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Método de ação:
Opção de tratamento:
Medicamente revisado por Militian Inessa Mesropovna, Farmácia Última atualização em 25.03.2022
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20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
Formas e forças de dosagem
Cápsulas: 200 mg
Comprimidos revestidos por película: 500 mg
Armazenamento e manuseio
ENVIA 200 mg cápsulas são marrom claro e verde opaco cápsulas com ROCHE e 0245 impressas no invólucro da cápsula - garrafas de 270 (NDC 0004-0245-15).
ENVIRAR 500 mg comprimidos revestidos por película são laranja claro para comprimidos biconvexos cilíndricos ovais, laranja acinzentados ou acastanhados, com ROCHE e SQV 500 impresso na face do comprimido - garrafas de 120 (NDC 0004-0244-51).
As cápsulas e comprimidos devem ser armazenados a 25 ° C (77 ° F); excursões permitidas de 15 ° a 30 ° C (59 ° a 86 ° F) bem fechado garrafas.
Distribuído por: Genentech USA, Inc., Um membro do Roche Group 1 DNA Way, Wouth San Francisco, CA 94080 4990. Revisado: dezembro de 2015
ENVIRAR em combinação com ritonavir e outros agentes anti-retrovirais é indicado para o tratamento da infecção pelo HIV-1 em adultos (acima de 16 anos).
Os seguintes pontos devem ser considerados ao iniciar terapia com INVIRASE :
- A administração duas vezes ao dia do INVIRASE em combinação com ritonavir é suportado por dados de segurança do estudo MaxCmin 1 e dados farmacocinéticos.
- A eficácia do INVIRASE com ritonavir não foi comparado com a eficácia dos regimes anti-retrovirais atualmente considerados padrão de atendimento.
- O número de inibidores da protease primária basal mutações afetam a resposta virológica ao INVIRASE / ritonavir.
INVIRASE deve ser utilizado em combinação com ritonavir porque o ritonavir inibe significativamente o metabolismo do saquinavir aumento dos níveis plasmáticos de saquinavir.
Cobicistat não é intercambiável com ritonavir para aumentar a exposição sistêmica do saquinavir.
Dose recomendada
- ENVIA 1000 mg duas vezes ao dia (cápsulas de 5 x 200 mg ou 2 x Comprimidos de 500 mg) em combinação com ritonavir 100 mg duas vezes ao dia.
- O ritonavir deve ser tomado ao mesmo tempo que o INVIRASE
- INVIRASE e ritonavir devem ser tomados dentro de 2 horas depois de uma refeição.
- Para doentes que já tomam ritonavir 100 mg duas vezes por dia como parte do regime anti-retroviral, não é necessário ritonavir adicional.
- Recomendações de dose pediátrica que são confiáveis limites efetivos e abaixo da preocupação com o prolongamento do intervalo QT e PR não pôde ser determinado.
Administração para pacientes incapazes de engolir cápsulas
Abra as cápsulas INVIRASE e coloque o conteúdo em um recipiente vazio. Adicione 15 mL de xarope de açúcar ou xarope de sorbitol (para pacientes com diabetes tipo 1 ou intolerância à glicose) OU 3 colheres de chá de geléia o conteúdo das cápsulas INVIRASE que estão no recipiente. Mexa com uma colher por 30 a 60 segundos. Administre a quantidade total preparada para cada dose. As suspensões devem estar à temperatura ambiente antes de administrar.
Prolongamento do intervalo QT e torsades de pointes têm foi relatado raramente com o uso de INVIRASE / ritonavir. Não use em pacientes com síndrome do intervalo QT longo congênito, com hipocalemia refratária ou hipomagnesemia e em combinação com medicamentos que aumentam o saquinavir concentrações plasmáticas e prolongar o intervalo QT.
INVIRASE está contra-indicado em pacientes com bloqueio atrioventricular (AV) sem marca-passos implantados ou pacientes que o são com alto risco de bloqueio AV completo.
INVIRASE está contra-indicado em pacientes com clinicamente hipersensibilidade significativa (por exemplo,.reação anafilática, Stevens-Johnson síndrome) ao saquinavir, mesilato de saquinavir ou qualquer um de seus ingredientes.
INVIRASE quando administrado com ritonavir está contra-indicado em doentes com compromisso hepático grave.
A administração concomitante de INVIRASE / ritonavir é contra-indicada com medicamentos que são substratos do CYP3A para os quais podem aumentar os níveis plasmáticos resultar em reações graves ou com risco de vida. Esses medicamentos e potencialmente eventos adversos relacionados estão listados na Tabela 1.
Tabela 1: Drogas contra-indicadas
INVIRASE / ritonavir
Classe de drogas | Drogas dentro da classe que são contra-indicadas com o INVIRASE / ritonavir | Comentário clínico |
Antagonista alfa do receptor 1 | Alfuzosina | Concentrações de alfuzosina potencialmente aumentadas podem resultar em hipotensão. |
Antiarrítmicos | Amiodarona, bepridil, dofetilida, flecainida, lidocaína (sistêmica), propafenona, quinidina | Potencial para arritmia cardíaca grave e / ou com risco de vida. |
Antidepressivo | Trazodone | Concentrações aumentadas de trazodona podem resultar em arritmia cardíaca potencialmente fatal. |
Anti-infecciosos | Claritromicina, eritromicina, halofantrina, pentamidina | Potencial para arritmia cardíaca grave e / ou com risco de vida. |
Agentes antimicobacterianos | Rifampin | Rifampin não deve ser administrado em doentes a tomar INVIRASE / ritonavir como parte de um regime de TARV devido ao risco de toxicidade hepatocelular grave. |
Derivados de Ergot | Di-hidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina | Potencial para reações graves e com risco de vida, como toxicidade do ergot caracterizada por vasoespasmo periférico e isquemia das extremidades e outros tecidos. |
Agente de Motilidade GI | Cisaprida | Potencial para reações graves e / ou com risco de vida, como arritmias cardíacas. |
Inibidor de Protease do HIV-1 | Atazanavir | Potencial para arritmia cardíaca grave e / ou com risco de vida. |
Inibidores da HMG-CoA Reductase | Lovastatina, Simvastatina | Potencial de miopatia, incluindo rabdomiólise. |
Imunossupressor | Tacrolimus | Potencial para arritmia cardíaca grave e / ou com risco de vida. |
Neurolépticos | Pimozida Clorpromazina Sertindole Clozapina Haloperidol Mesoridazina Fenotiazinas Thioridazina Ziprasidona | Potencial para reações graves e / ou com risco de vida, como arritmias cardíacas. |
Inibidores do PDE5 | Sildenafil (Revatio®) [para tratamento da hipertensão arterial pulmonar] | Maior potencial para eventos adversos associados ao sildenafil (que incluem distúrbios visuais, hipotensão, ereção prolongada e síncope). Uma dose segura e eficaz não foi estabelecida quando usada com INVIRASE / ritonavir. |
Sedativo / Hipnótico | Triazolam, administrado por via oral | Potencial para reações graves e / ou com risco de vida |
midazolam | como sedação prolongada ou aumentada ou depressão respiratória. O triazolam e o midazolam administrado por via oral são extensamente metabolizados pelo CYP3A4. A administração concomitante de triazolam ou midazolam administrado por via oral com INVIRASE / ritonavir pode causar grandes aumentos na concentração desses benzodiazepínicos. | |
Outros medicamentos que são substratos do CYP3A | Dapsone Disopyramide Quinine | Potencial para arritmia cardíaca grave e / ou com risco de vida. |
AVISO
Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.
PRECAUÇÕES
INVIRASE deve ser utilizado em combinação com ritonavir. Consulte as informações completas sobre prescrição de ritonavir para obter mais informações medidas de precaução.
INVIRASE não é recomendado para uso em combinação com cobicistat. As recomendações de dosagem para esta combinação não foram estabelecido. Cobicistat também não é recomendado em combinação com regimes contendo ritonavir devido a efeitos semelhantes do cobicistat e ritonavir CYP3A. Consulte as informações completas de prescrição do cobicistat medidas cautelares adicionais.
Se ocorrer uma toxicidade grave ou grave durante o tratamento com o INVIRASE, o INVIRASE deve ser interrompido até a etiologia do evento é identificado ou a toxicidade desaparece. Naquela época, retomada do tratamento com dose completa, INVIRASE pode ser considerado. Para agentes anti-retrovirais utilizados em combinado com o INVIRASE, os médicos devem consultar o produto completo informações para esses medicamentos para recomendações de ajuste de dose e para informações sobre reações adversas associadas a medicamentos.
Risco de reações adversas graves devido a drogas Interações
Início do INVIRASE / ritonavir, um inibidor do CYP3A, em pacientes que recebem medicamentos metabolizados pelo CYP3A ou iniciam medicamentos metabolizados pelo CYP3A em pacientes que já estão recebendo INVIRASE / ritonavir, pode aumentar as concentrações plasmáticas de medicamentos metabolizado pelo CYP3A. Início de medicamentos que inibem ou induzem o CYP3A pode aumentar ou diminuir as concentrações de INVIRASE / ritonavir, respectivamente. Essas interações podem levar a:
- Reações adversas clinicamente significativas potencialmente levando a eventos graves, com risco de vida ou fatais de maiores exposições de medicamentos concomitantes.
- Reações adversas clinicamente significativas de maior exposições de INVIRASE / ritonavir.
- Perda do efeito terapêutico do INVIRASE / ritonavir e possível desenvolvimento de resistência.
Consulte a Tabela 3 para obter as etapas para evitar ou gerenciar essas possíveis e interações medicamentosas significativas conhecidas, incluindo recomendações posológicas. Considere o potencial para interações medicamentosas antes e durante a terapia com INVIRASE / ritonavir; revise os medicamentos concomitantes durante Terapia com INVIRASE / ritonavir; e monitorar as reações adversas associadas com os medicamentos concomitantes.
Prolongamento do intervalo PR
O saquinavir / ritonavir prolonga o intervalo PR em a moda dependente da dose. Casos de bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro grau foram relatados raramente. Pacientes com doença cardíaca estrutural subjacente anormalidades pré-existentes do sistema de condução, cardiomiopatias e isquêmicas doenças cardíacas podem estar em risco aumentado de desenvolver condução cardíaca anormalidades. O monitoramento do ECG é recomendado nesses pacientes.
O impacto no intervalo PR de coadministração de saquinavir / ritonavir com outros medicamentos que prolongam o intervalo PR (incluindo bloqueadores dos canais de cálcio, bloqueadores beta-adrenérgicos, digoxina e atazanavir) tem não foi avaliado. Como resultado, a administração concomitante de saquinavir / ritonavir com esses medicamentos devem ser tomados com cautela, principalmente com esses medicamentos metabolizado pelo CYP3A, e recomenda-se o monitoramento clínico.
Prolongamento do intervalo QT
O saquinavir / ritonavir causa QT dependente da dose prolongamento. Torsades de pointes foi relatado raramente após o marketing. Evite saquinavir / ritonavir em pacientes com síndrome do QT longo. O monitoramento do ECG é recomendado se a terapia for iniciada em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva bradiarritmias, insuficiência hepática e anormalidades eletrolíticas. Corrigir hipocalemia ou hipomagnesemia antes de iniciar o saquinavir / ritonavir e monitorar esses eletrólitos periodicamente durante o tratamento. Não use em combinação com medicamentos que aumentam as concentrações plasmáticas de saquinavir e prolongam a Intervalo QT (consulte as Tabelas 1 e 3).
Pacientes que iniciaram a terapia com INVIRASE / ritonavir
Um ECG deve ser realizado antes do início do tratamento. Pacientes com intervalo QT> 450 ms não devem receber aumento de ritonavir ENVIRAR. Para pacientes com intervalo QT <450 ms, é um ECG em tratamento sugerido após aproximadamente 3 a 4 dias de terapia; pacientes com um intervalo QT intervalo> 480 ms ou prolongamento durante o pré-tratamento em> 20 ms deve interromper o INVIRASE / ritonavir.
Pacientes que necessitam de tratamento com medicamentos com potencial para aumentar o intervalo QT e o invirase / ritonavir concomitante
Tais combinações devem ser usadas apenas onde não terapia alternativa está disponível e os benefícios potenciais superam os benefícios riscos potenciais. Um ECG deve ser realizado antes do início do terapia concomitante e pacientes com intervalo QT> 450 ms não devem iniciar a terapia concomitante. Se o intervalo QT basal <450 ms, um tratamento O ECG deve ser realizado após 3-4 dias de terapia. Para pacientes demonstrando a aumento subsequente no intervalo QT para> 480 ms ou aumento em> 20 ms após iniciar a terapia concomitante, o médico deve usar a melhor clínica julgamento para interromper o INVIRASE / ritonavir ou a terapia concomitante ou ambos.
Uma consulta de cardiologia é recomendada se for um medicamento a descontinuação ou interrupção está sendo considerada com base no ECG avaliação.
Diabetes Mellitus / Hiperglicemia
Novo início de diabetes mellitus, exacerbação de preexistência diabetes mellitus e hiperglicemia foram relatados durante o pós-comercialização vigilância em pacientes infectados pelo HIV-1 que recebem terapia inibidora de protease. Alguns pacientes necessitaram de iniciação ou ajuste da dose de insulina ou oral agentes hipoglicêmicos para o tratamento desses eventos. Em alguns casos diabéticos ocorreu cetoacidose. Nos pacientes que interromperam terapia inibidora de protease, hiperglicemia persistiu em alguns casos. Porque esses eventos foram relatados voluntariamente durante a prática clínica, estimativas de frequência não pode ser feita e uma relação causal entre elas a terapia inibidora de protease e esses eventos não foram estabelecidos.
Hepatotoxicidade
Em pacientes com hepatite B ou C subjacente, cirrose, alcoolismo crônico e / ou outras anormalidades hepáticas subjacentes, houve relatos de agravamento da doença hepática.
Hemofilia
Houve relatos de sangramento espontâneo pacientes com hemofilia A e B tratados com inibidores da protease. Em alguns pacientes foi necessário fator VIII adicional. Na maioria dos casos relatados o tratamento com inibidores da protease foi continuado ou reiniciado. Um causal a relação entre a terapia com inibidores de protease e esses episódios não tem sido estabelecido.
Hiperlipidemia
Níveis elevados de colesterol e / ou triglicerídeos foram observado em alguns pacientes em uso de saquinavir em combinação com ritonavir. A elevação marcada nos níveis de triglicerídeos é um fator de risco para o desenvolvimento de pancreatite. Os níveis de colesterol e triglicerídeos devem ser monitorados antes início do regime posológico combinado de INVIRASE com ritonavir e em intervalos periódicos durante essa terapia. Nesses pacientes, distúrbios lipídicos deve ser gerenciado conforme clinicamente apropriado.
Intolerância à lactose
Cada cápsula contém lactose (forma anidra) 63,3 mg. Este a quantidade não deve induzir sintomas específicos de intolerância.
Redistribuição de gordura
Redistribuição / acumulação de gordura corporal, incluindo central obesidade, aumento de gordura dorsocervical (corcunda de búfalo), perda facial desperdício periférico, aumento dos seios e "aparência carsóide" foram observado em pacientes recebendo terapia anti-retroviral. O mecanismo e as consequências a longo prazo desses eventos são atualmente desconhecidas. Um causal relacionamento não foi estabelecido.
Síndrome de Reconstituição Imune
A síndrome de reconstituição imunológica foi relatada em pacientes tratados com terapia antirretroviral combinada, incluindo INVIRASE Durante a fase inicial do tratamento antirretroviral combinado, os pacientes cujo sistema imunológico responde pode desenvolver uma resposta inflamatória ao indolente ou infecções oportunistas residuais (como infecção por Mycobacterium avium) citomegalovírus, pneumonia por Pneumocystis jiroveci [PCP] ou tuberculose), que pode exigir mais avaliação e tratamento.
Distúrbios autoimunes (como a doença de Graves) polimiosite e síndrome de Guillain-Barré) também foram relatadas para ocorrer o cenário de reconstituição imunológica; no entanto, o tempo para iniciar é mais variável e pode ocorrer muitos meses após o início do tratamento.
Resistência / Resistência cruzada
Graus variáveis de resistência cruzada entre a protease do HIV-1 inibidores foram observados. Administração continuada da terapia INVIRASE após a perda da supressão viral pode aumentar a probabilidade de cruz resistência a outros inibidores da protease.
Informações de aconselhamento ao paciente
- Aconselhe o paciente a ler o paciente aprovado pela FDA rotulagem (Guia de Medicamentos).
Uma declaração para pacientes e profissionais de saúde é incluído no rótulo do frasco do produto: ALERTA: Descubra sobre medicamentos isso NÃO deve ser tomado com INVIRASE .
O INVIRASE não é uma cura para a infecção pelo HIV-1 e pacientes pode continuar a experimentar doenças associadas à infecção pelo HIV-1, incluindo infecções oportunistas. Os pacientes devem permanecer sob os cuidados de um médico ao usar o INVIRASE .
Aconselhe os pacientes a evitar fazer coisas que possam se espalhar Infecção por HIV-1 a outras pessoas.
- Não compartilhe agulhas ou outros equipamentos de injeção.
- Não compartilhe itens pessoais que possam ter sangue ou fluidos corporais neles, como escovas de dentes e lâminas de barbear.
- Não faça nenhum tipo de sexo sem proteção. Sempre pratique sexo seguro usando um preservativo de látex ou poliuretano para diminuir a chance de contato sexual com sêmen, secreções vaginais ou sangue.
- Não amamente. Não sabemos se o INVIRASE pode seja passado para o seu bebê no leite materno e se isso pode prejudicar o seu bebê. Além disso, as mães com HIV-1 não devem amamentar porque o HIV-1 pode ser passado o bebê no leite materno.
Gravidez
Um registro anti-retroviral de gravidez foi estabelecido. Vejo Gravidez para obter informações sobre como se inscrever.
Interações medicamentosas
O INVIRASE pode interagir com alguns medicamentos; portanto, aconselhe pacientes para relatar ao médico o uso de qualquer outra receita médica medicamentos sem receita médica ou produtos à base de plantas, particularmente St. Erva de John.
Prolongamento Intervalo de PR e QT
Informe os pacientes que o INVIRASE pode produzir alterações no eletrocardiograma (intervalo de PR ou prolongamento do intervalo QT). Pacientes devem consulte o médico se estiver com sintomas como tonturas, tonturas ou palpitações.
Redistribuição de gordura
Informe os pacientes que redistribuem ou acumulam gordura corporal pode ocorrer em pacientes recebendo inibidores de protease e que a causa e os efeitos a longo prazo da saúde dessas condições não são conhecidos no momento.
Instruções de dosagem
Aconselhe os pacientes O INVIRASE deve ser usado combinação com ritonavir, que inibe significativamente o saquinavir metabolismo para fornecer níveis plasmáticos aumentados de saquinavir.
Informe os pacientes que INVIRASE administrou com ritonavir deve ser tomado dentro de 2 horas após uma refeição completa. Quando o INVIRASE é tomado sem alimentos, concentrações de saquinavir no sangue são substancialmente reduzidos e podem resultar em nenhuma atividade antiviral. Aconselhar pacientes da importância de tomar seus medicamentos todos os dias, conforme prescrito para alcançar o máximo benefício. Os pacientes não devem alterar a dose ou interromper terapia sem consultar o médico. Se faltar uma dose, pacientes deve tomar a próxima dose o mais rapidamente possível. No entanto, o paciente não deve dobrar a próxima dose.
Toxicologia Não Clínica
Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade
Carcinogênese
Estudos de carcinogenicidade não encontraram indicação de atividade cancerígena em ratos e camundongos administrados com saquinavir aproximadamente 2 anos. Devido à biodisponibilidade limitada do saquinavir em animais, as exposições plasmáticas (valores da AUC) nas respectivas espécies foram aproximadamente 29% (usando rato) e 65% (usando rato) daqueles obtidos em humanos na dose clínica recomendada combinada com ritonavir.
Mutagênese
Estudos de mutagenicidade e genotoxicidade, com e sem a ativação metabólica, quando apropriado, mostrou que o saquinavir não possui atividade mutagênica in vitro em células bacterianas (teste de Ames) ou de mamíferos (Teste V79 / HPRT de pulmão de hamster chinês). O saquinavir não induz cromossômico dano in vivo no ensaio de micronúcleo do mouse ou in vitro no periférico humano linfócitos no sangue e não induz danos primários ao DNA in vitro no teste de síntese de DNA não programado.
Compromisso de fertilidade
Não foram relatados efeitos adversos na fertilidade e estudo de desempenho reprodutivo realizado em ratos. Por causa de limitado biodisponibilidade do saquinavir em animais, as exposições plasmáticas máximas alcançadas em ratos foram aproximadamente 26% daqueles obtidos em humanos no recomendado dose clínica combinada com ritonavir.
Use em populações específicas
Gravidez
Categoria de gravidez B
Estudos de reprodução realizados com saquinavir mostraram sem embriotoxicidade ou teratogenicidade em ratos e coelhos. Por causa de biodisponibilidade limitada do saquinavir em animais e / ou limitações de dosagem, o as exposições plasmáticas (valores da AUC) nas respectivas espécies foram de aproximadamente 29% (usando rato) e 21% (usando coelho) daqueles obtidos em humanos no dose clínica recomendada combinada com ritonavir. Experiência clínica em mulheres grávidas é limitada. O saquinavir deve ser utilizado durante a gravidez apenas se o benefício potencial justifica o risco potencial para o feto.
Registro de Gravidez Anti-retroviral
Monitorar os resultados materno-fetais das mulheres grávidas exposto a medicamentos anti-retrovirais, incluindo INVIRASE, um anti-retroviral Registro de Gravidez foi estabelecido. Os médicos são incentivados a se registrar pacientes ligando para 1-800-258-4263.
Mães de enfermagem
Os Centros de Controle e Prevenção de Doenças recomendo que as mães infectadas pelo HIV não amamentem seus bebês para evitar arriscando a transmissão pós-natal do HIV-1.
Não se sabe se o saquinavir é excretado em humanos leite. Devido ao potencial de transmissão do HIV-1 e ao potencial para reações adversas graves em lactentes, as mães devem ser instruídas não amamentar se estiver recebendo INVIRASE .
Uso pediátrico
A segurança e a atividade do saquinavir foram avaliadas em 68 indivíduos pediátricos com 4 meses a menos de 16 anos de idade tratados INVIRASE combinado com ritonavir ou com lopinavir / ritonavir em dois ensaios clínicos. Dados do estudo NV20911 demonstraram que o saquinavir combinado com doses baixas, o ritonavir forneceu níveis plasmáticos de saquinavir significativamente superior aos observados historicamente em adultos no aprovado dose. O estudo HIVNAT 017 durou muito termo 96 semanas de atividade e dados de segurança; no entanto, dados farmacocinéticos disso estudo não pôde ser validado.
O HIVNAT 017 foi um teste de braço aberto e braço único às duas centros na Tailândia que avaliaram o uso de INVIRASE (50 mg por kg duas vezes) administrado diariamente como cápsulas de 200 mg) com lopinavir / ritonavir (230 / 57,5 mg / m² duas vezes diariamente) por 96 semanas. Cinqüenta indivíduos de 4 anos a menos de 16 anos de idade foram inscrito. Nesta população experimental, o tratamento resultou em RNA do HIV-1 <400 cópias / mL na semana 96 em 78% dos indivíduos (RNA do HIV-1 <50 cópias por mL na semana 96 em 66%). A porcentagem média de linfócitos CD4 aumentou de 8% na triagem para 22% na semana 96.
O NV20911 foi um julgamento multinacional aberto que avaliou a farmacocinética, segurança e atividade do INVIRASE (50 mg por kg duas vezes ao dia como cápsulas de 200 mg, até a dose adulta de 1000 mg duas vezes ao dia) e solução oral de ritonavir mais ≥ 2 ARVs de fundo. Dezoito sujeitos 4 meses a menos de 6 anos de idade foram inscritos. Tratamento com O INVIRASE / ritonavir resultou em RNA do HIV-1 <400 cópias por mL na semana 48 pol 72% dos indivíduos (RNA do HIV-1 <50 cópias por mL na semana 48 em 61%). O a porcentagem de indivíduos com RNA do HIV-1 <50 cópias por mL na semana 48 foi de 61%. A porcentagem média de linfócitos CD4 aumentou de 29% na triagem para 34% na semana 48.
Saquinavir em estado estacionário as exposições observadas em ensaios pediátricos foram substancialmente mais altas que dados históricos em adultos em que QTc e PR dependentes da dose e exposição prolongamento foram observados. Embora as anormalidades no eletrocardiograma não tenham sido relatadas nesses ensaios pediátricos, os ensaios foram pequenos e não foram projetados para avaliar Intervalos de QT ou PR. Avaliação de modelagem e simulação de sugerem relações farmacocinéticas / farmacodinâmicas em indivíduos pediátricos é provável que seja provável reduzir a dose de INVIRASE para minimizar o risco de prolongamento do intervalo QT reduzir a eficácia antiviral. Além disso, não há dados de eficácia clínica disponível em doses de INVIRASE inferiores a 50 mg por kg em indivíduos pediátricos. Portanto, recomendações de doses pediátricas que são confiáveis e eficazes abaixo dos limites de preocupação com relação ao prolongamento do intervalo QT e PR não poderia ser determinado.
Uso geriátrico
Os ensaios clínicos do INVIRASE não incluíram suficiente número de indivíduos com 65 anos ou mais para determinar se eles respondem diferente dos assuntos mais jovens. Em geral, a dose é de INVIRASE em pacientes idosos deve ser realizado com cautela, tendo em mente a maior frequência de diminuição da função hepática, renal ou cardíaca e de doença concomitante ou outra terapia medicamentosa.
Função renal prejudicada
A depuração renal é uma via de eliminação menor; o A principal via de excreção do saquinavir é pelo metabolismo hepático. Portanto, nenhum ajuste inicial da dose é necessário para pacientes com doença renal deficiência. No entanto, pacientes com insuficiência renal grave ou renal em estágio terminal doença (DRT) não foi estudada e deve-se ter cautela quando prescrevendo INVIRASE nesta população.
Função hepática prejudicada
Nenhum ajuste posológico é necessário para o HIV-1 infectado doentes com compromisso hepático ligeiro ou moderado, com base em dados limitados. No pacientes com hepatite B ou C subjacente, cirrose, alcoolismo crônico e / ou outras anormalidades hepáticas subjacentes, houve relatos de piora doença hepática. ENVIADO quando administrado com ritonavir está contra-indicado em doentes com compromisso hepático grave.
A Tabela 5 resume o efeito do gel macio de saquinavir cápsulas e INVIRASE com e sem ritonavir na AUC média geométrica e Cmax de medicamentos co-administrados. A Tabela 6 resume o efeito do co-administrado medicamentos na AUC média geométrica e na Cmax do saquinavir.
Tabela 5: Efeito do saquinavir (+/- ritonavir) no
Farmacocinética de medicamentos co-administrados
Droga co-administrada | Cápsulas de gel macio de saquinavir ou cápsulas de gel macio de saquinavir / ritonavir | N | % Mudança para o medicamento co-administrado | |
AUC (IC95%) | Cmax (IC95%) | |||
Dose | ||||
Claritromicina 500 mg bid x 7 dias | ||||
Claritromicina | 1200 mg por dia x 7 dias | 12V | ↑ 45% (17-81%) | ↑ 39% (10-76%) |
Metabolito de claritromicina 14-OH | ↓ 24% (5-40%) | ↓ 34% (14-50%) | ||
Sildenafil 100 mg dose única | 1200 mg por dia x 8 dias | 27V | ↑ 210% (150-300%) | ↑ 140% (80-230%) |
Efavirenz 600 mg qd | 1200 mg por dia | 13V | ↓ 12% | ↓ 13% |
Dose de INVIRASE / ritonavir | ||||
Digoxina 0,5 mg dose única | 1000/100 mg bid x 16 dias | 16V | ↑ 49% (32-69%) ^ | ↑ 27% (5-54%) ^ |
R-metadona 60-120 mg por dia | 1000/100 mg bid x 14 dias | 12M | ↓ 19% (9-29%) ^ | NA |
Cetoconazol 200 mg / dia | 1000/100 mg bid | 12V | ↑ 168% (146-193%) ^ | ↑ 45% (32-59%) ^ |
Midazolam 7,5 mg dose única oral | 1000/100 mg bid | 16V | ↑ 1144% (975-1339%) ^ | ↑ 327% (264 -402%) ^ |
Rifabutina 150 mg q4d | 1000/100 mg bid | 11V | ↑ 60% †* (43-79%) ^ ↔§ (-10 a 13%) ^ | ↑ 111% †* (75-153%) ^ ↑ 68% § (38-105%) ^ |
↑ Indica um aumento médio na exposição por parte do
porcentagem indicada. ↓ Indica uma diminuição média da exposição pela porcentagem indicada. ↔ Não foi observada alteração estatisticamente significativa na exposição. * Comparado com rifabutin 150 mg QD ^ Intervalo de confiança de 90% † AUC0-96hr e Cmax da fração ativa (rifabutina + 25-O-desacetil rifabutin) §AUC0-96hr e Cmax apenas para rifabutina S Assuntos V Voluntários saudáveis M Indivíduos dependentes de metadona e HIV negativos. Nenhum dos 12 sujeitos apresentou sintomas de abstinência. NA Não disponível |
Tabela 6: Efeito dos medicamentos co-administrados no saquinavir
Farmacocinética
Droga co-administrada | Cápsulas de gel macio de saquinavir ou cápsulas de gel macio de saquinavir / dose de ritonavir | N | % Alteração para o saquinavir | |
AUC (IC95%) |
Cmax (IC95%) |
|||
Claritromicina 500 mg bid x 7 dias | 1200 mg por dia x 7 dias | 12V | ↑ 177% (108-269%) |
↑ 187% (105-300%) |
Efavirenz 600 mg qd | 1200 mg por dia | 13V | ↓ 62% | ↓ 50% |
Indinavir 800 mg q8h x 2 dias | Dose única de 1200 mg | 6V | ↑ 364% (190-644%) |
↑ 299% (138-568%) |
Ritonavir 400 mg bid x 14 dias | 400 mg bid x 14 dias † | 8V | ↑ 121% (7-359%) |
↑ 64% § |
Lopinavir / ritonavir Evidências de vários ensaios clínicos indicam que as concentrações de saquinavir alcançadas com saquinavir 1000 mg + lopinavir / ritonavir 400/100 mg BID são semelhantes às obtidas após saquinavir / ritonavir 1000/100 mg BID |
||||
Droga co-administrada | Dose de INVIRASE ou INVIRASE / ritonavir | N | % Alteração para o saquinavir | |
AUC (IC95%) | Cmax (IC95%) | |||
Atazanavir 300 mg qd | 1600/100 mg qd | 18S | ↑ 60% (16-122%) |
↑ 42% (10-84%) |
Ritonavir 100 mg bid | 1000 mg bid ‡ | 24S | ↑ 1124% | ↑ 1325% |
Tenofovir 300 mg qd | 1000 mg bid / 100 mg bid | 18S | ↔ | ↔ |
Tipranavir 500 mg + ritonavir 200 mg bid | 600 mg bid / 100 mg bid | 20S | ↓ 76% (68-81%) ^ |
↓ 70% (60-77%) ^ |
Omeprazol 40 mg qd x 5 dias | 1000/100 mg bid x 15 dias | 19V | ↑ 82% (37-234%) ^ |
↑ 75% (31-234%) ^ |
Cetoconazol 200 mg / dia | 1000 mg bid / 100 mg bid | 20V | ↔^ | ↔ |
Rifabutin 150 mg q3d | 1000 mg bid / 100 mg bid | 19V | ↓ 13% (-31% a 9%) ^ |
↓ 15% (-32% a 7%) ^ |
↑ Indica um aumento médio na exposição por parte do
porcentagem indicada. ↓ Indica uma diminuição média da exposição pela porcentagem indicada. ↔ Alteração média <10% † Comparado às cápsulas de gel macio de saquinavir, regime de 1200 mg por dose (n = 33). ‡ Comparado ao regime INVIRASE 600 mg tid (n = 114). § Não atingiu significância estatística. ^ Intervalo de confiança de 90% S Assuntos V Voluntários saudáveis |
Os medicamentos antivirais HIV-1 didanosina, tenofovir e não se prevê que a zidovudina tenha um efeito clinicamente significativo no farmacocinética do saquinavir com e sem ritonavir. Não clinicamente efeito significativo nos parâmetros farmacocinéticos da enfuvirtida foi observado com a administração concomitante de INVIRASE / ritonavir. Não clinicamente significativo foi observado efeito nos parâmetros farmacocinéticos do saquinavir administração concomitante de fosamprenavir.
Categoria de gravidez B
Estudos de reprodução realizados com saquinavir mostraram sem embriotoxicidade ou teratogenicidade em ratos e coelhos. Por causa de biodisponibilidade limitada do saquinavir em animais e / ou limitações de dosagem, o as exposições plasmáticas (valores da AUC) nas respectivas espécies foram de aproximadamente 29% (usando rato) e 21% (usando coelho) daqueles obtidos em humanos no dose clínica recomendada combinada com ritonavir. Experiência clínica em mulheres grávidas é limitada. O saquinavir deve ser utilizado durante a gravidez apenas se o benefício potencial justifica o risco potencial para o feto.
Registro de Gravidez Anti-retroviral
Monitorar os resultados materno-fetais das mulheres grávidas exposto a medicamentos anti-retrovirais, incluindo INVIRASE, um anti-retroviral Registro de Gravidez foi estabelecido. Os médicos são incentivados a se registrar pacientes ligando para 1-800-258-4263.
As seguintes reações adversas são discutidas em maior detalhe em outras seções da rotulagem :
- Prolongamento do intervalo PR
- Prolongamento do intervalo QT
Experiência em ensaios clínicos em indivíduos adultos
Porque os ensaios clínicos são realizados amplamente condições variadas, taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de a o medicamento não pode ser comparado diretamente às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e pode não refletir as taxas observadas na prática clínica.
O banco de dados de segurança original do INVIRASE consistia em a total de 574 indivíduos adultos que receberam saquinavir 600 mg isoladamente ou dentro combinação com ZDV ou ddC. A dose combinada de ritonavir é baseada em 352 Indivíduos infectados pelo HIV-1 e 166 indivíduos saudáveis que receberam vários combinações de saquinavir (gel duro ou cápsulas de gel macio) com ritonavir.
A dose recomendada de INVIRASE é de 1000 mg duas vezes ao dia co-administrado com ritonavir 100 mg duas vezes ao dia, em combinação com outros agentes anti-retrovirais. A Tabela 2 lista os eventos adversos de grau 2, 3 e 4 que ocorreu em ≥ 2% dos indivíduos que receberam cápsulas de gel mole de saquinavir com ritonavir (1000/100 mg bid).
Tabela 2: Eventos adversos de grau 2, 3 e 4 (todos
Causalidadea) Relatado em ≥ 2% dos indivíduos adultos no MaxCmin
1 Estudo das cápsulas de gel mole de saquinavir em combinação com o ritonavir 1000/100
mg duas vezes ao dia
Eventos adversos | Cápsulas de gel macio de saquinavir 1000 mg mais Ritonavir 100 mg bid (48 semanas) N = 148 n (% = n / N) |
Distúrbios endócrinos | |
Diabetes mellitus / hiperglicemia | 4 (3) |
Lipodistrofia | 8 (5) |
Distúrbios gastrointestinais | |
Náusea | 16 (11) |
Vômitos | 11 (7) |
Diarréia | 12 (8) |
Dor abdominal | 9 (6) |
Constipação | 3 (2) |
Distúrbios gerais e condições do local de administração | |
Fadiga | 9 (6) |
Febre | 5 (3) |
Distúrbios músculo-esqueléticos | |
Dor nas costas | 3 (2) |
Distúrbios respiratórios | |
Pneumonia | 8 (5) |
Bronquite | 4 (3) |
Gripe | 4 (3) |
Sinusite | 4 (3) |
Distúrbios dermatológicos | |
Erupção cutânea | 5 (3) |
Prurido | 5 (3) |
Lábios / pele secos | 3 (2) |
Eczema | 3 (2) |
aInclui eventos com relacionamento desconhecido para estudar droga |
A experiência limitada está disponível em três ensaios que investiga a farmacocinética do comprimido revestido por película INVIRASE 500 mg comparado com a cápsula INVIRASE 200 mg em voluntários saudáveis (n = 140). Em dois destes ensaios, o saquinavir foi combinado com ritonavir; no outro julgamento o saquinavir foi administrado como medicamento único. O comprimido INVIRASE e a cápsula formulações foram igualmente toleradas. Os eventos adversos mais comuns foram distúrbios gastrointestinais (como náusea, vômito e diarréia). Semelhante a biodisponibilidade foi demonstrada e não houve diferenças clinicamente significativas em exposições ao saquinavir foram observadas. Assim, perfis de segurança semelhantes são esperados entre as duas formulações de inversor.
Um estudo que investiga a interação medicamentosa rifampicina 600 mg / dia diariamente e INVIRASE 1000 mg / ritonavir 100 mg duas vezes ao dia matriculou 28 voluntários saudáveis. Onze dos 17 voluntários saudáveis (65%) expostos concomitantemente à rifampicina e o INVIRASE / ritonavir se desenvolveu grave toxicidade hepatocelular que se apresentou como aumento das transaminases hepáticas. No alguns indivíduos, as transaminases aumentaram até> 20 vezes o limite superior de normal e foram associados a sintomas gastrointestinais, incluindo abdominais dor, gastrite, náusea e vômito. Após a descontinuação dos três medicamentos, sintomas clínicos diminuídos e aumento das transaminases hepáticas normalizado.
Reações adversas adicionais relatadas durante a clínica Ensaios com Saquinavir
Doenças do sangue e do sistema linfático : anemia anemia hemolítica, leucopenia, linfadenopatia, neutropenia, pancitopenia trombocitopenia
Cardiopatias: sopro cardíaco, síncope
Distúrbios do ouvido e do labirinto: zumbido
Afecções oculares: deficiência visual
Distúrbios gastrointestinais : desconforto abdominal ascite, dispepsia, disfagia, eructação, flatulência, gastrite hemorragia gastrointestinal, obstrução intestinal, boca seca, mucosa ulceração, pancreatite
Perturbações gerais e alterações no local de administração : anorexia, astenia, dor no peito, edema, letargia, síndrome de desperdício, peso aumentado
Distúrbios hepatobiliares: hepatite ativa crônica hepatite, hepatomegalia, hiperbilirrubinemia, icterícia, hipertensão portal
Distúrbios do sistema imunológico : reação alérgica
Investigações: Aumento da ALT, aumento da AST, sangue a creatina fosfoquinase aumentou, aumentou a fosfatase alcalina, o aumento de GGT amilase elevada, LDH elevado
Distúrbios do metabolismo e nutrição : aumentado ou diminuição do apetite, desidratação, hipertrigliceridemia
Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos : artralgia, espasmos musculares, mialgia, poliartrite
Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incl cistos e pólipos): leucemia mielóide aguda, papilomatose
Distúrbios do sistema nervoso: confusão, convulsões coordenação anormal, tontura, disgeusia, dor de cabeça, hipoestesia, hemorragia intracraniana que leva à morte, perda de consciência, parestesia neuropatia periférica, sonolência, tremor
Distúrbios psiquiátricos : ansiedade, depressão insônia, distúrbio da libido, distúrbio psicótico, distúrbio do sono, tentativa de suicídio
Distúrbios renais e urinários : nefrolitíase
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais : tosse, dispnéia
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos : acne alopecia, dermatite bolhosa, erupção medicamentosa, eritema, cutânea grave reação associada ao aumento dos testes de função hepática, Stevens-Johnson síndrome, sudorese aumentada, urticária
Distúrbios vasculares : hipertensão, hipotensão tromboflebite, vasoconstrição periférica
Experiência em ensaios clínicos em indivíduos pediátricos
Dados de segurança limitados estão disponíveis em dois pediatras ensaios clínicos de cápsulas de gel duro de saquinavir (aproximadamente 50 mg por kg duas vezes diariamente) utilizado em combinação com doses baixas de ritonavir ou lopinavir / ritonavir. Esses ensaios incluíram indivíduos pediátricos com 4 meses de idade 16 anos. No estudo HIVNAT 017 (INVIRASE + lopinavir / ritonavir), adverso eventos foram relatados em 90% dos 50 indivíduos inscritos. O mais comum eventos adversos relatados considerados relacionados ao tratamento do estudo foram diarréia (18%) e vômitos (10%). No estudo NV20911 (INVIRASE + ritonavir), 4 indivíduos (22% dos 18 inscritos) sofreram eventos adversos que foram considerados relacionados com INVIRASE + ritonavir. Esses eventos (n) foram vômitos (3), abdominais dor (1) e diarréia (1). Todos os eventos adversos relatados foram leves ou moderados intensidade. O perfil de reação adversa do INVIRASE nos ensaios pediátricos é semelhante ao observado em ensaios com adultos.
Experiência pós-comercialização
Eventos adversos adicionais identificados durante o pós-comercialização o uso é semelhante ao observado em ensaios clínicos com INVIRASE e cápsulas de gel macio de saquinavir isoladamente ou em combinação com ritonavir. Porque esses eventos são relatados voluntariamente de uma população de tamanho incerto nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer um relação causal com a exposição INVIRASE. Além disso, torsades de pointes tem foi relatado raramente.
Existe uma experiência limitada de sobredosagem com saquinavir.
Não foram observadas toxicidades ou sequelas agudas em 1 sujeito que ingeriram 8 gramas de INVIRASE em dose única. O sujeito foi tratado indução de emese dentro de 2 a 4 horas após a ingestão. Um segundo assunto ingeriu 2,4 gramas de INVIRASE em combinação com 600 mg de ritonavir e experimentou dor na garganta que durou 6 horas e depois resolveu. Em um estudo exploratório de Fase II da dosagem oral com INVIRASE a 7200 mg por dia (1200 mg q4h), não houve toxicidade grave relatada nos primeiros 25 semanas de tratamento.
O tratamento de sobredosagem com saquinavir deve consistir em medidas gerais de apoio, incluindo o monitoramento de sinais vitais e ECG e observações do estado clínico do paciente. Como o saquinavir é altamente ligada à proteína, é improvável que a diálise seja benéfica na remoção significativa de a substância ativa.
O intervalo QTcS foi avaliado em um placebo randomizado e estudo cruzado controlado com moxifloxacina 400 mg uma vez ao dia) em 59 adultos saudáveis, com medições de ECG no dia 3. A média máxima (95% superior limite de confiança) diferenças no intervalo QTcS do placebo após a correção da linha de base foi de 18,9 (22,0) e 30,2 (33,4) ms por 1000/100 mg duas vezes 1500/100 mg diariamente e supraterapêuticos duas vezes ao dia de INVIRASE / ritonavir respectivamente. Há um efeito tardio entre a alteração do intervalo QTc e o medicamento concentrações, com o QTcS máximo corrigido na linha de base ajustado por placebo observado em cerca de 12 a 20 horas após a dose. INVIRASE / ritonavir 1500/100 mg duas vezes ao dia resultou em uma Cmax média do dia 3 de INVIRASE aproximadamente 1,4 vezes maior que a Cmax média observada no dia 3 com a dose terapêutica aprovada em saúde voluntários (dentro do mesmo estudo). O QTcS neste estudo foi QT / RR0,319 para machos e QT / RR0,337 para as mulheres, que são semelhantes às de Fridericia correção (QTcF = QT / RR0,3333).
Os prolongamentos do intervalo PR e QRS também foram observados indivíduos que recebem INVIRASE / ritonavir no mesmo estudo do dia 3. O máximo diferença média (limite de confiança superior a 95%) em relação ao placebo no intervalo PR após a correção da linha de base foram 28,6 (31,6) e 38,4 (41,4) ms para 1000/100 mg duas vezes ao dia e supraterapêutico 1500/100 mg duas vezes ao dia saquinavir / ritonavir respectivamente. A diferença média máxima (95% do limite superior de confiança) de o placebo no intervalo QRS após a correção da linha de base foi de 2,9 (3,9) e 4,4 (5,3) ms para 1000/100 mg duas vezes ao dia e supraterapêutico 1500/100 mg duas vezes ao dia INVIRASE / ritonavir, respectivamente. Neste estudo, usando indivíduos saudáveis, PR prolongamento do intervalo de> 200 ms também foi observado em 40% e 47% indivíduos que recebem INVIRASE / ritonavir 1000/100 mg bid e 1500/100 mg bid respectivamente, no dia 3. Três (3%) dos indivíduos no controle ativo o braço da moxifloxacina e 5% no braço do placebo apresentaram prolongamento da PR > 200 ms.
Droga co-administrada | Cápsulas de gel macio de saquinavir ou cápsulas de gel macio de saquinavir / dose de ritonavir | N | % Alteração para o saquinavir | |
AUC (IC95%) |
Cmax (IC95%) |
|||
Claritromicina 500 mg bid x 7 dias | 1200 mg por dia x 7 dias | 12V | ↑ 177% (108-269%) |
↑ 187% (105-300%) |
Efavirenz 600 mg qd | 1200 mg por dia | 13V | ↓ 62% | ↓ 50% |
Indinavir 800 mg q8h x 2 dias | Dose única de 1200 mg | 6V | ↑ 364% (190-644%) |
↑ 299% (138-568%) |
Ritonavir 400 mg bid x 14 dias | 400 mg bid x 14 dias † | 8V | ↑ 121% (7-359%) |
↑ 64% § |
Lopinavir / ritonavir Evidências de vários ensaios clínicos indicam que as concentrações de saquinavir alcançadas com saquinavir 1000 mg + lopinavir / ritonavir 400/100 mg BID são semelhantes às obtidas após saquinavir / ritonavir 1000/100 mg BID |
||||
Droga co-administrada | Dose de INVIRASE ou INVIRASE / ritonavir | N | % Alteração para o saquinavir | |
AUC (IC95%) | Cmax (IC95%) | |||
Atazanavir 300 mg qd | 1600/100 mg qd | 18S | ↑ 60% (16-122%) |
↑ 42% (10-84%) |
Ritonavir 100 mg bid | 1000 mg bid ‡ | 24S | ↑ 1124% | ↑ 1325% |
Tenofovir 300 mg qd | 1000 mg bid / 100 mg bid | 18S | ↔ | ↔ |
Tipranavir 500 mg + ritonavir 200 mg bid | 600 mg bid / 100 mg bid | 20S | ↓ 76% (68-81%) ^ |
↓ 70% (60-77%) ^ |
Omeprazol 40 mg qd x 5 dias | 1000/100 mg bid x 15 dias | 19V | ↑ 82% (37-234%) ^ |
↑ 75% (31-234%) ^ |
Cetoconazol 200 mg / dia | 1000 mg bid / 100 mg bid | 20V | ↔^ | ↔ |
Rifabutin 150 mg q3d | 1000 mg bid / 100 mg bid | 19V | ↓ 13% (-31% a 9%) ^ |
↓ 15% (-32% a 7%) ^ |
↑ Indica um aumento médio na exposição por parte do
porcentagem indicada. ↓ Indica uma diminuição média da exposição pela porcentagem indicada. ↔ Alteração média <10% † Comparado às cápsulas de gel macio de saquinavir, regime de 1200 mg por dose (n = 33). ‡ Comparado ao regime INVIRASE 600 mg tid (n = 114). § Não atingiu significância estatística. ^ Intervalo de confiança de 90% S Assuntos V Voluntários saudáveis |
Os medicamentos antivirais HIV-1 didanosina, tenofovir e não se prevê que a zidovudina tenha um efeito clinicamente significativo no farmacocinética do saquinavir com e sem ritonavir. Não clinicamente efeito significativo nos parâmetros farmacocinéticos da enfuvirtida foi observado com a administração concomitante de INVIRASE / ritonavir. Não clinicamente significativo foi observado efeito nos parâmetros farmacocinéticos do saquinavir administração concomitante de fosamprenavir.
Microbiologia
Mecanismo de ação
O saquinavir é um inibidor da protease do HIV-1. Protease do HIV-1 é uma enzima necessária para a clivagem proteolítica da poliproteína viral precursores de proteínas funcionais individuais encontradas em partículas de HIV-1. O saquinavir é um análogo de substrato semelhante ao peptídeo que se liga à protease local ativo e inibe a atividade da enzima. Inibição do saquinavir evita a clivagem das poliproteínas virais que resultam na formação de partículas virais não infecciosas imaturas.
Atividade antiviral
A atividade antiviral do saquinavir foi avaliada em linhas celulares linfoblastóides e monocíticas e em linfócitos do sangue periférico em cultura celular. O saquinavir inibiu a atividade do HIV-1 tanto na forma aguda quanto na células cronicamente infectadas. Valores de EC50 e EC90 (50% e 90% inibidores concentrações) variaram de 1 a 30 nM e 5 a 80 nM, respectivamente. No presença de 40% de soro humano, a EC50 média de saquinavir em laboratório a cepa HIV-1 RF nas células MT4 foi de 37,7 ± 5 nM, representando 4 vezes aumento no valor de EC50. Na cultura celular, o saquinavir demonstrou aditivo efeitos sinérgicos contra o HIV-1 em combinação com a transcriptase reversa inibidores (didanosina, lamivudina, nevirapina, estavudina e zidovudina) sem citotoxicidade aumentada. Saquinavir em combinação com a protease inibidores amprenavir, atazanavir ou lopinavir resultaram em sinergia atividade antiviral. O saquinavir exibiu atividade antiviral na cultura celular contra clados de HIV-1 A-H (os valores de EC50 variaram de 0,9 a 2,5 nM). EC50 e EC90 os valores de saquinavir contra isolados de HIV-2 na cultura celular variaram de 0,25 nM a 14,6 nM e 4,65 nM a 28,6 nM, respectivamente.
Resistência
Isolados de HIV-1 com susceptibilidade reduzida ao saquinavir foram selecionados durante a passagem na cultura celular. Análises genotípicas destes isolados mostraram várias substituições de aminoácidos na protease do HIV-1. Somente as substituições G48V e L90M foram associadas à susceptibilidade reduzida a saquinavir e conferiu um aumento no valor de EC50 de 8 e 3 vezes respectivamente.
Isolados de HIV-1 com susceptibilidade reduzida (≥ 4 vezes aumento no valor de EC50) para o saquinavir emergiu em alguns indivíduos tratados ENVIAR. A análise genotípica desses isolados identificou a resistência conferindo substituições de aminoácidos primários na protease G48V e L90M e secundária substituições L10I / R / V, I54V / L, A71V / T, G73S, V77I, V82A e I84V que contribuiu com resistência adicional ao saquinavir. Quarenta e um isolados de 37 indivíduos que falharam na terapia com INVIRASE tiveram uma diminuição mediana na suscetibilidade ao saquinavir de 4,3 vezes.
O grau de redução na suscetibilidade à cultura celular depende do saquinavir de isolados clínicos com substituições G48V e L90M o número de substituições secundárias presentes. Em geral, níveis mais altos de resistência estão associadas a um maior número de substituições apenas em associação com uma ou ambas as substituições primárias G48V e L90M. Não atualmente existem dados disponíveis para abordar o desenvolvimento de resistência em doentes a receber saquinavir / ritonavir.
Resistência cruzada
Entre os inibidores de protease, a resistência cruzada variável tem foi observado. Em um estudo clínico, 22 isolados de HIV-1 com redução suscetibilidade (aumento> 4 vezes no valor de EC50) ao saquinavir a seguir a terapia com INVIRASE foi avaliada quanto à resistência cruzada ao amprenavir indinavir, nelfinavir e ritonavir. Seis dos 22 isolados (27%) permaneceram suscetíveis a todos os 4 inibidores de protease, 12 dos 22 isolados (55%) retidos suscetibilidade a pelo menos um dos inibidores da protease e 4 dos 22 isolados (18%) apresentaram ampla resistência cruzada a todos os inibidores da protease. Dezesseis (73%) e 11 (50%) dos 22 isolados permaneceram suscetíveis (<4 vezes) amprenavir e indinavir, respectivamente. Quatro de 16 (25%) e nove de 21 (43%) com os dados disponíveis permaneceram suscetíveis ao nelfinavir e ritonavir respectivamente.
Após falha do tratamento com amprenavir, resistência cruzada o saquinavir foi avaliado. Isolados de HIV-1 de 22/22 indivíduos que falham tratamento com amprenavir e contendo uma ou mais substituições M46L / I I50V, I54L, V32I, I47V e I84V eram suscetíveis ao saquinavir.
Estudos clínicos
Descrição dos estudos clínicos em adultos
Num estudo clínico randomizado, duplo-cego NV14256 pol indivíduos adultos com experiência em zidovudina e infectados pelo HIV-1, INVIRASE em combinação com zalcitabina2 demonstrou ser superior a INVIRASE ou zalcitabina em monoterapia na diminuição da incidência cumulativa de clínica progressão da doença para eventos ou morte que definem a AIDS. Em outro randomizado estude ACTG229 / NV14255, indivíduos com infecção avançada pelo HIV-1 com histórico de tratamento prolongado com zidovudina foram administrados INVIRASE 600 mg (três vezes diariamente) + zidovudina + zalcitabina. Os indivíduos que receberam este regime tiveram experiência maiores aumentos no CD4+ contagem de células em comparação com aqueles que recebeu INVIRASE + zidovudina ou zalcitabina + zidovudina. Deve-se notar os regimes de tratamento do HIV utilizados nesses ensaios clínicos são não mais considerado padrão de atendimento.
No estudo MaxCmin1, cápsula de gel de saquinavir 1000 mg duas vezes ao dia, co-administrado com ritonavir, 100 mg duas vezes ao dia foi avaliado em a população heterogênea de 148 indivíduos infectados pelo HIV-1. Um total de 42 sujeitos inscritos foram tratamento na ̄ ve e 106 indivíduos foram submetidos a tratamento (de quais 52 indivíduos tinham RNA do HIV-1 <400 cópias / mL no início do estudo). Resultados mostrados que 91/148 (61%) indivíduos alcançaram e / ou sofreram um RNA do HIV-1 <400 cópias por mL na conclusão de 48 semanas de tratamento.
2Não está mais disponível nos EUA