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QUALAQUIN (sulfato de quinina) é um medicamento antimalárico indicado apenas para o tratamento de não complicados Plasmodium falciparum malária. O sulfato de quinina demonstrou ser eficaz em regiões geográficas onde a resistência à cloroquina foi documentada.

As cápsulas orais de QUALAQUIN não são aprovadas para:

• Tratamento grave ou complicado P. falciparum malária.
• Prevenção da malária.
• Tratamento ou prevenção de cãibras nas pernas noturnas.

Tratamento da malária não complicada de P. falciparum

Para tratamento de não complicado P. falciparum malária em adultos: oralmente, 648 mg (duas cápsulas) a cada 8 horas por 7 dias.

QUALAQUIN deve ser tomado com alimentos para minimizar a perturbação gástrica.

Compromisso renal

Em pacientes com malária aguda não complicada e insuficiência renal crônica grave, recomenda-se o seguinte regime posológico: uma dose de carga de 648 mg de QUALAQUIN seguida 12 horas depois por doses de manutenção de 324 mg a cada 12 horas.

Os efeitos da insuficiência renal leve e moderada na segurança e farmacocinética do sulfato de quinina não são conhecidos.

Compromisso hepático

O ajuste da dose recomendada não é necessário no comprometimento hepático leve (Child-Pugh A) ou moderado (Child-Pugh B), mas os pacientes devem ser monitorados de perto quanto a efeitos adversos da quinina. Quinina não deve ser administrada em pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C).

QUALAQUIN está contra-indicado em pacientes com o seguinte:

• Intervalo QT prolongado. Um caso de arritmia ventricular fatal foi relatado em um paciente idoso com intervalo QT prolongado no início do estudo, que recebeu por via intravenosa sulfato de quinina P. falciparum malária.
• Deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD).
• A hemólise pode ocorrer em pacientes com deficiência de G6PD que recebem quinina.
• Reações de hipersensibilidade conhecidas à quinina.
  • Estes incluem, entre outros, o seguinte:
    • Trombocitopenia
    • Trombocitopenia púrpura idiopática (ITP) e púrpura trombocitopênica trombótica (TTP)
    • Síndrome hemolítica urêmica (SHU)
    • Febre da água negra (hemólise intravascular aguda, hemoglobinúria e hemoglobinemia)
• Hipersensibilidade conhecida à mefloquina ou quinidina: a sensibilidade cruzada à quinina foi documentada.
• Miastenia gravis. A quinina tem atividade de bloqueio neuromuscular e pode exacerbar a fraqueza muscular.
• Neurite óptica. Quinina pode exacerbar neurite óptica ativa.

AVISO

Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.

PRECAUÇÕES

Uso de QUALAQUIN para tratamento ou prevenção de cãibras nas pernas noturnas

QUALAQUIN pode causar reações hematológicas graves e com risco de vida imprevisíveis, incluindo trombocitopenia e síndrome hemolítico-urêmica / púrpura trombocitopênica trombótica (HUS / TTP), além de reações de hipersensibilidade, prolongamento do intervalo QT, arritmias cardíacas graves, incluindo torsades de pointes e outros eventos adversos graves que requerem intervenção médica e hospitalização. Compromisso renal crônico associado ao desenvolvimento de TTP, e também foram relatadas mortes. O risco associado ao uso de QUALAQUIN na ausência de evidência de sua eficácia no tratamento ou prevenção de cãibras nas pernas noturnas supera qualquer benefício potencial no tratamento e / ou prevenção dessa condição benigna e autolimitada.

Trombocitopenia

A trombocitopenia induzida por quinina é um distúrbio imunomediado. Casos graves de trombocitopenia fatais ou com risco de vida foram relatados, incluindo casos de SHU / TTP. Também foi relatada insuficiência renal crônica associada ao desenvolvimento de TTP. A trombocitopenia geralmente desaparece dentro de uma semana após a descontinuação da quinina. Se a quinina não for interrompida, um paciente corre o risco de hemorragia fatal. Após a reexposição à quinina de qualquer fonte, um paciente com anticorpos dependentes de quinina pode desenvolver trombocitopenia mais rápida no início e mais grave que o episódio original.

Prolongamento do QT e arritmias ventriculares

O prolongamento do intervalo QT tem sido um achado consistente em estudos que avaliaram alterações eletrocardiográficas com administração de quinina oral ou parenteral, independentemente da idade, estado clínico ou gravidade da doença. O aumento máximo no intervalo QT demonstrou corresponder ao pico da concentração plasmática de quinina. O sulfato de quinina raramente tem sido associado a arritmias cardíacas potencialmente fatais, incluindo torsades de pointes e fibrilação ventricular.

Foi demonstrado que o QUALAQUIN causa prolongamento dependente da concentração do intervalo PR e QRS. Em risco particular estão pacientes com doença cardíaca estrutural subjacente e anormalidades preexistentes no sistema de condução, pacientes idosos com síndrome do seio doente, pacientes com fibrilação atrial com resposta ventricular lenta, pacientes com isquemia miocárdica ou pacientes recebendo medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo PR (por exemplo,. verapamil) ou intervalo QRS (por exemplo,. flecainida ou quinidina).

QUALAQUIN não é recomendado para uso com outros medicamentos conhecidos por causar prolongamento do intervalo QT, incluindo agentes antiarrítmicos de Classe IA (por exemplo,., quinidina, procainamida, disopiramida) e agentes antiarrítmicos de classe III (por exemplo,., amiodarona, sotalol, dofetilida).

O uso de antibióticos macrólidos, como eritromicina, deve ser evitado em pacientes recebendo QUALAQUIN. Torsades de pointes fatais foram relatados em um paciente idoso que recebeu quinina concomitante, eritromicina e dopamina. Embora não tenha sido estabelecida uma relação causal entre um medicamento específico e a arritmia, a eritromicina é um inibidor do CYP3A4 e demonstrou aumentar os níveis plasmáticos de quinina quando usada concomitantemente. Um antibiótico macrólido relacionado, a troleandomicina, também demonstrou aumentar a exposição à quinina em um estudo farmacocinético.

A quinina pode inibir o metabolismo de certos medicamentos que são substratos do CYP3A4 e é conhecida por causar prolongamento do intervalo QT, p.astemizol, cisaprida, terfenadina, pimozida, halofantrina e quinidina. Torsades de pointes foi relatado em pacientes que receberam quinina e astemizol concomitantes. Portanto, o uso simultâneo de QUALAQUIN com esses medicamentos, ou medicamentos com propriedades semelhantes, deve ser evitado.

A administração concomitante de QUALAQUIN com medicamentos antimaláricos, mefloquina ou halofantrina pode resultar em anormalidades eletrocardiográficas, incluindo prolongamento do intervalo QT, e aumentar o risco de torsades de pointes ou outras arritmias ventriculares graves. O uso simultâneo de QUALAQUIN e mefloquina também pode aumentar o risco de convulsões.

QUALAQUIN também deve ser evitado em pacientes com prolongamento conhecido do intervalo QT e em pacientes com condições clínicas conhecidas por prolongar o intervalo QT, como hipocalemia não corrigida, bradicardia e certas condições cardíacas.

Uso concomitante de Rifampin

As falhas no tratamento podem resultar do uso simultâneo de rifampicina com QUALAQUIN, devido à diminuição das concentrações plasmáticas de quinina, e o uso concomitante desses medicamentos deve ser evitado.

Uso concomitante de agentes de bloqueio neuromusculares

O uso de agentes bloqueadores neuromusculares deve ser evitado em pacientes recebendo QUALAQUIN. Em um paciente que recebeu pancurônio durante um procedimento operacional, a administração subsequente de quinina resultou em depressão respiratória e apneia. Embora não haja relatos clínicos com succinilcolina ou tubocurarina, a quinina também pode potencializar o bloqueio neuromuscular quando usada com esses medicamentos.

Hipersensibilidade

As reações graves de hipersensibilidade relatadas com sulfato de quinina incluem choque anafilático, reações anafilactóides, urticária, erupções cutâneas graves, incluindo síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica, angioedema, edema facial, broncoespasmo e prurido.

Várias outras reações adversas graves relatadas com quinina, incluindo púrpura trombocitopênica trombótica (TTP) e síndrome hemolítica urêmica (SHU), trombocitopenia, púrpura trombocitopênica imune (ITP), febre da água negra, coagulação intravascular disseminada, leucopenia, neutropenia, hepatite granulomatosa e.

QUALAQUIN deve ser descontinuado em caso de sinais ou sintomas de hipersensibilidade.

Fibrilação atrial e vibração

QUALAQUIN deve ser usado com cautela em pacientes com fibrilação atrial ou vibração atrial. Um aumento paradoxal na taxa de resposta ventricular pode ocorrer com quinina, semelhante à observada com quinidina. Se a digoxina for usada para evitar uma resposta ventricular rápida, os níveis séricos de digoxina devem ser monitorados de perto, porque os níveis de digoxina podem ser aumentados com o uso de quinina.

Hipoglicemia

A quinina estimula a liberação de insulina do pâncreas, e as pacientes, especialmente as mulheres grávidas, podem apresentar hipoglicemia clinicamente significativa.

Informações de aconselhamento ao paciente

Vejo Rotulagem de pacientes aprovados pela FDA (Guia de Medicação)

Instruções de dosagem

Os pacientes devem ser instruídos a :

• Tome todos os medicamentos conforme indicado.
• Não tome mais do medicamento do que a quantidade prescrita.
• Tome com os alimentos para minimizar possíveis irritações gastrointestinais.

Se faltar uma dose, os pacientes também devem ser instruídos a não dobrar a próxima dose. Se tiverem decorrido mais de 4 horas desde a dose esquecida, o paciente deve esperar e tomar a próxima dose, conforme programado anteriormente.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade

Carcinogênese

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade da quinina.

Mutagênese

Os estudos de genotoxicidade da quinina foram positivos no ensaio de mutação bacteriana de Ames com ativação metabólica e no ensaio de troca cromática irmã em camundongos. O teste letal recessivo relacionado ao sexo realizado em Drosophila, o ensaio de micronúcleos de camundongo in vivo e o ensaio de aberração cromossômica em camundongos e hamsters chineses foram negativos.

Compromisso de fertilidade

Estudos publicados indicam que a quinina produz toxicidade testicular em camundongos com uma dose intraperitoneal única de 300 mg / kg, correspondendo a uma dose de aproximadamente 0,75 vezes a dose humana máxima recomendada (MRHD; 32 mg / kg / dia) e em ratos com uma dose intramuscular de 10 mg / kg / dia, 5 dias / semana, durante 8 semanas, correspondendo a uma dose diária de aproximadamente 0,05 vezes o MRHD com base na área da superfície corporal (BSA) comparações. Os achados incluem atrofia ou degeneração dos túbulos seminíferos, diminuição da contagem e motilidade de espermatozóides e diminuição dos níveis de testosterona no soro e nos testículos. Não houve efeito no peso dos testículos em estudos de doses orais de até 500 mg / kg / dia em camundongos e 700 mg / kg / dia em ratos (aproximadamente 1,2 e 3,5 vezes o MRHD, respectivamente, com base nas comparações de BSA). Em um estudo publicado em 5 homens que receberam 600 mg de TID de quinina por uma semana, a motilidade espermática diminuiu e a porcentagem de espermatozóides com morfologia anormal aumentou; a contagem de espermatozóides e a testosterona sérica não foram afetadas.

Use em populações específicas

Gravidez

Categoria de gravidez C

Existem extensos dados publicados, mas poucos estudos bem controlados de QUALAQUIN em mulheres grávidas. Dados publicados sobre mais de 1.000 exposições de gravidez ao quinino não mostraram um aumento nos efeitos teratogênicos sobre a taxa de fundo na população em geral; no entanto, a maioria dessas exposições não ocorreu no primeiro trimestre. Em estudos de toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento, anormalidades no sistema nervoso central (SNC) e no ouvido e aumento de mortes fetal ocorreram em algumas espécies quando animais grávidas receberam quinina em doses cerca de 1 a 4 vezes a dose clínica humana. O quinino deve ser usado durante a gravidez apenas se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto.

P. falciparum a malária apresenta um risco maior de morbimortalidade em mulheres grávidas do que na população em geral. Mulheres grávidas com P. falciparum a malária tem uma incidência aumentada de perda fetal (incluindo aborto espontâneo e natimorto), parto prematuro e parto, retardo do crescimento intra-uterino, baixo peso ao nascer e morte materna. Portanto, o tratamento da malária na gravidez é importante.

A hipoglicemia, devido ao aumento da secreção pancreática de insulina, tem sido associada ao uso de quinino, principalmente em mulheres grávidas.

O quinino atravessa a placenta com concentrações sanguíneas mensuráveis no feto. Em 8 mulheres que deram à luz bebês vivos 1 a 6 dias após o início da terapia com quinina, as concentrações plasmáticas de quinina no cordão umbilical estavam entre 1,0 e 4,6 mg / L (média 2,4 mg / L) e a razão média (± DP) das concentrações plasmáticas do cordão umbilical e do plasma materno as concentrações de quinino foram de 0,32 ± 0,32 ± 0,14. Os níveis de quinino no feto podem não ser terapêuticos. Se houver suspeita de malária congênita após o parto, a criança deve ser avaliada e tratada adequadamente.

Um estudo da Tailândia (1999) de mulheres com P. falciparum a malária que foi tratada com sulfato de quinina oral 10 mg / kg 3 vezes ao dia por 7 dias a qualquer momento da gravidez não relatou diferença significativa na taxa de natimortos em> 28 semanas de gestação em mulheres tratadas com quinino (10 de 633 mulheres [1,6%] em comparação com um grupo controle sem malária ou exposição a medicamentos antimaláricos durante a gravidez (40 de 2201 mulheres [1,8%]. A taxa geral de malformações congênitas (9 de 633 filhotes [1,4%]) não foi diferente para mulheres que foram tratadas com sulfato de quinina em comparação com o grupo controle (38 de 2201 filhos [1,7%]). A taxa de aborto espontâneo foi maior no grupo controle (10,9%) do que nas mulheres tratadas com sulfato de quinino (3,5%) [OR = 3,1; IC 95% 2,1-4,7]. Uma pesquisa epidemiológica que incluiu 104 pares mãe-filho expostos ao quinino durante os primeiros 4 meses de gravidez, constatou que não havia aumentado o risco de defeitos estruturais de nascimento (2 malformações fetais [1,9%]). Relatos de casos raros e isolados descrevem surdez e hipoplasia do nervo óptico em crianças expostas no útero devido à ingestão materna de altas doses de quinino.

Em estudos de desenvolvimento animal realizados em várias espécies animais, as gestantes receberam quinina por via subcutânea ou intramuscular em doses semelhantes à dose máxima humana recomendada (MRHD; 32 mg / kg / dia) com base nas comparações da área da superfície corporal (BSA). Houve aumento na morte fetal no útero em coelhos em doses maternas ≥ 100 mg / kg / dia e em cães com ≥ 15 mg / kg / dia, correspondendo a níveis de dose aproximadamente 0,5 e 0,25 vezes o MRHD, respectivamente, com base nas comparações de BSA. A prole de coelho aumentou as taxas de gânglio espiral e nervoso auditivo degenerado e aumentou as taxas de anomalias do SNC, como anencefalia e microcefalia, na dose de 130 mg / kg / dia, correspondendo a uma dose materna de aproximadamente 1,3 vezes a MRHD com base na comparação da BSA. Os filhotes de cobaias aumentaram as taxas de hemorragia e alteração mitocondrial na cóclea em doses maternas de 200 mg / kg, correspondendo a um nível de dose de aproximadamente 1,4 vezes o MRHD com base na comparação da BSA. Não houve achados teratogênicos em ratos em doses maternas de até 300 mg / kg / dia e em macacos em doses de até 200 mg / kg / dia correspondentes a doses de aproximadamente 1 e 2 vezes o MRHD, respectivamente, com base nas comparações de BSA.

Num estudo pré-pós-natal em ratos, uma dose oral estimada de sulfato de quinina de 20 mg / kg / dia, correspondendo a aproximadamente 0,1 vezes o MRHD com base na comparação da BSA, resultou em descendência com crescimento prejudicado, pesos corporais mais baixos ao nascer e durante o período de lactação, e atraso no desenvolvimento físico da erupção dentária e abertura ocular durante o período de lactação.

Trabalho e entrega

Não há evidências de que o quinino cause contrações uterinas nas doses recomendadas para o tratamento da malária. Em doses várias vezes superiores às usadas para tratar a malária, a quinina pode estimular o útero grávida.

Mães de enfermagem

Há informações limitadas sobre a segurança do quinino em bebês amamentados. Nenhuma toxicidade foi relatada em bebês em um único estudo em que sulfato de quinina oral (10 mg / kg a cada 8 horas por 1 a 10 dias) foi administrado a 25 mulheres em lactação. Estima-se a partir deste estudo que os bebês amamentados receberiam menos de 2 a 3 mg por dia de base de quinino (<0,4% da dose materna) via leite materno.

Embora a quinina seja geralmente considerada compatível com a amamentação, os riscos e benefícios para o bebê e a mãe devem ser avaliados. Deve-se ter cuidado quando administrado a uma mulher que amamenta.

Se houver suspeita de malária no bebê, deve ser fornecida avaliação e tratamento adequados. Os níveis plasmáticos de quinino podem não ser terapêuticos em bebês de nutrizes que recebem QUALAQUIN .

Uso pediátrico

A segurança e eficácia de QUALAQUIN em pacientes pediátricos com menos de 16 anos não foram estabelecidas.

Uso geriátrico

Os estudos clínicos de sulfato de quinina não incluíram um número suficiente de indivíduos com 65 anos ou mais para determinar se eles respondem ao tratamento de maneira diferente dos indivíduos mais jovens. Outra experiência clínica relatada não identificou diferenças nas respostas entre pacientes idosos e jovens.

Compromisso renal

A depuração da quinina é diminuída em pacientes com insuficiência renal crônica grave. A frequência de dosagem e dosagem deve ser reduzida.

Compromisso hepático

Em pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C), a depuração oral de quinina (CL / F) diminui, o volume de distribuição (Vd / F) aumenta e a meia-vida é prolongada, em relação aos indivíduos com função hepática normal. Portanto, a quinina não é indicada em pacientes com insuficiência hepática grave e deve ser administrada terapia alternativa.

Recomenda-se uma monitorização cuidadosa em pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh A) ou moderada (Child-Pugh B), pois a exposição à quinina pode aumentar em relação a indivíduos com função hepática normal.

Geral

O quinino pode afetar adversamente quase todos os sistemas corporais. Os eventos adversos mais comuns associados ao uso de quinino são um conjunto de sintomas chamado "cinconismo", que ocorre até certo ponto em quase todos os pacientes que tomam quinino. Os sintomas de cinchonismo leve incluem dor de cabeça, vasodilatação e sudorese, náusea, zumbido, deficiência auditiva, vertigem ou tontura, visão turva e perturbação na percepção das cores. Sintomas mais graves de cinchonismo são vômitos, diarréia, dor abdominal, surdez, cegueira e distúrbios no ritmo cardíaco ou na condução. A maioria dos sintomas de cinchonismo é reversível e resolve com a descontinuação da quinina.

As seguintes REAÇÕES ADVERSAS foram relatadas com sulfato de quinina. Como essas reações foram relatadas voluntariamente de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.

Geral: febre, calafrios, sudorese, rubor, astenia, síndrome do tipo lúpus e reações de hipersensibilidade.

Hematológico: agranulocitose, hipoprotrombinemia, trombocitopenia, coagulação intravascular disseminada, anemia hemolítica; síndrome hemolítica urêmica, púrpura trombocitopênica trombótica, púrpura trombocitopênica idiopática, pétquiae, equimose, hemorragia, coagulopatia, febre de água negra, leucopenia.

Neuropsiquiátrico: dor de cabeça, diplopia, confusão, estado mental alterado, convulsões, coma, desorientação, tremores, inquietação, ataxia, reação distônica aguda, afasia e suicídio.

Dermatológico: erupções cutâneas, incluindo erupções cutâneas urticária, papular ou escarlatinal, prurido, dermatite bolhosa, dermatite esfoliativa, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, erupção cutânea fixa de medicamentos, reações de fotosensibilidade, dermatite alérgica de contato, necrose acral e vasculite cutânea.

Respiratório: asma, dispnéia, edema pulmonar.

Cardiovascular: dor no peito, vasodilatação, hipotensão, hipotensão postural, taquicardia, bradicardia, palpitações, síncope, bloqueio atrioventricular, fibrilação atrial, ritmo irregular, contrações ventriculares prematuras unifocais, batimentos de escape nodal, ondas U, prolongamento do intervalo QT, fibrilação ventricular, taquicardia.

Gastrointestinal: náusea, vômito, diarréia, dor abdominal, irritação gástrica e esofagite.

Hepatobiliary : testes de hepatite granulomatosa, hepatite, icterícia e função hepática anormais.

Metabólico: hipoglicemia e anorexia.

Músculo-esquelético: mialgias e fraqueza muscular.

Renal: hemoglobinúria, insuficiência renal, insuficiência renal e nefrite intersticial aguda.

Sentidos especiais : distúrbios visuais, incluindo visão turva com escotomata, perda repentina de visão, fotofobia, diplopia, cegueira noturna, campos visuais diminuídos, dilatação pupilar fixa, visão de cores perturbada, neurite óptica, cegueira, vertigem, zumbido, deficiência auditiva e surdez.

A sobredosagem com quinino pode estar associada a complicações graves, incluindo deficiência visual, hipoglicemia, arritmias cardíacas e morte. A deficiência visual pode variar de visão turva e percepção de cores defeituosa, constrição do campo visual e cegueira permanente. O cinchonismo ocorre em praticamente todos os pacientes com overdose de quinino. Os sintomas variam de dor de cabeça, náusea, vômito, dor abdominal, diarréia, zumbido, vertigem, deficiência auditiva, sudorese, rubor e visão turva, surdez, cegueira, arritmias cardíacas graves, hipotensão e colapso circulatório. A toxicidade do sistema nervoso central (sonolência, distúrbios da consciência, ataxia, convulsões, depressão respiratória e coma) também foi relatada com overdose de quinino, bem como edema pulmonar e síndrome do desconforto respiratório do adulto.

A maioria das reações tóxicas está relacionada à dose; no entanto, algumas reações podem ser idiossincráticas devido à sensibilidade variável dos pacientes aos efeitos tóxicos da quinina. Uma dose letal de quinino não foi claramente definida, mas foram relatadas mortes após a ingestão de 2 a 8 gramas em adultos.

A quinina, como a quinidina, possui propriedades antiarrítmicas de Classe I. A cardiotoxicidade da quinina é devida à sua ação inotrópica negativa e ao seu efeito na condução cardíaca, resultando em taxas reduzidas de despolarização e condução, além de maior potencial de ação e período refratário efetivo. As alterações no ECG observadas com a sobredosagem com quinino incluem taquicardia sinusal, prolongamento da PR, inversão da onda T, bloqueio do ramo, um intervalo QT aumentado e um alargamento do complexo QRS. As propriedades de bloqueio alfa da quinina podem resultar em hipotensão e exacerbar ainda mais a depressão do miocárdio, diminuindo a perfusão coronariana. A sobredosagem com quinino também foi associada a hipotensão, choque cardiogênico e colapso circulatório, arritmias ventriculares, incluindo taquicardia ventricular, fibrilação ventricular, ritmo idioventricular e torsades de pointes, além de bradicardia e bloqueio atrioventricular.

A quinina é rapidamente absorvida e as tentativas de remover o sulfato de quinina residual do estômago por lavagem gástrica podem não ser eficazes. Demonstrou-se que o carvão ativado por doses múltiplas diminui as concentrações plasmáticas de quinino.

A diurese ácida forçada, hemodiálise, hemoperfusão da coluna de carvão vegetal e troca plasmática não foram eficazes para aumentar significativamente a eliminação de quinino em uma série de 16 pacientes.

O prolongamento do intervalo QTc foi estudado em um estudo cruzado duplo-cego, de dose múltipla, controlado por placebo e positivo em indivíduos jovens (N = 13, 20 a 39 anos) e idosos (N = 13, 65 a 78 anos). Após 7 dias de administração com QUALAQUIN 648 mg três vezes ao dia, as diferenças médias máximas (limite de confiança superior a 95%) no QTcI do placebo após a correção da linha de base foram de 27,7 (32,2) ms.

O prolongamento do intervalo PR e QRS também foi observado em indivíduos que receberam QUALAQUIN. A diferença média máxima (limite de confiança superior a 95%) no PR do placebo após a correção da linha de base foi de 14,5 (18,0) ms. A diferença média máxima (limite de confiança superior a 95%) no QRS do placebo após a correção da linha de base foi de 11,5 (13,3) ms..

A quinina é um substrato da gp-P e é metabolizada principalmente pelo CYP3A4. Outras enzimas, incluindo CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP2E1, podem contribuir para o metabolismo da quinina.

Antiácidos

Antiácidos contendo alumínio e / ou magnésio podem atrasar ou diminuir a absorção de quinina. A administração concomitante desses antiácidos com QUALAQUIN deve ser evitada.

Antiepiléticos (AEDs) (carbamazepina, fenobarbital e fenitoína)

Carbamazepina, fenobarbital e fenitoína são indutores do CYP3A4 e podem diminuir as concentrações plasmáticas de quinina se usadas simultaneamente com QUALAQUIN

Colestiramina

Em 8 indivíduos saudáveis que receberam sulfato de quinina 600 mg com ou sem 8 gramas de resina de colestiramina, não foi observada diferença significativa nos parâmetros farmacocinéticos da quinina.

Tabagismo (indutor CYP1A2)

Em fumantes pesados do sexo masculino saudáveis, a AUC média da quinina após uma dose única de 600 mg foi 44% menor, a Cmax média foi 18% menor e a meia-vida de eliminação foi menor (7,5 horas versus 12 horas) do que em seus não fumantes homólogos. Contudo, em pacientes com malária que receberam o curso completo de 7 dias de terapia com quinino, o tabagismo produziu apenas uma redução de 25% na AUC média da quinina e uma redução de 16,5% na Cmax média, sugerindo que a depuração já reduzida de quinino na malária aguda poderia ter diminuído o efeito de indução metabólica do tabagismo. Como o tabagismo não pareceu influenciar o resultado terapêutico em pacientes com malária, não é necessário aumentar a dose de quinino no tratamento da malária aguda em fumantes pesados.

Suco de toranja (inibidor de P-gp / CYP3A4)

Num estudo farmacocinético envolvendo 10 indivíduos saudáveis, a administração de uma dose única de 600 mg de sulfato de quinina com suco de toranja (força total ou meia força) não alterou significativamente os parâmetros farmacocinéticos da quinina. QUALAQUIN pode ser tomado com suco de toranja.

Bloqueadores de receptores H2 de histamina [cimetidina, ranitidina (inibidores inespecíficos do CYP450)]

Em indivíduos saudáveis que receberam uma dose oral única de 600 mg de sulfato de quinina após pré-tratamento com cimetidina (200 mg três vezes ao dia e 400 mg na hora de dormir por 7 dias) ou ranitidina (150 mg duas vezes ao dia por 7 dias) a depuração oral aparente da quinina diminuiu e a meia-vida média de eliminação aumentou significativamente quando administrada com cimetidina, mas não com ranitidina. Comparada aos controles não tratados, a AUC média da quinina aumentou 20% com a ranitidina e 42% com a cimetidina (p <0,05) sem uma alteração significativa na Cmax média da quinina. Quando a quinina deve ser administrada concomitantemente com um bloqueador histamínico do receptor H2, o uso de ranitidina é preferido em relação à cimetidina. Embora a cimetidina e a ranitidina possam ser usadas concomitantemente com QUALAQUIN, os pacientes devem ser monitorados de perto quanto a eventos adversos associados à quinina.

Isoniazid

O pré-tratamento com isoniazida 300 mg / dia por 1 semana não alterou significativamente os valores dos parâmetros farmacocinéticos da quinina. O ajuste da dose de QUALAQUIN não é necessário quando a isoniazida é administrada concomitantemente.

Cetoconazol (inibidor do CYP3A4)

Em um estudo cruzado, indivíduos saudáveis (N = 9) que receberam uma dose oral única de cloridrato de quinina (500 mg) concomitantemente com cetoconazol (100 mg duas vezes ao dia por 3 dias) tinha uma AUC quinina média que era maior em 45% e uma depuração oral média de quinino 31% menor do que após receber quinino sozinho. Embora nenhuma alteração no regime posológico de QUALAQUIN seja necessária com o cetoconazol concomitante, os pacientes devem ser monitorados de perto quanto a reações adversas associadas à quinina.

Antibióticos macrólidos (eritromicina, troleandomicina) (inibidores do CYP3A4)

Em um estudo cruzado (N = 10) indivíduos saudáveis que receberam uma dose oral única de 600 mg de sulfato de quinina com o antibiótico macrólido, troleandomicina (500 mg a cada 8 horas) exibiu uma AUC média quinina de 87% maior, uma depuração oral média 45% menor de quinina, e uma depuração de formação 81% menor do metabolito principal, 3-hidroxiquinina, do que quando quinino foi administrado sozinho.

A eritromicina demonstrou inibir a in vitro metabolismo da quinina nos microssomas hepáticos humanos, uma observação confirmada por um estudo de interação in vivo. Em um estudo cruzado (N = 10) indivíduos saudáveis que receberam uma dose oral única de 500 mg de sulfato de quinina com eritromicina (600 mg a cada 8 horas por quatro dias) mostrou uma diminuição na depuração oral de quinino (CL / F) um aumento na meia-vida, e um metabolito diminuído (3hidroxiquinina) relação AUC quinina, em comparação com quando a quinina foi administrada com placebo.

Portanto, a administração concomitante de antibióticos macrólidos, como eritromicina ou troleandomicina com QUALAQUIN, deve ser evitada.

Contraceptivos orais (estrogênio, progestina)

Em 7 mulheres saudáveis que usavam progestina de ingrediente único ou contraceptivos orais contendo estrogênio combinados, os parâmetros farmacocinéticos de uma dose única de 600 mg de sulfato de quinina não foram alterados em comparação com os observados em 7 indivíduos controle feminino correspondentes à idade que não usavam contraceptivos orais.

Rifampina (indutor CYP3A4)

Em pacientes com descomplicado P. falciparum malária que recebeu sulfato de quinina 10 mg / kg concomitantemente com rifampicina 15 mg / kg / dia por 7 dias (N = 29), a AUC mediana da quinina entre os dias 3 e 7 da terapia foi 75% menor em comparação com aqueles que receberam quinina monoterapia. Em indivíduos saudáveis (N = 9) que receberam uma dose oral única de 600 mg de sulfato de quinina após 2 semanas de pré-tratamento com rifampicina 600 mg / dia, a AUC e a Cmax médias de quinino diminuíram 85% e 55%, respectivamente. Portanto, a administração concomitante de rifampicina com QUALAQUIN deve ser evitada.

Ritonavir

Em indivíduos saudáveis que receberam uma dose oral única de 600 mg de sulfato de quinina com os 15^th dose de ritonavir (200 mg a cada 12 horas por 9 dias), houve aumentos de 4 vezes na AUC e na Cmax quinina médias e um aumento na meia-vida média de eliminação (13,4 horas versus 11,2 horas), em comparação com quando a quinina foi administrado sozinho. Por conseguinte, deve ser evitada a administração concomitante de ritonavir com cápsulas de QUALAQUIN.

Tetraciclina

Em 8 pacientes com descomplicado agudo P. falciparum malária que foram tratadas com sulfato de quinina oral (600 mg a cada 8 horas por 7 dias) em combinação com tetraciclina oral (250 mg a cada 6 horas por 7 dias), as concentrações médias plasmáticas de quinina foram cerca de duas vezes maiores do que em 8 pacientes que receberam quinina em monoterapia. Embora a tetraciclina possa ser administrada concomitantemente com QUALAQUIN, os pacientes devem ser monitorados de perto quanto a reações adversas associadas ao sulfato de quinina.

Teofilina ou aminofilina

Em 20 indivíduos saudáveis que receberam doses múltiplas de QUALAQUIN (648 mg a cada 8 horas x 7 dias) com uma dose oral única de 300 mg de teofilina, a Cmax e a AUC médias de quinina aumentaram 13% e 14%, respectivamente. Embora nenhuma alteração no regime posológico de QUALAQUIN seja necessária com teofilina ou aminofilina concomitante, os pacientes devem ser monitorados de perto quanto a reações adversas associadas à quinina.

Alcalizadores urinários (acetazolamida, bicarbonato de sódio)

Os agentes alcalinizadores urinários podem aumentar as concentrações plasmáticas de quinina.