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Medicamente revisado por Militian Inessa Mesropovna, Farmácia Última atualização em 15.04.2022
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20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
Doença de Crohn
O IXIFI é indicado para reduzir sinais e sintomas e induzir e manter a remissão clínica em pacientes adultos com doença de Crohn moderada a severamente ativa que tiveram uma resposta inadequada à terapia convencional.
IXIFI é indicado para reduzir o número de fístulas enterocutâneas e retovaginais drenantes e manter o fechamento da fístula em pacientes adultos com doença de Crohn fistulizante.
Doença de Crohn pediátrica
O IXIFI é indicado para reduzir sinais e sintomas e induzir e manter a remissão clínica em pacientes pediátricos com 6 anos de idade ou mais com doença de Crohn moderada a severamente ativa que teve uma resposta inadequada à terapia convencional.
Colite ulcerativa
IXIFI é indicado para reduzir sinais e sintomas, induzir e manter remissão clínica e cicatrização da mucosa e eliminar o uso de corticosteróide em pacientes adultos com colite ulcerativa moderada a severamente ativa que tiveram uma resposta inadequada à terapia convencional.
Artrite reumatóide
IXIFI, em combinação com metotrexato, é indicado para reduzir sinais e sintomas, inibindo a progressão dos danos estruturais e melhorando a função física em pacientes com artrite reumatóide moderada a severamente ativa.
Espondilite anquilosante
IXIFI é indicado para reduzir sinais e sintomas em pacientes com espondilite anquilosante ativa.
Artrite psoriática
IXIFI é indicado para reduzir sinais e sintomas de artrite ativa, inibindo a progressão de danos estruturais e melhorando a função física em pacientes com artrite psoriática.
Psoríase em placas
IXIFI é indicado para o tratamento de pacientes adultos com crônica grave (ou seja,.psoríase em placas extensa e / ou incapacitante, candidata a terapia sistêmica e quando outras terapias sistêmicas são medicamente menos apropriadas. O IXIFI deve ser administrado apenas a pacientes que serão monitorados de perto e que tenham visitas regulares de acompanhamento com um médico .
Doença de Crohn
A dose recomendada de IXIFI é de 5 mg / kg, administrada como um regime de indução intravenosa às 0, 2 e 6 semanas, seguida por um regime de manutenção de 5 mg / kg a cada 8 semanas, posteriormente, para o tratamento de adultos com doença de Crohn moderadamente a severamente ativa ou doença de Crohn fumulizante. Para pacientes adultos que respondem e perdem a resposta, pode-se considerar o tratamento com 10 mg / kg. É improvável que os pacientes que não responderem na semana 14 respondam com doses contínuas e deve-se considerar a interrupção do IXIFI nesses pacientes.
Doença de Crohn pediátrica
A dose recomendada de IXIFI para pacientes pediátricos com 6 anos ou mais com doença de Crohn moderada a severamente ativa é de 5 mg / kg, administrada como regime de indução intravenosa às 0, 2 e 6 semanas, seguida por um regime de manutenção de 5 mg / kg a cada 8 semanas.
Colite ulcerativa
A dose recomendada de IXIFI é de 5 mg / kg, administrada como regime de indução intravenosa às 0, 2 e 6 semanas, seguida por um regime de manutenção de 5 mg / kg a cada 8 semanas, posteriormente, para o tratamento de pacientes adultos com ulcerativa moderada a severamente ativa colite.
Artrite reumatóide
A dose recomendada de IXIFI é de 3 mg / kg, administrada como um regime de indução intravenosa às 0, 2 e 6 semanas, seguida por um regime de manutenção de 3 mg / kg a cada 8 semanas a partir de então para o tratamento de artrite reumatóide moderada a severamente ativa. IXIFI deve ser administrado em combinação com metotrexato. Para pacientes com resposta incompleta, pode-se considerar o ajuste da dose até 10 mg / kg ou o tratamento com a cada 4 semanas, tendo em mente que o risco de infecções graves aumenta em doses mais altas .
Espondilite anquilosante
A dose recomendada de IXIFI é de 5 mg / kg, administrada como um regime de indução intravenosa às 0, 2 e 6 semanas, seguida por um regime de manutenção de 5 mg / kg a cada 6 semanas a partir de então para o tratamento da espondilite anquilosante ativa.
Artrite psoriática
A dose recomendada de IXIFI é de 5 mg / kg, administrada como um regime de indução intravenosa às 0, 2 e 6 semanas, seguida por um regime de manutenção de 5 mg / kg a cada 8 semanas a partir de então para o tratamento da artrite psoriática. IXIFI pode ser usado com ou sem metotrexato.
Psoríase em placas
A dose recomendada de IXIFI é de 5 mg / kg, administrada como um regime de indução intravenosa às 0, 2 e 6 semanas, seguida por um regime de manutenção de 5 mg / kg a cada 8 semanas a partir de então para o tratamento de crônica grave (ou seja,.psoríase em placas extensa e / ou incapacitante.
Monitoramento para avaliar a segurança
Antes de iniciar o IXIFI e periodicamente durante o tratamento, os pacientes devem ser avaliados quanto à tuberculose ativa e testados quanto à infecção latente .
Instruções de administração sobre reações de infusão
Os efeitos adversos durante a administração de produtos com infliximabe incluíram sintomas semelhantes aos da gripe, dor de cabeça, dispnéia, hipotensão, febre transitória, calafrios, sintomas gastrointestinais e erupções cutâneas. Anafilaxia pode ocorrer a qualquer momento durante a infusão de IXIFI. Aproximadamente 20% dos pacientes tratados com infliximabe em todos os ensaios clínicos apresentaram uma reação à infusão em comparação com 10% dos pacientes tratados com placebo . Antes da infusão com IXIFI, a pré-medicação pode ser administrada a critério do médico. A pré-medicação pode incluir anti-histamínicos (anti-H1 +/-anti-H2), acetaminofeno e / ou corticosteróides.
Durante a infusão, as reações de infusão leve a moderada podem melhorar após a desaceleração ou suspensão da infusão e, após a resolução da reação, a reiniciação a uma taxa de infusão mais baixa e / ou administração terapêutica de anti-histamínicos, acetaminofeno e / ou corticosteróides. Para pacientes que não toleram a infusão após essas intervenções, o IXIFI deve ser descontinuado.
Durante ou após a infusão, pacientes com reações graves de hipersensibilidade relacionadas à infusão devem ser descontinuados do tratamento IXIFI. O tratamento de reações graves à infusão deve ser ditado pelos sinais e sintomas da reação. Pessoal e medicamentos adequados devem estar disponíveis para tratar a anafilaxia, se ocorrer.
Considerações gerais e instruções para preparação e administração
IXIFI destina-se ao uso sob a orientação e supervisão de um médico. A solução de infusão reconstituída deve ser preparada por um profissional médico treinado, utilizando técnica asséptica, pelo seguinte procedimento :
- Calcule a dose, o volume total de solução IXIFI reconstituída necessária e o número de frascos IXIFI necessários. Cada frasco para injetáveis IXIFI contém 100 mg do anticorpo infliximab-qbtx.
- Reconstitua cada frasco para injetáveis IXIFI com 10 mL de água estéril para injeção, USP, usando uma seringa equipada com uma agulha de calibre 21 ou menor, como segue: Retire a tampa do frasco para injetáveis e limpe a parte superior com um cotonete de álcool. Insira a agulha da seringa no frasco para injetáveis através do centro da tampa de borracha e direcione o fluxo de água estéril para injeção, USP, para a parede de vidro do frasco para injetáveis. Agite suavemente a solução girando o frasco para injetáveis para dissolver o pó liofilizado. Evite agitação prolongada ou vigorosa. NÃO AGITE. A espuma da solução na reconstituição não é incomum. Deixe a solução reconstituída repousar por 5 minutos. A concentração da solução reconstituída é de 10 mg / mL. A solução deve ser incolor a marrom claro e opalescente, e a solução pode desenvolver algumas partículas translúcidas, pois o infliximab é uma proteína. Não use se o bolo liofilizado não se dissolveu completamente ou se partículas opacas, descoloração ou outras partículas estranhas estão presentes.
- Dilua o volume total da dose da solução IXIFI reconstituída para 250 mL com injeção estéril de cloreto de sódio a 0,9%, USP, retirando um volume igual ao volume de IXIFI reconstituído da injeção de cloreto de sódio a 0,9%, USP, frasco ou bolsa de 250 mL. Não dilua a solução IXIFI reconstituída com qualquer outro diluente. Adicione lentamente o volume total de solução IXIFI reconstituída ao frasco ou saco de infusão de 250 mL. Misture delicadamente. A concentração de infusão resultante deve variar entre 0,4 mg / mL e 4 mg / mL
- A infusão de IXIFI deve começar dentro de 3 horas após a reconstituição e diluição. A infusão deve ser administrada por um período não inferior a 2 horas e deve usar um conjunto de infusão com um filtro em linha, estéril, não pirogênico e de baixa ligação às proteínas (tamanho do poro de 1,2 μm ou menos). Os frascos para injetáveis não contêm conservantes antibacterianos. Portanto, qualquer porção não utilizada da solução para infusão não deve ser armazenada para reutilização.
- Não foram realizados estudos de compatibilidade bioquímica física para avaliar a administração concomitante de IXIFI com outros agentes. IXIFI não deve ser infundido concomitantemente na mesma linha intravenosa com outros agentes.
- Os medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente antes e após a reconstituição quanto a partículas e descoloração antes da administração, sempre que a solução e o recipiente permitirem. Se forem observadas partículas visivelmente opacas, descoloração ou outras partículas estranhas, a solução não deve ser usada.
IXIFI em doses> 5 mg / kg não deve ser administrado a pacientes com insuficiência cardíaca moderada a grave. Em um estudo randomizado que avaliou o infliximabe em pacientes com insuficiência cardíaca moderada a grave (NYHA) Classe Funcional III / IV), o tratamento com infliximabe a 10 mg / kg foi associado a um aumento da incidência de morte e hospitalização devido ao agravamento do coração. insuficiência .
IXIFI não deve ser re-administrado em pacientes que sofreram uma reação de hipersensibilidade grave a produtos de infliximabe. Além disso, IXIFI não deve ser administrado a pacientes com hipersensibilidade conhecida a componentes inativos do produto ou a quaisquer proteínas murinas.
AVISO
Incluído como parte do "PRECAUÇÕES" Seção
PRECAUÇÕES
Infecções graves
Os pacientes tratados com produtos de infliximabe têm um risco aumentado de desenvolver infecções graves envolvendo vários sistemas e locais de órgãos que podem levar à hospitalização ou morte.
Foram relatadas infecções oportunistas devido a organismos bacterianos, micobacterianos, fúngicos invasivos, virais ou parasitas, incluindo aspergilose, blastomicose, candidíase, coccidioidomicose, histoplasmose, legionelose, listeriose, pneumocistose e tuberculose com bloqueadores de TNF. Os pacientes frequentemente se apresentam com doenças disseminadas e não localizadas.
O tratamento com IXIFI não deve ser iniciado em pacientes com uma infecção ativa, incluindo infecções localizadas clinicamente importantes. Pacientes com mais de 65 anos de idade, pacientes com condições co-mórbidas e / ou pacientes que tomam imunossupressores concomitantes, como corticosteróides ou metotrexato, podem estar em maior risco de infecção. Os riscos e benefícios do tratamento devem ser considerados antes do início da terapia em pacientes :
- com infecção crônica ou recorrente;
- que foram expostos à tuberculose;
- com um histórico de uma infecção oportunista;
- que residiram ou viajaram em áreas de tuberculose endêmica ou micoses endêmicas, como histoplasmose, coccidioidomicose ou blastomicose; ou
- com condições subjacentes que podem predispor-lhes à infecção.
Tuberculose
Foram observados casos de reativação de tuberculose ou novas infecções por tuberculose em pacientes que receberam produtos com infliximabe, incluindo pacientes que já haviam recebido tratamento para tuberculose latente ou ativa. Também ocorreram casos de tuberculose ativa em pacientes em tratamento com produtos de infliximabe durante o tratamento para tuberculose latente.
Os pacientes devem ser avaliados quanto a fatores de risco para tuberculose e testados quanto a infecção latente antes de iniciar o IXIFI e periodicamente durante o tratamento. O tratamento da infecção latente por tuberculose antes do tratamento com agentes bloqueadores do TNF demonstrou reduzir o risco de reativação da tuberculose durante o tratamento. A endurecimento de 5 mm ou mais com testes cutâneos com tuberculina deve ser considerada um resultado positivo ao avaliar se o tratamento para tuberculose latente é necessário antes do início do IXIFI, mesmo para pacientes previamente vacinados com Bacille Calmette-Guérin (BCG).
A terapia antituberculose também deve ser considerada antes do início do IXIFI em pacientes com histórico passado de tuberculose latente ou ativa nos quais um curso adequado de tratamento não pode ser confirmado e para pacientes com teste negativo de tuberculose latente, mas com fatores de risco para infecção por tuberculose. Recomenda-se a consulta com um médico com experiência no tratamento da tuberculose para ajudar na decisão de iniciar a terapia antituberculose para um paciente individual.
A tuberculose deve ser fortemente considerada em pacientes que desenvolvem uma nova infecção durante o tratamento com IXIFI, especialmente em pacientes que viajaram anteriormente ou recentemente para países com alta prevalência de tuberculose ou que tiveram contato próximo com uma pessoa com tuberculose ativa.
Monitoramento
Os pacientes devem ser monitorados de perto quanto ao desenvolvimento de sinais e sintomas de infecção durante e após o tratamento com IXIFI, incluindo o desenvolvimento de tuberculose em pacientes que apresentaram resultado negativo para infecção latente por tuberculose antes de iniciar o tratamento. Os testes para infecção latente por tuberculose também podem ser falsamente negativos durante o tratamento com IXIFI
O IXIFI deve ser descontinuado se um paciente desenvolver uma infecção ou sepse grave. Um paciente que desenvolve uma nova infecção durante o tratamento com IXIFI deve ser monitorado de perto, submetido a um exame diagnóstico rápido e completo apropriado para um paciente imunocomprometido e deve ser iniciada terapia antimicrobiana apropriada.
Infecções fúngicas invasivas
Para pacientes que residem ou viajam em regiões onde as micoses são endêmicas, deve-se suspeitar de infecção fúngica invasiva se desenvolverem uma doença sistêmica grave. A terapia antifúngica empírica apropriada deve ser considerada enquanto uma análise diagnóstica está sendo realizada. Os testes de antígeno e anticorpos para histoplasmose podem ser negativos em alguns pacientes com infecção ativa. Quando possível, a decisão de administrar terapia antifúngica empírica nesses pacientes deve ser tomada em consulta com um médico com experiência no diagnóstico e tratamento de infecções fúngicas invasivas e deve levar em consideração o risco de infecção fúngica grave e os riscos da terapia antifúngica.
Malignidades
Foram relatadas malignidades, algumas fatais, entre crianças, adolescentes e adultos jovens que receberam tratamento com agentes bloqueadores do TNF (iniciação da terapia com idade ≤18 anos), incluindo produtos de infliximabe. Aproximadamente metade desses casos foram linfomas, incluindo o linfoma de Hodgkin e não-Hodgkin. Os outros casos representaram uma variedade de malignidades, incluindo doenças malignas raras que geralmente estão associadas a imunossupressão e malignidades que geralmente não são observadas em crianças e adolescentes. As neoplasias ocorreram após uma mediana de 30 meses (variação de 1 a 84 meses) após a primeira dose da terapia com bloqueadores do TNF. A maioria dos pacientes estava recebendo imunossupressores concomitantes. Esses casos foram relatados após o marketing e são derivados de uma variedade de fontes, incluindo registros e relatórios espontâneos de pós-comercialização.
Linfomas
Nas porções controladas de ensaios clínicos de todos os agentes bloqueadores do TNF, foram observados mais casos de linfoma entre os pacientes que receberam um bloqueador do TNF em comparação com os pacientes controle. Nas porções controladas e abertas dos ensaios clínicos com infliximabe, 5 pacientes desenvolveram linfomas entre 5707 pacientes tratados com infliximabe (duração média do acompanhamento 1,0 anos) versus 0 linfomas em 1600 pacientes controle (duração média do acompanhamento 0,4 anos) . Em pacientes com artrite reumatóide, foram observados 2 linfomas para uma taxa de 0,08 casos por 100 pacientes-ano de acompanhamento, aproximadamente três vezes maior que o esperado na população em geral. Na população combinada de ensaios clínicos para artrite reumatóide, doença de Crohn, artrite psoriática, espondilite anquilosante, colite ulcerativa e psoríase em placas, foram observados 5 linfomas para uma taxa de 0,10 casos por 100 pacientes-ano de acompanhamento, aproximadamente quatro vezes maior que o esperado na população em geral. Pacientes com doença de Crohn, artrite reumatóide ou psoríase em placas, particularmente pacientes com doença altamente ativa e / ou exposição crônica a terapias imunossupressoras, podem ter um risco maior (até várias vezes) do que a população em geral para o desenvolvimento de linfoma, mesmo na ausência de terapia de bloqueio do TNF. Foram relatados casos de leucemia aguda e crônica com o uso de bloqueadores de TNF pós-comercialização na artrite reumatóide e outras indicações. Mesmo na ausência de terapia com bloqueadores do TNF, pacientes com artrite reumatóide podem ter um risco maior (aproximadamente 2 vezes) do que a população em geral para o desenvolvimento de leucemia.
Linfoma de células T hepatoesplênico (HSTCL)
Casos pós-comercialização de linfoma hepatoesplênico de células T (HSTCL), um tipo raro de linfoma de células T, foram relatados em pacientes tratados com bloqueadores de TNF, incluindo produtos de infliximabe. Esses casos tiveram um curso de doença muito agressivo e foram fatais. Quase todos os pacientes receberam tratamento com os imunossupressores azatioprina ou 6-mercaptopurina concomitantemente com um bloqueador de TNF antes ou antes do diagnóstico. A maioria dos casos relatados ocorreu em pacientes com doença de Crohn ou colite ulcerativa e a maioria estava em homens adolescentes e adultos jovens. É incerto se a ocorrência de HSTCL está relacionada a bloqueadores de TNF ou bloqueadores de TNF em combinação com esses outros imunossupressores. Ao tratar pacientes, a consideração de usar IXIFI sozinho ou em combinação com outros imunossupressores, como azatioprina ou 6-mercaptopurina, deve levar em consideração a possibilidade de haver um risco maior de HSTCL com terapia combinada versus um risco aumentado observado de reações de imunogenicidade e hipersensibilidade com infliximabe monoterapia do produto a partir dos dados dos ensaios clínicos de estudos com infliximab .
Câncer de pele
O melanoma e o carcinoma celular de Merkel foram relatados em pacientes tratados com terapia com bloqueadores de TNF, incluindo produtos de infliximabe . O exame periódico da pele é recomendado para todos os pacientes, particularmente aqueles com fatores de risco para câncer de pele.
Câncer Cervical
Um estudo de coorte retrospectivo baseado na população, usando dados de registros nacionais de saúde suecos, encontrou um aumento de 2 a 3 vezes na incidência de câncer cervical invasivo em mulheres com artrite reumatóide tratadas com infliximabe em comparação com pacientes sem biologia ou na população em geral, particularmente aqueles com mais de 60 anos de idade. Uma relação causal entre infliximabe e câncer do colo do útero não pode ser excluída. A triagem periódica deve continuar em mulheres tratadas com IXIFI .
Outras malignidades
Nas porções controladas de ensaios clínicos de alguns agentes bloqueadores do TNF, incluindo produtos com infliximabe, foram observadas mais neoplasias malignas (excluindo câncer de pele de linfoma e não melanoma (NMSC)) em pacientes que receberam esses bloqueadores do TNF em comparação com pacientes controle. Durante as porções controladas dos ensaios de infliximabe em pacientes com artrite reumatóide moderada a severamente ativa, doença de Crohn, artrite psoriática, espondilite anquilosante, colite ulcerativa e psoríase em placas, 14 pacientes foram diagnosticados com malignidades (excluindo linfoma e NMSC) entre 4019 pacientes tratados com infliximabe vs. 1 entre 1597 pacientes controle (a uma taxa de 0,52 / 100 pacientes-ano entre pacientes tratados com infliximabe vs. uma taxa de 0,11 / 100 pacientes-ano entre pacientes controle), com duração média de acompanhamento de 0,5 anos para pacientes tratados com infliximabe e 0,4 anos para pacientes controle. Destas, as malignidades mais comuns foram mama, colorretal e melanoma. A taxa de malignidades entre os pacientes tratados com infliximabe foi semelhante à esperada na população em geral, enquanto a taxa nos pacientes controle foi menor que o esperado.
Em um ensaio clínico que explora o uso de infliximabe em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) moderada a grave, foram relatadas mais neoplasias malignas, a maioria das origens pulmonares ou de cabeça e pescoço, em pacientes tratados com infliximabe em comparação com pacientes controle. Todos os pacientes tinham histórico de tabagismo pesado . Os prescritores devem ter cautela ao considerar o uso de IXIFI em pacientes com DPOC moderada a grave
Os pacientes com psoríase devem ser monitorados quanto a câncer de pele não melanoma (CIMCs), particularmente aqueles que já tiveram tratamento prolongado prévio com fototerapia. Na parte de manutenção dos ensaios clínicos para o infliximabe, os NMSCs foram mais comuns em pacientes com fototerapia anterior .
O papel potencial da terapia de bloqueio do TNF no desenvolvimento de malignidades não é conhecido . As taxas em ensaios clínicos de infliximab não podem ser comparadas às taxas em ensaios clínicos de outros bloqueadores de TNF e podem não prever taxas observadas em uma população mais ampla de pacientes. Deve-se ter cuidado ao considerar o tratamento com IXIFI em pacientes com histórico de malignidade ou em tratamento contínuo em pacientes que desenvolvem malignidade ao receber IXIFI
Reativação do vírus da hepatite B
O uso de bloqueadores de TNF, incluindo produtos de infliximabe, tem sido associado à reativação do vírus da hepatite B (HBV) em pacientes portadores crônicos desse vírus. Em alguns casos, a reativação do HBV que ocorre em conjunto com a terapia com bloqueadores do TNF foi fatal. A maioria desses relatórios ocorreu em pacientes que receberam concomitantemente outros medicamentos que suprimem o sistema imunológico, o que também pode contribuir para a reativação do VHB. Os pacientes devem ser testados quanto à infecção por HBV antes de iniciar a terapia com bloqueadores de TNF, incluindo IXIFI. Para pacientes que apresentam resultado positivo para antígeno de superfície da hepatite B, recomenda-se a consulta com um médico com experiência no tratamento da hepatite B. Dados adequados não estão disponíveis sobre a segurança ou eficácia do tratamento de pacientes portadores de HBV com terapia antiviral em conjunto com a terapia com bloqueadores de TNF para evitar a reativação do HBV. Pacientes portadores de HBV e necessitam de tratamento com bloqueadores de TNF devem ser monitorados de perto quanto a sinais clínicos e laboratoriais de infecção ativa por HBV durante toda a terapia e por vários meses após o término da terapia. Nos pacientes que desenvolvem reativação do VHB, os bloqueadores do TNF devem ser interrompidos e a terapia antiviral com tratamento de suporte apropriado deve ser iniciada. A segurança de retomar a terapia com bloqueadores de TNF após a reativação do HBV é controlada não é conhecida. Portanto, os prescritores devem ter cautela ao considerar a retomada da terapia com bloqueadores de TNF nessa situação e monitorar os pacientes de perto.
Hepatotoxicidade
Reações hepáticas graves, incluindo insuficiência hepática aguda, icterícia, hepatite e colestase, foram relatadas em dados pós-comercialização em pacientes que recebem produtos de infliximabe. A hepatite autoimune foi diagnosticada em alguns desses casos. Reações hepáticas graves ocorreram entre 2 semanas e mais de 1 ano após o início do infliximab; elevações nos níveis hepáticos de aminotransferase não foram observadas antes da descoberta da lesão hepática em muitos desses casos. Alguns desses casos foram fatais ou necessitaram de transplante de fígado. Pacientes com sintomas ou sinais de disfunção hepática devem ser avaliados quanto a evidências de lesão hepática. Se icterícia e / ou elevações acentuadas das enzimas hepáticas (por exemplo,., ≥5 vezes o limite superior do normal) se desenvolve, o IXIFI deve ser interrompido e uma investigação completa da anormalidade deve ser realizada. Em ensaios clínicos, foram observadas elevações leves ou moderadas da ALT e AST em pacientes que receberam produtos de infliximab sem progressão para lesão hepática grave .
Pacientes com insuficiência cardíaca
Os produtos de infliximab foram associados a resultados adversos em pacientes com insuficiência cardíaca e devem ser usados em pacientes com insuficiência cardíaca somente após a consideração de outras opções de tratamento. Os resultados de um estudo randomizado que avaliou o uso de infliximabe em pacientes com insuficiência cardíaca (classe funcional III / IV da NYHA) sugeriram maior mortalidade em pacientes que receberam 10 mg / kg de infliximabe e maiores taxas de eventos adversos cardiovasculares em doses de 5 mg / kg e 10 mg / kg. Houve relatos pós-comercialização de agravamento da insuficiência cardíaca, com e sem fatores precipitantes identificáveis, em pacientes em uso de infliximabe. Também houve relatos pós-comercialização de nova insuficiência cardíaca, incluindo insuficiência cardíaca em pacientes sem doença cardiovascular preexistente conhecida. Alguns desses pacientes têm menos de 50 anos de idade. Se for tomada uma decisão de administrar IXIFI a pacientes com insuficiência cardíaca, eles devem ser monitorados de perto durante o tratamento, e IXIFI deve ser interrompido se aparecerem sintomas novos ou agravados de insuficiência cardíaca .
Reações hematológicas
Casos de leucopenia, neutropenia, trombocitopenia e pancitopenia, alguns com resultado fatal, foram relatados em pacientes que recebem produtos de infliximabe. A relação causal com a terapia com produtos infliximab permanece incerta. Embora nenhum grupo de alto risco tenha sido identificado, deve-se ter cautela em pacientes em tratamento com IXIFI que tenham um histórico contínuo ou com anormalidades hematológicas significativas. Todos os pacientes devem ser aconselhados a procurar atendimento médico imediato se desenvolverem sinais e sintomas sugestivos de discrasias ou infecções no sangue (por exemplo,., febre persistente) enquanto estiver no IXIFI. A descontinuação da terapia com IXIFI deve ser considerada em pacientes que desenvolvem anormalidades hematológicas significativas.
Hipersensibilidade
Os produtos de infliximab foram associados a reações de hipersensibilidade que variam no tempo de início e necessitam de hospitalização em alguns casos. A maioria das reações de hipersensibilidade, que incluem anafilaxia, urticária, dispnéia e / ou hipotensão, ocorreu durante ou dentro de 2 horas após a infusão.
No entanto, em alguns casos, foram observadas reações semelhantes à doença sérica em pacientes após terapia inicial com produtos de infliximabe (ou seja,., logo após a segunda dose) e quando a terapia com infliximab foi restabelecida após um período prolongado sem tratamento. Os sintomas associados a essas reações incluem febre, erupção cutânea, dor de cabeça, dor de garganta, mialgias, poliartralgias, edema manual e facial e / ou disfagia. Essas reações foram associadas a um aumento acentuado de anticorpos contra o infliximabe, perda de concentrações séricas detectáveis de produtos infliximab e possível perda de eficácia do medicamento.
O IXIFI deve ser descontinuado por reações graves de hipersensibilidade. Medicamentos para o tratamento de reações de hipersensibilidade (por exemplo,., acetaminofeno, anti-histamínicos, corticosteróides e / ou epinefrina) devem estar disponíveis para uso imediato em caso de reação .
Na artrite reumatóide, os ensaios clínicos de doença de Crohn e psoríase, a administração concomitante de infliximabe após um período sem tratamento resultaram em uma maior incidência de reações à infusão em relação ao tratamento de manutenção regular . Em geral, o benefício-risco de re-administração de IXIFI após um período de não tratamento, especialmente como um regime de re-indução dado nas semanas 0, 2 e 6, deve ser cuidadosamente considerado. No caso de interrupção da terapia de manutenção IXIFI para psoríase, o IXIFI deve ser reiniciado em dose única, seguida de terapia de manutenção.
Reações cardiovasculares e cerebrovasculares durante e após a infusão
Acidentes cerebrovasculares graves, isquemia / infarto do miocárdio (alguns fatais), hipotensão, hipertensão e arritmias foram relatados durante e dentro de 24 horas após o início da infusão de IXIFI. Foram relatados casos de perda visual transitória durante ou dentro de 2 horas após a infusão de IXIFI. Monitore os pacientes durante a infusão e, se ocorrer reação grave, interrompa a infusão. Um gerenciamento mais aprofundado das reações deve ser ditado por sinais e sintomas .
Reações Neurológicas
Os agentes que inibem o TNF foram associados à manifestação do SNC de vasculite sistêmica, convulsão e novo início ou exacerbação de sintomas clínicos e / ou evidência radiográfica de distúrbios desmielinizantes do sistema nervoso central, incluindo esclerose múltipla e neurite óptica e distúrbios desmielinizantes periféricos, incluindo Guillain- Barré síndrome. Os prescritores devem ter cautela ao considerar o uso de IXIFI em pacientes com esses distúrbios neurológicos e devem considerar a descontinuação do IXIFI se esses distúrbios se desenvolverem.
Use com Anakinra
Infecções graves e neutropenia foram observadas em estudos clínicos com o uso simultâneo de anacinra e outro agente bloqueador do TNFα, etanercept, sem benefício clínico adicional em comparação ao etanercept isoladamente. Devido à natureza das reações adversas observadas com a combinação de etanercept e terapia com anacinra, toxicidades semelhantes também podem resultar da combinação de anacinra e outros agentes bloqueadores do TNFα. Portanto, a combinação de IXIFI e anacinra não é recomendada.
Use com Abatacept
Em estudos clínicos, a administração simultânea de agentes bloqueadores do TNF e abatacept tem sido associada a um risco aumentado de infecções, incluindo infecções graves em comparação com agentes bloqueadores do TNF isoladamente, sem aumento do benefício clínico. Portanto, a combinação de IXIFI e abatacept não é recomendada .
Administração simultânea com outras terapias biológicas
Não há informações suficientes sobre o uso concomitante de produtos infliximab com outras terapias biológicas usadas para tratar as mesmas condições que IXIFI. O uso concomitante de IXIFI com esses produtos biológicos não é recomendado devido à possibilidade de um risco aumentado de infecção .
Mudança entre medicamentos anti-reumáticos modificadores de doenças biológicas (DMARDs)
Deve-se tomar cuidado ao mudar de um produto biológico para outro, pois a atividade biológica sobreposta pode aumentar ainda mais o risco de infecção.
Autoimunidade
O tratamento com produtos de infliximab pode resultar na formação de autoanticorpos e no desenvolvimento de uma síndrome semelhante ao lúpus. Se um paciente desenvolver sintomas sugestivos de síndrome do tipo lúpus após o tratamento com IXIFI, o tratamento deve ser interrompido .
Vacinas ao vivo / agentes infecciosos terapêuticos
Nos pacientes que recebem terapia anti-TNF, há dados limitados sobre a resposta à vacinação com vacinas vivas ou sobre a transmissão secundária de infecção por vacinas vivas. O uso de vacinas vivas pode resultar em infecções clínicas, incluindo infecções disseminadas. A administração simultânea de vacinas vivas com IXIFI não é recomendada.
O resultado fatal devido à infecção disseminada pelo BCG foi relatado em uma criança que recebeu uma vacina contra o BCG depois no útero exposição a produtos de infliximab. Sabe-se que os produtos infliximab atravessam a placenta e foram detectados até 6 meses após o nascimento. Recomenda-se pelo menos um período de espera de 6 meses após o nascimento antes da administração de qualquer vacina viva a bebês expostos no útero para produtos infliximab.
Outros usos de agentes infecciosos terapêuticos, como bactérias vivas atenuadas (por exemplo,., A instilação da bexiga BCG para o tratamento do câncer) pode resultar em infecções clínicas, incluindo infecções disseminadas. Recomenda-se que os agentes infecciosos terapêuticos não sejam administrados simultaneamente com IXIFI
Recomenda-se que todos os pacientes pediátricos sejam atualizados com todas as vacinas antes de iniciar o tratamento com IXIFI. O intervalo entre a vacinação e o início da terapia IXIFI deve estar de acordo com as diretrizes atuais de vacinação.
Informações de aconselhamento ao paciente
Aconselhe o paciente a ler a rotulagem do paciente aprovada pela FDA (Guia de Medicação).
Os pacientes ou seus cuidadores devem ser avisados dos benefícios e riscos potenciais do IXIFI. Os médicos devem instruir seus pacientes a ler o Guia de Medicamentos antes de iniciar o tratamento com IXIFI e relê-lo sempre que receberem uma infusão. É importante que a saúde geral do paciente seja avaliada em cada visita de tratamento e que sejam discutidas quaisquer perguntas resultantes da leitura do Guia de Medicamentos pelo paciente ou pelo cuidador.
Imunossupressão
Informe os pacientes que o IXIFI pode diminuir a capacidade do sistema imunológico de combater infecções. Instrua os pacientes sobre a importância de entrar em contato com seus médicos se desenvolverem algum sintoma de uma infecção, incluindo tuberculose e reativação de infecções pelo vírus da hepatite B. Os pacientes devem ser aconselhados sobre o risco de linfoma e outras neoplasias malignas ao receber IXIFI
Outras condições médicas
Aconselhe os pacientes a relatar quaisquer sinais de condições médicas novas ou agravadas, como doenças cardíacas, doenças neurológicas ou distúrbios autoimunes. Aconselhe os pacientes a relatar quaisquer sintomas de uma citopenia, como hematomas, sangramento ou febre persistente.
Toxicologia Não Clínica
Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade
A importância dos resultados de estudos não clínicos para risco humano é desconhecida. Foi realizado um estudo de toxicidade de dose repetida com camundongos que receberam TNFα anti-camundongo cV1q para avaliar a tumorigenicidade. CV1q é um anticorpo análogo que inibe a função do TNFα em camundongos. Os animais foram designados para 1 de 3 grupos de doses: controle, 10 mg / kg ou 40 mg / kg cV1q administrados semanalmente por 6 meses. As doses semanais de 10 mg / kg e 40 mg / kg são 2 e 8 vezes, respectivamente, a dose humana de 5 mg / kg para a doença de Crohn. Os resultados indicaram que o cV1q não causou tumorigenicidade em camundongos. Não foram observados efeitos clastogênicos ou mutagênicos do infliximab no in vivo teste de micronúcleo do mouse ou o Salmonella-Escherichia coli Ensaio (Ames), respectivamente. Aberrações cromossômicas não foram observadas em um ensaio realizado com linfócitos humanos. Não se sabe se o infliximab pode prejudicar a fertilidade em humanos. Não foi observado comprometimento da fertilidade em um estudo de toxicidade geral e de fertilidade com o anticorpo análogo do rato usado no estudo de toxicidade crônica de 6 meses.
Use em populações específicas
Gravidez
Resumo do risco
Os dados disponíveis da literatura publicada sobre o uso de produtos infliximab durante a gravidez não relataram uma associação clara com produtos de infliximabe e resultados adversos da gravidez. Os produtos de infliximab atravessam a placenta e os bebês expostos no útero não devem ser administradas vacinas vivas por pelo menos 6 meses após o nascimento . Em um estudo de desenvolvimento realizado em camundongos usando um anticorpo análogo, nenhuma evidência de toxicidade materna, embriotoxicidade ou teratogenicidade foi observada .
Todas as gestações têm um risco de fundo de defeito de nascimento, perda ou outros resultados adversos. O risco estimado de antecedentes de grandes defeitos congênitos e aborto espontâneo para as populações indicadas é desconhecido. Na população geral dos EUA, o risco estimado de antecedentes de grandes defeitos congênitos e aborto espontâneo em gestações clinicamente reconhecidas é de 2-4% e 15-20%, respectivamente.
Considerações clínicas
Reações adversas fetais / neonatais
Os produtos de infliximab atravessam a placenta e foram detectados no soro de bebês até 6 meses após o nascimento. Consequentemente, esses bebês podem estar em risco aumentado de infecção, incluindo infecção disseminada que pode se tornar fatal. Recomenda-se pelo menos um período de espera de seis meses após o nascimento antes da administração de vacinas vivas (por exemplo,., Vacina BCG ou outras vacinas vivas, como a vacina contra rotavírus) para esses bebês . Casos de agranulocitose em bebês expostos no útero também foram relatados .
Dados
Dados de animais
Como os produtos de infliximab não reagem de maneira cruzada com o TNFα em outras espécies que não os seres humanos e os chimpanzés, não foram realizados estudos de reprodução animal com produtos de infliximab. Um estudo de desenvolvimento embriofetal foi realizado em camundongos prenhes usando um anticorpo análogo que inibe seletivamente a atividade funcional do TNFα do rato. Este anticorpo, administrado durante o período de organogênese nos dias 6 e 12 da gestação em doses intravenosas de até 40 mg / kg, não produziu evidência de toxicidade materna, embriotoxicidade ou teratogenicidade. Doses de 10 a 15 mg / kg em modelos animais farmacodinâmicos com o anticorpo análogo anti-TNF produziram eficácia farmacológica máxima.
Aleitamento
Resumo do risco
As informações disponíveis são insuficientes para informar a quantidade de produtos infliximab presentes no leite humano e os efeitos no bebê amamentado. Não há dados sobre os efeitos dos produtos infliximab na produção de leite.
Os benefícios de desenvolvimento e saúde da amamentação devem ser considerados juntamente com a necessidade clínica da mãe de um produto infliximab e quaisquer efeitos adversos potenciais no bebê amamentado de produtos infliximab ou da condição materna subjacente.
Uso pediátrico
A segurança e eficácia dos produtos infliximab foram estabelecidas em pacientes pediátricos de 6 a 17 anos de idade para tratamento de indução e manutenção da doença de Crohn. No entanto, os produtos de infliximabe não foram estudados em crianças com doença de Crohn ou colite ulcerativa <6 anos de idade.
Doença de Crohn pediátrica
O IXIFI é indicado para reduzir sinais e sintomas e induzir e manter a remissão clínica em pacientes pediátricos com doença de Crohn moderada a severamente ativa que tiveram uma resposta inadequada à terapia convencional .
O infliximab foi estudado apenas em combinação com terapia imunossupressora convencional na doença de Crohn pediátrica. A segurança e eficácia a longo prazo (superior a 1 ano) dos produtos infliximab em pacientes pediátricos com doença de Crohn não foram estabelecidas em ensaios clínicos.
Uma avaliação pediátrica do IXIFI demonstra que o IXIFI é seguro e eficaz em outra indicação pediátrica. No entanto, o IXIFI não é aprovado para essa indicação devido à exclusividade de marketing do REMICADE (infliximab).
Artrite Reumatóide Juvenil (ARJ)
A segurança e eficácia do infliximabe em pacientes com artrite reumatóide juvenil (ARJ) foram avaliadas em um estudo multicêntrico, randomizado, controlado por placebo e duplo-cego por 14 semanas, seguido por uma extensão de tratamento duplo-cego e totalmente ativo, para um máximo de 44 semanas. Pacientes com ARJ ativa entre 4 e 17 anos que foram tratados com MTX por pelo menos 3 meses foram inscritos. Foi permitido o uso simultâneo de ácido fólico, corticosteróides orais (≤0,2 mg / kg / dia de prednisona ou equivalente), AINEs e / ou medicamentos anti-reumáticos modificadores da doença (DMARDs).
Doses de 3 mg / kg de infliximabe ou placebo foram administradas por via intravenosa nas semanas 0, 2 e 6. Os pacientes randomizados para o placebo cruzaram para receber 6 mg / kg de infliximabe nas semanas 14, 16 e 20 e, a cada 8 semanas, até a semana 44. Os pacientes que concluíram o estudo continuaram recebendo tratamento aberto com infliximabe por até 2 anos em um estudo de extensão complementar.
O estudo não conseguiu estabelecer a eficácia do infliximabe no tratamento da ARJ. As principais observações do estudo incluíram uma alta taxa de resposta ao placebo e uma maior taxa de imunogenicidade do que a observada em adultos. Além disso, foi observada uma taxa mais alta de depuração do infliximabe do que a observada em adultos .
Um total de 60 pacientes com ARJ foram tratados com doses de 3 mg / kg e 57 pacientes foram tratados com doses de 6 mg / kg. A proporção de pacientes com reações à infusão que receberam 3 mg / kg de infliximabe foi de 35% (21/60) em 52 semanas, em comparação com 18% (10/57) em pacientes que receberam 6 mg / kg em 38 semanas. As reações mais comuns à infusão relatadas foram vômito, febre, dor de cabeça e hipotensão. No grupo de 3 mg / kg de infliximabe, 4 pacientes tiveram uma reação grave à infusão e 3 pacientes relataram uma possível reação anafilática (2 dos quais estavam entre as reações graves à infusão). No grupo de 6 mg / kg de infliximabe, 2 pacientes tiveram uma reação grave à infusão, 1 dos quais teve uma possível reação anafilática. Dois dos 6 pacientes que apresentaram reações graves à infusão receberam infliximabe por infusão rápida (duração inferior a 2 horas). Os anticorpos para o infliximab se desenvolveram em 38% (20/53) dos pacientes que receberam 3 mg / kg de infliximabe em comparação com 12% (6/49) dos pacientes que receberam 6 mg / kg.
Um total de 68% (41/60) dos pacientes que receberam 3 mg / kg de infliximabe em combinação com MTX sofreram uma infecção por 52 semanas, em comparação com 65% (37/57) dos pacientes que receberam 6 mg / kg de infliximabe em combinação com MTX durante 38 semanas. As infecções mais comumente relatadas foram infecção do trato respiratório superior e faringite, e a infecção grave mais comumente relatada foi pneumonia. Outras infecções notáveis incluíram infecção primária por varicela em 1 paciente e herpes zoster em 1 paciente.
Uso geriátrico
Nos ensaios clínicos de artrite reumatóide e psoríase em placas, não foram observadas diferenças gerais em eficácia ou segurança em 181 pacientes com artrite reumatóide e 75 pacientes com psoríase em placas, com 65 anos ou mais que recebeu infliximab, em comparação com pacientes mais jovens - embora a incidência de reações adversas graves em pacientes com 65 anos ou mais tenha sido maior nos grupos infliximabe e controle em comparação com pacientes mais jovens. Nos estudos de doença de Crohn, colite ulcerativa, espondilite anquilosante e artrite psoriática, houve um número insuficiente de pacientes com 65 anos ou mais para determinar se eles respondem de maneira diferente dos pacientes com 18 a 65 anos. Há uma maior incidência de infecções na população idosa em geral. A incidência de infecções graves em pacientes tratados com infliximabe com 65 anos ou mais foi maior do que naqueles com menos de 65 anos de idade; portanto, deve-se ter cautela no tratamento de idosos .
Use com Anakinra ou Abatacept
Um risco aumentado de infecções graves foi observado em estudos clínicos de outros agentes bloqueadores do TNFα usados em combinação com anacinra ou abatacept, sem nenhum benefício clínico adicional. Devido à natureza das reações adversas observadas com essas combinações com a terapia com bloqueadores de TNF, toxicidades semelhantes também podem resultar da combinação de anacinra ou abatacept com outros agentes bloqueadores de TNFα. Portanto, a combinação de IXIFI e anakinra ou abatacept não é recomendada .
Use com Tocilizumab
O uso de tocilizumab em combinação com DMARDs biológicos, como antagonistas do TNF, incluindo IXIFI, deve ser evitado devido à possibilidade de aumento da imunossupressão e aumento do risco de infecção.
Use com outras terapias biológicas
A combinação de IXIFI com outras terapias biológicas usadas para tratar as mesmas condições que IXIFI não é recomendada .
Metotrexato (MTX) e outros medicamentos concomitantes
Estudos específicos de interação medicamentosa, incluindo interações com o MTX, não foram realizados. A maioria dos pacientes em estudos clínicos de artrite reumatóide ou doença de Crohn recebeu um ou mais medicamentos concomitantes. Na artrite reumatóide, os medicamentos concomitantes além do MTX eram agentes anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), ácido fólico, corticosteróides e / ou narcóticos. Os medicamentos concomitantes da doença de Crohn foram antibióticos, antivirais, corticosteróides, 6-MP / AZA e aminosalicilatos. Nos ensaios clínicos de artrite psoriática, os medicamentos concomitantes incluíram MTX em aproximadamente metade dos pacientes, além de AINEs, ácido fólico e corticosteróides. O uso concomitante de MTX pode diminuir a incidência de produção de anticorpos antidrogas e aumentar as concentrações de produtos de infliximabe.
Imunossupressores
Pacientes com doença de Crohn que receberam imunossupressores tendem a experimentar menos reações à infusão em comparação com pacientes sem imunossupressores . As concentrações séricas de infliximabe pareciam não ser afetadas pelo uso inicial de medicamentos para o tratamento da doença de Crohn, incluindo corticosteróides, antibióticos (metronidazol ou ciprofloxacina) e aminosalicilatos.
Substratos do citocromo P450
A formação de enzimas CYP450 pode ser suprimida por níveis aumentados de citocinas (por exemplo,., TNFα, IL-1, IL-6, IL-10, IFN) durante inflamação crônica. Portanto, espera-se que, para uma molécula que antagonize a atividade da citocina, como os produtos do infliximab, a formação de enzimas do CYP450 possa ser normalizada. Após o início ou descontinuação do IXIFI em pacientes em tratamento com substratos do CYP450 com um índice terapêutico estreito, monitoramento do efeito (por exemplo,.varfarina) ou concentração de drogas (por exemplo,., ciclosporina ou teofilina) é recomendada e a dose individual do medicamento pode ser ajustada conforme necessário.
Vacinas ao vivo / agentes infecciosos terapêuticos
Recomenda-se que as vacinas vivas não sejam administradas simultaneamente com IXIFI. Também é recomendável que vacinas vivas não sejam administradas a bebês depois no útero exposição a produtos de infliximab por pelo menos 6 meses após o nascimento .
Recomenda-se que os agentes infecciosos terapêuticos não sejam administrados simultaneamente com IXIFI .
Experiência em ensaios clínicos
Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.
Reações adversas em adultos
Os dados aqui descritos refletem a exposição ao infliximabe em 4779 pacientes adultos (1304 pacientes com artrite reumatóide, 1106 pacientes com doença de Crohn, 202 com espondilite anquilosante, 293 com artrite psoriática, 484 com colite ulcerativa, 1373 com psoríase em placas, e 17 pacientes com outras condições) incluindo 2625 pacientes expostos além de 30 semanas e 374 expostos além de 1 ano. (Para informações sobre reações adversas em pacientes pediátricos
Reações relacionadas à infusão
Uma reação à infusão foi definida em ensaios clínicos como qualquer evento adverso que ocorreu durante uma infusão ou dentro de 1 hora após uma infusão.
Nos estudos clínicos de Fase 3, 18% dos pacientes tratados com infliximabe apresentaram uma reação à infusão em comparação com 5% dos pacientes tratados com placebo. Dos pacientes tratados com infliximabe que tiveram uma reação à infusão durante o período de indução, 27% apresentaram uma reação à infusão durante o período de manutenção. Dos pacientes que não tiveram reação à infusão durante o período de indução, 9% apresentaram reação à infusão durante o período de manutenção. Entre todas as infusões de infliximabe, 3% foram acompanhados por sintomas inespecíficos, como febre ou calafrios, 1% foram acompanhados por reações cardiopulmonares (principalmente dor no peito, hipotensão, hipertensão ou dispnéia) e <1% foram acompanhadas por prurido, urticária ou combinados sintomas de prurido / urticária e reações cardiopulmonares. Ocorreram reações graves à infusão em <1% dos pacientes e incluíram anafilaxia, convulsões, erupção cutânea eritemática e hipotensão. Aproximadamente 3% dos pacientes interromperam o infliximab devido a reações à infusão e todos os pacientes se recuperaram com o tratamento e / ou descontinuação da infusão. As infusões de infliximabe além da infusão inicial não foram associadas a uma maior incidência de reações. As taxas de reação à infusão permaneceram estáveis na psoríase durante 1 ano na psoríase. Estudo I. Na psoríase, as taxas foram variáveis ao longo do tempo e um pouco mais altas após a infusão final do que após a infusão inicial. Nos três estudos de psoríase, a porcentagem de infusões totais resultando em reações à infusão (ou seja,., um evento adverso ocorrendo dentro de 1 hora) foi de 7% no grupo de 3 mg / kg, 4% no grupo de 5 mg / kg e 1% no grupo placebo.
Pacientes que se tornaram positivos para anticorpos contra o infliximabe tiveram maior probabilidade (aproximadamente duas a três vezes) de ter uma reação à infusão do que aqueles que foram negativos. O uso de agentes imunossupressores concomitantes pareceu reduzir a frequência de ambos os anticorpos para reações ao infliximabe e à infusão .
Reações à infusão após re-administração
Em um ensaio clínico de pacientes com psoríase moderada a grave, projetados para avaliar a eficácia da terapia de manutenção a longo prazo versus re-tratamento com um regime de indução de infliximabe após o surto de doença, 4% (8/219) dos pacientes no braço de terapia de re-tratamento experimentou reações graves à infusão versus <1% (1/222) no braço da terapia de manutenção. Os pacientes inscritos neste estudo não receber qualquer terapia imunossupressora concomitante. Neste estudo, a maioria das reações graves à infusão ocorreu durante o segunda infusão na semana 2. Os sintomas incluíram, entre outros, dispnéia, urticária, edema facial e hipotensão. Em todos casos, o tratamento com infliximabe foi interrompido e / ou outro tratamento instituído com resolução completa de sinais e sintomas.
Reações / reações atrasadas após a administração
Nos estudos de psoríase, aproximadamente 1% dos pacientes tratados com infliximabe apresentaram uma possível reação de hipersensibilidade tardia geralmente relatado como doença sérica ou uma combinação de artralgia e / ou mialgia com febre e / ou erupção cutânea. Essas reações geralmente ocorreram dentro de 2 semanas após a infusão repetida.
Infecções
Nos estudos clínicos com infliximab, foram relatadas infecções tratadas em 36% dos pacientes tratados com infliximab (média de 51 semanas de acompanhamento) e em 25% dos pacientes tratados com placebo (média de 37 semanas de acompanhamento). As infecções mais frequentemente relatadas foram infecções do trato respiratório (incluindo sinusite, faringite e bronquite) e infecções do trato urinário. Entre os pacientes tratados com infliximabe, infecções graves incluíram pneumonia, celulite, abscesso, ulceração da pele, sepse e infecção bacteriana. Em ensaios clínicos, foram relatadas 7 infecções oportunistas; 2 casos de coccidioidomicose (1 caso foi fatal) e histoplasmose (1 caso foi fatal) e 1 caso de pneumocistose, nocardiose e citomegalovírus. A tuberculose foi relatada em 14 pacientes, 4 dos quais morreram devido à tuberculose miliar. Outros casos de tuberculose, incluindo tuberculose disseminada, também foram relatados após o marketing. A maioria desses casos de tuberculose ocorreu nos primeiros 2 meses após o início da terapia com infliximabe e pode refletir o recrudescimento da doença latente . Nos estudos de 1 ano controlados por placebo, RA I e RA II, 5,3% dos pacientes que recebem infliximabe a cada 8 semanas com MTX desenvolveram infecções graves em comparação com 3,4% dos pacientes com placebo que receberam MTX. Dos 924 pacientes que receberam infliximabe, 1,7% desenvolveram pneumonia e 0,4% desenvolveram TB, quando comparado a 0,3% e 0,0% no braço placebo, respectivamente. Em um menor (22 semanas) estudo controlado por placebo de 1082 pacientes com AR randomizados para receber placebo, 3 mg / kg ou 10 mg / kg de infusões de infliximabe a 0, 2), e 6 semanas, seguido a cada 8 semanas com MTX, infecções graves foram mais frequentes no grupo de 10 mg / kg de infliximabe (5,3%) que os grupos de 3 mg / kg ou placebo (1,7% em ambos). Durante o Estudo de 54 semanas de Crohn II, 15% dos pacientes com doença de Crohn, fistulizante, desenvolveram um novo abscesso relacionado à fístula.
Em estudos clínicos de infliximabe em pacientes com colite ulcerativa, foram relatadas infecções tratadas com antimicrobianos em 27% dos pacientes tratados com infliximabe (média de 41 semanas de acompanhamento) e em 18% dos pacientes tratados com placebo (média de 32 semanas de acompanhamento). Os tipos de infecções, incluindo infecções graves, relatadas em pacientes com colite ulcerativa foram semelhantes aos relatados em outros estudos clínicos.
O início de infecções graves pode ser precedido por sintomas constitucionais como febre, calafrios, perda de peso e fadiga. O a maioria das infecções graves, no entanto, também pode ser precedida por sinais ou sintomas localizados no local da infecção.
Autoanticorpos / Síndrome do tipo Lúpus
Aproximadamente metade dos pacientes tratados com infliximabe em ensaios clínicos que foram negativos em anticorpos antinucleares (ANA) no início do estudo desenvolveu uma ANA positiva durante o estudo em comparação com aproximadamente um quinto dos pacientes tratados com placebo. Anticorpos anti-dsDNA foram detectados recentemente em aproximadamente um quinto dos pacientes tratados com infliximabe em comparação com 0% dos pacientes tratados com placebo. Relatos de lúpus e síndromes semelhantes a lúpus, no entanto, permanecem incomuns.
Malignidades
Em ensaios controlados, mais pacientes tratados com infliximabe desenvolveram neoplasias malignas do que pacientes tratados com placebo .
Em um ensaio clínico controlado randomizado que explora o uso de infliximabe em pacientes com DPOC moderada a grave que eram fumantes atuais ou ex-fumantes, 157 pacientes foram tratados com infliximabe em doses semelhantes às usadas na artrite reumatóide e na doença de Crohn. Desses pacientes tratados com infliximabe, 9 desenvolveram uma malignidade, incluindo 1 linfoma, para uma taxa de 7,67 casos por 100 pacientes-ano de acompanhamento (duração média do acompanhamento de 0,8 anos; intervalo de confiança de 95% (IC) 3,51 -14,56) . Houve 1 malignidade relatada entre 77 pacientes controle, para uma taxa de 1,63 casos por 100 pacientes-ano de acompanhamento (duração média do acompanhamento de 0,8 anos; IC 95% 0,04 -9,10). A maioria das neoplasias se desenvolveu no pulmão ou na cabeça e pescoço.
Pacientes com insuficiência cardíaca
Em um estudo randomizado, avaliando o infliximabe em insuficiência cardíaca moderada a grave (NYHA Classe III / IV; fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≤35%), 150 pacientes foram randomizados para receber tratamento com 3 infusões de infliximabe 10 mg / kg, 5 mg / kg ou placebo, a 0, 2 e 6 semanas. Incidências mais altas de mortalidade e hospitalização devido ao agravamento da insuficiência cardíaca foram observadas em pacientes recebendo o Dose de 10 mg / kg de infliximabe. Em 1 ano, 8 pacientes no grupo de 10 mg / kg de infliximabe morreram em comparação com 4 mortes cada no grupo 5 mg / kg de infliximabe e os grupos placebo. Houve tendências em direção ao aumento da dispnéia, hipotensão, angina e tontura em ambos os grupos de tratamento com 10 mg / kg e 5 mg / kg de infliximabe, versus placebo. O infliximab não foi estudado em pacientes com coração leve falha (NYHA Classe I / II) .
Imunogenicidade
O tratamento com produtos de infliximab pode estar associado ao desenvolvimento de anticorpos para o infliximab. Um método de imunoensaio enzimático (EIA) foi originalmente usado para medir anticorpos anti-infliximabe em estudos clínicos de infliximabe. O método EIA está sujeito a interferência do infliximabe sérico, possivelmente resultando em uma subestimação da taxa de formação de anticorpos para pacientes. Um método separado de imunoensaio de eletroquimiluminescência tolerante a medicamentos (ECLIA) para detectar anticorpos contra o infliximab foi posteriormente desenvolvido e validado. Este método é 60 vezes mais sensível que o EIA original. Com o método ECLIA, todas as amostras clínicas podem ser classificadas como positivas ou negativas para anticorpos contra o infliximab sem a necessidade da categoria inconclusiva.
A incidência de anticorpos contra o infliximabe em pacientes que receberam um regime de indução de 3 doses seguido de dosagem de manutenção foi aproximadamente 10%, avaliado através de 1 a 2 anos de tratamento com infliximabe. Uma incidência mais alta de anticorpos contra o infliximabe foi observado em pacientes com doença de Crohn que recebem infliximabe após intervalos livres de drogas> 16 semanas. Em um estudo de artrite psoriática em que 191 pacientes receberam 5 mg / kg com ou sem MTX, anticorpos para o infliximabe ocorreram em 15% dos pacientes. A maioria de pacientes positivos para anticorpos tinham títulos baixos. Pacientes que eram positivos para anticorpos tinham maior probabilidade de ter taxas mais altas de depuração eficácia reduzida e para experimentar uma reação à infusão do que os pacientes que eram negativos em anticorpos. O desenvolvimento de anticorpos foi menor entre os pacientes com artrite reumatóide e doença de Crohn que receberam terapias imunossupressoras como 6-MP / AZA ou MTX
No estudo de psoríase II, que incluiu as doses de 5 mg / kg e 3 mg / kg, foram observados anticorpos em 36% dos pacientes tratados com 5 mg / kg a cada 8 semanas por 1 ano e em 51% dos pacientes tratados com 3 mg / kg a cada 8 semanas por 1 ano. No estudo da psoríase III, que também incluiu as doses de 5 mg / kg e 3 mg / kg, foram observados anticorpos em 20% dos pacientes tratados com 5 mg / kg indução (semanas 0, 2 e 6) e em 27% dos pacientes tratados com indução de 3 mg / kg. Apesar do aumento na formação de anticorpos, o taxas de reação à infusão nos estudos I e II em pacientes tratados com indução de 5 mg / kg, seguidos por cada 8 semanas de manutenção por 1 ano e no Estudo III em pacientes tratados com indução de 5 mg / kg (14,1% -23,0%) e taxas de reação à infusão grave (<1%) foram semelhantes aqueles observados em outras populações de estudo. O significado clínico da aparente aumento da imunogenicidade na eficácia e infusão não são conhecidas reações em pacientes com psoríase em comparação com pacientes com outras doenças tratadas com infliximabe a longo prazo.
Os dados refletem a porcentagem de pacientes cujos resultados dos testes foram positivos para anticorpos contra o infliximabe em um imunoensaio, e eles são altamente dependentes da sensibilidade e especificidade do ensaio. Além disso, a incidência observada de positividade de anticorpos em an o ensaio pode ser influenciado por vários fatores, incluindo manuseio de amostras, época da coleta de amostras, medicação concomitante e doença subjacente. Por esses motivos, comparação da incidência de anticorpos para produtos de infliximabe com a incidência de anticorpos para outros produtos podem ser enganosos.
Hepatotoxicidade
Foi relatada lesão hepática grave, incluindo insuficiência hepática aguda e hepatite autoimune, em pacientes recebendo produtos de infliximabe Ocorreu a reativação do vírus da hepatite B em pacientes que recebem agentes bloqueadores do TNF.incluindo produtos de infliximab, portadores crônicos desse vírus .
Em ensaios clínicos em artrite reumatóide, Doença de Crohn, colite ulcerosa, espondilite anquilosante, psoríase em placas, e artrite psoriática, foram observadas elevações das aminotransferases (ALT mais comum que AST) em uma proporção maior de pacientes que recebem infliximabe do que nos controles (Quadro 1) quando o infliximab foi administrado em monoterapia e quando foi usado em combinação com outros agentes imunossupressores. Em geral, os pacientes que desenvolveram elevações de ALT e AST eram assintomáticos e as anormalidades diminuíram ou foram resolvidas com a continuação ou descontinuação do infliximabe ou modificação de medicamentos concomitantes.
Quadro 1. Proporção de pacientes com ALT elevada em ensaios clínicos
Proporção de pacientes com ALT elevada | ||||||
> 1 a <3 x LSN | ≥3 x LSN | ≥5 x LSN | ||||
Placebo | Infliximab | Placebo | Infliximab | Placebo | Infliximab | |
Artrite reumatóidea | 24% | 34% | 3% | 4% | <1% | <1% |
Doença de Crohnb | 34% | 39% | 4% | 5% | 0% | 2% |
Colite ulcerosac | 12% | 17% | 1% | 2% | <1% | <1% |
Espondilite anquilosanted | 15% | 51% | 0% | 10% | 0% | 4% |
Artrite psoriáticae | 16% | 50% | 0% | 7% | 0% | 2% |
Psoríase em placasf | 24% | 49% | <1% | 8% | 0% | 3% |
a Pacientes placebo receberam metotrexato enquanto pacientes com infliximabe receberam infliximabe e metotrexato. O acompanhamento mediano foi de 58 semanas. b Pacientes placebo nos 2 estudos de Fase 3 da doença de Crohn receberam uma dose inicial de 5 mg / kg de infliximabe no início do estudo e receberam placebo na fase de manutenção. Pacientes que foram randomizados para o grupo de manutenção com placebo e depois cruzados para o infliximab são incluídos no grupo infliximab na análise da ALT. c O acompanhamento mediano foi de 54 semanas. O acompanhamento mediano foi de 30 semanas. Especificamente, a duração média do acompanhamento foi de 30 semanas para o placebo e 31 semanas para o infliximab. d O acompanhamento mediano foi de 24 semanas para o grupo placebo e 102 semanas para o grupo infliximab. e O acompanhamento mediano foi de 39 semanas para o grupo infliximab e 18 semanas para o grupo placebo. f Os valores de ALT são obtidos em 2 estudos de psoríase da Fase 3, com acompanhamento médio de 50 semanas para o infliximabe e 16 semanas para placebo. |
Reações adversas em estudos de psoríase
Durante a porção controlada por placebo nos 3 ensaios clínicos até a semana 16, a proporção de pacientes que apresentaram pelo menos 1 reação adversa grave (SAE; definido como resultando em morte, vida ameaçadora, requer hospitalização, incapacidade / incapacidade persistente ou significativa) foi de 0,5% no grupo de 3 mg / kg de infliximabe, 1,9% no grupo placebo, e 1,6% no grupo de 5 mg / kg de infliximabe.
Entre os pacientes nos 2 estudos de Fase 3, 12,4% dos pacientes que receberam infliximabe 5 mg / kg a cada 8 semanas a 1 ano de tratamento de manutenção apresentaram pelo menos 1 EA no Estudo I. No Estudo II, 4,1% e 4,7% dos pacientes que recebem infliximabe 3 mg / kg e 5 mg / kg a cada 8 semanas, respectivamente, até 1 ano de tratamento de manutenção, experimentou pelo menos 1 SAE
Uma morte por sepse bacteriana ocorreu 25 dias após a segunda infusão de 5 mg / kg de infliximabe. Infecções graves incluíram sepse e abscessos. No Estudo I, 2,7% dos pacientes que receberam infliximabe 5 mg / kg a cada 8 semanas até 1 ano de tratamento de manutenção apresentaram pelo menos 1 infecção grave. No Estudo II, 1,0% e 1,3% dos pacientes que receberam infliximabe 3 mg / kg e 5 mg / kg, respectivamente, durante 1 ano de tratamento, sofreram pelo menos 1 infecção grave. A infecção grave mais comum (que requer hospitalização) foi o abscesso (pele, garganta e peri-retal) relatado por 5 (0,7%) pacientes no grupo de 5 mg / kg de infliximabe. Dois casos ativos de tuberculose foram relatados: 6 semanas e 34 semanas após o início do infliximab.
Na porção controlada por placebo dos estudos de psoríase, 7 dos 1123 pacientes que receberam infliximabe em qualquer dose foram diagnosticados com pelo menos um NMSC em comparação com 0 dos 334 pacientes que receberam placebo.
Nos estudos de psoríase, 1% (15/1373) dos pacientes apresentaram doença sérica ou uma combinação de artralgia e / ou mialgia com febre e / ou erupção cutânea, geralmente no início do curso do tratamento. Desses pacientes, 6 necessitaram de hospitalização devido a febre, mialgia grave, artralgia, articulações inchadas e imobilidade.
Outras reações adversas
Os dados de segurança estão disponíveis em 4779 pacientes adultos tratados com infliximabe, incluindo 1304 com artrite reumatóide, 1106 com doença de Crohn, 484 com colite ulcerativa, 202 com espondilite anquilosante, 293 com artrite psoriática, 1373 com psoríase em placas e 17 com outras condições. (Para informações sobre outras reações adversas em pacientes pediátricos,
Quadro 2. Reações adversas que ocorrem em 5% ou mais dos pacientes que recebem 4 ou mais infusões de artrite reumatóide
Placebo | Infliximab | |
(n = 350) | (n = 1129) | |
Média de semanas de acompanhamento | 59 | 66 |
Gastrointestinal | ||
Náusea | 20% | 21% |
Dor abdominal | 8% | 12% |
Diarréia | 12% | 12% |
Dispepsia | 7% | 10% |
Respiratório | ||
Infecção do trato respiratório superior | 25% | 32% |
Sinusite | 8% | 14% |
Faringite | 8% | 12% |
Tosse | 8% | 12% |
Bronquite | 9% | 10% |
Distúrbios da pele e anexos | ||
Erupção cutânea | 5% | 10% |
Prurido | 2% | 7% |
O corpo como um todo-distúrbios gerais | ||
Fadiga | 7% | 9% |
Dor | 7% | 8% |
Distúrbios do mecanismo de resistência | ||
Febre | 4% | 7% |
Monilíase | 3% | 5% |
Distúrbios do sistema nervoso central e periférico | ||
Dor de cabeça | 14% | 18% |
Distúrbios do sistema músculo-esquelético | ||
Artralgia | 7% | 8% |
Distúrbios do sistema urinário | ||
Infecção do trato urinário | 6% | 8% |
Distúrbios cardiovasculares, em geral | ||
Hipertensão | 5% | 7% |
As reações adversas graves mais comuns observadas em ensaios clínicos de infliximabe foram infecções . Outras reações adversas graves, clinicamente relevantes ≥0,2% ou reações adversas clinicamente significativas por sistema corporal foram as seguintes:
- Corpo como um todo : reação alérgica, edema
- Sangue: pancitopenia
- Cardiovascular: hipotensão
- Gastrointestinal: constipação, obstrução intestinal
- Nervoso Central e Periférico : tontura
- Frequência cardíaca e ritmo : bradicardia
- Fígado e Biliar : hepatite
- Metabólico e Nutricional : desidratação
- Plaquetas, Sangramentos e Coágulos : trombocitopenia
- Neoplasias: linfoma
- Célula de Sangue Vermelho : anemia, anemia hemolítica
- Mecanismo de Resistência : celulite, sepse, doença sérica, sarcoidose
- Respiratório: infecção do trato respiratório inferior (incluindo pneumonia), pleurisia, edema pulmonar
- Pele e apêndices: aumento da transpiração
- Vascular (Extracardiac): tromboflebite
- Célula Branca e Reticuloendotelial : leucopenia, linfadenopatia
Reações adversas em pacientes pediátricos
Doença de Crohn pediátrica
Houve algumas diferenças nas reações adversas observadas nos pacientes pediátricos que receberam infliximabe em comparação com as observadas em adultos com doença de Crohn. Essas diferenças são discutidas nos parágrafos seguintes.
As seguintes reações adversas foram relatadas com mais frequência em 103 pacientes com doença de Crohn pediátrica randomizada que administraram 5 mg / kg de infliximabe por 54 semanas do que em 385 pacientes adultos com doença de Crohn que receberam um regime de tratamento semelhante: anemia (11%) leucopenia (9%) rubor (9%) infecção viral (8%) neutropenia (7%) fratura óssea (7%) infecção bacteriana (6%) e reação alérgica do trato respiratório (6%).
Foram relatadas infecções em 56% dos pacientes pediátricos randomizados no Study Peds Crohn e em 50% dos pacientes adultos no I. In Study Peds Crohn do Study Crohn, infecções foram relatadas com mais frequência em pacientes que receberam a cada 8 semanas, em oposição a cada infusão de 12 semanas (74% e 38%, respectivamente) enquanto infecções graves foram relatadas em 3 pacientes em cada 8 semanas e 4 pacientes no grupo de tratamento de manutenção a cada 12 semanas. As infecções mais comumente relatadas foram infecção do trato respiratório superior e faringite, e a infecção grave mais comumente relatada foi abscesso. A pneumonia foi relatada em 3 pacientes (2 em cada 8 semanas e 1 em cada 12 semanas de tratamento de manutenção). Herpes zoster foi relatado para 2 pacientes em cada grupo de tratamento de manutenção de 8 semanas.
No Study Peds Crohn's, 18% dos pacientes randomizados apresentaram 1 ou mais reações à infusão, sem diferença notável entre os grupos de tratamento. Dos 112 pacientes no Study Peds Crohn's, não houve reações graves à infusão e 2 pacientes tiveram reações anafilactóides não graves.
No Study Peds Crohn's, no qual todos os pacientes receberam doses estáveis de 6-MP, AZA ou MTX, excluindo amostras inconclusivas, 3 dos 24 pacientes apresentaram anticorpos para o infliximabe. Embora 105 pacientes tenham sido testados quanto a anticorpos para o infliximabe, 81 pacientes foram classificados como inconclusivos porque não podiam ser considerados negativos devido à interferência do ensaio pela presença de infliximabe na amostra.
Elevações de ALT até 3 vezes o limite superior do normal (LSN) foram observadas em 18% dos pacientes pediátricos nos ensaios clínicos da doença de Crohn; 4% tiveram elevações da ALT ≥3 x LSN e 1% tiveram elevações ≥5 x LSN. (O acompanhamento médio foi de 53 semanas.)
Experiência pós-comercialização
Foram identificadas reações adversas durante o uso pós-aprovação de produtos de infliximabe em pacientes adultos e pediátricos. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.
As seguintes reações adversas, algumas com resultado fatal, foram relatadas durante o uso pós-aprovação de produtos de infliximabe: neutropenia, agranulocitose (incluindo bebês expostos no útero para infliximab) doença pulmonar intersticial (incluindo fibrose pulmonar / pneumonite intersticial e doença rapidamente progressiva) púrpura trombocitopênica idiopática, púrpura trombocitopênica trombótica, derrame pericárdico, vasculite sistêmica e cutânea, eritema multiforme, Síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, distúrbios desmielinizantes periféricos (como a síndrome de Guillain-Barré, polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica, e neuropatia motora multifocal) novo início e agravamento da psoríase (todos os subtipos, incluindo pustular, principalmente palmoplantar) mielite transversal, e neuropatias (reações neurológicas adicionais também foram observadas) , insuficiência hepática aguda, icterícia, hepatite, e colestase , infecções graves , malignidades, incluindo melanoma, Carcinoma de células de Merkel, e câncer do colo do útero e infecção inovadora da vacina, incluindo tuberculose bovina (infecção disseminada por BCG) após a vacinação em uma criança exposta no útero para infliximab .
Reações relacionadas à infusão
Na experiência pós-comercialização, casos de reações anafiláticas, incluindo edema da laringe / faringe e broncoespasmo grave e convulsões, foram associados à administração de produtos infliximab.
Casos de perda visual transitória foram relatados em associação com produtos de infliximabe durante ou dentro de 2 horas após a infusão. Acidentes cerebrovasculares, isquemia / infarto do miocárdio (alguns fatais) e arritmia ocorrendo dentro de 24 horas após o início da infusão também foram relatados .
Reações adversas em pacientes pediátricos
As seguintes reações adversas graves foram relatadas na experiência pós-comercialização em crianças: infecções (algumas fatais), incluindo infecções oportunistas e tuberculose, reações à infusão e reações de hipersensibilidade.
As reações adversas graves na experiência pós-comercialização com produtos de infliximabe na população pediátrica também incluíram neoplasias malignas, incluindo linfomas hepatoesplênicos de células T, anormalidades transitórias de enzimas hepáticas, síndromes semelhantes a lúpus e o desenvolvimento de autoanticorpos.
Doses únicas até 20 mg / kg de infliximabe foram administradas sem nenhum efeito tóxico direto. Em caso de superdosagem, recomenda-se que o paciente seja monitorado quanto a sinais ou sintomas de reações ou efeitos adversos e que o tratamento sintomático apropriado seja instituído imediatamente.
Mecanismo de ação
Os produtos infliximab neutralizam a atividade biológica do TNFα, ligando com alta afinidade às formas solúveis e transmembranas do TNFα e inibem a ligação do TNFα com seus receptores. Os produtos de infliximab não neutralizam o TNFβ (linfotoxina-α), uma citocina relacionada que utiliza os mesmos receptores que o TNFα. As atividades biológicas atribuídas ao TNFα incluem: indução de citocinas pró-inflamatórias, como interleucinas (IL) 1 e 6, aprimoramento da migração de leucócitos, aumentando a permeabilidade da camada endotelial e a expressão de moléculas de adesão por células endoteliais e leucócitos, ativação da atividade funcional de neutrófilos e eosinófilos, indução de reagentes de fase aguda e outras proteínas hepáticas, bem como enzimas degradantes dos tecidos produzidas por sinoviócitos e / ou condrócitos. As células que expressam TNFα transmembranar ligadas por produtos infliximab podem ser lisadas in vitro ou in vivo Os produtos de infliximab inibem a atividade funcional do TNFα em uma ampla variedade de. in vitro bioensaios utilizando fibroblastos humanos, células endoteliais, neutrófilos, linfócitos B e T e células epiteliais. A relação desses marcadores de resposta biológica com o (s) mecanismo (s) pelo qual os produtos de infliximab exercem seus efeitos clínicos é desconhecida. Os anticorpos anti-TNFα reduzem a atividade da doença no modelo de colite com tamarina na parte superior do algodão e diminuem a sinovite e as erosões articulares em um modelo murino de artrite induzida por colágeno. Os produtos infliximab previnem doenças em camundongos transgênicos que desenvolvem poliartrite como resultado da expressão constitutiva do TNFα humano e, quando administrados após o início da doença, permitem curar as articulações erodidas.
Farmacodinâmica
Concentrações elevadas de TNFα foram encontradas em tecidos e fluidos envolvidos de pacientes com artrite reumatóide, doença de Crohn, colite ulcerativa, espondilite anquilosante, artrite psoriática e psoríase em placas. Na artrite reumatóide, o tratamento com produtos infliximab reduziu a infiltração de células inflamatórias em áreas inflamadas da articulação, bem como a expressão de moléculas mediando a adesão celular (Seleção eletrônica, molécula de adesão intercelular-1 (ICAM-1) e molécula de adesão celular vascular-1 (VCAM-1) quimioterapia (IL-8 e proteína quimiotática monócitos (MCP-1) e degradação do tecido (metaloproteinase da matriz (MMP) 1 e 3). Na doença de Crohn, o tratamento com produtos de infliximabe reduziu a infiltração de células inflamatórias e a produção de TNFα em áreas inflamadas do intestino e reduziu a proporção de células mononucleares da lâmina própria capaz de expressar TNFα e interferon. Após o tratamento com produtos de infliximabe, pacientes com artrite reumatóide ou doença de Crohn exibiram níveis reduzidos de proteína sérica reativa à IL-6 e C (PCR) em comparação com a linha de base. Os linfócitos do sangue periférico de pacientes tratados com infliximabe não mostraram diminuição significativa no número ou nas respostas proliferativas in vitro estimulação mitogênica quando comparada às células de pacientes não tratados. Na artrite psoriática, o tratamento com produtos de infliximabe resultou em uma redução no número de células T e vasos sanguíneos nas lesões cutâneas sinovium e psoriáticas, bem como uma redução de macrófagos no sinovio. Na psoríase em placas, o tratamento com infliximabe pode reduzir a espessura epidérmica e a infiltração de células inflamatórias. A relação entre essas atividades farmacodinâmicas e o (s) mecanismo (s) pelo qual os produtos de infliximabe exercem seus efeitos clínicos é desconhecida.
Farmacocinética
Nos adultos, as infusões intravenosas únicas (IV) de 3 mg / kg a 20 mg / kg de infliximab mostraram uma relação linear entre a dose administrada e a concentração sérica máxima. O volume de distribuição no estado estacionário foi independente da dose e indicou que o infliximab foi distribuído principalmente dentro do compartimento vascular. Os resultados farmacocinéticos de doses únicas de 3 mg / kg a 10 mg / kg na artrite reumatóide, 5 mg / kg na doença de Crohn e 3 mg / kg a 5 mg / kg na psoríase em placas indicam que a meia-vida terminal média do infliximabe é 7,7 a 9,5 dias.
Após uma dose inicial de infliximabe, infusões repetidas em 2 e 6 semanas resultaram em perfis previsíveis de tempo de concentração após cada tratamento. Não ocorreu acúmulo sistêmico de infliximabe após tratamento repetido contínuo com 3 mg / kg ou 10 mg / kg em intervalos de 4 ou 8 semanas. O desenvolvimento de anticorpos para o infliximab aumentou a depuração do infliximabe. Às 8 semanas após uma dose de manutenção de 3 a 10 mg / kg de infliximabe, as concentrações séricas médias de infliximabe variaram de aproximadamente 0,5 a 6 mcg / mL; no entanto, as concentrações de infliximabe não foram detectáveis (<0,1 mcg / mL) em pacientes que se tornaram positivos para anticorpos contra o infliximabe. Não foram observadas grandes diferenças na depuração ou no volume de distribuição nos subgrupos de pacientes definidos por idade, peso ou sexo. Não se sabe se existem diferenças na depuração ou no volume de distribuição em pacientes com comprometimento acentuado da função hepática ou renal.
As características farmacocinéticas do infliximab (incluindo concentrações máximas e mínimas e meia-vida terminal) foram semelhantes em pacientes pediátricos (de 6 a 17 anos) e adultos com doença de Crohn após a administração de 5 mg / kg de infliximabe.
A análise farmacocinética da população mostrou que em crianças com ARJ com um peso corporal de até 35 kg recebendo 6 mg / kg de infliximabe e crianças com ARJ com peso corporal superior a 35 kg até o peso corporal adulto recebendo 3 mg / kg de infliximabe, a área de estado estacionário sob a curva de concentração (AUCss) foi semelhante ao observado em adultos recebendo 3 mg / kg de infliximab.
Estudos clínicos
Doença de Crohn
Doença de Crohn ativa
A segurança e eficácia de doses únicas e múltiplas de infliximabe foram avaliadas em 2 estudos clínicos randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo em 653 pacientes com doença de Crohn moderada a severamente ativa (Índice de Atividade da Doença de Crohn (CDAI) ≥220 e ≤400) com uma resposta inadequada a terapias convencionais anteriores. Doses estáveis concomitantes de aminosalicilatos, corticosteróides e / ou agentes imunomoduladores foram permitidas e 92% dos pacientes continuaram recebendo pelo menos um desses medicamentos.
No estudo de dose única de 108 pacientes, 16% (4/25) dos pacientes com placebo obtiveram uma resposta clínica (diminuição da CDAI ≥70 pontos) na semana 4 vs. 81% (22/27) dos pacientes que recebem 5 mg / kg de infliximabe (p <0,001, teste exato de Fisher, de dois lados). Além disso, 4% (1/25) dos pacientes com placebo e 48% (13/27) dos pacientes que receberam 5 mg / kg de infliximabe alcançaram remissão clínica (CDAI <150) na semana 4.
Em um teste multidose (Sotaque I (Estudo I de Crohn) 545 pacientes receberam 5 mg / kg na semana 0 e foram randomizados para um dos três grupos de tratamento; o grupo de manutenção com placebo recebeu placebo nas semanas 2 e 6, e depois a cada 8 semanas; o grupo de manutenção de 5 mg / kg recebeu 5 mg / kg nas semanas 2 e 6, e depois a cada 8 semanas; e o grupo de manutenção de 10 mg / kg recebeu 5 mg / kg nas semanas 2 e 6, e depois 10 mg / kg a cada 8 semanas. Os pacientes em resposta na semana 2 foram randomizados e analisados separadamente daqueles que não responderam na semana 2. O cone de corticosteróide foi permitido após a semana 6.
Na semana 2, 57% (311/545) dos pacientes estavam em resposta clínica. Na semana 30, uma proporção significativamente maior desses pacientes nos grupos de manutenção de 5 mg / kg e 10 mg / kg alcançou remissão clínica em comparação aos pacientes do grupo de manutenção com placebo (Tabela 3).
Além disso, uma proporção significativamente maior de pacientes nos grupos de manutenção de 5 mg / kg e 10 mg / kg de infliximabe estava em remissão clínica e foi capaz de interromper o uso de corticosteróides em comparação com pacientes do grupo de manutenção de placebo na semana 54 (tabela 3).
Quadro 3. Remissão clínica e retirada de esteróides
Dose única de 5 mg / kga | Indução em três dosesb | ||
Manutenção Placebo | Manutenção do infliximab q 8 semanas | ||
5 mg / kg | 10 mg / kg | ||
Semana 30 | 25/102 | 41/104 | 48/105 |
Remissão clínica | 25% | 39% | 46% |
P-valorc | 0,022 | 0,001 | |
Semana 54 | |||
Pacientes em remissão capazes de interromper o corticosteróide usado | 6/54 11% |
14/56 25% |
18/53 34% |
P-valorc | 0,059 | 0,005 | |
a Infliximab na semana 0 b Infliximab 5 mg / kg administrado nas semanas 0, 2 e 6 c Os valores P representam comparações pareadas com o placebo d Dos que recebem corticosteróides no início do estudo |
Pacientes nos grupos de manutenção do infliximabe (5 mg / kg e 10 mg / kg) tiveram um tempo mais longo para perder a resposta do que pacientes no grupo de manutenção do placebo (Figura 1). Nas semanas 30 e 54, foi observada melhora significativa em relação à linha de base entre os grupos tratados com infliximabe de 5 mg / kg e 10 mg / kg em comparação com o grupo placebo no questionário da doença inflamatória intestinal específica da doença (IBDQ) particularmente o intestino e os componentes sistêmicos, e na pontuação resumida dos componentes físicos do questionário geral de qualidade de vida relacionado à saúde SF-36.
Figura 1: Estimativa de Kaplan-Meier da proporção de pacientes que não perderam a resposta até a semana 54
Em um subconjunto de 78 pacientes que tiveram ulceração mucosa no início e que participaram de um sub-sudo endoscópico, 13 dos 43 pacientes no grupo de manutenção do infliximabe apresentaram evidência endoscópica de cicatrização da mucosa em comparação com 1 dos 28 pacientes no grupo placebo na semana 10. Dos pacientes tratados com infliximabe que apresentaram cicatrização da mucosa na semana 10, 9 dos 12 pacientes também apresentaram cicatrização da mucosa na semana 54.
Os pacientes que obtiveram resposta e subsequentemente perderam a resposta foram elegíveis para receber infliximabe em uma base episódica em uma dose 5 mg / kg maior que a dose para a qual foram randomizados. A maioria desses pacientes respondeu à dose mais alta. Entre os pacientes que não responderam na semana 2, 59% (92/157) dos pacientes em manutenção com infliximab responderam na semana 14 em comparação com 51% (39/77) dos pacientes em manutenção com placebo. Entre os pacientes que não responderam na semana 14, terapia adicional não resultou em significativamente mais respostas .
Fistulando a doença de Crohn
A segurança e eficácia do infliximab foram avaliadas em 2 estudos randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo em pacientes com doença de Crohn fistulizante com fístula (s) com duração de pelo menos 3 meses. Foi permitido o uso simultâneo de doses estáveis de corticosteróides, 5-aminosalicilatos, antibióticos, MTX, 6-mercaptopurina (6-MP) e / ou azatioprina (AZA).
No primeiro estudo, 94 pacientes receberam 3 doses de placebo ou infliximabe nas semanas 0, 2 e 6. A resposta da fístula (redução de ≥50% no número de fístulas enterocutâneas drenando após compressão suave em pelo menos 2 visitas consecutivas sem aumento de medicação ou cirurgia para a doença de Crohn) foi observada em 68% (21/31) dos pacientes no grupo de 5 mg / kg de infliximab (P= 0,002) e 56% (18/32) dos pacientes no grupo infliximabe de 10 mg / kg (P = 0,021) vs. 26% (8/31) dos pacientes no braço placebo. O tempo médio para o início da resposta e a duração média da resposta em pacientes tratados com infliximabe foi de 2 e 12 semanas, respectivamente. O fechamento de todas as fístulas foi alcançado em 52% dos pacientes tratados com infliximabe, em comparação com 13% dos pacientes tratados com placebo (P<0,001).
No segundo estudo (ACCENT II (Study Crohn's II)), os pacientes inscritos tiveram que ter pelo menos 1 escorrida da fístula enterocutânea (perianal, abdominal). Todos os pacientes receberam 5 mg / kg de infliximabe nas semanas 0, 2 e 6. Os pacientes foram randomizados para placebo ou 5 mg / kg de manutenção com infliximabe na semana 14. Os pacientes receberam doses de manutenção na semana 14 e depois a cada 8 semanas até a semana 46. Os pacientes que estavam em resposta à fístula (resposta à fístula foi definida da mesma forma que no primeiro estudo) nas Semanas 10 e 14 foram randomizados separadamente daqueles que não estavam em resposta. O objetivo primário foi o tempo, da randomização à perda de resposta entre os pacientes que estavam em resposta à fístula.
Entre os pacientes randomizados (273 dos 296 inscritos inicialmente), 87% apresentavam fístulas perianais e 14% apresentavam fístulas abdominais. Oito por cento também tinham fístulas retovaginais. Mais de 90% dos pacientes haviam recebido imunossupressores e antibioticoterapia anteriores.
Na semana 14, 65% (177/273) dos pacientes estavam em resposta à fístula. Os pacientes randomizados para manutenção com infliximabe tiveram um tempo mais longo para perder a resposta da fístula em comparação com o grupo de manutenção com placebo (Figura 2). Na semana 54, 38% (33/87) dos pacientes tratados com infliximab não apresentavam fístulas drenantes em comparação com 22% (20/90) dos pacientes tratados com placebo (P= 0,02). Comparado à manutenção do placebo, os pacientes em manutenção com infliximabe apresentaram uma tendência para menos hospitalizações.
Figura 2: Estimativas da tabela de vida da proporção de pacientes que não perderam a resposta da fístula até a semana 54
Os pacientes que obtiveram resposta à fístula e subsequentemente perderam a resposta foram elegíveis para receber terapia de manutenção com infliximabe em uma dose 5 mg / kg maior que a dose para a qual foram randomizados. Dos pacientes com manutenção com placebo, 66% (25/38) responderam a 5 mg / kg de infliximabe e 57% (12/21) dos pacientes com manutenção com infliximabe responderam a 10 mg / kg.
É improvável que os pacientes que não obtiveram resposta na semana 14 respondam a doses adicionais de infliximabe.
Proporções semelhantes de pacientes em qualquer grupo desenvolveram novas fístulas (17% no geral) e números semelhantes desenvolveram abscessos (15% no geral).
Doença de Crohn pediátrica
A segurança e eficácia do infliximab foram avaliadas em um estudo randomizado e aberto (Study Peds Crohn's) em 112 pacientes pediátricos com idades entre 6 e 17 anos com doença de Crohn moderada a severamente ativa e uma resposta inadequada às terapias convencionais. A idade média foi de 13 anos e o Índice Médio de Atividade de Doenças de Crohn Pediátrica (PCDAI) foi de 40 (em uma escala de 0 a 100). Todos os pacientes foram obrigados a tomar uma dose estável de 6-MP, AZA ou MTX; 35% também estavam recebendo corticosteróides no início do estudo.
Todos os pacientes receberam dose de indução de 5 mg / kg de infliximabe nas semanas 0, 2 e 6. Na semana 10, 103 pacientes foram randomizados para um regime de manutenção de 5 mg / kg de infliximabe administrado a cada 8 semanas ou a cada 12 semanas.
Na semana 10, 88% dos pacientes estavam em resposta clínica (definida como uma diminuição da linha de base no escore de PCDAI de ≥15 pontos e escore total de PCDAI de ≤30 pontos) e 59% estavam em remissão clínica (definida como escore de PCDAI de ≤ 10 pontos).
A proporção de pacientes pediátricos que obtiveram resposta clínica na semana 10 se comparou favoravelmente com a proporção de adultos que obtiveram uma resposta clínica no I. do Study Crohn A definição de estudo de resposta clínica no Study Peds Crohn's foi baseada no escore do PCDAI, enquanto a pontuação CDAI foi usada no I adulto de Study Crohn
Nas semanas 30 e 54, a proporção de pacientes em resposta clínica era maior em cada grupo de tratamento de 8 semanas do que em cada grupo de tratamento de 12 semanas (73% vs. 47% na semana 30 e 64% vs. 33% na semana 54). Nas semanas 30 e 54, a proporção de pacientes em remissão clínica também foi maior em cada grupo de tratamento de 8 semanas do que em cada grupo de tratamento de 12 semanas (60% vs. 35% na semana 30 e 56% vs. 24% na semana 54), (Tabela 4).
Para pacientes no Estudo Peds Crohn que receberam corticosteróides no início do estudo, a proporção de pacientes capazes de interromper os corticosteróides enquanto em remissão na semana 30 foi de 46% para cada grupo de manutenção de 8 semanas e 33% para cada grupo de manutenção de 12 semanas. Na semana 54, a proporção de pacientes capazes de interromper os corticosteróides enquanto em remissão era de 46% para cada grupo de manutenção de 8 semanas e 17% para cada grupo de manutenção de 12 semanas.
Quadro 4. Resposta e remissão no Study Peds Crohn's
5 mg / kg de infliximab | ||
A cada 8 semanas | A cada 12 semanas | |
Grupo de Tratamento | Grupo de Tratamento | |
Pacientes randomizados | 52 | 51 |
Resposta Clínicaa | ||
Semana 30 | 73%d | 47% |
Semana 54 | 64%d | 33% |
Remissão Clínicab | ||
Semana 30 | 60%c | 35% |
Semana 54 | 56%d | 24% |
a Definido como uma diminuição da linha de base na pontuação do PCDAI de ≥15 pontos e pontuação total de ≤30 pontos. b Definido como uma pontuação PCDAI de ≤10 pontos. c P-valor <0,05 d P-valor <0,01 |
Colite ulcerativa
A segurança e eficácia do infliximab foram avaliadas em 2 estudos clínicos randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo em 728 pacientes com colite ulcerativa moderada a severamente ativa (escore de Mayo5 6 a 12 (do possível intervalo de 0 a 12), subscreva a endoscopia ≥2) com uma resposta inadequada às terapias orais convencionais (estudos UC I e UC II). Foi permitido o tratamento concomitante com doses estáveis de aminosalicilatos, corticosteróides e / ou agentes imunomoduladores. O cone de corticosteróide foi permitido após a semana 8. Os pacientes foram randomizados na semana 0 para receber um placebo, 5 mg / kg de infliximabe ou 10 mg / kg de infliximabe nas semanas 0, 2), 6, e a cada 8 semanas depois até a semana 46 no Estudo UC I, e nas semanas 0, 2), 6, e a cada 8 semanas depois até a semana 22 no estudo UC II. No estudo UC II, os pacientes foram autorizados a continuar a terapia cega até a semana 46, a critério do investigador.
Os pacientes do Estudo UC I não responderam ou eram intolerantes aos corticosteróides orais, 6-MP ou AZA. Os pacientes do Estudo UC II não responderam ou foram intolerantes aos tratamentos e / ou aminosalicilatos acima. Proporções semelhantes de pacientes nos Estudos UC I e UC II estavam recebendo corticosteróides (61% e 51%, respectivamente), 6-MP / AZA (49% e 43%) e aminosalicilatos (70% e 75%) no início do estudo. Mais pacientes no Estudo UC II do que UC I estavam tomando apenas aminosalicilatos para UC (26% vs. 11%, respectivamente). A resposta clínica foi definida como uma diminuição da linha de base no escore de Mayo em ≥30% e ≥3 pontos, acompanhada por uma diminuição no subscore de sangramento retal de ≥1 ou um subscore de sangramento retal de 0 ou 1.
Resposta Clínica, Remissão Clínica e Cura Mucosal
Nos estudos UC I e UC II, maiores porcentagens de pacientes nos dois grupos infliximab alcançaram resposta clínica, remissão clínica e cicatrização da mucosa do que no grupo placebo. Cada um desses efeitos foi mantido até o final de cada estudo (semana 54 no estudo UC I e semana 30 no estudo UC II). Além disso, uma proporção maior de pacientes em grupos de infliximabe demonstrou resposta sustentada e remissão sustentada do que nos grupos placebo (Tabela 5).
Dos pacientes em uso de corticosteróides no início do estudo, proporções maiores de pacientes nos grupos de tratamento com infliximabe estavam em remissão clínica e foram capazes de interromper os corticosteróides na semana 30 em comparação com os pacientes nos grupos de tratamento com placebo (22% nos grupos de tratamento com infliximabe vs. 10% no grupo placebo no Estudo UC I; 23% em grupos de tratamento com infliximabe vs. 3% no grupo placebo no Estudo UC II). No Estudo UC I, esse efeito foi mantido até a Semana 54 (21% nos grupos de tratamento com infliximabe vs. 9% no grupo placebo). A resposta associada ao infliximabe foi geralmente semelhante nos grupos de doses de 5 mg / kg e 10 mg / kg.
Quadro 5. Resposta, remissão e cicatrização da mucosa em estudos de colite ulcerativa
Estudo UC I | Estudo UC II | |||||
Placebo | 5 mg / kg de infliximab | 10 mg / kg de infliximab | Placebo | 5 mg / kg de infliximab | 10 mg / kg de infliximab | |
Pacientes randomizados | 121 | 121 | 122 | 123 | 121 | 120 |
Resposta Clínicaa d | ||||||
Semana 8 | 37% | 69% * | 62% * | 29% | 65% * | 69% * |
Semana 30 | 30% | 52% * | 51% ** | 26% | 47% * | 60% * |
Semana 54 | 20% | 45% * | 44% * | NA | NA | NA |
Resposta sustentadad | ||||||
(Resposta clínica nas semanas 8 e 30) | 23% | 49% * | 46% * | 15% | 41% * | 53% * |
(Resposta clínica nas semanas 8, 30 e 54) | 14% | 39% * | 37% * | NA | NA | NA |
Remissão Clínicab, d | ||||||
Semana 8 | 15% | 39% * | 32% ** | 6% | 34% * | 28% * |
Semana 30 | 16% | 34% ** | 37% * | 11% | 26% ** | 36% * |
Semana 54 | 17% | 35% ** | 34% ** | NA | NA | NA |
Resposta sustentadad | ||||||
(Resposta clínica nas semanas 8 e 30) | 8% | 23% ** | 26% * | 2% | 15% * | 23% * |
(Resposta clínica nas semanas 8, 30 e 54) | 7% | 20% ** | 20% ** | NA | NA | NA |
Cura da mucosac, d | ||||||
Semana 8 | 34% | 62% * | 59% * | 31% | 60% * | 62% * |
Semana 30 | 25% | 50% * | 49% * | 30% | 46% ** | 57% * |
Semana 54 | 18% | 45% * | 47% * | NA | NA | NA |
* P <0,001, ** P <0,01 a Definido como uma diminuição da linha de base na pontuação de Mayo em ≥30% e ≥3 pontos, acompanhado por uma diminuição no subscore de sangramento retal de ≥1 ou um subscore de sangramento retal de 0 ou 1. (A pontuação Mayo consiste na soma de quatro subcores: frequência das fezes, sangramento retal, avaliação global do médico e achados de endoscopia.) b Definido como uma pontuação Mayo ≤2 pontos, nenhum subscore individual> 1. c Definido como 0 ou 1 no subscore de endoscopia da pontuação Mayo. d Pacientes que tiveram uma alteração proibida na medicação, tiveram uma ostomia ou colectomia ou interromperam as infusões de estudos devido à falta de eficácia são considerados não em resposta clínica, remissão clínica ou cicatrização da mucosa a partir do momento do evento. |
A melhoria com o infliximab foi consistente em todos os subcores do Mayo até a Semana 54 (o estudo UC I mostrado na Tabela 6; o estudo UC II até a semana 30 foi semelhante).
Quadro 6. Proporção de pacientes no Estudo UC I com subcores Mayo indicando doença inativa ou leve até a Semana 54
Estudo UC I | |||
Infliximab | |||
Placebo | 5 mg / kg | 10 mg / kg | |
(n = 121) | (n = 121) | (n = 122) | |
Frequência das fezes | |||
Linha de base | 17% | 17% | 10% |
Semana 8 | 35% | 60% | 58% |
Semana 30 | 35% | 51% | 53% |
Semana 54 | 31% | 52% | 51% |
Sangramento retal | |||
Linha de base | 54% | 40% | 48% |
Semana 8 | 74% | 86% | 80% |
Semana 30 | 65% | 74% | 71% |
Semana 54 | 62% | 69% | 67% |
Avaliação global do médico | |||
Linha de base | 4% | 6% | 3% |
Semana 8 | 44% | 74% | 64% |
Semana 30 | 36% | 57% | 55% |
Semana 54 | 26% | 53% | 53% |
Resultados da endoscopia | |||
Linha de base | 0% | 0% | 0% |
Semana 8 | 34% | 62% | 59% |
Semana 30 | 26% | 51% | 52% |
Semana 54 | 21% | 50% | 51% |
Artrite reumatóide
A segurança e eficácia do infliximab foram avaliadas em 2 ensaios pivotais multicêntricos, randomizados, duplo-cegos: ATTRACT (Estudo RA I) e ASPIRE (Estudo RA II). Foi permitido o uso simultâneo de doses estáveis de ácido fólico, corticosteróides orais (≤10 mg / dia) e / ou anti-inflamatórios não esteróides (AINEs).
O estudo RA I foi um estudo controlado por placebo de 428 pacientes com artrite reumatóide ativa, apesar do tratamento com MTX. Os pacientes inscritos tinham uma idade média de 54 anos, duração mediana da doença de 8,4 anos, contagem média de juntas inchadas e macias de 20 e 31, respectivamente, e estavam em uma dose média de 15 mg / semana de MTX. Os pacientes receberam placebo + MTX ou 1 de 4 doses / tabelas de infliximabe + MTX: 3 mg / kg ou 10 mg / kg de infliximabe por infusão intravenosa nas semanas 0, 2), e 6 seguidos de infusões adicionais a cada 4 ou 8 semanas em combinação com MTX
O estudo RA II foi um estudo controlado por placebo de 3 braços de tratamento ativo em 1004 pacientes ingênuos com MTX com 3 anos ou menos de artrite reumatóide ativa. Os pacientes inscritos tinham uma idade média de 51 anos com uma duração mediana da doença de 0,6 anos, contagem média de articulações inchadas e macias de 19 e 31, respectivamente, e> 80% dos pacientes apresentaram erosões nas articulações basais. Na randomização, todos os pacientes receberam MTX (otimizado para 20 mg / semana na semana 8) e placebo, 3 mg / kg ou 6 mg / kg de infliximabe nas semanas 0, 2 e 6 e a cada 8 semanas a partir de então.
Os dados sobre o uso de infliximab sem MTX simultâneo são limitados .
Resposta Clínica
No Estudo RA I, todas as doses / horários de infliximabe + MTX resultaram em melhora nos sinais e sintomas medidos pelos critérios de resposta do Colégio Americano de Reumatologia (ACR 20), com uma porcentagem maior de pacientes atingindo um ACR 20, 50 e 70 em comparação com placebo + MTX (Tabela 7). Essa melhoria foi observada na semana 2 e mantida até a semana 102. Foram observados efeitos maiores em cada componente do ACR 20 em todos os pacientes tratados com infliximabe + MTX em comparação com placebo + MTX (Tabela 8). Mais pacientes tratados com infliximab atingiram uma resposta clínica importante do que pacientes tratados com placebo (Tabela 7).
No Estudo RA II, após 54 semanas de tratamento, ambas as doses de infliximabe + MTX resultaram em resposta estatisticamente significativamente maior nos sinais e sintomas em comparação com o MTX sozinho, medido pela proporção de pacientes que obtiveram respostas de ACR 20, 50 e 70 (Tabela 7) . Mais pacientes tratados com infliximab atingiram uma resposta clínica importante do que pacientes tratados com placebo (Tabela 7).
Quadro 7. Resposta do ACR (porcentagem de pacientes)
Resposta | Estudo RA I | Estudo RA II | ||||||
Infliximab + MTX | Infliximab + MTX | |||||||
3 mg / kg | 10 mg / kg | 3 mg / kg | 6 mg / kg | |||||
Placebo + MTX | q 8 semanas | q 4 semanas | q 8 semanas | q 4 semanas | Placebo + MTX | q 8 semanas | q 8 semanas | |
(n = 88) | (n = 86) | (n = 86) | (n = 87) | (n = 81) | (n = 274) | (n = 351) | (n = 355) | |
ACR 20 | ||||||||
Semana 30 | 20% | 50%a | 50%a | 52%a | 58%a | N / A | N / A | N / A |
Semana 54 |
Formas e forças de dosagem
Para injeção: frasco para injetáveis de 100 mg: infliximab-qbtx liofilizado em um frasco para injetáveis de 15 mL para injeção, para uso intravenoso.
Armazenamento e manuseio
Cada frasco para injetáveis IXIFI de 15 mL é embalado individualmente em uma caixa.
NDC 0069-0811-01 frasco para injetáveis de 100 mg
Cada frasco para injetáveis de dose única contém 100 mg de infliximab-qbtx para um volume final de reconstituição de 10 mL
Armazenamento e estabilidade
Armazene os frascos IXIFI fechados em um refrigerador de 2 ° C a 8 ° C (36 ° F a 46 ° F). Não utilize IXIFI além da data de validade localizada na embalagem e no frasco para injetáveis. Este produto não contém conservantes.
Os frascos IXIFI não abertos também podem ser armazenados em temperaturas de até 30 ° C (86 ° F) por um período único de até 6 meses, mas não excedendo a data de vencimento original. A nova data de validade deve ser escrita na caixa. Após a remoção do armazenamento refrigerado, o IXIFI não pode ser devolvido ao armazenamento refrigerado.
(Para condições de armazenamento do produto reconstituído,
Fabricado por: Pfizer Ireland Pharmaceuticals Ringaskiddy, Co. Cork, Irlanda. Revisado: dezembro de 2017