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Medicamente revisado por Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Farmácia Última atualização em 16.03.2022
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20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
O Интерфаст em combinação com ritonavir e outros agentes anti-retrovirais é indicado para o tratamento da infecção pelo HIV-1 em adultos (acima de 16 anos).
Os seguintes pontos devem ser considerados ao iniciar a terapia com Интерфаст :
- A administração duas vezes ao dia de Интерфаст em combinação com ritonavir é apoiada por dados de segurança do estudo MaxCmin 1 e dados farmacocinéticos.
- A eficácia de Интерфаст com ritonavir não foi comparada com a eficácia dos regimes anti-retrovirais atualmente considerados padrão de atendimento.
- O número de mutações basais dos inibidores da protease primária afeta a resposta virológica ao Интерфаст / ritonavir.
O Интерфаст deve ser utilizado em combinação com ritonavir, porque o ritonavir inibe significativamente o metabolismo do saquinavir para fornecer níveis plasmáticos aumentados de saquinavir.
O cobicistat não é intercambiável com o ritonavir para aumentar a exposição sistêmica do saquinavir.
Dose recomendada
- 1000 mg duas vezes ao dia (cápsulas de 5 x 200 mg ou comprimidos de 2 x 500 mg) em combinação com ritonavir 100 mg duas vezes ao dia.
- O ritonavir deve ser tomado ao mesmo tempo que Интерфаст.
- Интерфаст e ritonavir devem ser tomados dentro de 2 horas após uma refeição.
- Para os doentes que já tomam ritonavir 100 mg duas vezes por dia como parte do seu regime anti-retroviral, não é necessário ritonavir adicional.
- Não foi possível determinar recomendações de dose pediátrica que sejam confiáveis e abaixo dos limites de preocupação com o prolongamento do intervalo QT e PR.
Administração para pacientes incapazes de engolir cápsulas
Abra as cápsulas de Интерфаст e coloque o conteúdo em um recipiente vazio. Adicione 15 mL de xarope de açúcar ou xarope de sorbitol (para pacientes com diabetes tipo 1 ou intolerância à glicose) OU 3 colheres de chá de geléia ao conteúdo das cápsulas de Интерфаст que estão no recipiente. Mexa com uma colher por 30 a 60 segundos. Administre a quantidade total preparada para cada dose. As suspensões devem estar à temperatura ambiente antes de administrar.
O prolongamento do intervalo QT e torsades de pointes foram relatados raramente com o uso de Интерфаст / ritonavir. Não use em pacientes com síndrome do QT longo congênito, aqueles com hipocalemia refratária ou hipomagnesemia, e em combinação com medicamentos que aumentam as concentrações plasmáticas de saquinavir e prolongam o intervalo QT.
O Интерфаст está contra-indicado em pacientes com bloqueio atrioventricular completo (AV) sem marca-passos implantados ou pacientes com alto risco de bloqueio AV completo.
Интерфаст está contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade clinicamente significativa (por exemplo,., reação anafilática, síndrome de Stevens-Johnson) ao saquinavir, mesilato de saquinavir ou qualquer um de seus ingredientes.
Quando administrado com ritonavir está contra-indicado em doentes com compromisso hepático grave.
A administração concomitante de Интерфаст / ritonavir é contra-indicada com medicamentos que são substratos do CYP3A para os quais níveis plasmáticos aumentados podem resultar em reações graves ou com risco de vida. Esses medicamentos e eventos adversos potencialmente relacionados estão listados na Tabela 1.
Tabela 1: Drogas contra-indicadas com Интерфаст / ritonavir
Classe de drogas | Drogas dentro da classe que são contra-indicadas com Интерфаст / ritonavir | Comentário clínico |
Antagonista alfa do receptor 1 | Alfuzosina | Concentrações de alfuzosina potencialmente aumentadas podem resultar em hipotensão. |
Antiarrítmicos | Amiodarona, bepridil, dofetilida, flecainida, lidocaína (sistêmica), propafenona, quinidina | Potencial para arritmia cardíaca grave e / ou com risco de vida. |
Antidepressivo | Trazodone | Concentrações aumentadas de trazodona podem resultar em arritmia cardíaca potencialmente fatal. |
Anti-infecciosos | Claritromicina, eritromicina, halofantrina, pentamidina | Potencial para arritmia cardíaca grave e / ou com risco de vida. |
Agentes antimicobacterianos | Rifampin | Rifampin não deve ser administrado em doentes a tomar Интерфаст / ritonavir como parte de um regime de TARV devido ao risco de toxicidade hepatocelular grave. |
Derivados de Ergot | Di-hidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina | Potencial para reações graves e com risco de vida, como toxicidade do ergot caracterizada por vasoespasmo periférico e isquemia das extremidades e outros tecidos. |
Agente de Motilidade GI | Cisaprida | Potencial para reações graves e / ou com risco de vida, como arritmias cardíacas. |
Inibidor de Protease do HIV-1 | Atazanavir | Potencial para arritmia cardíaca grave e / ou com risco de vida. |
Inibidores da HMG-CoA Reductase | Lovastatina, Simvastatina | Potencial de miopatia, incluindo rabdomiólise. |
Imunossupressor | Tacrolimus | Potencial para arritmia cardíaca grave e / ou com risco de vida. |
Neurolépticos | Pimozida Clorpromazina Sertindole Clozapina Haloperidol Mesoridazina Fenotiazinas Thioridazina Ziprasidona | Potencial para reações graves e / ou com risco de vida, como arritmias cardíacas. |
Inibidores do PDE5 | Sildenafil (Revatio®) [para tratamento da hipertensão arterial pulmonar] | Maior potencial para eventos adversos associados ao sildenafil (que incluem distúrbios visuais, hipotensão, ereção prolongada e síncope). Uma dose segura e eficaz não foi estabelecida quando usada com Интерфаст / ritonavir. |
Sedativo / Hipnótico | Triazolam, administrado por via oral | Potencial para reações graves e / ou com risco de vida |
midazolam | como sedação prolongada ou aumentada ou depressão respiratória. O triazolam e o midazolam administrado por via oral são extensamente metabolizados pelo CYP3A4. A administração concomitante de triazolam ou midazolam administrado por via oral com Интерфаст / ritonavir pode causar grandes aumentos na concentração desses benzodiazepínicos. | |
Outros medicamentos que são substratos do CYP3A | Dapsone Disopyramide Quinine | Potencial para arritmia cardíaca grave e / ou com risco de vida. |
AVISO
Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.
PRECAUÇÕES
Интерфаст deve ser utilizado em combinação com ritonavir. Consulte as informações completas de prescrição do ritonavir para obter medidas de precaução adicionais.
Интерфаст não é recomendado para uso em combinação com cobicistat. As recomendações posológicas para esta combinação não foram estabelecidas. O cobicistat também não é recomendado em combinação com regimes que contêm ritonavir devido a efeitos semelhantes do cobicistat e ritonavir no CYP3A. Consulte as informações completas sobre prescrição do cobicistat para obter medidas de precaução adicionais.
Se ocorrer uma toxicidade grave ou grave durante o tratamento com Интерфаст, Интерфаст deve ser interrompido até que a etiologia do evento seja identificada ou a toxicidade seja resolvida. Naquele momento, a retomada do tratamento com dose completa pode ser considerada. Para agentes anti-retrovirais usados em combinação com Интерфаст, os médicos devem consultar as informações completas do produto para esses medicamentos para obter recomendações de ajuste de dose e informações sobre reações adversas associadas a medicamentos.
Risco de reações adversas graves devido a interações medicamentosas
Início de Интерфаст / ritonavir, um inibidor do CYP3A, em doentes a receber medicamentos metabolizados pelo CYP3A ou ao início de medicamentos metabolizados pelo CYP3A em doentes que já recebem Интерфаст / ritonavir, pode aumentar as concentrações plasmáticas de medicamentos metabolizados pelo CYP3A. O início de medicamentos que inibem ou induzem o CYP3A pode aumentar ou diminuir as concentrações de Интерфаст / ritonavir, respectivamente. Essas interações podem levar a:
- Reações adversas clinicamente significativas que potencialmente levam a eventos graves, com risco de vida ou fatais devido a maiores exposições de medicamentos concomitantes.
- Reações adversas clinicamente significativas decorrentes de maiores exposições de Интерфаст / ritonavir.
- Perda do efeito terapêutico de Интерфаст / ritonavir e possível desenvolvimento de resistência.
Consulte a Tabela 3 para obter etapas para prevenir ou gerenciar essas interações medicamentosas significativas possíveis e conhecidas, incluindo recomendações de dosagem. Considere o potencial para interações medicamentosas antes e durante a terapia com Интерфаст / ritonavir; reveja medicamentos concomitantes durante a terapia com Интерфаст / ritonavir; e monitorar as reações adversas associadas aos medicamentos concomitantes.
Prolongamento do intervalo PR
O saquinavir / ritonavir prolonga o intervalo PR de maneira dependente da dose. Casos de bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro grau foram relatados raramente. Pacientes com doença cardíaca estrutural subjacente, anormalidades pré-existentes do sistema de condução, cardiomiopatias e doença cardíaca isquêmica podem estar em risco aumentado de desenvolver anormalidades na condução cardíaca. O monitoramento do ECG é recomendado nesses pacientes.
O impacto no intervalo PR da administração concomitante de saquinavir / ritonavir com outros medicamentos que prolongam o intervalo PR (incluindo bloqueadores dos canais de cálcio, bloqueadores beta-adrenérgicos, digoxina e atazanavir) não foi avaliado. Como resultado, a administração concomitante de saquinavir / ritonavir com esses medicamentos deve ser realizada com cautela, particularmente com os medicamentos metabolizados pelo CYP3A, e recomenda-se o monitoramento clínico.
Prolongamento do intervalo QT
O saquinavir / ritonavir causa prolongamento do intervalo QT dependente da dose. Torsades de pointes foi relatado raramente após o marketing. Evite saquinavir / ritonavir em pacientes com síndrome do QT longo. O monitoramento do ECG é recomendado se a terapia for iniciada em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva, bradiarritmias, insuficiência hepática e anormalidades eletrolíticas. Hipocalemia ou hipomagnesemia corretas antes de iniciar o saquinavir / ritonavir e monitorar esses eletrólitos periodicamente durante o tratamento. Não use em combinação com medicamentos que aumentem as concentrações plasmáticas de saquinavir e prolongem o intervalo QT (consulte as Tabelas 1 e 3).
Pacientes que iniciaram a terapia com Интерфаст / ritonavir
Um ECG deve ser realizado antes do início do tratamento. Pacientes com intervalo QT> 450 ms não devem receber Интерфаст impulsionado por ritonavir. Para pacientes com intervalo QT <450 ms, é sugerido um ECG em tratamento após aproximadamente 3 a 4 dias de terapia; pacientes com intervalo QT> 480 ms ou prolongamento por pré-tratamento em> 20 ms devem interromper o tratamento Интерфаст / ritonavir.
Pacientes que necessitam de tratamento com medicamentos com potencial para aumentar o intervalo QT e o concomitante Интерфаст / Ritonavir
Tais combinações devem ser usadas apenas quando não houver terapia alternativa disponível e os benefícios potenciais superarem os riscos potenciais. Um ECG deve ser realizado antes do início da terapia concomitante, e pacientes com intervalo QT> 450 ms não devem iniciar a terapia concomitante. Se o intervalo QT basal <450 ms, um ECG em tratamento deve ser realizado após 3-4 dias de terapia. Para pacientes que demonstram um aumento subsequente no intervalo QT para> 480 ms ou um aumento de> 20 ms após o início da terapia concomitante, o médico deve usar o melhor julgamento clínico para interromper Интерфаст / ritonavir ou a terapia concomitante ou ambas.
Uma consulta de cardiologia é recomendada se a descontinuação ou interrupção do medicamento estiver sendo considerada com base na avaliação do ECG.
Diabetes Mellitus / Hiperglicemia
Foi relatado novo início de diabetes mellitus, exacerbação do diabetes mellitus preexistente e hiperglicemia durante a vigilância pós-comercialização em pacientes infectados pelo HIV-1 que receberam terapia inibidora de protease. Alguns pacientes necessitaram de iniciação ou ajuste da dose de insulina ou agentes hipoglicêmicos orais para o tratamento desses eventos. Em alguns casos, ocorreu cetoacidose diabética. Nos pacientes que interromperam a terapia inibidora de protease, a hiperglicemia persistiu em alguns casos. Como esses eventos foram relatados voluntariamente durante a prática clínica, não é possível fazer estimativas de frequência e não foi estabelecida uma relação causal entre a terapia inibidora de protease e esses eventos.
Hepatotoxicidade
Em pacientes com hepatite B ou C subjacente, cirrose, alcoolismo crônico e / ou outras anormalidades hepáticas subjacentes, houve relatos de agravamento da doença hepática.
Hemofilia
Houve relatos de sangramento espontâneo em pacientes com hemofilia A e B tratados com inibidores da protease. Em alguns pacientes, foi necessário fator VIII adicional. Na maioria dos casos relatados, o tratamento com inibidores de protease foi continuado ou reiniciado. Uma relação causal entre a terapia com inibidores de protease e esses episódios não foi estabelecida.
Hiperlipidemia
Níveis elevados de colesterol e / ou triglicerídeos foram observados em alguns pacientes em uso de saquinavir em combinação com ritonavir. A elevação acentuada nos níveis de triglicerídeos é um fator de risco para o desenvolvimento de pancreatite. Os níveis de colesterol e triglicerídeos devem ser monitorados antes de iniciar o regime de dosagem combinada de Интерфаст com ritonavir e em intervalos periódicos durante essa terapia. Nesses pacientes, os distúrbios lipídicos devem ser gerenciados conforme clinicamente apropriado.
Intolerância à lactose
Cada cápsula contém lactose (forma anidra) 63,3 mg. Essa quantidade não deve induzir sintomas específicos de intolerância.
Redistribuição de gordura
Redistribuição / acumulação de gordura corporal, incluindo obesidade central, aumento da gordura dorsocervical (corcunda de búfalo), perda facial, perda de peso periférica, aumento da mama e “aparência do carsóide” foram observados em pacientes recebendo terapia anti-retroviral. O mecanismo e as conseqüências a longo prazo desses eventos são atualmente desconhecidos. Uma relação causal não foi estabelecida.
Síndrome de Reconstituição Imune
A síndrome de reconstituição imunológica foi relatada em pacientes tratados com terapia antirretroviral combinada, incluindo Интерфаст. Durante a fase inicial do tratamento antirretroviral combinado, pacientes cujo sistema imunológico responde podem desenvolver uma resposta inflamatória a infecções oportunistas indolentes ou residuais (como infecção por Mycobacterium avium, citomegalovírus, pneumonia por Pneumocystis jiroveci [PCP] ou tuberculose), o que pode exigir mais avaliação e tratamento.
Distúrbios autoimunes (como doença de Graves, polimiosite e síndrome de Guillain-Barré) também foram relatados como ocorrendo no cenário de reconstituição imunológica; no entanto, o tempo para o início é mais variável e pode ocorrer muitos meses após o início do tratamento.
Resistência / Resistência cruzada
Foram observados graus variados de resistência cruzada entre inibidores da protease do HIV-1. A administração contínua da terapia com Интерфаст após perda da supressão viral pode aumentar a probabilidade de resistência cruzada a outros inibidores da protease.
Informações de aconselhamento ao paciente
- Aconselhe o paciente a ler a rotulagem do paciente aprovada pelo FDA (Guia de Medicamentos).
Uma declaração para pacientes e profissionais de saúde está incluída no rótulo do frasco do produto : ALERTA: Descubra os medicamentos que NÃO devem ser tomados com Интерфаст.
Интерфаст não é uma cura para a infecção pelo HIV-1 e os pacientes podem continuar a sofrer doenças associadas à infecção pelo HIV-1, incluindo infecções oportunistas. Os pacientes devem permanecer sob os cuidados de um médico ao usar Интерфаст.
Aconselhe os pacientes a evitar fazer coisas que possam espalhar a infecção pelo HIV-1 para outras pessoas.
- Não compartilhe agulhas ou outros equipamentos de injeção.
- Não compartilhe itens pessoais que possam ter sangue ou fluidos corporais, como escovas de dentes e lâminas de barbear.
- Não faça nenhum tipo de sexo sem proteção. Sempre pratique sexo seguro usando um preservativo de látex ou poliuretano para diminuir a chance de contato sexual com sêmen, secreções vaginais ou sangue.
- Não amamente. Não sabemos se o Интерфаст pode ser passado para o seu bebê no leite materno e se isso pode prejudicar o seu bebê. Além disso, as mães com HIV-1 não devem amamentar porque o HIV-1 pode ser passado para o bebê no leite materno.
Gravidez
Foi estabelecido um Registro de Gravidez Anti-retroviral. Vejo Gravidez para obter informações sobre como se inscrever.
Interações medicamentosas
Интерфаст pode interagir com alguns medicamentos; portanto, aconselhe os pacientes a relatar ao médico o uso de qualquer outra receita médica, medicamento sem receita médica ou produtos à base de plantas, particularmente St. Erva de John.
Prolongamento Intervalo de PR e QT
Informe os pacientes que Интерфаст pode produzir alterações no eletrocardiograma (intervalo de PR ou prolongamento do intervalo QT). Os pacientes devem consultar seu médico se apresentarem sintomas como tontura, tontura ou palpitações.
Redistribuição de gordura
Informe os pacientes que a redistribuição ou acúmulo de gordura corporal pode ocorrer em pacientes que recebem inibidores de protease e que a causa e os efeitos a longo prazo dessas condições na saúde não são conhecidos no momento.
Instruções de dosagem
Aconselhe os pacientes O Интерфаст deve ser utilizado em combinação com ritonavir, que inibe significativamente o metabolismo do saquinavir para fornecer níveis plasmáticos aumentados de saquinavir.
Informe os pacientes que Интерфаст administrado com ritonavir deve ser tomado dentro de 2 horas após uma refeição completa. Quando Интерфаст é tomado sem alimentos, as concentrações de saquinavir no sangue são substancialmente reduzidas e podem resultar em nenhuma atividade antiviral. Aconselhe os pacientes sobre a importância de tomar seus medicamentos todos os dias, conforme prescrito, para obter o máximo benefício. Os pacientes não devem alterar a dose ou interromper a terapia sem consultar seu médico. Se faltar uma dose, os pacientes devem tomar a próxima dose o mais rápido possível. No entanto, o paciente não deve dobrar a próxima dose.
Toxicologia Não Clínica
Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade
Carcinogênese
Estudos de carcinogenicidade não encontraram indicação de atividade carcinogênica em ratos e camundongos administrados com saquinavir por aproximadamente 2 anos. Devido à biodisponibilidade limitada do saquinavir em animais, as exposições plasmáticas (valores da AUC) nas respectivas espécies foram de aproximadamente 29% (usando rato) e 65% (usando camundongo) daquelas obtidas em humanos na dose clínica recomendada combinada com ritonavir.
Mutagênese
Estudos de mutagenicidade e genotoxicidade, com e sem ativação metabólica, quando apropriado, demonstraram que o saquinavir não possui atividade mutagênica in vitro em células bacterianas (teste de Ames) ou de mamíferos (teste chinês de pulmão de hamster V79 / HPRT). O saquinavir não induz danos cromossômicos in vivo no ensaio de micronúcleo do mouse ou in vitro em linfócitos do sangue periférico humano e não induz danos primários ao DNA in vitro no teste de síntese de DNA não programado.
Compromisso de fertilidade
Não foram relatados efeitos adversos no estudo de fertilidade e desempenho reprodutivo realizado em ratos. Devido à biodisponibilidade limitada do saquinavir em animais, as exposições plasmáticas máximas alcançadas em ratos foram aproximadamente 26% daquelas obtidas em humanos na dose clínica recomendada combinada com ritonavir.
Use em populações específicas
Gravidez
Categoria de gravidez B
Os estudos de reprodução realizados com saquinavir não demonstraram embriotoxicidade ou teratogenicidade em ratos e coelhos. Devido à biodisponibilidade limitada do saquinavir em animais e / ou limitações de dosagem, as exposições plasmáticas (valores da AUC) nas respectivas espécies foram de aproximadamente 29% (usando rato) e 21% (usando coelho) daquelas obtidas em humanos na dose clínica recomendada combinado com ritonavir. A experiência clínica em mulheres grávidas é limitada. O saquinavir deve ser utilizado durante a gravidez apenas se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto.
Registro de Gravidez Anti-retroviral
Para monitorar os resultados materno-fetais de mulheres grávidas expostas a medicamentos anti-retrovirais, incluindo Интерфаст, foi estabelecido um Registro de Gravidez Anti-retroviral. Os médicos são incentivados a registrar pacientes ligando para 1-800-258-4263.
Mães de enfermagem
Os Centros de Controle e Prevenção de Doenças recomendam que as mães infectadas pelo HIV não amamentem seus bebês para evitar o risco de transmissão pós-natal do HIV-1.
Não se sabe se o saquinavir é excretado no leite humano. Devido ao potencial de transmissão do HIV-1 e ao potencial de reações adversas graves em lactentes, as mães devem ser instruídas a não amamentar se estiverem recebendo Интерфаст.
Uso pediátrico
A segurança e a atividade do saquinavir foram avaliadas em 68 indivíduos pediátricos de 4 meses a menos de 16 anos de idade tratados com Интерфаст combinados com ritonavir ou com lopinavir / ritonavir em dois ensaios clínicos. Dados do estudo NV20911 demonstraram que o saquinavir combinado com doses baixas de ritonavir forneceu níveis plasmáticos de saquinavir significativamente superiores aos historicamente observados em adultos na dose aprovada. O estudo HIVNAT 017 forneceu dados de atividade e segurança a longo prazo de 96 semanas; no entanto, os dados farmacocinéticos deste estudo não puderam ser validados.
O HIVNAT 017 foi um estudo aberto de braço único em dois centros na Tailândia que avaliou o uso de Интерфаст (50 mg por kg duas vezes ao dia, administrado em cápsulas de 200 mg) com lopinavir / ritonavir (230 / 57,5 mg / m² duas vezes ao dia) por 96 semanas. Cinqüenta indivíduos de 4 anos a menos de 16 anos foram inscritos. Nesta população experimental, o tratamento resultou em RNA do HIV-1 <400 cópias / mL na semana 96 em 78% dos indivíduos (RNA do HIV-1 <50 cópias por mL na semana 96 em 66%). A porcentagem média de linfócitos CD4 aumentou de 8% na triagem para 22% na semana 96.
O NV20911 foi um estudo multinacional aberto que avaliou a farmacocinética, a segurança e a atividade de Интерфаст (50 mg por kg duas vezes ao dia como cápsulas de 200 mg, até a dose adulta de 1000 mg duas vezes ao dia) e solução oral de ritonavir mais ≥ 2 ARVs de fundo. Dezoito indivíduos de 4 meses a menos de 6 anos de idade foram inscritos. O tratamento com Интерфаст / ritonavir resultou em RNA do HIV-1 <400 cópias por mL na semana 48 em 72% dos indivíduos (RNA do HIV-1 <50 cópias por mL na semana 48 em 61%). A porcentagem de indivíduos com RNA do HIV-1 <50 cópias por mL na semana 48 foi de 61%. A porcentagem média de linfócitos CD4 aumentou de 29% na triagem para 34% na semana 48.
As exposições de saquinavir em estado estacionário observadas em ensaios pediátricos foram substancialmente mais altas que os dados históricos em adultos onde foram observados prolongamento do QTc e PR dependente da dose e exposição. Embora as anormalidades do eletrocardiograma não tenham sido relatadas nesses ensaios pediátricos, os ensaios foram pequenos e não foram projetados para avaliar intervalos de QT ou PR. A avaliação de modelagem e simulação das relações farmacocinéticas / farmacodinâmicas em indivíduos pediátricos sugere que reduzir a dose de Интерфаст para minimizar o risco de prolongamento do intervalo QT provavelmente reduzirá a eficácia antiviral. Além disso, não há dados de eficácia clínica disponíveis em doses de Интерфаст inferiores a 50 mg por kg em indivíduos pediátricos. Portanto, não foi possível determinar recomendações de doses pediátricas que sejam confiáveis e abaixo dos limites de preocupação com relação ao prolongamento do intervalo QT e PR.
Uso geriátrico
Os ensaios clínicos de Интерфаст não incluíram um número suficiente de indivíduos com 65 anos ou mais para determinar se eles respondem de maneira diferente dos indivíduos mais jovens. Em geral, a administração de Интерфаст em pacientes idosos deve ser realizada com cautela, tendo em mente a maior frequência de diminuição da função hepática, renal ou cardíaca e de doença concomitante ou outra terapia medicamentosa.
Função renal prejudicada
A depuração renal é uma via de eliminação menor; a principal via de excreção do saquinavir é pelo metabolismo hepático. Portanto, nenhum ajuste inicial da dose é necessário para pacientes com insuficiência renal. No entanto, pacientes com insuficiência renal grave ou doença renal em estágio terminal (DRT) não foram estudados e deve-se ter cautela ao prescrever Интерфаст nessa população.
Função hepática prejudicada
Não é necessário ajuste posológico em pacientes infectados pelo HIV-1 com comprometimento hepático leve ou moderado, com base em dados limitados. Em pacientes com hepatite B ou C subjacente, cirrose, alcoolismo crônico e / ou outras anormalidades hepáticas subjacentes, houve relatos de agravamento da doença hepática. Quando administrado com ritonavir está contra-indicado em doentes com compromisso hepático grave.
As seguintes reações adversas são discutidas em mais detalhes em outras seções da rotulagem :
- Prolongamento do intervalo PR
- Prolongamento do intervalo QT
Experiência em ensaios clínicos em indivíduos adultos
Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.
O banco de dados de segurança original do Интерфаст consistiu em um total de 574 indivíduos adultos que receberam saquinavir 600 mg isoladamente ou em combinação com ZDV ou ddC. A dose combinada de ritonavir é baseada em 352 indivíduos infectados pelo HIV-1 e 166 indivíduos saudáveis que receberam várias combinações de saquinavir (cápsulas de gel duro ou gel macio) com ritonavir.
A dose recomendada de Интерфаст é de 1000 mg duas vezes ao dia, co-administrada com ritonavir 100 mg duas vezes ao dia, em combinação com outros agentes anti-retrovirais. A Tabela 2 lista os eventos adversos de grau 2, 3 e 4 que ocorreram em ≥ 2% dos indivíduos que receberam cápsulas de gel macio de saquinavir com ritonavir (1000/100 mg bid).
Tabela 2: Eventos adversos de grau 2, 3 e 4 (toda causalidadea) Relatado em ≥ 2% dos indivíduos adultos no estudo MaxCmin 1 de cápsulas de gel macio de saquinavir em combinação com Ritonavir 1000/100 mg duas vezes ao dia
Eventos adversos | Cápsulas de gel macio de saquinavir 1000 mg mais Ritonavir 100 mg bid (48 semanas) N = 148 n (% = n / N) |
Distúrbios endócrinos | |
Diabetes mellitus / hiperglicemia | 4 (3) |
Lipodistrofia | 8 (5) |
Distúrbios gastrointestinais | |
Náusea | 16 (11) |
Vômitos | 11 (7) |
Diarréia | 12 (8) |
Dor abdominal | 9 (6) |
Constipação | 3 (2) |
Distúrbios gerais e condições do local de administração | |
Fadiga | 9 (6) |
Febre | 5 (3) |
Distúrbios músculo-esqueléticos | |
Dor nas costas | 3 (2) |
Distúrbios respiratórios | |
Pneumonia | 8 (5) |
Bronquite | 4 (3) |
Gripe | 4 (3) |
Sinusite | 4 (3) |
Distúrbios dermatológicos | |
Erupção cutânea | 5 (3) |
Prurido | 5 (3) |
Lábios / pele secos | 3 (2) |
Eczema | 3 (2) |
aInclui eventos com relação desconhecida para estudar drogas |
A experiência limitada está disponível em três ensaios que investigam a farmacocinética do comprimido revestido por película de 500 mg, em comparação com a cápsula de 200 mg em voluntários saudáveis (n = 140). Em dois desses ensaios, o saquinavir foi combinado com ritonavir; no outro estudo, o saquinavir foi administrado como medicamento único. O comprimido de Интерфаст e as formulações da cápsula foram igualmente toleradas. Os eventos adversos mais comuns foram distúrbios gastrointestinais (como náusea, vômito e diarréia). Foi demonstrada biodisponibilidade semelhante e não foram observadas diferenças clinicamente significativas nas exposições ao saquinavir. Assim, perfis de segurança semelhantes são esperados entre as duas formulações de Интерфаст.
Um estudo que investigou a interação medicamentosa da rifampicina 600 mg / dia diariamente e 1000 mg / ritonavir 100 mg duas vezes ao dia registrou 28 voluntários saudáveis. Onze dos 17 voluntários saudáveis (65%) expostos concomitantemente à rifampicina e Интерфаст / ritonavir desenvolveram toxicidade hepatocelular grave que se apresentou como aumento das transaminases hepáticas. Em alguns indivíduos, as transaminases aumentaram até> 20 vezes o limite superior do normal e foram associadas a sintomas gastrointestinais, incluindo dor abdominal, gastrite, náusea e vômito. Após a descontinuação dos três medicamentos, os sintomas clínicos diminuíram e o aumento das transaminases hepáticas normalizadas.
Reações adversas adicionais relatadas durante ensaios clínicos com saquinavir
Doenças do sangue e do sistema linfático : anemia, anemia hemolítica, leucopenia, linfadenopatia, neutropenia, pancitopenia, trombocitopenia
Cardiopatias: sopro cardíaco, síncope
Distúrbios do ouvido e do labirinto: zumbido
Afecções oculares: deficiência visual
Distúrbios gastrointestinais : desconforto abdominal, ascite, dispepsia, disfagia, eructação, flatulência, gastrite, hemorragia gastrointestinal, obstrução intestinal, secagem na boca, ulceração da mucosa, pancreatite
Perturbações gerais e alterações no local de administração : anorexia, astenia, dor no peito, edema, letargia, síndrome de desperdício, aumento de peso
Distúrbios hepatobiliares: hepatite ativa crônica, hepatite, hepatomegalia, hiperbilirrubinemia, icterícia, hipertensão portal
Distúrbios do sistema imunológico : reação alérgica
Investigações: Aumento da ALT, aumento da AST, aumento da creatina fosfoquinase no sangue, aumento da fosfatase alcalina, aumento da GGT, aumento da amilase, aumento da LDH
Distúrbios do metabolismo e nutrição : aumento ou diminuição do apetite, desidratação, hipertrigliceridemia
Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos : artralgia, espasmos musculares, mialgia, poliartrite
Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incluindo cistos e pólipos) : leucemia mielóide aguda, papilomatose
Distúrbios do sistema nervoso: confusão, convulsões, coordenação anormal, tontura, disgeusia, dor de cabeça, hipoestesia, hemorragia intracraniana que leva à morte, perda de consciência, parestesia, neuropatia periférica, sonolência, tremor
Distúrbios psiquiátricos : ansiedade, depressão, insônia, distúrbio da libido, distúrbio psicótico, distúrbio do sono, tentativa de suicídio
Distúrbios renais e urinários : nefrolitíase
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais : tosse, dispnéia
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos : acne, alopecia, dermatite bolhosa, erupção medicamentosa, eritema, reação cutânea grave associada ao aumento dos testes de função hepática, síndrome de Stevens-Johnson, sudorese aumentada, urticária
Distúrbios vasculares : hipertensão, hipotensão, tromboflebite, vasoconstrição periférica
Experiência em ensaios clínicos em indivíduos pediátricos
Dados de segurança limitados estão disponíveis em dois ensaios clínicos pediátricos de cápsulas de gel duro de saquinavir (aproximadamente 50 mg por kg duas vezes ao dia) usados em combinação com ritonavir em dose baixa ou lopinavir / ritonavir. Esses ensaios incluíram indivíduos pediátricos com idades entre 4 meses e 16 anos. No estudo HIVNAT 017 (Интерфаст + lopinavir / ritonavir), foram relatados eventos adversos em 90% dos 50 indivíduos inscritos. Os eventos adversos mais comumente relatados considerados relacionados ao tratamento do estudo foram diarréia (18%) e vômito (10%). No estudo NV20911 (Интерфаст + ritonavir), 4 indivíduos (22% dos 18 inscritos) sofreram eventos adversos que foram considerados relacionados a Интерфаст + ritonavir. Esses eventos (n) foram vômitos (3), dor abdominal (1) e diarréia (1). Todos os eventos adversos relatados foram de intensidade leve ou moderada. O perfil de reação adversa de Интерфаст nos ensaios pediátricos é semelhante ao observado em ensaios em adultos.
Experiência pós-comercialização
Eventos adversos adicionais identificados durante o uso pós-comercialização são semelhantes aos observados em ensaios clínicos com cápsulas de gel mole de Интерфаст e saquinavir isoladamente ou em combinação com ritonavir. Como esses eventos são relatados voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição Интерфаст. Além disso, torsades de pointes foi relatado raramente.
Existe uma experiência limitada de sobredosagem com saquinavir.
Não foram observadas toxicidades ou sequelas agudas em 1 sujeito que ingeriu 8 gramas de Интерфаст em dose única. O sujeito foi tratado com indução de emese dentro de 2 a 4 horas após a ingestão. Um segundo sujeito ingeriu 2,4 gramas de Интерфаст em combinação com 600 mg de ritonavir e experimentou dor na garganta que durou 6 horas e depois resolveu. Num estudo exploratório de Fase II da dose oral de Интерфаст a 7200 mg por dia (1200 mg q4h), não foram relatadas toxicidades graves nas primeiras 25 semanas de tratamento.
O tratamento da sobredosagem com saquinavir deve consistir em medidas gerais de suporte, incluindo monitoramento de sinais vitais e ECG e observações do estado clínico do paciente. Como o saquinavir é altamente ligado às proteínas, é improvável que a diálise seja benéfica na remoção significativa da substância ativa.
O intervalo QTcS foi avaliado em um estudo cruzado controlado por randomizado, placebo e ativo (moxifloxacina 400 mg uma vez ao dia) em 59 adultos saudáveis, com medições de ECG no dia 3. As diferenças médias máximas (limite de confiança superior a 95%) no intervalo QTcS do placebo após a correção da linha de base foram 18,9 (22,0) e 30,2 (33,4) ms para 1000/100 mg duas vezes ao dia e supraterapêutico 1500/100 mg duas vezes ao dia de Интерфаст / ritonavir, respectivamente. Há um efeito tardio entre a alteração do intervalo QTc e as concentrações de medicamentos, com o QTcS máximo corrigido pela linha de base ajustado pelo placebo observado em cerca de 12 a 20 horas após a dose. Интерфаст / ritonavir 1500/100 mg duas vezes ao dia resultou em uma Cmax média do dia 3 de Интерфаст aproximadamente 1,4 vezes maior que a Cmax média observada no dia 3 com a dose terapêutica aprovada em voluntários saudáveis (no mesmo estudo). O QTcS neste estudo foi QT / RR0,319 para homens e QT / RR0,337 para mulheres, que são semelhantes à correção de Fridericia (QTcF = QT / RR0,3333).
Prolongamentos do intervalo PR e QRS também foram observados em indivíduos que receberam Интерфаст / ritonavir no mesmo estudo do dia 3. A diferença média máxima (limite de confiança superior a 95%) do placebo no intervalo PR após a correção da linha de base foi de 28,6 (31,6) e 38,4 (41,4) ms para 1000/100 mg duas vezes ao dia e supraterapêutico 1500/100 mg duas vezes ao dia saquinavir / ritonavir, respectivamente. A diferença média máxima (limite de confiança superior a 95%) do placebo no intervalo QRS após a correção da linha de base foi de 2,9 (3,9) e 4,4 (5,3) ms para 1000/100 mg duas vezes ao dia e supraterapêutico 1500/100 mg duas vezes ao dia Интерфаст / ritonavir, respectivamente. Neste estudo, utilizando indivíduos saudáveis, também foi observado prolongamento do intervalo PR> 200 ms em 40% e 47% dos indivíduos que receberam Интерфаст / ritonavir 1000/100 mg bid e 1500/100 mg bid, respectivamente, no dia 3. Três (3%) dos indivíduos no braço de moxifloxacina de controle ativo e 5% no braço do placebo apresentaram prolongamento de PR> 200 ms.
Droga co-administrada | Cápsulas de gel macio de saquinavir ou cápsulas de gel macio de saquinavir / dose de ritonavir | N | % Alteração para o saquinavir | |
AUC (IC95%) | Cmax (IC95%) | |||
Claritromicina 500 mg bid x 7 dias | 1200 mg por dia x 7 dias | 12V | ↑ 177% (108-269%) | ↑ 187% (105-300%) |
Efavirenz 600 mg qd | 1200 mg por dia | 13V | ↓ 62% | ↓ 50% |
Indinavir 800 mg q8h x 2 dias | Dose única de 1200 mg | 6V | ↑ 364% (190-644%) | ↑ 299% (138-568%) |
Ritonavir 400 mg bid x 14 dias | 400 mg bid x 14 dias † | 8V | ↑ 121% (7-359%) | ↑ 64% § |
Lopinavir / ritonavir Evidências de vários ensaios clínicos indicam que as concentrações de saquinavir alcançadas com saquinavir 1000 mg + lopinavir / ritonavir 400/100 mg BID são semelhantes às obtidas após saquinavir / ritonavir 1000/100 mg BID | ||||
Droga co-administrada | Dose / ritonavir Dose | N | % Alteração para o saquinavir | |
AUC (IC95%) | Cmax (IC95%) | |||
Atazanavir 300 mg qd | 1600/100 mg qd | 18S | ↑ 60% (16-122%) | ↑ 42% (10-84%) |
Ritonavir 100 mg bid | 1000 mg bid ‡ | 24S | ↑ 1124% | ↑ 1325% |
Tenofovir 300 mg qd | 1000 mg bid / 100 mg bid | 18S | ↔ | ↔ |
Tipranavir 500 mg + ritonavir 200 mg bid | 600 mg bid / 100 mg bid | 20S | ↓ 76% (68-81%) ^ | ↓ 70% (60-77%) ^ |
Omeprazol 40 mg qd x 5 dias | 1000/100 mg bid x 15 dias | 19V | ↑ 82% (37-234%) ^ | ↑ 75% (31-234%) ^ |
Cetoconazol 200 mg / dia | 1000 mg bid / 100 mg bid | 20V | ↔^ | ↔ |
Rifabutin 150 mg q3d | 1000 mg bid / 100 mg bid | 19V | ↓ 13% (-31% a 9%) ^ | ↓ 15% (-32% a 7%) ^ |
↑ Indica um aumento médio na exposição pela porcentagem indicada. ↓ Indica uma diminuição média da exposição pela porcentagem indicada. ↔ Alteração média <10% † Comparado às cápsulas de gel macio de saquinavir, regime de 1200 mg por dose (n = 33). ‡ Comparado ao regime de 600 mg de dose (n = 114). § Não atingiu significância estatística. ^ Intervalo de confiança de 90% S Assuntos V Voluntários saudáveis |
Não se prevê que os medicamentos antivirais HIV-1 didanosina, tenofovir e zidovudina tenham um efeito clinicamente significativo na farmacocinética do saquinavir com e sem ritonavir. Não foi observado efeito clinicamente significativo nos parâmetros farmacocinéticos da enfuvirtida com a administração concomitante de Интерфаст / ritonavir. Não foi observado efeito clinicamente significativo nos parâmetros farmacocinéticos do saquinavir com a administração concomitante de fosamprenavir.
Microbiologia
Mecanismo de ação
O saquinavir é um inibidor da protease do HIV-1. A protease do HIV-1 é uma enzima necessária para a clivagem proteolítica dos precursores de poliproteínas virais nas proteínas funcionais individuais encontradas nas partículas do HIV-1. O saquinavir é um análogo de substrato semelhante ao peptídeo que se liga ao local ativo da protease e inibe a atividade da enzima. A inibição do saquinavir evita a clivagem das poliproteínas virais, resultando na formação de partículas virais não infecciosas imaturas.
Atividade antiviral
A atividade antiviral do saquinavir foi avaliada nas linhas celulares linfoblastóides e monocíticas e nos linfócitos do sangue periférico na cultura celular. O saquinavir inibiu a atividade do HIV-1 em células agudas e cronicamente infectadas. Os valores de EC50 e EC90 (concentrações inibitórias de 50% e 90%) variaram de 1 a 30 nM e 5 a 80 nM, respectivamente. Na presença de 40% de soro humano, a EC50 média de saquinavir contra a cepa laboratorial de HIV-1 RF nas células MT4 foi de 37,7 ± 5 nM, representando um aumento de 4 vezes no valor de EC50. Na cultura celular, o saquinavir demonstrou aditivo aos efeitos sinérgicos contra o HIV-1 em combinação com inibidores da transcriptase reversa (didanosina, lamivudina, nevirapina, estavudina e zidovudina) sem citotoxicidade aumentada. O saquinavir em combinação com os inibidores da protease amprenavir, atazanavir ou lopinavir resultou em atividade antiviral sinérgica. O saquinavir exibiu atividade antiviral na cultura celular contra os clados de HIV-1 A-H (os valores de EC50 variaram de 0,9 a 2,5 nM). Os valores de EC50 e EC90 do saquinavir contra isolados de HIV-2 na cultura celular variaram de 0,25 nM a 14,6 nM e 4,65 nM a 28,6 nM, respectivamente.
Resistência
Os isolados de HIV-1 com suscetibilidade reduzida ao saquinavir foram selecionados durante a passagem na cultura celular. Análises genotípicas desses isolados mostraram várias substituições de aminoácidos na protease do HIV-1. Apenas as substituições G48V e L90M foram associadas à susceptibilidade reduzida ao saquinavir e conferiram um aumento no valor de EC50 de 8 e 3 vezes, respectivamente.
Os isolados de HIV-1 com susceptibilidade reduzida (aumento ≥ 4 vezes no valor de EC50) ao saquinavir surgiram em alguns indivíduos tratados com Интерфаст. A análise genotípica desses isolados identificou resistência que confere substituições primárias de aminoácidos na protease G48V e L90M e substituições secundárias L10I / R / V, I54V / L, A71V / T, G73S, V77I, V82A e I84V que contribuíram com resistência adicional ao saquinavir. Quarenta e um isolados de 37 indivíduos que falharam na terapia com Интерфаст tiveram uma diminuição mediana na suscetibilidade ao saquinavir de 4,3 vezes.
O grau de redução na suscetibilidade da cultura celular ao saquinavir de isolados clínicos com substituições G48V e L90M depende do número de substituições secundárias presentes. Em geral, níveis mais altos de resistência estão associados a um maior número de substituições apenas em associação com uma ou ambas as substituições primárias G48V e L90M. Atualmente, não há dados disponíveis para abordar o desenvolvimento de resistência em pacientes que recebem saquinavir / ritonavir.
Resistência cruzada
Entre os inibidores da protease, foi observada resistência cruzada variável. Num estudo clínico, foram avaliados 22 isolados de HIV-1 com susceptibilidade reduzida (aumento> 4 vezes no valor de EC50) ao saquinavir após terapia com Интерфаст para resistência cruzada ao amprenavir, indinavir, nelfinavir e ritonavir. Seis dos 22 isolados (27%) permaneceram suscetíveis a todos os 4 inibidores da protease, 12 dos 22 isolados (55%) mantiveram a suscetibilidade a pelo menos um dos inibidores da protease e 4 dos 22 isolados (18%) apresentaram ampla resistência cruzada a todos os inibidores da protease. Dezesseis (73%) e 11 (50%) dos 22 isolados permaneceram suscetíveis (<4 vezes) ao amprenavir e indinavir, respectivamente. Quatro dos 16 (25%) e nove dos 21 (43%) com dados disponíveis permaneceram suscetíveis ao nelfinavir e ritonavir, respectivamente.
Após falha do tratamento com amprenavir, foi avaliada a resistência cruzada ao saquinavir. Os isolados de HIV-1 de 22/22 indivíduos que falharam no tratamento com amprenavir e contêm uma ou mais substituições M46L / I, I50V, I54L, V32I, I47V e I84V foram suscetíveis ao saquinavir.
Estudos clínicos
Descrição dos estudos clínicos em adultos
Num estudo clínico randomizado, duplo-cego, NV14256 em indivíduos adultos infectados pelo HIV-1 com experiência em zidovudina, Интерфаст em combinação com zalcitabina2 demonstrou ser superior à monoterapia com Интерфаст ou zalcitabina na diminuição da incidência cumulativa de progressão da doença clínica em eventos ou morte que definem a AIDS. Em outro estudo randomizado ACTG229 / NV14255, indivíduos com infecção avançada pelo HIV-1 com histórico de tratamento prolongado com zidovudina receberam Интерфаст 600 mg (três vezes ao dia) + zidovudina + zalcitabina. Os indivíduos que receberam esse regime sofreram maiores aumentos no CD4+ contagem de células em comparação com aqueles que receberam Интерфаст + zidovudina ou zalcitabina + zidovudina. Deve-se notar que os regimes de tratamento do HIV usados nesses ensaios clínicos não são mais considerados padrão de atendimento.
No estudo MaxCmin1, a cápsula de gel de saquinavir 1000 mg duas vezes ao dia, co-administrada com ritonavir 100 mg duas vezes ao dia, foi avaliada em uma população heterogênea de 148 indivíduos infectados pelo HIV-1. Um total de 42 indivíduos inscritos foram tratados na ̄ ve e 106 indivíduos foram submetidos a tratamento (dos quais 52 indivíduos tinham RNA do HIV-1 <400 cópias / mL no início do estudo). Os resultados mostraram que 91/148 (61%) indivíduos alcançaram e / ou sofreram um RNA do HIV-1 <400 cópias por mL na conclusão de 48 semanas de tratamento.
2Não está mais disponível nos EUA