Busulfan Varifarma

Busulfan Varifarma

Bussulfano

Busulfan Varifarma (busulfan) é indicado para o tratamento paliativo de leucemia mielóide crónica (mielóide, mielocítica, granulocítica).

Busulfan é administrado por via oral. O intervalo de dose habitual para adultos para imputação da remissão riz 4 a 8 mg, dose total, diariamente. A posologia com base no peso é a mesma para doentes pediátricos e adultos, aproximadamente 60 mcg/kg de peso corporal ou 1, 8 mg/m de superfície corporal, por dia. Uma vez que a taxa de diminuição da contagem de leucócitos está relacionada com a dose, as doses diárias superiores a 4 mg por dia devem ser reservadas a doentes com os sintomas mais convincentes, quanto maior for a dose diária total, Maior é a possibilidade de induzir aplasia da medula óssea.

Uma diminuição na contagem de leucócitos geralmente não é visto durante os primeiros 10 a 15 dias de tratamento, a contagem de leucócitos pode realmente aumentar durante este período, e não deve ser interpretado como de resistência à droga, nem a dose deve ser aumentada. Uma vez que a contagem de leucócitos pode continuar a diminuir durante mais de 1 mês após a interrupção do medicamento, é importante que o busulfan seja descontinuado. aposta à contagem total de leucócitos a cair no intervalo normal. Quando a contagem total de leucócitos diminuiu para aproximadamente 15.000/mcL, o medicamento deve ser retido.

Com uma dose constante de busulfan, a contagem total de leucócitos diminui exponencialmente, uma parcela semanal da contagem de leucócitos em papel semi-logarítmico ajuda na previsão do momento em que a terapêutica deve ser interrompida. Com a dose recomendada de busulfan, uma contagem normal de leucócitos é geralmente atingida em 12 a 20 semanas.

Durante a remissão, o doente é examinado a intervalos mensais e o tratamento é retomado com a dose de indução quando a contagem total de leucócitos atinge aproximadamente 50.000/mcL. Quando a remissão é inferior a 3 meses, a terapêutica de manutenção de 1 a 3 mg por dia pode ser aconselhável para manter o estado hematológico sob controle e prevenir uma recaída rápida.

Devem ser considerados procedimentos para o manuseamento e eliminação adequados de medicamentos anticancerígenos. Foram publicadas várias orientações sobre este assunto.^1-8

Não existe um Acordo Geral de que todos os procedimentos recomendados nas orientações sejam necessários ou adequados.

Busulfan Varifarma está contra-indicado em doentes nos quais não foi firmemente estabelecido um diagnóstico definitivo de leucemia mielóide crónica.

Busulfan Varifarma está contra-indicado em doentes que tenham anteriormente sofrido uma reacção de hipersensibilidade ao busulfan ou a qualquer outro componente da preparação.

AVISO

O efeito secundário mais frequente e grave do tratamento com busulfan é a indução de insuficiência da medula óssea (que pode ou não ser anatomicamente hipoplásica) resultando em pancitopenia grave. A pancitopenia causada pelo busulfan pode ser mais prolongada do que a induzida com outros agentes alquilantes. É geralmente sentido que a causa usual da pancitopenia induzida por busulfan é a falha de parar a administração da droga em breve o suficiente, idiossincrasia individual para a droga não parece ser um fator importante. O Busulfan Varifarma deve ser utilizado com extrema precaução e vigilância excepcional em doentes cuja reserva de medula óssea possa ter sido comprometida por irradiação uo quimioterapia anteriores uo cuja função medular esteja a recuperar de terapêutica citotóxica anterior. Embora a recuperação da pancitopenia induzida pelo busulfan possa levar de 1 mês a 2 anos, esta complicação é potencialmente reversível, e o doente deve ser vigorosamente apoiado através de qualquer período de pancitopenia grave.

Uma complicação rara e importante da terapêutica com busulfan é o desenvolvimento de displasia broncopulmonar com fibrose pulmonar.. Foram notificados sintomas no período de 8 meses a 10 anos após o início da terapêutica—a duração média da terapêutica é de 4 anos.. Os achados histológicos associados ao "busulfan lung" imitam os observados após irradiação pulmonar. Clinicamente, os doentes relataram o aparecimento insidioso de tosse, dispneia e febre baixa. Em alguns casos, contudo, o início dos sintomas pode ser agudo. Estudos da função pulmonar revelaram diminuição da capacidade de difusão e diminuição da conformidade pulmonar. É importante excluir condições mais comuns (tais como infecções oportunistas ou infiltração leucémica nos pulmões) com técnicas de diagnóstico adequadas.. Se medidas como culturas de sputum, estudos virológicos e citologia esfoliativa falharem em estabelecer uma etiologia para os infiltrados pulmonares, pode ser necessária biópsia pulmonar para estabelecer o diagnóstico. O tratamento da fibrose pulmonar induzida pelo busulfan estabelecida é insatisfatório, na maioria dos casos os doentes morreram no prazo de 6 meses após o diagnóstico ter sido estabelecido.. Não existe terapêutica específica para esta complicação.. Busulfan Varifarma deve ser interrompido caso se desenvolva toxicidade pulmonar. Foi sugerida a administração de corticosteróides, mas os resultados não foram impressionantes ou uniformemente bem sucedidos.

Busulfan pode causar displasia celular em muitos órgãos, além do pulmão. Foram notificadas anomalias citológicas caracterizadas por núcleos hipercromáticos gigantes nos gânglios linfáticos, pâncreas, tiróide, glândulas supra-renais, fígado e medula óssea. Esta displasia citológica pode ser grave o suficiente para causar dificuldade na interpretação de exames citológicos esfoliativos a partir do pulmão, bexiga, mama e colo uterino.

Para além da displasia epitelial generalizada que foi observada durante a terapêutica com busulfan, foram notificadas aberrações cromossómicas em células de doentes a receber busulfan.

O Busulfan é mutagénico em ratinhos e, possivelmente, em seres humanos.

Foram notificados tumores malignos e leucemias agudas em doentes que receberam terapêutica com busulfan, e este medicamento pode ser carcinogénico para o ser humano. . A Organização Mundial de saúde concluiu que existe uma relação causal entre a exposição ao busulfan e o desenvolvimento de doenças malignas secundárias.. Quatro casos de leucemia aguda ocorreram em 243 doentes tratados com busulfan como quimioterapia adjuvante após ressecção cirúrgica de carcinoma broncogénico.. Todos os 4 casos foram de um subgrupo de 19 destes 243 doentes que desenvolveram pancitopenia enquanto tomavam busulfan 5 a 8 anos antes da leucemia se tornar clinicamente aparente. Estes resultados sugerem que o busulfan é leucemogénico, embora o seu modo de acção seja incerto.

A supressão ovárica e amenorreia com sintomas menopáusicos ocorrem frequentemente durante a terapêutica com busulfan em doentes pré-menopáusicos. O Busulfan tem sido associado à falência ovárica, incluindo a incapacidade de atingir a puberdade nas mulheres. O Busulfan interfere com a espermatogénese em animais experimentais, e tem havido notificações clínicas de esterilidade, azoospermia e atrofia testicular em doentes do sexo masculino.

Foi notificada doença veno-oclusiva hepática, que pode ser potencialmente fatal, em doentes a receber busulfan, geralmente em associação com ciclofosfamida ou outros agentes quimioterapêuticos antes do transplante de medula óssea. Os possíveis factores de risco para o desenvolvimento de doença veno-oclusiva hepática incluem: a dose total de busulfan superior a 16 mg / kg, com base no peso corporal ideal, e a utilização concomitante de múltiplos agentes alquilantes (ver secção 4. 4). FARMACOLOGIA CLÍNICA e INTERACCAO).

Não foi demonstrada uma relação clara de causa e efeito com o busulfan. A medição periódica das transaminases séricas, fosfatase alcalina e bilirrubina está indicada para detecção precoce de hepatotoxicidade. Uma redução na incidência de insuficiência hepática veno-oclusiva doença e de outros esquemas relacionados com a toxicidade têm sido observadas em pacientes tratados com altas doses de Busulfan Varifarma e ciclofosfamida quando a primeira dose de ciclofosfamida tem sido adiada por >24 horas após a última dose de busulfan (ver FARMACOLOGIA CLÍNICA e INTERACCAO).

Foi notificado tamponamento cardíaco num pequeno número de doentes com talassemia (2% numa série) que receberam busulfan e ciclofosfamida como regime preparatório para o transplante de medula óssea. Nesta série, o tamponamento cardíaco foi muitas vezes fatal. Dor Abdominal e vómitos precederam o tamponamento na maioria dos pacientes.

Gravidez

Gravidez Categoria D

O Busulfan pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida.. Embora tenham sido notificados vários casos em que crianças aparentemente normais nasceram após o tratamento com busulfan durante a gravidez, foi referido um caso em que um bebé malformado foi entregue por uma mãe tratada com busulfan.. Durante a gravidez que resultou na criança malformada, a mãe recebeu terapia de raios-x no início do primeiro trimestre, mercaptopurina até o terceiro mês, depois busulfan até o parto.. Em ratos fêmeas grávidas, o busulfan produz esterilidade na descendência masculina e feminina devido à ausência de células germinais em testículos e ovários.. Não foi notificada aplasia das células germinais ou esterilidade em crias de mães a receber busulfan durante a gravidez em seres humanos.. Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas.. Se este medicamento for utilizado durante a gravidez, ou se a doente engravidar enquanto estiver a tomar este medicamento, a doente deve ser informada do risco potencial para o feto.. As mulheres em idade fértil devem ser aconselhadas a evitar engravidar

PRECAUCAO

Geral

A toxicidade mais consistente, relacionada com a dose, é a supressão da medula óssea.. Isto pode ser manifesto por anemia, leucopenia, trombocitopenia, ou qualquer combinação destes. É imperativo que os doentes sejam instruídos a comunicar prontamente o desenvolvimento de febre, dor de garganta, sinais de infecção local, hemorragia de qualquer local, ou sintomas sugestivos de anemia.. Qualquer um destes achados pode indicar toxicidade busulfan, no entanto, eles também podem indicar a transformação da doença para uma forma aguda "blástica" . Uma vez que busulfan pode ter um efeito retardado, é importante retirar a medicação temporariamente ao primeiro sinal de uma queda anormalmente grande ou excepcionalmente rápida em qualquer um dos elementos formados do sangue. Os doentes nunca devem ser autorizados a tomar o tratamento sem uma supervisão médica apertada.

Foram notificadas convulsões em doentes a receber busulfan. Tal como com qualquer fármaco potencialmente epileptogénico, deve ter-se precaução ao administrar busulfan a doentes com antecedentes de crises convulsivas, traumatismo craniano ou a receber outros medicamentos potencialmente epileptogénicos. Alguns investigadores utilizaram terapia profilática anticonvulsivante neste contexto.

exame

Recomenda-se que a avaliação da hemoglobina ou hematócrito, do número total de glóbulos brancos e da contagem diferencial, bem como a contagem quantitativa de plaquetas, sejam obtidas semanalmente, enquanto o doente estiver em terapêutica com busulfan.. Nos casos em que a causa de flutuação nos elementos formados do sangue periférico é obscura, o exame da medula óssea pode ser útil para a avaliação do estado da medula óssea.. A decisão de aumentar, diminuir, continuar ou descontinuar uma determinada dose de busulfan deve basear-se não só nos valores hematológicos absolutos, mas também na rapidez com que ocorrem alterações. A dose de busulfan poderá ter de ser reduzida se este fármaco for associado a outros fármacos cuja toxicidade primária é a mielossupressão.. Os doentes ocasionais podem ser invulgarmente sensíveis ao busulfan administrado na dosagem padrão e sofrer neutropenia ou trombocitopenia após uma exposição relativamente curta ao fármaco.. O Busulfan não deve ser utilizado nos casos em que não estejam disponíveis meios para a realização de hemogramas completos, incluindo contagem quantitativa de plaquetas, em intervalos semanais (ou mais frequentes).

Carcinogénese, Mutagénese, Diminuição Da Fertilidade

Ver AVISO seccao. A Organização Mundial de saúde concluiu que existe uma relação causal entre a exposição ao busulfan e o desenvolvimento de doenças malignas secundárias.

Gravidez

Efeitos Teratogénicos

Categoria De Gravidez D. Ver AVISO seccao.

Efeitos Nãoteratogénicos

Tem havido relatos na literatura de crianças pequenas nascendo depois que as mães receberam busulfan durante a gravidez, em particular, durante o terceiro trimestre. Foi notificado um caso em que uma criança tinha anemia ligeira e neutropenia à nascença após a administração de busulfan à mãe, desde a oitava semana de gravidez até ao termo.

mae

Desconhece-se se este medicamento é excretado no leite humano. Devido ao potencial de tumorigenicidade demonstrado para o busulfan em estudos em animais e humanos, deve ser tomada a decisão de interromper o aleitamento ou descontinuar o medicamento, tendo em conta a importância do medicamento para a mãe.

Uso Pediátrico

Ver INDICAÇÕES E UTILIZAÇÃO e DATA E ADMINISTRAÇÃO partes.

Uso Geriátrico

Os estudos clínicos de busulfan não incluíram um número suficiente de indivíduos com idade igual ou superior a 65 anos para determinar se respondem de forma diferente dos indivíduos mais jovens. Outra experiência clínica notificada não identificou diferenças nas respostas entre os doentes idosos e os doentes mais jovens. De um modo geral, a selecção da dose para um doente idoso deve ser cautelosa, iniciando-se normalmente no fim do intervalo posológico baixo, reflectindo a maior frequência da diminuição da função hepática, renal ou cardíaca, e da doença concomitante ou de outra terapêutica medicamentosa.

Para notificar suspeições de reacções adversas, contacte a pen Global Inc. Sem portagem em 1-855-800-8165 ou FDA em 1-800-FDA-1088 ou www.fda.gov/medwatch.

Efeitos Hematológicos

O efeito tóxico mais frequente e grave do busulfan é a mielossupressão relacionada com a dose, resultando em leucopenia, trombocitopenia e anemia. A mielossupressão é mais frequentemente o resultado de uma falha na descontinuação da posologia face a uma diminuição não detectada na contagem de leucócitos ou plaquetas.

Foi notificada raramente anemia aplástica (por vezes irreversível), frequentemente após doses convencionais a longo prazo e também doses elevadas de Busulfan Varifarma.

Pulmonar

Raramente foi notificada fibrose pulmonar intersticial, mas é um efeito adverso clinicamente significativo quando observado e requer a interrupção imediata da administração do fármaco. O papel dos corticosteróides na apreensão ou reversão da fibrose tem sido relatado como benéfico em alguns casos e sem efeito em outros.

Cardiaco

Tamponamento cardíaco tem sido relatada em um pequeno número de pacientes com talassemia, que recebeu busulfan e ciclofosfamida como preparatória de regime para o transplante de medula óssea (ver AVISO).

Foi notificado um caso de fibrose endocárdica numa mulher de 79 anos que recebeu uma dose total de 7, 200 mg de busulfan durante um período de 9 anos para o tratamento da leucemia mielóide crónica. Na autópsia, descobriu-se que ela tinha fibrose endocárdica do ventrículo esquerdo, além de fibrose pulmonar intersticial.

Ocular

O Busulfan é capaz de induzir Cataratas em ratos e tem havido vários relatórios indicando que esta é uma complicação rara em humanos.

Dermatologia

A hiperpigmentação é a reacção cutânea adversa mais frequente e ocorre em 5% a 10% dos doentes, particularmente aqueles com uma pele escura.

Metabolico

Em alguns casos, uma síndrome clínica muito semelhante à insuficiência supra-renal e caracterizada por fraqueza, fadiga grave, anorexia, perda de peso, náuseas e vómitos, e melanoderma desenvolveu-se após uma terapêutica prolongada com busulfan.. Os sintomas foram por vezes reversíveis quando o busulfan foi retirado.. A resposta supra-renal a ACTH administrada exogenamente tem sido normalmente normal. No entanto, os testes da função hipófise com metirapona revelaram uma excreção urinária de 17 - hidroxicorticosteróide misturada em 2 doentes.. Após a interrupção do busulfan (que foi associado a melhoria clínica), a recallenge com metirapona revelou uma função pituitária-adrenal normal.

Hiperuricemia e / ou hiperuricosúria não são raros em doentes com leucemia mielóide crónica. A rápida destruição adicional de granulócitos pode acompanhar o início da quimioterapia e aumentar o volume de urato. Os efeitos adversos podem ser minimizados pelo aumento da hidratação, alcalinização urinária e a administração profilática de um inibidor da xantina oxidase, como o alopurinol.

Efeitos Hepáticos

Foram notificadas varizes esofágicas em doentes a receber terapêutica contínua com busulfan e tioguanina para o tratamento da leucemia mielóide crónica (ver secção 4. 4). INTERACCAO). Foi observada doença veno-oclusiva hepática em doentes a receber busulfan (ver secção 4. 4). AVISO).

Diverso

Outras reacções adversas notificadas incluem: urticária, eritema multiforme, eritema nodoso, alopécia, porfiria cutanea tarda, secura excessiva e fragilidade da pele com anidrose, secura das membranas mucosas orais e queilose, ginecomastia, icterícia colestática e miastenia gravis. A maioria destes casos são relatórios de casos individuais, e em muitos, uma relação clara de causa e efeito com busulfan não foi demonstrada.

Convulsões (ver PRECAUCAO: Geral) foram observados em doentes que receberam doses mais elevadas do que as recomendadas de busulfan.

Observado Durante A Prática Clínica

Os seguintes acontecimentos foram identificados durante a utilização pós-aprovação do busulfan. Uma vez que são reportados voluntariamente de uma população de tamanho Desconhecido, as estimativas de frequência não podem ser feitas. Estes acontecimentos foram escolhidos para inclusão devido a uma combinação da sua gravidade, frequência de notificação ou potencial ligação causal ao busulfan.

Doenças do sangue e do sistema linfático: Anemia aplástica.

Olho: Cataratas, desbaste da córnea, mudanças nas lentes.

Afecções hepatobiliares: Fibrose sinusoidal Centrilobular, doença veno-oclusiva hepática, atrofia hepatocelular, necrose hepatocelular, hiperbilirrubinemia (ver AVISO).

Não específico do local: Infecção, mucosite, sépsis.

Respiratório: Pneumonia.

Pele: Erupcao. Observou-se um aumento da reacção cutânea local em doentes a receber radioterapia logo após o busulfan.

Não há antídoto conhecido para o busulfan. Os principais efeitos tóxicos são depressão da medula óssea e pancitopenia. O estado hematológico deve ser cuidadosamente monitorizado e devem ser instituídas medidas de suporte vigorosas, se necessário. Se a ingestão fosse recente, estaria indicada a indução do vómito ou lavagem gástrica seguida de administração de carvão vegetal. No tratamento da sobredosagem pode considerar-se a diálise, uma vez que existe 1 relato de diálise bem sucedida do busulfan (ver secção 4. 4). FARMACOLOGIA CLÍNICA).

Foi observada toxicidade Gastrointestinal com mucosite, náuseas, vómitos e diarreia quando o Busulfan Varifarma foi utilizado em associação com o transplante de medula óssea.

Doses únicas de DL por via Oral em ratinhos são de 120 mg/kg.. Observam-se dois tipos distintos de resposta tóxica em doses letais médias administradas por via intraperitoneal. Em poucas horas, há sinais de estimulação do sistema nervoso central com convulsões e morte no primeiro dia.. Os ratinhos são mais sensíveis a este efeito do que os ratos.. Com doses na DL também há morte retardada devido a danos na medula óssea.. 3 vezes a DL, atrofia da mucosa do intestino grosso é encontrada após uma semana, enquanto que a do intestino delgado é pouco afetado. Após a adição de doses na ordem de 10 vezes as utilizadas terapeuticamente à dieta dos ratos, Cataratas irreversíveis foram produzidas após várias semanas.. Doses pequenas não tiveram tal efeito