continuado quando a contagem total de leucócitos atinge aproximadamente 50.000 / mcL. Se a remissão for inferior a 3 meses, pode ser aconselhável terapia de manutenção de 1 a 3 mg por dia para manter o estado hematológico sob controle e evitar uma recaída rápida.

Procedimentos para o manuseio e descarte adequados de medicamentos contra o câncer devem ser considerados. Várias diretrizes sobre o assunto foram publicadas._1-8

Não há acordo geral de que todos os procedimentos recomendados nas diretrizes sejam necessários ou adequados.

Mylefan está contra-indicado em pacientes nos quais um diagnóstico definitivo de leucemia mielóide crônica não está firmemente estabelecido.

O miulfano está contra-indicado em pacientes que tiveram anteriormente uma reação de hipersensibilidade ao bussulfano ou outro componente da preparação.

AVISO

O efeito colateral mais comum e mais grave do tratamento com bussulfano é a indução de insuficiência da medula óssea (que pode ou não ser anatomicamente hipoplásica), o que leva a pancitopenia grave. A pancitopenia causada pelo bussulfano pode levar mais tempo do que a induzida por outros agentes alquilantes. Acredita-se geralmente que a causa comum de pancitopenia induzida pelo bussulfano é a falha em interromper a administração de medicamentos com antecedência suficiente; a natureza individual do medicamento não parece ser um fator importante. Mylefan deve ser usado com extrema cautela e vigilância excepcional em pacientes cuja reserva da medula óssea foi afetada por radiação ou quimioterapia anteriores ou cuja função da medula está se recuperando da terapia citotóxica anterior. Embora a recuperação da pancitopenia induzida pelo bussulfano possa levar de 1 mês a 2 anos, essa complicação pode ser reversível e o paciente deve ser vigorosamente apoiado durante a pancitopenia grave.

Uma complicação rara e importante da terapia com bussulfano é o desenvolvimento de displasia broncopulmonar com fibrose pulmonar. Foi relatado que sintomas ocorrem dentro de 8 meses a 10 anos após o início da terapia - a duração média da terapia 4 anos. Os achados histológicos relacionados aos "pulmões do bussulfano" imitam os observados após radiação pulmonar. Clinicamente, os pacientes relataram o início insidioso de tosse, dispnéia e febre inferior. Em alguns casos, no entanto, os sintomas podem ser agudos. Estudos de função pulmonar mostraram capacidade de difusão reduzida e conformidade pulmonar reduzida. É importante descartar doenças mais comuns (como infecções oportunistas ou infiltração leucêmica dos pulmões) usando técnicas de diagnóstico adequadas. Se medidas como culturas de escarro, estudos virológicos e citologia esfoliativa não detectam etiologia para infiltrados pulmonares, pode ser necessária uma biópsia pulmonar para fazer o diagnóstico. O tratamento da fibrose pulmonar induzida pelo bussulfano estabelecida é insatisfatório; na maioria dos casos, os pacientes morreram dentro de 6 meses após o diagnóstico ser determinado. Não há terapia específica para essa complicação. Mylefan deve ser descontinuado se essa toxicidade pulmonar se desenvolver. A administração de corticosteróides foi sugerida, mas os resultados não foram impressionantes ou igualmente bem-sucedidos.

Além dos pulmões, o bussulfano também pode causar displasia celular em muitos órgãos. Anormalidades citológicas caracterizadas por núcleos hipercromáticos enormes foram relatadas em gânglios linfáticos, pâncreas, tireóide, glândulas supra-renais, fígado e medula óssea. Essa displasia citológica pode ser grave o suficiente para causar dificuldades na interpretação dos exames citológicos esfoliativos dos pulmões, bexiga, tórax e colo do útero.

Além da displasia epitelial generalizada observada durante a terapia com bussulfano, foram relatadas aberrações cromossômicas em células de pacientes recebendo bussulfano.

O bussulfano é mutagênico em camundongos e possivelmente em humanos.

Tumores malignos e leucemia aguda foram relatados em pacientes recebendo terapia com bussulfano, e este medicamento pode ser um agente cancerígeno humano. A Organização Mundial da Saúde concluiu que existe um nexo de causalidade entre a exposição ao bussulfano e o desenvolvimento de malignidades secundárias. Quatro casos de leucemia aguda ocorreram em 243 pacientes tratados com bussulfano como quimioterapia adjuvante após ressecção cirúrgica de carcinoma broncogênico. Todos os 4 casos vieram de um subconjunto de 19 desses 243 pacientes que desenvolveram pancitopenia 5 a 8 anos antes da leucemia clínica enquanto tomavam bussulfano. Esses resultados sugerem que o bussulfano é leucemogênico, embora seu modo de ação seja incerto.

A supressão ovariana e a amenorréia com problemas na menopausa geralmente ocorrem durante a terapia com bussulfano em pacientes na pré-menopausa. O bussulfano tem sido associado à falha do estoque de ovos, incluindo a falência da puberdade em mulheres. O bussulfano interrompe a espermatogênese em animais experimentais e houve relatos clínicos de esterilidade, azoospermia e atrofia testicular em pacientes do sexo masculino.

Foi relatada uma doença hepática-oclusiva com risco de vida em pacientes que normalmente recebiam bussulfano em combinação com ciclofosfamida ou outros medicamentos quimioterápicos antes do transplante de medula óssea. Os possíveis fatores de risco para o desenvolvimento de uma doença veno-oclusiva do fígado são: dose total de bussulfano superior a 16 mg / kg, com base no peso corporal ideal e no uso simultâneo de vários agentes alquilantes (ver FARMACOLOGIA CLÍNICA e EFEITOS DA MUDANÇA MEDICINAIS).

Uma clara relação de causa e efeito com o bussulfano não foi estabelecida. Medição periódica de transaminases séricas, fosfatase alcalina e bilirrubina é indicada para a detecção precoce de hepatotoxicidade. Foi observada uma incidência reduzida de doenças hepateno-oclusivas e outras toxicidades relacionadas à terapia em pacientes tratados com altas doses de mylefan e ciclofosfamida quando a primeira dose de ciclofosfamida foi adiada> 24 horas após a última dose de bussulfano (ver FARMACOLOGIA CLÍNICA e EFEITOS DA MUDANÇA MEDICINAIS).

Foi relatada uma tamponamento cardíaco em um pequeno número de pacientes com talassemia (2% seguidos) que receberam bussulfano e ciclofosfamida como regime de preparação para transplante de medula óssea. Nesta série, a tamponamento cardíaco era frequentemente fatal. Dor e vômito abdominais precederam a tamponamento na maioria dos pacientes.

Gravidez

Categoria de gravidez D

O bussulfano pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. Embora tenham sido relatados vários casos em que crianças aparentemente normais nasceram após o tratamento com bussulfano durante a gravidez, foi citado um caso em que um bebê malformado nasceu de uma mãe tratada com bussulfano. Durante a gravidez, que levou ao bebê malformado, a mãe recebeu terapia de raios-X no início do primeiro trimestre, mercaptopurina até o terceiro mês, depois bussulfano até o parto. Em ratos prenhes, o bussulfano produz esterilidade na prole masculina e feminina devido à falta de células germinativas nos testículos e ovários. A aplasia ou esterilidade de células germinativas na prole de mães que recebem bussulfano durante a gravidez não foi relatada em humanos. Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Se este medicamento for usado durante a gravidez ou se a paciente engravidar enquanto estiver tomando este medicamento, ela deve ser informada do risco potencial para o feto. Mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a não engravidar.

PRECAUÇÕES

geral

A toxicidade mais consistente relacionada à dose é a supressão da medula óssea. Isso pode se manifestar através de anemia, leucopenia, trombocitopenia ou uma combinação dos mesmos. É imperativo que os pacientes sejam instruídos a relatar imediatamente o desenvolvimento de febre, dor de garganta, sinais de infecção local, sangramento a qualquer momento ou sintomas sugerindo anemia. Cada um desses achados pode indicar toxicidade do bussulfano; No entanto, você também pode apontar para uma conversão da doença em uma forma aguda "blástica". Como o bussulfano pode ter um efeito retardado, é importante retirar temporariamente o medicamento ao primeiro sinal de uma queda incomumente grande ou excepcionalmente rápida em um dos elementos sanguíneos formados. Os pacientes nunca devem poder tomar o medicamento sem supervisão médica.

Convulsões foram relatadas em pacientes recebendo bussulfano. Como em qualquer medicamento potencialmente epileptogênico, deve-se ter cautela quando o bussulfano é administrado a pacientes com histórico de distúrbio convulsivo, coftrauma ou outros medicamentos potencialmente epileptogênicos. Alguns pesquisadores usaram terapia anticonvulsivante profilática neste ambiente.

Testes de laboratório

Recomenda-se receber a avaliação da hemoglobina ou hematócrito, o número total de glóbulos brancos e o número diferencial, bem como a contagem quantitativa de plaquetas semanalmente, enquanto o paciente está em terapia com bussulfano. Nos casos em que a causa da flutuação nos elementos formados do sangue periférico não é clara, um exame da medula óssea pode ser útil para avaliar o status da marca. Uma decisão de aumentar, diminuir, continuar ou interromper uma certa dose de bussulfano deve não apenas ser baseada nos valores hematológicos absolutos, mas também na velocidade com que ocorrem alterações. A dose de bussulfano pode precisar ser reduzida quando este produto é combinado com outros medicamentos cuja toxicidade primária é a mielossupressão. Pacientes incomuns podem ser incomumente sensíveis ao bussulfano, que é administrado em doses padrão, e sofrem de neutropenia ou trombocitopenia após uma exposição relativamente curta ao medicamento. O bussulfano não deve ser usado quando as instalações para contagem total de sangue, incluindo contagem quantitativa de plaquetas, não estiverem disponíveis em intervalos semanais (ou mais frequentes).

Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade

Veja a seção AVISO A Organização Mundial da Saúde concluiu que existe um nexo de causalidade entre a exposição ao bussulfano e o desenvolvimento de malignidades secundárias.

Gravidez

Efeitos teratogênicos

Categoria de gravidez D. Consulte a seção AVISO.

Efeitos não teratogênicos

A literatura relatou que as crianças nasceram depois que as mães receberam bussulfano durante a gravidez, especialmente durante o Terceiro trimestre. Foi relatado um caso em que uma criança apresentava anemia e neutropenia leves ao nascer após o bussulfano da mãe ser administrado da oitava semana de gravidez à maioridade.

Mães que amamentam

Não se sabe se este medicamento é excretado no leite materno. Devido ao potencial de tumoridade demonstrado em estudos em animais e humanos para bussulfano, deve-se decidir se o período de amamentação deve ser interrompido ou se o medicamento deve ser interrompido, levando em consideração a importância do medicamento para a mãe.

Uso pediátrico

Por favor consulteINDICAÇÕES E USO eDOSAGEM e ADMINISTRAÇÃO Seções.

Aplicação geriátrica

Os ensaios clínicos com bussulfano não incluíram um número suficiente de indivíduos com 65 anos ou mais para determinar se você respondeu de maneira diferente dos indivíduos mais jovens. Outras experiências clínicas relatadas não encontraram diferenças nas reações entre pacientes idosos e mais jovens. Em geral, a seleção da dose para um paciente idoso deve ser cuidadosa, geralmente começando na extremidade inferior do intervalo de doses, refletindo o aumento da frequência de diminuição da função hepática, renal ou cardíaca e uma doença associada ou outra terapia medicamentosa.

Para relatar BY-SECAUTIONS MOVIDOS, entre em contato com a caneta Global Inc. Ligação gratuita em 1-855-800-8165 ou FDA em 1-800-FDA-1088 ou www.fda.gov/medwatch.

Efeitos hematológicos

O efeito tóxico mais comum e mais grave do bussulfano é a mielossupressão relacionada à dose, que leva à leucopenia, trombocitopenia e anemia. A mielossupressão é mais frequentemente o resultado de falha na interrupção da administração devido a uma diminuição não detectada na contagem de leucócitos ou plaquetas.

Anemia aplástica (às vezes irreversível) raramente foi relatada, geralmente após doses convencionais de longo prazo e altas doses de myulefan.

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A fibrose pulmonar intersticial foi relatada raramente, mas é um efeito adverso clinicamente significativo quando observado e requer descontinuação imediata de outras administrações medicamentosas. O papel dos corticosteróides na prisão ou reversão da fibrose foi relatado como ineficaz em alguns casos e em outros casos.

Coração

Foi relatada uma tamponada cardíaca em um pequeno número de pacientes com talassemia que receberam bussulfano e ciclofosfamida como um regime de preparação para o transplante de medula óssea (ver AVISO).

Um caso de fibrose endocárdica foi relatado em uma mulher de 79 anos que recebeu uma dose total de 7.200 mg de bussulfano para o tratamento de leucemia mielóide crônica por um período de 9 anos. Durante a autópsia, verificou-se que, além da fibrose pulmonar intersticial, você apresentava fibrose endocárdica do ventrículo esquerdo.

Eyepiece

O bussulfano é capaz de induzir catarata em ratos, e houve vários relatos sugerindo que essa é uma complicação rara em humanos.

Dermatológico

A hiperpigmentação é a reação indesejável mais comum da pele e ocorre em 5% a 10% dos pacientes, especialmente em pacientes com pele escura.

Metabólico

Em alguns casos, após terapia prolongada com bussulfano, desenvolveu-se uma síndrome clínica que se assemelha à insuficiência adrenal e é caracterizada por fraqueza, fadiga grave, anorexia, perda de peso, náusea e vômito e melanoderma. Os sintomas eram às vezes reversíveis quando o bussulfano era retirado. A resposta adrenal ao ACTH exógeno era geralmente normal. No entanto, testes de função hipofisária com metyrapon mostraram uma excreção de 17-hidroxicorticosteróide embotada na urina em 2 pacientes. Após a descontinuação do bussulfano (que foi acompanhado por uma melhora clínica), o re-desafio com o metirapon mostrou uma função normal da hipófise-adrenal.

Hiperuricemia e / ou hiperuricosúria não são incomuns em pacientes com leucemia mielóide crônica. A destruição rápida adicional de granulócitos pode acompanhar o início da quimioterapia e aumentar o uratpool. Os efeitos colaterais podem ser minimizados pelo aumento da hidratação, alcalização do mictório e administração profilática de um inibidor da xantina oxidase, como o alopurinol.

Efeitos hepáticos

Varizes esofágicas foram relatadas em pacientes recebendo terapia contínua com bussulfano e tioguanina para tratar leucemia mielóide crônica (ver EFEITOS DA MUDANÇA MEDICINAIS). Foi observada uma doença hepoveno-oclusiva em pacientes recebendo bussulfano (ver AVISO).

Diversos

Outros efeitos colaterais relatados são: urticária, eritema multiforme, eritema nodoso, alopecia, porfiria cutanea tarda, secura excessiva e fragilidade da pele com anidrose, secura das mucosas orais e queilose, ginecomastia, icterícia colestática e miastenia gravis. A maioria deles são relatos de casos e, em muitos casos, nenhuma relação clara de causa e efeito com o bussulfano foi estabelecida.

Convulsões (ver PRECAUÇÕES: geral) foram observados em pacientes que receberam doses mais altas que as recomendadas de bussulfano.

Observado na prática clínica

Os seguintes eventos foram identificados ao usar o bussulfano após a aprovação. Como são relatados voluntariamente de uma população de tamanho desconhecido, nenhuma estimativa de frequência pode ser feita. Esses eventos foram selecionados para inclusão devido a uma combinação de gravidade, frequência de notificação ou possível nexo de causalidade com o bussulfano.

Sangue e linfa: Anemia aplástica.

Olho: Catarata, afinamento da córnea, alterações na lente.

Trato hepatobiliar e pâncreas : Fibrose senoidal centrilobular, doença veno-oclusiva do fígado, atrofia hepatocelular, necrose hepatocelular, hiperbilirrubinemia (ver AVISO).

não específico do local : Infecção, mucosite, sepse.

Trato respiratório : Pneumonia.

Pele: Erupção cutânea. Foi observada uma reação cutânea local aumentada em pacientes que receberam radioterapia logo após o bussulfano.

Nenhum antídoto para o bussulfano é conhecido. Os principais efeitos tóxicos são depressão da medula óssea e pancitopenia. O estado hematológico deve ser monitorado de perto e, se necessário, medidas vigorosas de apoio tomadas. A indução de vômito ou lavagem gástrica, seguida pela administração de carvão vegetal, seria apropriada se a ingestão tivesse ocorrido recentemente. A diálise pode ser considerada ao tratar uma overdose, porque há 1 relatório de diálise bem-sucedida do bussulfano (ver FARMACOLOGIA CLÍNICA).

Toxicidade gastrointestinal com mucosite, náusea, vômito e diarréia foi observada quando o mylefan foi usado em conjunto com um transplante de medula óssea.

As doses orais de LD em camundongos são de 120 mg / kg. Dois tipos diferentes de reações tóxicas são observados administrados intraperitonealmente em doses letais moderadas. Dentro de algumas horas, há sinais de estimulação do sistema nervoso central com cãibras e morte no primeiro dia. Os ratos são mais sensíveis a esse efeito do que os ratos. As doses no LD também resultam em morte tardia devido a danos na medula óssea. Às 3 vezes o LD, a atrofia da membrana mucosa do cólon é encontrada após uma semana, enquanto a do intestino delgado não é afetada. Após doses da ordem de 10 vezes o uso terapêutico foram incluídas na dieta dos ratos, cataratas irreversíveis foram produzidas após várias semanas. Pequenas doses não tiveram esse efeito.