EC Naprosyn (Oral)

Os comprimidos NAPROSYN, EC-NAPROSYN e ANAPROX DS são indicados para:

o alívio dos sinais e sintomas de :

• artrite reumatóide
• osteoartrite
• espondilite anquilosante
• Artrite idiopática juvenil poliarticular

Os comprimidos NAPROSYN e ANAPROX DS também são indicados para :

o alívio dos sinais e sintomas de :

• tendinite
• bursite
• gota aguda

a gestão de:

• dor
• dismenorreia primária

Instruções gerais de dosagem

Considere cuidadosamente os benefícios e riscos potenciais dos comprimidos NAPROSYN, EC-NAPROSYN e ANAPROX DS e outras opções de tratamento antes de decidir usar os comprimidos NAPROSYN, EC-NAPROSYN e ANAPROX DS. Use a dose eficaz mais baixa pela menor duração, consistente com as metas individuais de tratamento do paciente.

Após observar a resposta à terapia inicial com os comprimidos NAPROSYN, EC-NAPROSYN ou ANAPROX DS, a dose e a frequência devem ser ajustadas para atender às necessidades de um paciente.

Para manter a integridade do revestimento entérico, o comprimido EC-NAPROSYN não deve ser quebrado, esmagado ou mastigado durante a ingestão.

Produtos contendo naproxeno, como NAPROSYN, EC-NAPROSYN e ANAPROX DS, e outros produtos de naproxeno não devem ser usados concomitantemente, pois todos circulam no plasma como ânion naproxeno.

Artrite reumatóide, osteoartrite e espondilite anquilosante

As dosagens recomendadas de comprimidos NAPROSYN, ANAPROX DS e EC-NAPROSYN são mostradas na Tabela 1.

Tabela 1: Dosagens recomendadas para comprimidos NAPROSYN, ANAPROX DS e EC-NAPROSYN

Durante a administração prolongada, a dose de naproxeno pode ser ajustada para cima ou para baixo, dependendo da resposta clínica do paciente. Uma dose diária mais baixa pode ser suficiente para administração a longo prazo. As doses da manhã e da noite não precisam ser iguais em tamanho e a administração do medicamento com mais frequência do que duas vezes ao dia não é necessária.

As doses da manhã e da noite não precisam ser iguais em tamanho e a administração do medicamento com mais frequência do que duas vezes ao dia geralmente não faz diferença na resposta.

Em pacientes que toleram bem doses mais baixas, a dose pode ser aumentada para naproxeno 1500 mg / dia por períodos limitados de até 6 meses, quando é necessário um nível mais alto de atividade anti-inflamatória / analgésica. Ao tratar esses pacientes com naproxeno 1500 mg / dia, o médico deve observar benefícios clínicos aumentados suficientes para compensar o risco potencial aumentado.

Artrite idiopática juvenil poliarticular

As formas de dosagem de naproxeno sólido-oral podem não permitir a titulação flexível da dose necessária em pacientes pediátricos com artrite idiopática juvenil poliarticular. Uma formulação líquida pode ser mais apropriada para dosagem baseada em peso e devido à necessidade de flexibilidade da dose em crianças.

Em pacientes pediátricos, doses de 5 mg / kg / dia produziram níveis plasmáticos de naproxeno semelhantes aos observados em adultos que tomam 500 mg de naproxeno. A dose diária total recomendada de naproxeno é de aproximadamente 10 mg / kg, administrada em 2 doses divididas. A dosagem nos comprimidos NAPROSYN não é apropriada para crianças com peso inferior a 50 kg.

Manejo da dor, dismenorreia primária e tendinite aguda e bursite

A dose inicial recomendada de comprimidos de ANAPROX DS (naproxeno sódico) é de 550 mg, seguida de 550 mg a cada 12 horas ou 275 mg (metade de um comprimido de 550 mg) a cada 6 a 8 horas, conforme necessário. A dose diária total inicial não deve exceder 1375 mg (dois comprimidos e meio) de naproxeno sódico. Posteriormente, a dose diária total não deve exceder 1100 mg de naproxeno sódico. Como o sal de sódio do naproxeno é absorvido mais rapidamente, o ANAPROX DS é recomendado para o tratamento de condições dolorosas agudas quando se deseja o início imediato do alívio da dor. Os comprimidos NAPROSYN também podem ser usados. A dose inicial recomendada de comprimidos de NAPROSYN é de 500 mg, seguida de 250 mg (metade de um comprimido de 500 mg de NAPROSYN) a cada 6-8 horas, conforme necessário.. A dose diária total não deve exceder 1250 mg de naproxeno.

EC-NAPROSYN não é recomendado para o tratamento inicial da dor aguda porque a absorção de naproxeno é atrasada em comparação com outros produtos que contêm naproxeno.

Gota aguda

A dose inicial recomendada é de 750 mg (um comprimido e meio) de comprimidos NAPROSYN, seguida de 250 mg (meio comprimido) a cada 8 horas até o ataque diminuir. O ANAPROX DS também pode ser utilizado na dose inicial de 825 mg (um comprimido e meio), seguido de 275 mg (meio comprimido) a cada 8 horas. EC-NAPROSYN não é recomendado devido ao atraso na absorção.

Não intercambiabilidade com outras formulações de naproxeno

Diferentes doses e formulações (por exemplo,., comprimidos, suspensão) de naproxeno não são intercambiáveis. Essa diferença deve ser levada em consideração ao alterar pontos fortes ou formulações.

Os comprimidos NAPROSYN, EC-NAPROSYN e ANAPROX DS estão contra-indicados nos seguintes pacientes :

• Hipersensibilidade conhecida (por exemplo,., reações anafiláticas e reações cutâneas graves) ao naproxeno ou a qualquer componente do medicamento
• História de asma, urticária ou outras reações alérgicas após tomar aspirina ou outros AINEs. Reações anafiláticas graves, às vezes fatais, a AINEs foram relatadas nesses pacientes
• Na configuração da cirurgia de revascularização do miocárdio (CABG)

AVISO

Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.

PRECAUÇÕES

Eventos trombóticos cardiovasculares

Ensaios clínicos de vários AINEs seletivos e não seletivos de COX-2 com duração de até três anos mostraram um risco aumentado de eventos trombóticos cardiovasculares graves (CV), incluindo infarto do miocárdio (IM) e acidente vascular cerebral, que podem ser fatais. Com base nos dados disponíveis, não está claro que o risco de eventos trombóticos CV seja semelhante para todos os AINEs. O aumento relativo de eventos trombóticos CV graves em relação à linha de base conferida pelo uso de AINEs parece ser semelhante naqueles com e sem doença CV conhecida ou fatores de risco para doença CV. No entanto, pacientes com doença CV conhecida ou fatores de risco tiveram uma incidência absoluta mais alta de eventos trombóticos CV graves em excesso, devido ao aumento da taxa de linha de base. Alguns estudos observacionais descobriram que esse risco aumentado de eventos trombóticos CV graves começou nas primeiras semanas de tratamento. O aumento do risco trombótico CV foi observado de maneira mais consistente em doses mais altas.

Para minimizar o risco potencial de um evento CV adverso em pacientes tratados com AINEs, use a dose eficaz mais baixa pela menor duração possível. Médicos e pacientes devem permanecer alertas para o desenvolvimento de tais eventos, durante todo o curso do tratamento, mesmo na ausência de sintomas CV anteriores. Os pacientes devem ser informados sobre os sintomas de eventos CV graves e as etapas a serem tomadas se ocorrerem.

Não há evidências consistentes de que o uso simultâneo de aspirina atenue o risco aumentado de eventos trombóticos CV graves associados ao uso de AINEs. O uso simultâneo de aspirina e um AINE, como o naproxeno, aumenta o risco de eventos gastrointestinais graves (GI).

Postagem de status Cirurgia do Bypass da artéria coronária (CABG)

Dois grandes ensaios clínicos controlados de um AINE seletivo de COX-2 para o tratamento da dor nos primeiros 10 a 14 dias após a cirurgia de revascularização miocárdica encontraram uma incidência aumentada de infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral. Os AINEs são contra-indicados na configuração do CABG

Pacientes pós-IM

Estudos observacionais realizados no Registro Nacional Dinamarquês demonstraram que os pacientes tratados com AINEs no período pós-IM estavam em risco aumentado de reinfarção, morte relacionada ao CV e mortalidade por todas as causas a partir da primeira semana de tratamento. Nesta mesma coorte, a incidência de morte no primeiro ano após o MI foi de 20 por 100 pessoas / ano em pacientes tratados com AINE, em comparação com 12 por 100 pessoas / ano em pacientes não expostos ao AINE. Embora a taxa absoluta de mortalidade tenha diminuído um pouco após o primeiro ano após o MI, o aumento do risco relativo de morte nos usuários de AINEs persistiu durante pelo menos os próximos quatro anos de acompanhamento.

Evite o uso de comprimidos NAPROSYN, EC-NAPROSYN e ANAPROX DS em pacientes com um IM recente, a menos que se espere que os benefícios superem o risco de eventos trombóticos CV recorrentes. Se os comprimidos de NAPROSYN, EC-NAPROSYN e ANAPROX DS forem usados em pacientes com IM recente, monitore os pacientes quanto a sinais de isquemia cardíaca.

Sangramento gastrointestinal, ulceração e perfuração

Os AINEs, incluindo naproxeno, causam eventos adversos gastrointestinais graves (GI), incluindo inflamação, sangramento, ulceração e perfuração do esôfago, estômago, intestino delgado ou intestino grosso, que podem ser fatais. Esses eventos adversos graves podem ocorrer a qualquer momento, com ou sem sintomas de aviso prévio, em pacientes tratados com AINEs.

Apenas um em cada cinco pacientes que desenvolvem um evento adverso grave de IG superior na terapia com AINEs é sintomático. Úlceras gastrointestinais superiores, sangramento grave ou perfuração causada por AINEs ocorreram em aproximadamente 1% dos pacientes tratados por 3-6 meses e em cerca de 2% a 4% dos pacientes tratados por um ano. No entanto, mesmo a terapia com AINEs a curto prazo não deixa de ter riscos.

Fatores de risco para sangramento, ulceração e perfuração de IG

Pacientes com histórico prévio de úlcera péptica e / ou sangramento gastrointestinal que usaram AINEs tiveram um risco maior que 10 vezes maior de desenvolver um sangramento gastrointestinal em comparação com pacientes sem esses fatores de risco. Outros fatores que aumentam o risco de sangramento gastrointestinal em pacientes tratados com AINEs incluem maior duração da terapia com AINEs; uso concomitante de corticosteróides orais, aspirina, anticoagulantes ou inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS); fumar; uso de álcool; idade mais velha; e mau estado geral de saúde. A maioria dos relatórios pós-comercialização de eventos fatais de IG ocorreu em pacientes idosos ou debilitados. Além disso, pacientes com doença hepática avançada e / ou coagulopatia apresentam risco aumentado de sangramento gastrointestinal.

Estratégias para minimizar os riscos gastrointestinais em pacientes tratados com AINEs

• Use a menor dose eficaz pela menor duração possível.
• Evite a administração de mais de um AINE por vez.
• Evite o uso em pacientes com maior risco, a menos que se espere que os benefícios superem o risco aumentado de sangramento. Para esses pacientes, bem como aqueles com sangramento GI ativo, considere outras terapias alternativas além dos AINEs.
• Permaneça alerta quanto a sinais e sintomas de ulceração e sangramento gastrointestinais durante o tratamento com AINEs.
• Se houver suspeita de um evento adverso grave de IG, inicie imediatamente a avaliação e o tratamento e interrompa os comprimidos NAPROSYN, EC-NAPROSYN ou ANAPROX DS até que um evento adverso grave de IG seja descartado.
• No cenário de uso concomitante de aspirina em baixa dose para profilaxia cardíaca, monitore os pacientes mais de perto quanto a evidências de sangramento gastrointestinal.

Hepatotoxicidade

Elevações de ALT ou AST (três ou mais vezes o limite superior do normal [LSN]) foram relatadas em aproximadamente 1% dos pacientes tratados com AINE em ensaios clínicos. Além disso, foram relatados casos raros, às vezes fatais, de lesão hepática grave, incluindo hepatite fulminante, necrose hepática e insuficiência hepática.

Elevações de ALT ou AST (menos de três vezes a LSN) podem ocorrer em até 15% dos pacientes tratados com AINEs, incluindo naproxeno.

Informe os pacientes sobre os sinais e sintomas de hepatotoxicidade (por exemplo,., náusea, fadiga, letargia, diarréia, prurido, icterícia, sensibilidade do quadrante superior direito e sintomas "semelhantes à gripe"). Se surgirem sinais e sintomas clínicos consistentes com a doença hepática ou se ocorrerem manifestações sistêmicas (por exemplo,.eosinofilia, erupção cutânea, etc.), interrompa os comprimidos NAPROSYN, ECNAPROSYN ou ANAPROX DS imediatamente e realize uma avaliação clínica do paciente.

Hipertensão

Os AINEs, incluindo os comprimidos NAPROSYN, EC-NAPROSYN e ANAPROX DS, podem levar a um novo início de hipertensão ou agravamento da hipertensão pré-existente, o que pode contribuir para o aumento da incidência de eventos CV. Pacientes que tomam inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ECA), diuréticos tiazídicos ou diuréticos de alça podem ter prejudicado a resposta a essas terapias ao tomar AINEs.

Monitore a pressão arterial (PB) durante o início do tratamento com AINEs e durante todo o curso da terapia.

Insuficiência Cardíaca E Edema

A metanálise de Colaboração dos Trialistas de Coxib e NSAID tradicionais de ensaios clínicos randomizados demonstrou um aumento de aproximadamente duas vezes nas hospitalizações por insuficiência cardíaca em pacientes tratados seletivamente com COX-2 e pacientes não seletivos tratados com NSAID em comparação com pacientes tratados com placebo. Em um estudo do Registro Nacional Dinamarquês de pacientes com insuficiência cardíaca, o uso de AINEs aumentou o risco de IM, hospitalização por insuficiência cardíaca e morte.

Além disso, retenção de líquidos e edema foram observados em alguns pacientes tratados com AINEs. O uso de naproxeno pode atenuar os efeitos CV de vários agentes terapêuticos usados para tratar essas condições médicas (por exemplo,.diuréticos, inibidores da ECA ou bloqueadores dos receptores da angiotensina [ARBs]).

Evite o uso de comprimidos NAPROSYN, EC-NAPROSYN ou ANAPROX DS em pacientes com insuficiência cardíaca grave, a menos que se espere que os benefícios superem o risco de agravamento da insuficiência cardíaca. Se os comprimidos de NAPROSYN, EC-NAPROSYN ou ANAPROX DS forem usados em pacientes com insuficiência cardíaca grave, monitore os pacientes quanto a sinais de agravamento da insuficiência cardíaca.

Como cada comprimido ANAPROX DS contém 50 mg de sódio (cerca de 2 mEq por cada 500 mg de naproxeno), isso deve ser considerado em pacientes cuja ingestão geral de sódio deve ser severamente restrita.

Toxicidade renal e hipercalemia

Toxicidade renal

A administração prolongada de AINEs resultou em necrose papilar renal e outras lesões renais.

Toxicidade renal também foi observada em pacientes nos quais as prostaglandinas renais têm um papel compensatório na manutenção da perfusão renal. Nesses pacientes, a administração de um AINE pode causar uma redução dependente da dose na formação de prostaglandinas e, secundariamente, no fluxo sanguíneo renal, que pode precipitar a descompensação renal evidente. Os pacientes com maior risco dessa reação são aqueles com função renal comprometida, desidratação, hipovolemia, insuficiência cardíaca, disfunção hepática, aqueles que tomam diuréticos e inibidores da ECA ou BRAs e idosos. A descontinuação da terapia com AINEs é geralmente seguida pela recuperação do estado de pré-tratamento.

Nenhuma informação está disponível em estudos clínicos controlados sobre o uso de comprimidos NAPROSYN, EC-NAPROSYN ou ANAPROX DS em pacientes com doença renal avançada. Os efeitos renais dos comprimidos de NAPROSYN, EC-NAPROSYN ou ANAPROX DS podem acelerar a progressão da disfunção renal em pacientes com doença renal preexistente.

Status do volume correto em pacientes desidratados ou hipovolêmicos antes de iniciar os comprimidos de NAPROSYN, EC-NAPROSYN, ou ANAPROX DS. Monitore a função renal em pacientes com insuficiência renal ou hepática, insuficiência cardíaca, desidratação, ou hipovolemia durante o uso de comprimidos NAPROSYN, EC-NAPROSYN, e ANAPROX DS. Evite o uso de comprimidos NAPROSYN, EC-NAPROSYN, e ANAPROX DS em pacientes com doença renal avançada, a menos que se espere que os benefícios superem o risco de agravamento da função renal. Se forem utilizados comprimidos de NAPROSYN, EC-NAPROSYN ou ANAPROX DS em pacientes com doença renal avançada, monitore os pacientes quanto a sinais de agravamento da função renal.

Hipercalemia

Aumentos na concentração sérica de potássio, incluindo hipercalemia, foram relatados com o uso de AINEs, mesmo em alguns pacientes sem insuficiência renal. Em pacientes com função renal normal, esses efeitos foram atribuídos a um estado hiporeninêmico-hipoaldosteronismo.

Reações anafiláticas

O naproxeno tem sido associado a reações anafiláticas em pacientes com e sem hipersensibilidade conhecida ao naproxeno e em pacientes com asma sensível à aspirina.

Procure ajuda de emergência se ocorrer uma reação anafilática.

Exacerbação da asma relacionada à sensibilidade à aspirina

Uma subpopulação de pacientes com asma pode ter asma sensível à aspirina, que pode incluir rininosite crônica complicada por pólipos nasais; broncoespasmo grave e potencialmente fatal; e / ou intolerância à aspirina e outros AINEs.

Como a reatividade cruzada entre aspirina e outros AINEs foi relatada em pacientes sensíveis à aspirina, os comprimidos NAPROSYN, EC-NAPROSYN e ANAPROX DS são contra-indicados em pacientes com essa forma de sensibilidade à aspirina. Quando comprimidos de NAPROSYN, EC-NAPROSYN ou ANAPROX DS são usados em pacientes com asma preexistente (sem sensibilidade conhecida à aspirina), monitore os pacientes quanto a alterações nos sinais e sintomas da asma.

Reações cutâneas graves

Os AINEs, incluindo naproxeno, podem causar reações adversas graves na pele, como dermatite esfoliativa, Síndrome de Stevens-Johnson (SJS) e necrólise epidérmica tóxica (RTE), que podem ser fatais. Esses eventos graves podem ocorrer sem aviso prévio. Informe os pacientes sobre os sinais e sintomas de reações cutâneas graves e interrompa o uso de comprimidos NAPROSYN, EC-NAPROSYN ou ANAPROX DS na primeira aparição de erupção cutânea ou qualquer outro sinal de hipersensibilidade. Os comprimidos de NAPROSYN, EC-NAPROSYN e ANAPROX DS estão contra-indicados em pacientes com reações graves da pele anteriores a AINEs.

Encerramento prematuro do ducto fetal arteriosus

O naproxeno pode causar o fechamento prematuro do ducto arterial fetal. Evite o uso de AINEs, incluindo comprimidos NAPROSYN, EC-NAPROSYN e ANAPROX DS, em mulheres grávidas a partir de 30 semanas de gestação (terceiro trimestre).

Toxicidade hematológica

Ocorreu anemia em pacientes tratados com AINEs. Isso pode ser devido à perda de sangue oculta ou bruta, retenção de líquidos ou um efeito incompletamente descrito na eritropoiese. Se um paciente tratado com comprimidos de NAPROSYN, EC-NAPROSYN ou ANAPROX DS tiver algum sinal ou sintoma de anemia, monitore a hemoglobina ou o hematócrito.

AINEs, incluindo comprimidos NAPROSYN, EC-NAPROSYN e ANAPROX DS, podem aumentar o risco de eventos hemorrágicos. Condições co-mórbidas, como distúrbios da coagulação ou uso concomitante de varfarina e outros anticoagulantes, agentes antiplaquetários (por exemplo,., aspirina), inibidores da recaptação de serotonina (ISRS) e inibidores da recaptação de noradrenalina de serotonina (SNRIs) podem aumentar esse risco. Monitore esses pacientes quanto a sinais de sangramento.

Mascaramento de inflamação e febre

A atividade farmacológica dos comprimidos NAPROSYN, EC-NAPROSYN e ANAPROX DS na redução da inflamação e possivelmente febre, pode diminuir a utilidade dos sinais de diagnóstico na detecção de infecções.

Uso a longo prazo e monitoramento de laboratório

Como sangramento grave de IG, hepatotoxicidade e lesão renal podem ocorrer sem sintomas ou sinais de aviso, considere monitorar pacientes em tratamento prolongado com AINEs com um hemograma completo e um perfil químico periodicamente.

Pacientes com valores iniciais de hemoglobina de 10g ou menos que devem receber terapia a longo prazo devem ter valores de hemoglobina determinados periodicamente.

Devido a achados adversos oculares em estudos com animais com medicamentos dessa classe, recomenda-se a realização de estudos oftalmológicos se ocorrer alguma alteração ou perturbação na visão.

Informações de aconselhamento ao paciente

Aconselhe o paciente a ler a rotulagem do paciente aprovada pela FDA (Guia de Medicamentos) que acompanha cada receita dispensada. Informe pacientes, famílias ou seus cuidadores das seguintes informações antes de iniciar o tratamento com comprimidos NAPROSYN, EC-NAPROSYN ou ANAPROX DS e periodicamente durante o curso da terapia em andamento.

Eventos trombóticos cardiovasculares

Aconselhe os pacientes a estarem alertas quanto aos sintomas de eventos trombóticos cardiovasculares, incluindo dor no peito, falta de ar, fraqueza ou insultos da fala, e a relatar qualquer um desses sintomas ao seu médico imediatamente.

Sangramento gastrointestinal, ulceração e perfuração

Aconselhe os pacientes a relatar sintomas de ulcerações e sangramentos, incluindo dor epigástrica, dispepsia, melena e hematemese ao seu médico. No cenário de uso concomitante de aspirina em baixa dose para profilaxia cardíaca, informe os pacientes sobre o aumento do risco e os sinais e sintomas de sangramento gastrointestinal.

Hepatotoxicidade

Informe os pacientes sobre os sinais e sintomas de hepatotoxicidade (por exemplo,., náusea, fadiga, letargia, prurido, diarréia, icterícia, sensibilidade do quadrante superior direito e sintomas "semelhantes à gripe"). Se isso ocorrer, instrua os pacientes a interromper os comprimidos de NAPROSYN, EC-NAPROSYN ou ANAPROX DS e procurar terapia médica imediata.

Insuficiência Cardíaca E Edema

Aconselhe os pacientes a estarem alertas quanto aos sintomas de insuficiência cardíaca congestiva, incluindo falta de ar, ganho de peso inexplicável ou edema e entre em contato com o médico se esses sintomas ocorrerem.

Reações anafiláticas

Informe os pacientes sobre os sinais de uma reação anafilática (por exemplo,., dificuldade em respirar, inchaço da face ou garganta). Instrua os pacientes a procurar ajuda imediata de emergência, se ocorrerem.

Reações cutâneas graves

Aconselhe os pacientes a interromper imediatamente os comprimidos NAPROSYN, EC-NAPROSYN ou ANAPROX DS se desenvolverem algum tipo de erupção cutânea e entrarem em contato com o médico o mais rápido possível.

Fertilidade feminina

Aconselhe as mulheres com potencial reprodutivo que desejam gravidez que os AINEs, incluindo os comprimidos NAPROSYN, ECNAPROSYN e ANAPROX DS, possam estar associados a um atraso reversível na ovulação (ver Use em populações específicas.)

Toxicidade fetal

Informe as mulheres grávidas para evitar o uso de comprimidos NAPROSYN, EC-NAPROSYN ou ANAPROX DS e outros AINEs a partir de 30 semanas de gestação, devido ao risco de fechamento prematuro do ducto arterial fetal.

Evite o uso concomitante de AINEs

Informe os pacientes que o uso concomitante de comprimidos NAPROSYN, EC-NAPROSYN e ANAPROX DS com outros AINEs ou salicilatos (por exemplo,., diflunisal, salsalato) não é recomendado devido ao risco aumentado de toxicidade gastrointestinal e pouco ou nenhum aumento na eficácia. Alerte os pacientes de que os AINEs podem estar presentes em medicamentos "over the counter" para tratamento de resfriados, febre ou insônia.

Uso de AINEs e aspirina em baixa dose

Informe os pacientes a não usar aspirina em baixa dose concomitantemente com os comprimidos NAPROSYN, EC-NAPROSYN e ANAPROX DS até que conversem com seu médico.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade

Carcinogênese

Foi realizado um estudo de 2 anos em ratos para avaliar o potencial carcinogênico do naproxeno em doses de ratos de 8, 16 e 24 mg / kg / dia (0,05, 0,1 e 0,16 vezes a dose diária humana máxima recomendada [MRHD] de 1500 mg / dia com base em uma comparação da área da superfície corporal). Nenhuma evidência de tumorigenicidade foi encontrada.

Mutagênese

Naproxeno testou positivo no in vivo ensaio de troca cromática irmã para, mas não foi mutagênico no in vitro ensaio de mutação reversa bacteriana (teste de Ames).

Compromisso de fertilidade

Ratos machos foram tratados com 2, 5, 10 e 20 mg / kg de naproxeno por gavagem oral por 60 dias antes do acasalamento e ratos fêmeas foram tratados com as mesmas doses por 14 dias antes do acasalamento e nos primeiros 7 dias de gravidez. Não foram observados efeitos adversos na fertilidade (até 0,13 vezes o MRDH com base na área da superfície corporal).

Use em populações específicas

Gravidez

Resumo do risco

O uso de AINEs, incluindo comprimidos NAPROSYN, EC-NAPROSYN e ANAPROX DS, durante o terceiro trimestre de gravidez aumenta o risco de fechamento prematuro do ducto arterial fetal. Evite o uso de AINEs, incluindo comprimidos NAPROSYN, EC-NAPROSYN e ANAPROX DS, em mulheres grávidas a partir de 30 semanas de gestação (terceiro trimestre).

Não há estudos adequados e bem controlados de comprimidos NAPROSYN, EC-NAPROSYN ou ANAPROX DS em mulheres grávidas. Dados de estudos observacionais sobre os riscos embrionários potenciais do uso de AINEs em mulheres no primeiro ou segundo trimestre de gravidez são inconclusivos. Na população geral dos EUA, todas as gestações clinicamente reconhecidas, independentemente da exposição ao medicamento, têm uma taxa de fundo de 2-4% para as principais malformações e de 15 a 20% para a perda de gravidez. Em estudos de reprodução animal em ratos, coelhos e camundongos, não há evidência de teratogenicidade ou dano fetal quando o naproxeno foi administrado durante o período de organogênese nas doses 0,13, 0,26 e 0,6 vezes a dose diária humana máxima recomendada de 1500 mg / dia, respectivamente. Com base em dados de animais, as prostaglandinas demonstraram ter um papel importante na permeabilidade vascular endometrial, implantação de blastocistos e decidualização. Em estudos com animais, a administração de inibidores da síntese de prostaglandinas, como o naproxeno, resultou em aumento da perda pré e pós-implantação.

Considerações clínicas

Trabalho ou Entrega

Não há estudos sobre os efeitos dos comprimidos NAPROSYN, EC-NAPROSYN ou ANAPROX DS durante o parto ou parto. Em estudos com animais, os AINEs, incluindo naproxeno, inibem a síntese de prostaglandinas, causam atraso no parto e aumentam a incidência de natimortos.

Dados

Dados humanos

Existem evidências que sugerem que, quando inibidores da síntese de prostaglandinas são usados para retardar o parto prematuro, há um risco aumentado de complicações neonatais, como enterocolite necrosante, ducto arterioso patente e hemorragia intracraniana. O tratamento com naproxeno administrado no final da gravidez para retardar o parto tem sido associado a hipertensão pulmonar persistente, disfunção renal e níveis anormais de prostaglandina E em bebês prematuros. Devido aos efeitos conhecidos dos anti-inflamatórios não esteróides no sistema cardiovascular fetal (fechamento do ducto arterioso), deve-se evitar o uso durante a gravidez (particularmente a partir de 30 semanas de gestação ou terceiro trimestre).

Dados em animais

Estudos de reprodução foram realizados em ratos a 20 mg / kg / dia (0,13 vezes a dose diária humana máxima recomendada de 1500 mg / dia, com base na comparação da área da superfície corporal) coelhos a 20 mg / kg / dia (0,26 vezes a dose diária máxima recomendada para humanos, com base na comparação da área da superfície corporal) e camundongos a 170 mg / kg / dia (0,6 vezes a dose diária máxima recomendada para humanos, com base na comparação da área da superfície corporal) sem evidência de fertilidade prejudicada ou dano ao feto devido à droga. Com base em dados de animais, as prostaglandinas demonstraram ter um papel importante na permeabilidade vascular endometrial, implantação de blastocistos e decidualização. Em estudos com animais, a administração de inibidores da síntese de prostaglandinas, como o naproxeno, resultou em aumento da perda pré e pós-implantação.

Aleitamento

Resumo do risco

O ânion naproxeno foi encontrado no leite de mulheres que amamentam em uma concentração equivalente a aproximadamente 1% da concentração máxima de naproxeno no plasma. Os benefícios de desenvolvimento e saúde da amamentação devem ser considerados juntamente com a necessidade clínica da mãe de comprimidos NAPROSYN, EC-NAPROSYN ou ANAPROX DS e quaisquer efeitos adversos potenciais no bebê amamentado dos comprimidos NAPROSYN, EC-NAPROSYN ou ANAPROX DS ou da condição materna subjacente.

Mulheres e machos com potencial reprodutivo

Infertilidade

Mulheres

Com base no mecanismo de ação, o uso de AINEs mediados por prostaglandina, incluindo comprimidos NAPROSYN, ECNAPROSYN e ANAPROX DS, pode atrasar ou impedir a ruptura de folículos ovarianos, que foram associados à infertilidade reversível em algumas mulheres. Estudos em animais publicados mostraram que a administração de inibidores da síntese de prostaglandinas tem o potencial de interromper a ruptura folicular mediada por prostaglandina necessária para a ovulação. Pequenos estudos em mulheres tratadas com AINEs também mostraram um atraso reversível na ovulação. Considere a retirada de AINEs, incluindo os comprimidos NAPROSYN, EC-NAPROSYN e ANAPROX DS, em mulheres com dificuldades em conceber ou que estão sendo investigadas por infertilidade.

Uso pediátrico

Segurança e eficácia em pacientes pediátricos com menos de 2 anos de idade não foram estabelecidas. As recomendações de dosagem pediátrica para artrite idiopática juvenil poliarticular são baseadas em estudos bem controlados. Não há dados adequados de eficácia ou resposta à dose para outras condições pediátricas, mas a experiência em artrite idiopática juvenil poliarticular e outras experiências de uso estabeleceram que doses únicas de 2,5 a 5 mg / kg como suspensão de naproxeno, , com dose diária total não superior a 15 mg / kg / dia, são bem tolerados em pacientes pediátricos com mais de 2 anos de idade.

Uso geriátrico

A tolerabilidade hepática e renal da administração prolongada de naproxeno foi estudada em dois ensaios clínicos duplo-cegos envolvendo 586 pacientes. Dos pacientes estudados, 98 pacientes tinham 65 anos ou mais e 10 dos 98 pacientes tinham 75 anos ou mais. NAPROXEN foi administrado em doses de 375 mg duas vezes ao dia ou 750 mg duas vezes ao dia por até 6 meses. Anormalidades transitórias de testes laboratoriais que avaliam a função hepática e renal foram observadas em alguns pacientes, embora não tenham sido observadas diferenças na ocorrência de valores anormais entre diferentes faixas etárias.

Pacientes idosos, em comparação com pacientes mais jovens, correm maior risco de reações adversas cardiovasculares, gastrointestinais e / ou renais graves associadas a AINEs. Se o benefício esperado para o paciente idoso exceder esses riscos potenciais, comece a administrar na extremidade baixa da faixa de dosagem e monitore os pacientes quanto a efeitos adversos.

Estudos indicam que, embora a concentração plasmática total de naproxeno seja inalterada, a fração plasmática não ligada de naproxeno é aumentada em idosos. O significado clínico desse achado não é claro, embora seja possível que o aumento da concentração livre de naproxeno possa estar associado a um aumento na taxa de eventos adversos por uma determinada dose em alguns pacientes idosos. Recomenda-se cautela quando são necessárias altas doses e pode ser necessário algum ajuste da dose em pacientes idosos. Como em outros medicamentos usados em idosos, é prudente usar a menor dose efetiva.

A experiência indica que pacientes geriátricos podem ser particularmente sensíveis a certos efeitos adversos de medicamentos anti-inflamatórios não esteróides. Pacientes idosos ou debilitados parecem tolerar ulceração péptica ou sangrar menos bem quando esses eventos ocorrem. A maioria dos relatos espontâneos de eventos fatais de IG está na população geriátrica.

Sabe-se que o naproxeno é substancialmente excretado pelo rim, e o risco de reações tóxicas a este medicamento pode ser maior em pacientes com insuficiência renal. Como é mais provável que pacientes idosos tenham função renal diminuída, deve-se tomar cuidado na seleção da dose e pode ser útil monitorar a função renal. Pacientes geriátricos podem estar em maior risco de desenvolvimento de uma forma de toxicidade renal precipitada pela redução da formação de prostaglandinas durante a administração de anti-inflamatórios não esteróides.

Compromisso hepático

Recomenda-se cautela quando altas doses são necessárias e algum ajuste da dose pode ser necessário nesses pacientes. É prudente usar a dose efetiva mais baixa.

Compromisso renal

Os produtos que contêm naproxeno não são recomendados para uso em pacientes com insuficiência renal moderada a grave e grave (depuração da creatinina <30 mL / min).

As seguintes reações adversas são discutidas em mais detalhes em outras seções da rotulagem :

• Eventos trombóticos cardiovasculares
• Sangramento GI, Ulceração e Perfuração
• Hepatotoxicidade
• Hipertensão
• Insuficiência Cardíaca e Edema
• Toxicidade renal e hipercalemia
• Reações anafiláticas
• Reações cutâneas graves
• Toxicidade hematológica

Experiência em ensaios clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

As reações adversas relatadas em ensaios clínicos controlados em 960 pacientes tratados com artrite reumatóide ou osteoartrite estão listadas abaixo. Em geral, as reações em pacientes tratados cronicamente foram relatadas 2 a 10 vezes mais frequentemente do que em estudos de curto prazo nos 962 pacientes tratados por dor leve a moderada ou por dismenorreia. As queixas mais frequentes relatadas relacionadas ao trato gastrointestinal.

Um estudo clínico constatou que as reações gastrointestinais são mais frequentes e mais graves em pacientes com artrite reumatóide que tomam doses diárias de 1500 mg de naproxeno em comparação com aqueles que tomam 750 mg de naproxeno.

Em ensaios clínicos controlados com cerca de 80 pacientes pediátricos e bem monitorados, estudos abertos com cerca de 400 pacientes pediátricos com artrite idiopática juvenil poliarticular tratada com naproxeno, a incidência de erupção cutânea e tempos de sangramento prolongado foram maiores, a incidência de reações gastrointestinais e do sistema nervoso central foi praticamente a mesma, e a incidência de outras reações foi menor em pacientes pediátricos do que em adultos.

Nos pacientes que tomaram naproxeno em ensaios clínicos, as experiências adversas mais frequentemente relatadas em aproximadamente 1% a 10% dos pacientes foram:

Experiências gastrointestinais (GI), incluindo: azia *, dor abdominal *, náusea *, constipação *, diarréia, dispepsia, estomatite

Sistema nervoso central : dor de cabeça *, tontura *, sonolência *, tontura, vertigem

Dermatológico: prurido (prurido) *, erupções cutâneas *, equimoses *, sudorese, púrpura

Sentidos especiais : zumbido *, distúrbios visuais, distúrbios auditivos

Cardiovascular: edema *, palpitações

Geral: dispnéia *, sede

* Incidência de reação relatada entre 3% e 9%. Essas reações que ocorrem em menos de 3% dos pacientes não são marcadas.

Nos pacientes que tomam AINEs, as seguintes experiências adversas também foram relatadas em aproximadamente 1% a 10% dos pacientes.

Experiências gastrointestinais (GI), incluindo: flatulência, sangramento / perfuração grave, úlceras gastrointestinais (gástricas / duodenais), vômitos

Geral: função renal anormal, anemia, enzimas hepáticas elevadas, aumento do tempo de sangramento, erupções cutâneas

A seguir, são apresentadas experiências adversas adicionais relatadas em <1% dos pacientes que tomam naproxeno durante os ensaios clínicos.

Gastrointestinal: pancreatite, vômito

Hepatobiliary : icterícia

Hêmico e linfático: melena, trombocitopenia, agranulocitose

Sistema Nervoso : incapacidade de se concentrar

Dermatológico: erupções cutâneas

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação de naproxeno. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.

A seguir, são apresentadas experiências adversas adicionais relatadas em <1% dos pacientes que tomam naproxeno durante os ensaios clínicos e através de relatórios pós-comercialização. Essas reações adversas observadas nos relatórios pós-comercialização são itálicas.

Corpo como um todo : reações anafilactóides, edema angioneurótico, distúrbios menstruais, pirexia (friores e febre)

Cardiovascular: insuficiência cardíaca congestiva, vasculite, hipertensão, edema pulmonar

Gastrointestinal: inflamação, sangramento (às vezes fatal, principalmente em idosos), ulceração, perfuração e obstrução do trato gastrointestinal superior ou inferior. Esofagite, estomatite, hematemese, colite, exacerbação da doença inflamatória intestinal (colite ulcerativa, doença de Crohn).

Hepatobiliary : testes anormais da função hepática, hepatite (alguns casos foram fatais)

Hêmico e linfático: eosinofilia, leucopenia, granulocitopenia, anemia hemolítica, anemia aplástica

Metabólico e Nutricional : hiperglicemia, hipoglicemia

Sistema Nervoso : depressão, anormalidades dos sonhos, insônia, mal-estar, mialgia, fraqueza muscular, meningite asséptica, disfunção cognitiva, convulsões

Respiratório: pneumonite eosinofílica, asma

Dermatológico: alopecia, urticária, necrólise epidérmica tóxica, eritema multiforme, eritema nodoso, erupção de fármaco fixo, líquen plano, reação pustular, lúpus eritematoses sistêmicas, reações bolhosas, incluindo síndrome de Stevens-Johnson, dermatite fotossensível, reações de fotosensibilidade, incluindo casos raros semelhantes a porfiria cutânea tarda (pseudo. Se ocorrer fragilidade da pele, formação de bolhas ou outros sintomas sugestivos de pseudoporfiria, o tratamento deve ser interrompido e o paciente monitorado.

Sentidos especiais : deficiência auditiva, opacidade da córnea, papilite, neurite óptica retrobulbar, papiledema

Urogenital : nefrite glomerular, hematúria, hipercalemia, nefrite intersticial, síndrome nefrótica, doença renal, insuficiência renal, necrose papilar renal, creatinina sérica aumentada

Reprodução (feminina) : infertilidade

Em pacientes que tomam AINEs, as seguintes experiências adversas também foram relatadas em <1% dos pacientes.

Corpo como um todo : febre, infecção, sepse, reações anafiláticas, alterações no apetite, morte

Cardiovascular: hipertensão, taquicardia, síncope, arritmia, hipotensão, infarto do miocárdio

Gastrointestinal: boca seca, esofagite, úlceras gástricas / pépticas, gastrite, glossite, eructação

Hepatobiliary : hepatite, insuficiência hepática

Hêmico e linfático: sangramento retal, linfadenopatia, pancitopenia

Metabólico e Nutricional : mudanças de peso

Sistema Nervoso : ansiedade, astenia, confusão, nervosismo, parestesia, sonolência, tremores, convulsões, coma, alucinações

Respiratório: asma, depressão respiratória, pneumonia

Dermatológico: dermatite esfoliativa

Sentidos especiais: visão turva, conjuntivite

Urogenital: cistite, disúria, oligúria / poliuria, proteinúria

Os sintomas após sobredosagens agudas de AINEs foram tipicamente limitados à letargia, sonolência, náusea, vômito e dor epigástrica, que geralmente são reversíveis com o cuidado de suporte. Ocorreu sangramento gastrointestinal. Hipertensão, insuficiência renal aguda, depressão respiratória e coma ocorreram, mas eram raras. Como o naproxeno sódico pode ser rapidamente absorvido, devem ser previstos níveis sanguíneos altos e precoces. Alguns pacientes sofreram convulsões, mas não está claro se elas foram ou não relacionadas a medicamentos. Não se sabe qual dose do medicamento seria fatal..

Gerencie pacientes com cuidados sintomáticos e de suporte após uma superdosagem com AINE. Não há antídotos específicos. Considere emesis e / ou carvão ativado (60 a 100 gramas em adultos, 1 a 2 gramas por kg de peso corporal em pacientes pediátricos) e / ou catártico osmótico em pacientes sintomáticos observados dentro de quatro horas após a ingestão ou em pacientes com uma grande sobredosagem (5 a 10 vezes a dose recomendada). Diurese forçada, alcalinização da urina, hemodiálise ou hemoperfusão podem não ser úteis devido à alta ligação às proteínas.

Para obter informações adicionais sobre o tratamento de superdosagem, entre em contato com um centro de controle de intoxicações (1-800-222-1222).

O naproxeno e o naproxeno sódico são rápida e completamente absorvidos pelo trato gastrointestinal com uma biodisponibilidade in vivo de 95%. As diferentes formas de dosagem de NAPROSYN são bioequivalentes em termos de extensão de absorção (AUC) e pico de concentração (Cmax); no entanto, os produtos diferem em seu padrão de absorção. Essas diferenças entre os produtos de naproxeno estão relacionadas à forma química do naproxeno usado e à sua formulação. Mesmo com as diferenças observadas no padrão de absorção, a meia-vida de eliminação do naproxeno permanece inalterada em produtos que variam de 12 a 17 horas. Níveis de naproxeno em estado estacionário são atingidos em 4 a 5 dias, e o grau de acúmulo de naproxeno é consistente com essa meia-vida. Isso sugere que as diferenças no padrão de liberação desempenham apenas um papel insignificante na obtenção de níveis plasmáticos no estado estacionário.

Absorção

Comprimidos NAPROSYN / ANAPROX DS: Após a administração dos comprimidos NAPROSYN, os níveis plasmáticos máximos são atingidos em 2 a 4 horas. Após administração oral de ANAPROX DS, os níveis plasmáticos máximos são atingidos em 1 a 2 horas. A diferença nas taxas entre os dois produtos se deve ao aumento da solubilidade aquosa do sal de sódio do naproxeno usado no ANAPROX DS

EC-NAPROSYN : O EC-NAPROSYN foi projetado com um revestimento sensível ao pH para fornecer uma barreira à desintegração no ambiente ácido do estômago e perder a integridade no ambiente mais neutro do intestino delgado. O revestimento de polímero entérico selecionado para EC-NAPROSYN se dissolve acima de pH 6. Quando EC-NAPROSYN foi administrado a indivíduos em jejum, os níveis plasmáticos máximos foram atingidos cerca de 4 a 6 horas após a primeira dose (intervalo: 2 a 12 horas). Um in vivo estudo em homens usando comprimidos de ECNAPROSYN radiomarcados demonstrou que o EC-NAPROSYN se dissolve principalmente no intestino delgado e não no estômago, de modo que a absorção do medicamento é retardada até que o estômago seja esvaziado.

Quando os comprimidos EC-NAPROSYN e NAPROSYN foram administrados a indivíduos em jejum (n = 24) em um estudo cruzado após 1 semana de dosagem, foram observadas diferenças no tempo até os níveis plasmáticos máximos (Tmax), mas não houve diferenças na absorção total medida pela Cmax e pela AUC :

Efeitos antiácidos

Quando EC-NAPROSYN foi administrado em dose única com antiácido (capacidade de tamponamento de 54 mEq), os níveis plasmáticos máximos de naproxeno permaneceram inalterados, mas o tempo para atingir o pico foi reduzido (Tmax médio jejuou 5,6 horas, Tmax médio com antiácido 5 horas), embora não significativamente.

Efeitos alimentares

Quando o EC-NAPROSYN foi administrado em dose única com os alimentos, os níveis plasmáticos máximos na maioria dos indivíduos foram atingidos em cerca de 12 horas (intervalo: 4 a 24 horas). O tempo de permanência no intestino delgado até a desintegração era independente da ingestão de alimentos. A presença de alimentos prolongou o tempo em que os comprimidos permaneceram no estômago, o tempo para os primeiros níveis séricos detectáveis de naproxeno e o tempo para os níveis máximos de naproxeno (Tmax), mas não afetou os níveis máximos de naproxeno (Cmax).

Distribuição

Naproxeno tem um volume de distribuição de 0,16 L / kg. Em níveis terapêuticos, o naproxeno é superior a 99% ligado à albumina. Em doses de naproxeno superiores a 500 mg / dia, há um aumento menor que proporcional nos níveis plasmáticos devido a um aumento na depuração causado pela saturação da ligação às proteínas plasmáticas em doses mais altas (calha média Css 36.5, 49,2 e 56,4 mg / L com 500, Doses diárias de 1000 e 1500 mg de naproxeno, respectivamente). O ânion naproxeno foi encontrado no leite de mulheres que amamentam em uma concentração equivalente a aproximadamente 1% da concentração máxima de naproxeno no plasma.

Eliminação

Metabolismo

O naproxeno é extensamente metabolizado no fígado em 6-0-desmetil naproxeno, e os pais e os metabólitos não induzem enzimas metabolizadoras. Tanto o naproxeno quanto o naproxeno 6-0-desmetil são metabolizados ainda mais em seus respectivos metabólitos conjugados com acilglucuronídeo.

Excreção

A depuração do naproxeno é de 0,13 mL / min / kg. Aproximadamente 95% do naproxeno de qualquer dose é excretado na urina, principalmente como naproxeno (<1%), 6-0-desmetil naproxeno (<1%) ou seus conjugados (66% a 92%). A meia-vida plasmática do ânion naproxeno em humanos varia de 12 a 17 horas. As meias-vidas correspondentes dos metabólitos e conjugados do naproxeno são inferiores a 12 horas e verificou-se que suas taxas de excreção coincidem estreitamente com a taxa de depuração do naproxeno do plasma. Pequenas quantidades, 3% ou menos da dose administrada, são excretadas nas fezes. Em pacientes com insuficiência renal, os metabólitos podem se acumular.