Milarena

Milarena é indicada como uma monoterapia de curto prazo para insônia primária, caracterizada por baixa qualidade do sono em pacientes com 55 anos ou mais.

Posologia

A dose recomendada é de 2 mg uma vez ao dia, 1-2 horas antes de dormir e depois de comer. Esta dose pode ser continuada por até treze semanas.

População pediátrica

A segurança e eficácia da milarena em crianças de 0 a 18 anos ainda não foram estabelecidas.

Não há dados disponíveis.

Compromisso renal

O efeito de um estágio de insuficiência renal na farmacocinética da melatonina não foi estudado. Deve-se ter cuidado quando a melatonina é administrada a esses pacientes.

disfunção hepática

Não existe experiência com o uso de milarena em pacientes com insuficiência hepática. Os dados publicados mostram um nível endógeno de melatonina significativamente aumentado durante o dia devido à diminuição da depuração em pacientes com disfunção hepática. Portanto, milarena não é recomendado para uso em pacientes com insuficiência hepática.

Método de aplicação

Uso oral. Os comprimidos devem ser engolidos inteiros para manter as propriedades da liberação prolongada. Esmagar ou mastigar não deve ser usado para facilitar a deglutição.

Milarena pode causar sonolência. Portanto, o produto deve ser usado com cautela se os efeitos da sonolência provavelmente apresentarem um risco à segurança.

não há dados clínicos sobre o uso de milarena em pessoas com doenças autoimunes. Portanto, milarena não é recomendado para uso em pacientes com doenças autoimunes.

Milarena contém lactose. Pacientes com problemas hereditários raros com intolerância à galactose, deficiência de lactase LAPP ou má absorção de glicose-galactose não devem tomar este medicamento.

Milarena tem uma influência moderada na capacidade de dirigir e usar máquinas. Milarena pode causar sonolência, portanto o produto deve ser usado com cautela se os efeitos da sonolência provavelmente apresentarem um risco à segurança.

Resumo do perfil de segurança

Em ensaios clínicos (nos quais um total de 1.931 pacientes recebeu milarena e 1.642 pacientes placebo), 48,8% dos pacientes que receberam milarena relataram efeitos colaterais em comparação com 37,8% com placebo. Comparado à taxa de pacientes com efeitos colaterais por 100 pacientes-semana, a taxa de placebo foi maior que na milarena (5.743 - placebo vs. 3.013 - Milarena). Os efeitos colaterais mais comuns foram dor de cabeça, nasofaringite, dor nas costas e artralgia, que eram comuns nos grupos tratados com milarena e placebo, de acordo com o MedDRA

Lista tabular de efeitos colaterais

Os seguintes efeitos colaterais foram relatados em ensaios clínicos e em relatórios espontâneos após a colocação no mercado.

Em ensaios clínicos, um total de 9,5% dos pacientes que receberam milarena relataram efeitos colaterais em comparação com 7,4% dos pacientes que receberam placebo. Somente os efeitos colaterais relatados durante os ensaios clínicos em pacientes com uma taxa equivalente ou superior ao placebo foram listados abaixo.

Os efeitos adversos são mostrados na ordem de diminuição grave em cada grupo de frequências.

Muito comum (> 1/10); Comum (> 1/100 a <1/10); Incomum (> 1/100 a <1/100); Raro (> 1 / 10.000 - <1 / 1.000); Muito raro (<1/10. 000); Desconhecido (não pode ser determinado a partir dos dados disponíveis).

Notificação de efeitos colaterais suspeitos

É importante relatar efeitos colaterais suspeitos após a aprovação do medicamento. Permite o monitoramento contínuo da relação benefício-risco do medicamento. Solicita-se aos profissionais de saúde que relatem efeitos colaterais suspeitos através do Apêndice Vrelatar o sistema nacional de relatórios listado.

Vários casos de sobredosagem foram relatados após a colocação no mercado. A sonolência foi o evento adverso mais comumente relatado. A maioria era leve a moderada. Milarena foi administrado em doses diárias de 5 mg em ensaios clínicos por 12 meses sem alterar significativamente o tipo de efeitos colaterais relatados.

doses diárias de até 300 mg de melatonina sem efeitos colaterais clinicamente significativos foram relatadas na literatura.

a sonolência é esperada em caso de overdose. A depuração da substância ativa é esperada dentro de 12 horas após a ingestão. Nenhum tratamento especial é necessário.

Grupo farmacoterapêutico: psicolépticos, agonistas do receptor de melatonina, código ATC: N05CH01

A melatonina é um hormônio que ocorre naturalmente e é produzido pela glândula pineal e está estruturalmente relacionado à serotonina. Fisiologicamente, a secreção de melatonina aumenta logo após o anoitecer, atinge seu pico de 2-4 da manhã e diminui na segunda metade da noite. A melatonina está associada ao controle dos ritmos circadianos e à sua entrada no ciclo claro-escuro. Também está associado a um efeito hipnótico e maior tendência ao sono.

Mecanismo de ação

Acredita-se que a atividade da melatonina nos receptores MT1, MT2 e MT3 contribua para suas propriedades promotoras do sono, uma vez que esses receptores (principalmente MT1 e MT2) estão envolvidos na regulação do ritmo diário e da regulação do sono.

Motivo do uso

Devido ao papel da melatonina na regulação do sono e do ritmo circadiano e à diminuição relacionada à idade na produção endógena de melatonina, a melatonina pode efetivamente melhorar a qualidade do sono, especialmente em pacientes com mais de 55 anos de idade com insônia primária.

Eficácia e segurança clínicas

Em estudos clínicos, em que pacientes com insônia primária receberam 2 mg de milarena todas as noites por 3 semanas, foram comparados ao placebo em pacientes tratados com benefícios de latência do sono (medido com meios objetivos e subjetivos) e a qualidade subjetiva do sono e a função diária (sono repousante) mostrado sem comprometer a vigilância durante o dia.

Em um estudo polissonográfico (PSG) com um enema de 2 semanas (cego único com tratamento com placebo), seguido por uma duração de tratamento de 3 semanas (projeto de grupo paralelo duplo-cego, controlado por placebo) e um período de abstinência de 3 semanas , a latência do sono (SL) foi comparada ao placebo reduzido em 9 minutos. Não houve mudanças na arquitetura do sono e nenhuma influência na duração do sono REM de Milarena. Modificações diárias da função não ocorreram com Milarena 2 mg.

Em um estudo ambulatorial com uma fase inicial de 2 semanas com placebo, um randomizado, duplo-cego, duração do tratamento em grupo paralelo controlado por placebo de 3 semanas e uma fase de abstinência de 2 semanas com placebo fraudam a taxa dos pacientes, que mostrou uma melhora clinicamente significativa na qualidade do sono e na vigilância matinal, 47% no grupo Milarena em comparação com 27% no grupo placebo. Além disso, a qualidade do sono e a vigilância matinal com milarena melhoraram significativamente em comparação com o placebo. As variáveis do sono retornaram gradualmente à linha de base, sem recuperação, sem aumento dos efeitos colaterais e sem aumento dos sintomas de abstinência.

Em um segundo estudo ambulatorial com um curso de duas semanas no período inicial com placebo e um estudo randomizado, duplo-cego, a duração do tratamento em grupo paralelo controlado por placebo de 3 semanas frauda a taxa dos pacientes, que mostrou uma melhora clinicamente significativa na qualidade do sono e na vigilância matinal, 26% no grupo Milarena em comparação com 15% no grupo placebo. Milarena reduziu a latência de sono relatada dos pacientes em 24,3 minutos vs 12,9 minutos com placebo. Além disso, a qualidade do sono autorreferida pelo paciente, o número de despertadores e a vigilância matinal com milarena melhoraram significativamente em comparação com o placebo. A qualidade de vida foi significativamente melhorada com Milarena 2 mg em comparação com o placebo.

Em um ensaio clínico randomizado adicional (n = 600), os efeitos da milarena e do placebo foram comparados por até seis meses. Os pacientes foram randomizados novamente após 3 semanas. O estudo mostrou melhorias na latência do sono, qualidade do sono e vigilância matinal, sem sintomas de abstinência e sonolência. O estudo mostrou que o uso observado após 3 semanas é mantido por até 3 meses, mas a análise primária foi definida para 6 meses. Após 3 meses, cerca de 10% dos respondentes foram vistos no grupo tratado com Milarena.

Absorção

A melatonina oral é completa em adultos e pode ser reduzida em até 50% em idosos. A cinética da melatonina é linear na faixa de 2-8 mg.

A biodisponibilidade é da ordem de 15%. Há um efeito significativo de primeira passagem com um metabolismo estimado de primeira passagem de 85%. T_Máx ocorre após 3 horas em um estado alimentado. A velocidade de absorção de melatonina e C_Máx após Milarena 2 mg, a administração oral é afetada pelos alimentos. A presença de alimentos atrasa a absorção de melatonina, que posteriormente (T_Máx= 3,0 h versus T_Máx= 0,75 h) e menor concentração plasmática máxima no estado alimentado (C_Máx= 1020pg / ml versus C_Máx= 1176 pg / ml).

Distribuição

Oin vitro A ligação às proteínas plasmáticas da melatonina é de aprox. Milarena está principalmente ligada à albumina de alta densidade, glicoproteína ácida alfa1 e lipoproteína.

Biotransformação

Dados experimentais sugerem que as isoenzimas CYP1A1, CYP1A2 e possivelmente CYP2C19 do sistema do citocromo P450 estão envolvidas no metabolismo da melatonina. O principal metabolito é a 6-sulfatoxi-melatonina (6-s-MT), que é inativa. A localização da biotransformação é o fígado. O metabolito é excretado dentro de 12 horas após a ingestão.

Eliminação

A meia-vida do terminal (t_½) é de 3,5 a 4 horas. A eliminação é realizada por excreção renal de metabólitos, 89% como conjugados sulfato e glucoronídeo de 6-hidroximelatonina e 2% como melatonina (substância ativa inalterada).

Gênero

Um aumento de 3-4x em C_Máx é óbvio em mulheres em comparação com homens. Uma variabilidade quíntupla em C_Máx entre diferentes membros do mesmo sexo também foi observado. No entanto, não foram encontradas diferenças farmacodinâmicas entre homens e mulheres, apesar das diferenças nos níveis sanguíneos.

Populações especiais

Pessoas mais velhas

Sabe-se que o metabolismo da melatonina diminui com a idade. Durante uma série de doses, foram utilizados auc e C mais altos em idosos_Máx - Espelho relatado em comparação com pacientes mais jovens, refletindo o menor metabolismo da melatonina em idosos. C_Máx - Espelho em torno de 500 pg / ml em adultos (18-45) versus 1200 pg / ml em idosos (55-69); Nível de AUC em torno de 3.000 pg * h / mL em adultos versus 5.000 pg * h / mL em idosos.

Compromisso renal

Os dados da empresa mostram que, após doses repetidas, não há acúmulo de melatonina. Esse achado é compatível com a meia-vida curta da melatonina em humanos.

Os valores avaliados no sangue do paciente às 23h. (2 horas após a administração) após 1 e 3 semanas de administração diária foram 411,4 ± 56,5 e 432,00 ± 83,2 pg / ml e são semelhantes aos de voluntários saudáveis após uma dose única de milarena 2 mg.

disfunção hepática

O fígado é o principal local do metabolismo da melatonina e, portanto, a disfunção hepática leva a níveis endógenos mais altos de melatonina.

O nível plasmático de melatonina em pacientes com cirrose aumentou significativamente durante o dia. Os pacientes tiveram uma excreção total significativamente reduzida de 6-sulfatoximelatonina em comparação aos controles.

Dados não clínicos não mostraram risco específico para o ser humano, com base em estudos convencionais sobre farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogênico, toxicidade para reprodução e desenvolvimento.

Os efeitos em estudos não clínicos foram observados apenas em exposições consideradas suficientes além da exposição máxima humana, o que indica pouca relevância para o uso clínico.

O estudo de carcinogenicidade no rato não mostrou efeitos relevantes para os seres humanos.

Na toxicologia reprodutiva, a administração oral de melatonina em camundongas, ratos ou coelhos femininos grávidas não teve um efeito adverso em sua prole, medido em termos de viabilidade do feto, anormalidades esqueléticas e viscerais, razão de gênero, peso ao nascer e subsequente desenvolvimento físico, funcional e sexual. Um leve efeito no crescimento e viabilidade pós-natal foi encontrado em ratos em doses muito altas, o que corresponde a aproximadamente 2000 mg / dia em humanos.

Não aplicável.

nenhum requisito especial de descarte. Qualquer medicamento ou material residual não utilizado deve ser descartado de acordo com os requisitos locais.