Cetrexon

O cetrexon (cloridrato de granisetron) é indicado para a prevenção de:

• Náusea e vômito associados a cursos iniciais e repetidos de terapia com câncer emetogênico, incluindo cisplatina em altas doses.
• Náusea e vômito associados à radiação, incluindo irradiação total do corpo e radiação abdominal fracionada.

O Cetrexon® (Sistema Transdérmico de Granisetron) é indicado para a prevenção de náuseas e vômitos em pacientes que recebem regimes de quimioterapia moderadamente e / ou altamente emetogênicos com duração de até 5 dias consecutivos.

Sancuso® (Sistema Transdérmico de Granisetron) é indicado para a prevenção de náuseas e vômitos em pacientes que recebem regimes de quimioterapia moderadamente e / ou altamente emetogênicos com duração de até 5 dias consecutivos.

Quimioterapia emetogênica

A dose recomendada para adultos de Cetrexon oral (cloridrato de granisetron) é de 2 mg uma vez ao dia ou 1 mg duas vezes ao dia. No regime de 2 mg uma vez ao dia, dois comprimidos de 1 mg ou 10 mL de solução oral de Cetrexon (granisetron) (2 colheres de chá, equivalente a 2 mg de granisetron) são administrados até 1 hora antes da quimioterapia. No regime de 1 mg duas vezes ao dia, o primeiro comprimido de 1 mg ou uma colher de chá (5 mL) de solução oral de Cetrexon (granisetron) é administrado até 1 hora antes da quimioterapia e o segundo comprimido ou segunda colher de chá (5 mL) de Cetrexon ( granisetron) Solução Oral, 12 horas após a primeira. Qualquer regime é administrado apenas no dia em que a quimioterapia é administrada. O tratamento continuado, embora não esteja em quimioterapia, não foi considerado útil.

Uso em idosos, pacientes com insuficiência renal ou pacientes com deficiência hepática

Nenhum ajuste posológico é recomendado (ver FARMACOLOGIA CLÍNICA: Farmacocinética).

Uso pediátrico

Segurança e eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Radiação (irradiação total do corpo ou radiação abdominal fracionada)

A dose recomendada para adultos de Cetrexon oral (granisetron) é de 2 mg uma vez ao dia. Dois comprimidos de 1 mg ou 10 mL de solução oral de Cetrexon (granisetron) (2 colheres de chá, equivalente a 2 mg de granisetron) são tomados dentro de 1 hora após a radiação.

Uso pediátrico

Segurança e eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Use no idoso

Nenhum ajuste posológico é recomendado.

O sistema transdérmico (adesivo) deve ser aplicado na pele saudável, limpa, seca e intacta na parte superior do braço. Cetrexon não deve ser colocado na pele vermelha, irritada ou danificada.

Cada adesivo é embalado em uma bolsa e deve ser aplicado diretamente após a abertura da bolsa.

O adesivo não deve ser cortado em pedaços.

Adultos

Aplique um único adesivo no braço externo pelo menos 24 horas antes da quimioterapia. O adesivo pode ser aplicado até um máximo de 48 horas antes da quimioterapia, conforme apropriado. Remova o adesivo no mínimo 24 horas após a conclusão da quimioterapia. O adesivo pode ser usado por até 7 dias, dependendo da duração do regime de quimioterapia.

O sistema transdérmico (adesivo) deve ser aplicado na pele saudável, limpa, seca e intacta na parte superior do braço. Sancuso não deve ser colocado na pele vermelha, irritada ou danificada.

Cada adesivo é embalado em uma bolsa e deve ser aplicado diretamente após a abertura da bolsa.

O adesivo não deve ser cortado em pedaços.

Adultos

Aplique um único adesivo no braço externo pelo menos 24 horas antes da quimioterapia. O adesivo pode ser aplicado até um máximo de 48 horas antes da quimioterapia, conforme apropriado. Remova o adesivo no mínimo 24 horas após a conclusão da quimioterapia. O adesivo pode ser usado por até 7 dias, dependendo da duração do regime de quimioterapia.

O cetrexon (granisetron) é contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao medicamento ou a qualquer um de seus componentes.

O cetrexon é contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao granisetron ou a qualquer um dos componentes do adesivo.

Sancuso está contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao granisetron ou a qualquer um dos componentes do adesivo.

AVISO

Nenhuma informação fornecida.

PRECAUÇÕES

O cetrexon (granisetron) não é um medicamento que estimula a peristaltese gástrica ou intestinal. Não deve ser usado em vez de sucção nasogástrica. O uso de Cetrexon (granisetron) em pacientes após cirurgia abdominal ou em pacientes com náusea e vômito induzidos por quimioterapia pode mascarar um íleo progressivo e / ou distensão gástrica.

Uma avaliação adequada do QT não foi realizada, mas o prolongamento do QT foi relatado com Cetrexon (granisetron). Portanto, o Cetrexon (granisetron) deve ser usado com cautela em pacientes com arritmias pré-existentes ou distúrbios da condução cardíaca, pois isso pode levar a consequências clínicas. Pacientes com doença cardíaca, em quimioterapia cardio-tóxica, com anormalidades concomitantes de eletrólitos e / ou em medicamentos concomitantes que prolongam o intervalo QT estão particularmente em risco.

Carcinogênese, Mutagênese, Compromisso de Fertilidade

Em um estudo de carcinogenicidade de 24 meses, os ratos foram tratados por via oral com granisetron 1, 5 ou 50 mg / kg / dia (6, 30 ou 300 mg / m² / dia). A dose de 50 mg / kg / dia foi reduzida para 25 mg / kg / dia (150 mg / m² / dia) durante a semana 59 devido a toxicidade. Para uma pessoa de 50 kg de altura média (1,46 m² de superfície corporal), essas doses representam 4, 20 e 101 vezes a dose clínica recomendada (1,48 mg / m², oral) em uma área de superfície corporal. Houve um aumento estatisticamente significativo na incidência de carcinomas e adenomas hepatocelulares em homens tratados com 5 mg / kg / dia (30 mg / m² / dia, 20 vezes a dose humana recomendada com base na área da superfície corporal) e acima, e em mulheres tratadas com 25 mg / kg / dia (150 mg / m² / dia, 101 vezes a dose humana recomendada com base na área da superfície corporal). Não foi observado aumento nos tumores hepáticos na dose de 1 mg / kg / dia (6 mg / m² / dia, 4 vezes a dose humana recomendada com base na área da superfície corporal) em homens e 5 mg / kg / dia (30 mg / m² / dia, 20 vezes a dose humana recomendada com base na área da superfície corporal) em mulheres. Em um estudo de toxicidade oral de 12 meses, o tratamento com granisetron 100 mg / kg / dia (600 mg / m² / dia, 405 vezes a dose humana recomendada com base na área da superfície corporal) produziu adenomas hepatocelulares em ratos machos e fêmeas, enquanto esses tumores não foram encontrado nos ratos controle. Um estudo de carcinogenicidade em camundongo de granisetron de 24 meses não mostrou um aumento estatisticamente significativo na incidência de tumores, mas o estudo não foi conclusivo.

Devido aos resultados do tumor em estudos com ratos, o Cetrexon (cloridrato de granisetron) deve ser prescrito apenas na dose e para a indicação recomendada (ver INDICAÇÕES E USO, DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO).

O granisetron não foi mutagênico no teste de Ames in vitro e no ensaio de mutação para a frente das células de linfoma de camundongo, e no teste de micronúcleo de camundongo in vivo e nos ensaios UDS de hepatócitos de rato in vitro e ex vivo. No entanto, produziu um aumento significativo na UDS em células HeLa in vitro e um aumento significativo da incidência de células com poliploidia em um teste de aberração cromossômica de linfócitos humanos in vitro.

Verificou-se que o granisetron em doses orais de até 100 mg / kg / dia (600 mg / m² / dia, 405 vezes a dose humana recomendada com base na área da superfície corporal) não afeta a fertilidade e o desempenho reprodutivo de ratos machos e fêmeas.

Gravidez

Efeitos teratogênicos

Categoria de gravidez B .

Estudos de reprodução foram realizados em ratos prenhes em doses orais até 125 mg / kg / dia (750 mg / m² / dia, 507 vezes a dose humana recomendada com base na área da superfície corporal) e coelhos prenhes em doses orais até 32 mg / kg / dia (378 mg / m² / dia, 255 vezes a dose humana recomendada com base na área da superfície corporal) e não revelaram evidências de fertilidade prejudicada ou danos ao feto devido ao granisetron. No entanto, não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Como os estudos de reprodução animal nem sempre são preditivos da resposta humana, este medicamento deve ser usado durante a gravidez somente se for claramente necessário.

Mães de enfermagem

Não se sabe se o granisetron é excretado no leite humano. Como muitos medicamentos são excretados no leite humano, deve-se ter cautela quando Cetrexon (granisetron) é administrado a uma mulher que amamenta.

Uso pediátrico

Segurança e eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Uso geriátrico

Durante os ensaios clínicos, 325 pacientes com 65 anos ou mais receberam comprimidos de Cetrexon (granisetron); 298 tinham entre 65 e 74 anos e 27 tinham 75 anos ou mais. Eficácia e segurança foram mantidas com o aumento da idade.

AVISO

Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.

PRECAUÇÕES

Gastrointestinal

O uso de granisetron em pacientes pode mascarar um íleo progressivo e / ou distensão gástrica causada pela condição subjacente.

Síndrome da serotonina

O desenvolvimento da síndrome da serotonina foi relatado com antagonistas dos receptores 5-HT3. A maioria dos relatórios foi associada ao uso concomitante de medicamentos serotoninérgicos (por exemplo,., inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs), inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina (SNRIs), inibidores da monoamina oxidase, mirtazapina, fentanil, lítio, tramadol e azul de metileno intravenoso). Alguns dos casos relatados foram fatais. Também foi relatada síndrome de serotonina com overdose de outro antagonista do receptor 5-HT3. A maioria dos relatos de síndrome da serotonina relacionados ao uso de antagonistas dos receptores 5-HT3 ocorreu em uma unidade de tratamento pós-anestesia ou em um centro de infusão.

Os sintomas associados à síndrome da serotonina podem incluir a seguinte combinação de sinais e sintomas: alterações no estado mental (por exemplo,.agitação, alucinações, delírio e coma), instabilidade autonômica (por exemplo,.taquicardia, pressão arterial lábil, tontura, diaforese, rubor, hipertermia), sintomas neuromusculares (por exemplo,.tremor, rigidez, mioclonia, hiperreflexia, incoordenação), convulsões, com ou sem sintomas gastrointestinais (por exemplo,., náusea, vômito, diarréia). Os pacientes devem ser monitorados quanto ao surgimento da síndrome da serotonina, especialmente com o uso concomitante de Cetrexon e outros medicamentos serotoninérgicos. Se ocorrerem sintomas da síndrome da serotonina, interrompa o Cetrexon e inicie o tratamento de suporte. Os pacientes devem ser informados do aumento do risco de síndrome da serotonina, especialmente se o Cetrexon for usado concomitantemente com outros medicamentos serotoninérgicos..

Reações cutâneas

Em ensaios clínicos com Cetrexon, foram relatadas reações no local da aplicação, que geralmente eram de intensidade leve e não levaram à descontinuação do uso. A incidência de reações foi comparável ao placebo.

Se ocorrerem reações graves ou uma reação generalizada da pele (por exemplo,. erupção cutânea alérgica, incluindo erupção cutânea eritematosa, macular, papular ou prurido), o adesivo deve ser removido.

Fontes externas de calor

Uma almofada de calor não deve ser aplicada sobre ou nas proximidades do adesivo Cetrexon. Os pacientes devem evitar a exposição prolongada ao calor, pois a concentração plasmática continua aumentando durante o período de exposição ao calor.

Exposição à luz solar

O granisetron pode ser afetado pela luz solar natural ou artificial direta. Os pacientes devem ser aconselhados a cobrir o local da aplicação do adesivo, por exemplo. com roupas, se houver risco de exposição à luz solar durante todo o período de desgaste e por 10 dias após a remoção devido a uma reação potencial da pele.

Informações de aconselhamento ao paciente

Aconselhe o paciente a ler a rotulagem do paciente aprovada pela FDA (INFORMAÇÃO PATIENTE)

Gastrointestinal

Como o uso de granisetron pode mascarar um íleo progressivo e / ou distensão gástrica causada pela condição subjacente, os pacientes devem ser instruídos a informar seu médico se tiverem dor ou inchaço no abdômen.

Reações cutâneas

Os pacientes devem ser instruídos a remover o adesivo se tiverem uma reação cutânea grave ou uma reação cutânea generalizada (por exemplo,. erupção cutânea alérgica, incluindo erupção cutânea eritematosa, macular, papular ou prurido). Quando os pacientes removem o adesivo, eles devem ser instruídos a retirá-lo suavemente.

Exposição à luz solar

O granisetron pode ser degradado pela luz solar direta ou pela exposição a lâmpadas solares. Além disso, um in vitro estudo usando células ovárias de hamster chinês sugere que o granisetron tem potencial para fotogenotoxicidade.

Os pacientes devem ser aconselhados a cobrir o local da aplicação do adesivo, por exemplo. com roupas, se houver risco de exposição à luz solar ou lâmpadas solares durante todo o período de desgaste e por 10 dias após a remoção.

Síndrome da serotonina

Aconselhe os pacientes sobre a possibilidade de síndrome da serotonina com o uso concomitante de Cetrexon e outro agente serotoninérgico, como medicamentos para tratar a depressão e enxaquecas. Aconselhe os pacientes a procurar atendimento médico imediato se ocorrerem os seguintes sintomas: alterações no estado mental, instabilidade autonômica, sintomas neuromusculares, com ou sem sintomas gastrointestinais.

Fontes externas de calor

Os pacientes devem ser aconselhados a não aplicar uma almofada de calor sobre ou perto do adesivo Cetrexon. Os pacientes devem evitar a exposição prolongada ao calor, pois a concentração plasmática continua aumentando durante o período de exposição ao calor.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade

Em um estudo de carcinogenicidade de 24 meses, os ratos foram tratados por via oral com granisetron 1, 5 ou 50 mg / kg / dia (6, 30 ou 300 mg / m² / dia). A dose de 50 mg / kg / dia foi reduzida para 25 mg / kg / dia (150 mg / m² / dia) durante a semana 59 devido a toxicidade. Para uma pessoa de 50 kg de altura média (1,46 m² de superfície corporal), essas doses representam cerca de 2,6, 13 e 65 vezes a dose clínica recomendada (3,1 mg / dia, 2,3 mg / m² / dia, administrada pelo adesivo Cetrexon, em uma superfície corporal). Houve um aumento estatisticamente significativo na incidência de carcinomas e adenomas hepatocelulares em homens tratados com 5 mg / kg / dia (30 mg / m² / dia, cerca de 13 vezes a dose humana recomendada com Cetrexon, com base na área da superfície corporal) e acima, e em mulheres tratadas com 25 mg / kg / dia (150 mg / m² / dia, cerca de 65 vezes a dose humana recomendada com Cetrexon, com base na área da superfície corporal). Não foi observado aumento nos tumores hepáticos na dose de 1 mg / kg / dia (6 mg / m² / dia, cerca de 2,6 vezes a dose humana recomendada com Cetrexon, com base na área da superfície corporal) em homens e 5 mg / kg / dia (30 mg / m² / dia, cerca de 13 vezes a dose humana recomendada com Cetrexon, com base na área da superfície corporal) em mulheres.

Em um estudo de toxicidade oral de 12 meses, o tratamento com granisetron 100 mg / kg / dia (600 mg / m² / dia, cerca de 261 vezes a dose humana recomendada com Cetrexon, na área da superfície corporal) produziu adenomas hepatocelulares em ratos machos e fêmeas enquanto esses tumores não foram encontrados nos ratos controle. Um estudo de carcinogenicidade em camundongo de granisetron de 24 meses não mostrou um aumento estatisticamente significativo na incidência de tumores, mas o estudo não foi conclusivo.

Devido aos achados do tumor em estudos com ratos, o Cetrexon deve ser prescrito apenas na dose e para a indicação recomendada.

Granisetron não era mutagênico em um in vitro Teste de Ames e ensaio de mutação para a frente das células de linfoma de camundongo, e in vivo teste de micronúcleo do mouse e in vitro e ensaios ex vivo de hepatócitos em ratos. No entanto, produziu um aumento significativo no UDS nas células HeLa in vitro e um aumento significativo da incidência de células com poliploidia em um in vitro teste de aberração cromossômica de linfócitos humanos.

Granisetron em doses subcutâneas de até 6 mg / kg / dia (36 mg / m² / dia, cerca de 16 vezes a dose humana recomendada de Cetrexon, com base na área da superfície corporal) e doses orais até 100 mg / kg / dia (600 mg / m² / dia, cerca de 261 vezes a dose humana recomendada de Cetrexon, com base na área da superfície corporal) descobriu-se que não afeta a fertilidade e o desempenho reprodutivo de ratos machos e fêmeas.

Fototoxicidade

Quando testado quanto a potencial fotogenotoxicidade in vitro em uma linha celular de ovário de hamster chinês (CHO), a 200 e 300 mcg / ml, o granisetron aumentou a porcentagem de células com aberração cromossômica após fotoirradiação.

Granisetron não foi fototóxico quando testado in vitro em uma linha celular de fibroblastos de camundongos. Quando testado in vivo nas cobaias, os adesivos Cetrexon não mostraram potencial de fotoirritação ou fotosensibilidade. Não foram realizados estudos de fototoxicidade em humanos.

Use em populações específicas

Gravidez

Categoria de gravidez B

Estudos de reprodução com cloridrato de granisetron foram realizados em ratos prenhes em doses intravenosas de até 9 mg / kg / dia (54 mg / m² / dia, cerca de 24 vezes a dose humana recomendada administrada pelo adesivo Cetrexon, com base na área da superfície corporal) e doses orais até 125 mg / kg / dia (750 mg / m² / dia, cerca de 326 vezes a dose humana recomendada com Cetrexon com base na área da superfície corporal). Estudos de reprodução foram realizados em coelhos prenhes em doses intravenosas de até 3 mg / kg / dia (36 mg / m² / dia, cerca de 16 vezes a dose humana com Cetrexon com base na área da superfície corporal) e em doses orais até 32 mg / kg / dia (384 mg / m² / dia, cerca de 167 vezes a dose humana com Cetrexon com base na área da superfície corporal). Esses estudos não revelaram nenhuma evidência de fertilidade prejudicada ou danos ao feto devido ao granisetron. No entanto, não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Como os estudos de reprodução animal nem sempre são preditivos da resposta humana, o Cetrexon deve ser usado durante a gravidez somente se claramente necessário.

Mães de enfermagem

Não se sabe se o granisetron é excretado no leite humano. Como muitos medicamentos são excretados no leite humano, deve-se ter cautela quando Cetrexon é administrado a uma mulher que amamenta.

Uso pediátrico

A segurança e eficácia do Cetrexon não foram estabelecidas em pacientes pediátricos.

Uso geriátrico

Os estudos clínicos de Cetrexon não incluíram um número suficiente de indivíduos com 65 anos ou mais para determinar se eles respondem de maneira diferente dos indivíduos mais jovens. Outra experiência clínica relatada não identificou diferenças nas respostas entre pacientes idosos e jovens. Em geral, a seleção cautelosa do tratamento para um paciente idoso é prudente devido à maior frequência de diminuição da função hepática, renal ou cardíaca e de doença concomitante ou outra terapia medicamentosa.

Compromisso renal ou comprometimento hepático

Embora não tenham sido realizados estudos para investigar a farmacocinética do Cetrexon em pacientes com insuficiência renal ou hepática, informações farmacocinéticas estão disponíveis para o granisetron intravenoso.

AVISO

Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.

PRECAUÇÕES

Gastrointestinal

O uso de granisetron em pacientes pode mascarar um íleo progressivo e / ou distensão gástrica causada pela condição subjacente.

Síndrome da serotonina

O desenvolvimento da síndrome da serotonina foi relatado com antagonistas dos receptores 5-HT3. A maioria dos relatórios foi associada ao uso concomitante de medicamentos serotoninérgicos (por exemplo,., inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs), inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina (SNRIs), inibidores da monoamina oxidase, mirtazapina, fentanil, lítio, tramadol e azul de metileno intravenoso). Alguns dos casos relatados foram fatais. Também foi relatada síndrome de serotonina com overdose de outro antagonista do receptor 5-HT3. A maioria dos relatos de síndrome da serotonina relacionados ao uso de antagonistas dos receptores 5-HT3 ocorreu em uma unidade de tratamento pós-anestesia ou em um centro de infusão.

Os sintomas associados à síndrome da serotonina podem incluir a seguinte combinação de sinais e sintomas: alterações no estado mental (por exemplo,.agitação, alucinações, delírio e coma), instabilidade autonômica (por exemplo,.taquicardia, pressão arterial lábil, tontura, diaforese, rubor, hipertermia), sintomas neuromusculares (por exemplo,.tremor, rigidez, mioclonia, hiperreflexia, incoordenação), convulsões, com ou sem sintomas gastrointestinais (por exemplo,., náusea, vômito, diarréia). Os pacientes devem ser monitorados quanto ao surgimento da síndrome da serotonina, especialmente com o uso concomitante de Sancuso e outros medicamentos serotoninérgicos. Se ocorrerem sintomas da síndrome da serotonina, interrompa Sancuso e inicie o tratamento de suporte. Os pacientes devem ser informados do aumento do risco de síndrome da serotonina, especialmente se Sancuso for usado concomitantemente com outros medicamentos serotoninérgicos..

Reações cutâneas

Em ensaios clínicos com Sancuso, foram relatadas reações no local da aplicação, que geralmente eram de intensidade leve e não levaram à descontinuação do uso. A incidência de reações foi comparável ao placebo.

Se ocorrerem reações graves ou uma reação generalizada da pele (por exemplo,. erupção cutânea alérgica, incluindo erupção cutânea eritematosa, macular, papular ou prurido), o adesivo deve ser removido.

Fontes externas de calor

Uma almofada de calor não deve ser aplicada sobre ou nas proximidades do adesivo Sancuso. Os pacientes devem evitar a exposição prolongada ao calor, pois a concentração plasmática continua aumentando durante o período de exposição ao calor.

Exposição à luz solar

O granisetron pode ser afetado pela luz solar natural ou artificial direta. Os pacientes devem ser aconselhados a cobrir o local da aplicação do adesivo, por exemplo. com roupas, se houver risco de exposição à luz solar durante todo o período de desgaste e por 10 dias após a remoção devido a uma reação potencial da pele.

Informações de aconselhamento ao paciente

Aconselhe o paciente a ler a rotulagem do paciente aprovada pela FDA (INFORMAÇÃO PATIENTE)

Gastrointestinal

Como o uso de granisetron pode mascarar um íleo progressivo e / ou distensão gástrica causada pela condição subjacente, os pacientes devem ser instruídos a informar seu médico se tiverem dor ou inchaço no abdômen.

Reações cutâneas

Os pacientes devem ser instruídos a remover o adesivo se tiverem uma reação cutânea grave ou uma reação cutânea generalizada (por exemplo,. erupção cutânea alérgica, incluindo erupção cutânea eritematosa, macular, papular ou prurido). Quando os pacientes removem o adesivo, eles devem ser instruídos a retirá-lo suavemente.

Exposição à luz solar

O granisetron pode ser degradado pela luz solar direta ou pela exposição a lâmpadas solares. Além disso, um in vitro estudo usando células ovárias de hamster chinês sugere que o granisetron tem potencial para fotogenotoxicidade.

Os pacientes devem ser aconselhados a cobrir o local da aplicação do adesivo, por exemplo. com roupas, se houver risco de exposição à luz solar ou lâmpadas solares durante todo o período de desgaste e por 10 dias após a remoção.

Síndrome da serotonina

Aconselhe os pacientes sobre a possibilidade de síndrome da serotonina com o uso concomitante de Sancuso e outro agente serotoninérgico, como medicamentos para tratar a depressão e enxaquecas. Aconselhe os pacientes a procurar atendimento médico imediato se ocorrerem os seguintes sintomas: alterações no estado mental, instabilidade autonômica, sintomas neuromusculares, com ou sem sintomas gastrointestinais.

Fontes externas de calor

Os pacientes devem ser aconselhados a não aplicar uma almofada de calor sobre ou perto do adesivo Sancuso. Os pacientes devem evitar a exposição prolongada ao calor, pois a concentração plasmática continua aumentando durante o período de exposição ao calor.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade

Em um estudo de carcinogenicidade de 24 meses, os ratos foram tratados por via oral com granisetron 1, 5 ou 50 mg / kg / dia (6, 30 ou 300 mg / m² / dia). A dose de 50 mg / kg / dia foi reduzida para 25 mg / kg / dia (150 mg / m² / dia) durante a semana 59 devido a toxicidade. Para uma pessoa de 50 kg de altura média (1,46 m² de superfície corporal), essas doses representam cerca de 2,6, 13 e 65 vezes a dose clínica recomendada (3,1 mg / dia, 2,3 mg / m² / dia, administrada pelo adesivo Sancuso, em uma base de superfície corporal). Houve um aumento estatisticamente significativo na incidência de carcinomas e adenomas hepatocelulares em homens tratados com 5 mg / kg / dia (30 mg / m² / dia, cerca de 13 vezes a dose humana recomendada com Sancuso, com base na área da superfície corporal) e acima, e em mulheres tratadas com 25 mg / kg / dia (150 mg / m² / dia, cerca de 65 vezes a dose humana recomendada com Sancuso, com base na área da superfície corporal). Não foi observado aumento nos tumores hepáticos na dose de 1 mg / kg / dia (6 mg / m² / dia, cerca de 2,6 vezes a dose humana recomendada com Sancuso, com base na área da superfície corporal) em homens e 5 mg / kg / dia (30 mg / m² / dia, cerca de 13 vezes a dose humana recomendada com Sancuso, com base na área da superfície corporal) em mulheres.

Em um estudo de toxicidade oral de 12 meses, o tratamento com granisetron 100 mg / kg / dia (600 mg / m² / dia, cerca de 261 vezes a dose humana recomendada com Sancuso, na área da superfície corporal) produziu adenomas hepatocelulares em ratos machos e fêmeas enquanto esses tumores não foram encontrados nos ratos controle. Um estudo de carcinogenicidade em camundongo de granisetron de 24 meses não mostrou um aumento estatisticamente significativo na incidência de tumores, mas o estudo não foi conclusivo.

Devido aos achados do tumor em estudos com ratos, Sancuso deve ser prescrito apenas na dose e para a indicação recomendada.

Granisetron não era mutagênico em um in vitro Teste de Ames e ensaio de mutação para a frente das células de linfoma de camundongo, e in vivo teste de micronúcleo do mouse e in vitro e ensaios ex vivo de hepatócitos em ratos. No entanto, produziu um aumento significativo no UDS nas células HeLa in vitro e um aumento significativo da incidência de células com poliploidia em um in vitro teste de aberração cromossômica de linfócitos humanos.

Granisetron em doses subcutâneas de até 6 mg / kg / dia (36 mg / m² / dia, cerca de 16 vezes a dose humana recomendada de Sancuso, com base na área da superfície corporal) e doses orais até 100 mg / kg / dia (600 mg / m² / dia, cerca de 261 vezes a dose humana recomendada de Sancuso, com base na área da superfície corporal) descobriu-se que não afeta a fertilidade e o desempenho reprodutivo de ratos machos e fêmeas.

Fototoxicidade

Quando testado quanto a potencial fotogenotoxicidade in vitro em uma linha celular de ovário de hamster chinês (CHO), a 200 e 300 mcg / ml, o granisetron aumentou a porcentagem de células com aberração cromossômica após fotoirradiação.

Granisetron não foi fototóxico quando testado in vitro em uma linha celular de fibroblastos de camundongos. Quando testado in vivo nas cobaias, os adesivos Sancuso não apresentavam potencial de fotoirritação ou fotosensibilidade. Não foram realizados estudos de fototoxicidade em humanos.

Use em populações específicas

Gravidez

Categoria de gravidez B

Estudos de reprodução com cloridrato de granisetron foram realizados em ratos prenhes em doses intravenosas de até 9 mg / kg / dia (54 mg / m² / dia, cerca de 24 vezes a dose humana recomendada administrada pelo adesivo Sancuso, com base na área da superfície corporal) e doses orais até 125 mg / kg / dia (750 mg / m² / dia, cerca de 326 vezes a dose humana recomendada com Sancuso com base na área da superfície corporal). Estudos de reprodução foram realizados em coelhos prenhes em doses intravenosas de até 3 mg / kg / dia (36 mg / m² / dia, cerca de 16 vezes a dose humana com Sancuso com base na área da superfície corporal) e em doses orais até 32 mg / kg / dia (384 mg / m² / dia, cerca de 167 vezes a dose humana com Sancuso com base na área da superfície corporal). Esses estudos não revelaram nenhuma evidência de fertilidade prejudicada ou danos ao feto devido ao granisetron. No entanto, não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Como os estudos de reprodução animal nem sempre são preditivos da resposta humana, Sancuso deve ser usado durante a gravidez somente se claramente necessário.

Mães de enfermagem

Não se sabe se o granisetron é excretado no leite humano. Como muitos medicamentos são excretados no leite humano, deve-se ter cautela quando Sancuso é administrado a uma mulher que amamenta.

Uso pediátrico

A segurança e eficácia de Sancuso não foram estabelecidas em pacientes pediátricos.

Uso geriátrico

Os estudos clínicos de Sancuso não incluíram um número suficiente de indivíduos com 65 anos ou mais para determinar se eles respondem de maneira diferente dos indivíduos mais jovens. Outra experiência clínica relatada não identificou diferenças nas respostas entre pacientes idosos e jovens. Em geral, a seleção cautelosa do tratamento para um paciente idoso é prudente devido à maior frequência de diminuição da função hepática, renal ou cardíaca e de doença concomitante ou outra terapia medicamentosa.

Compromisso renal ou comprometimento hepático

Embora não tenham sido realizados estudos para investigar a farmacocinética de Sancuso em pacientes com insuficiência renal ou hepática, informações farmacocinéticas estão disponíveis para granisetron intravenoso.

O prolongamento do intervalo QT foi relatado com Cetrexon (ver PRECAUÇÕES E INTERAÇÕES DE DROGAS).

Náusea e vômito induzidos por quimioterapia

Mais de 3700 pacientes receberam comprimidos de Cetrexon (granisetron) em ensaios clínicos com terapias de câncer emetogênicas que consistem principalmente em regimes de ciclofosfamida ou cisplatina.

Nos pacientes que recebem comprimidos de Cetrexon (granisetron) 1 mg bid por 1, 7 ou 14 dias ou 2 mg por dia durante 1 dia, são listadas experiências adversas relatadas em mais de 5% dos pacientes com incidências comparadoras e placebo Quadro 4.

Tabela 4 Principais eventos adversos em ensaios clínicos¹

Outros eventos adversos relatados em ensaios clínicos foram:

Gastrointestinal: Nos estudos de dosagem de um dia em que os eventos adversos foram coletados por 7 dias, náusea (20%) e vômito (12%) foram registrados como eventos adversos após o período de avaliação de eficácia de 24 horas.

Hepático: Em ensaios comparativos, a elevação de AST e ALT (> 2 vezes o limite superior do normal) após a administração de comprimidos de Cetrexon (granisetron) ocorreu em 5% e 6% dos pacientes, respectivamente. Essas frequências não foram significativamente diferentes daquelas observadas nos comparadores (AST: 2%; ALT: 9%).

Cardiovascular: Hipertensão (1%); hipotensão, angina de peito, fibrilação atrial e síncope foram observadas raramente.

Sistema nervoso central: Tontura (5%), insônia (5%), ansiedade (2%), sonolência (1%). Um caso compatível com, mas não com diagnóstico de, sintomas extrapiramidais foi relatado em um paciente tratado com comprimidos de Cetrexon (granisetron).

Hipersensibilidade: Foram relatados casos raros de reações de hipersensibilidade, às vezes graves (por exemplo, anafilaxia, falta de ar, hipotensão, urticária).

De outros: Febre (5%). Eventos frequentemente associados à quimioterapia também foram relatados: leucopenia (9%), diminuição do apetite (6%), anemia (4%), alopecia (3%), trombocitopenia (2%).

Mais de 5000 pacientes receberam Cetrexon injetável (granisetron) em ensaios clínicos.

Quadro 5 fornece as frequências comparativas dos cinco eventos adversos comumente relatados (≥ 3%) em pacientes que recebem injeção de Cetrexon (granisetron), 40 mcg / kg, em ensaios de quimioterapia de um dia. Esses pacientes receberam quimioterapia, principalmente cisplatina e fluidos intravenosos durante o período de 24 horas após a administração da injeção de Cetrexon (granisetron).

Tabela 5: Principais eventos adversos em ensaios clínicos - quimioterapia de um dia

Na ausência de um grupo placebo, há incerteza quanto a quantos desses eventos devem ser atribuídos ao Cetrexon (granisetron), exceto a dor de cabeça, que era claramente mais frequente do que nos grupos de comparação.

Náusea e vômito induzidos por radiação

Em ensaios clínicos controlados, os eventos adversos relatados pelos pacientes que receberam comprimidos de Cetrexon (granisetron) e radiação simultânea foram semelhantes aos relatados pelos pacientes que receberam comprimidos de Cetrexon (granisetron) antes da quimioterapia. Os eventos adversos mais frequentemente relatados foram diarréia, astenia e constipação. Dor de cabeça, no entanto, foi menos prevalente nessa população de pacientes.

Experiência pós-comercialização

O prolongamento do intervalo QT foi relatado com Cetrexon (ver PRECAUÇÕES E INTERAÇÕES DE DROGAS).

Experiência em ensaios clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.

A segurança do Cetrexon foi avaliada em um total de 404 pacientes em quimioterapia que participaram de dois estudos comparativos duplo-cegos com durações de tratamento de adesivo de até 7 dias. Os grupos controle incluíram um total de 406 pacientes que receberam uma dose diária de 2 mg de granisetron oral, por 1 a 5 dias.

As reações adversas ocorreram em 8,7% (35/404) dos pacientes que receberam Cetrexon e 7,1% (29/406) dos pacientes que receberam granisetron oral. A reação adversa mais comum foi a constipação que ocorreu em 5,4% dos pacientes no grupo Cetrexon e em 3,0% dos pacientes no grupo granisetron oral.

A Tabela 1 lista as reações adversas que ocorreram em pelo menos 3% dos pacientes tratados com Cetrexon ou granisetron oral.

Tabela 1: Incidência de reações adversas em estudos controlados por comparadores ativos, duplo-cegos, em pacientes com câncer que recebem quimioterapia (eventos ≥ 3% em qualquer grupo)

Antagonistas dos receptores 5-HT3, como o granisetron, podem estar associados a arritmias ou anormalidades no ECG. Três ECGs foram realizados em 588 pacientes em um estudo randomizado, paralelo, duplo-cego e duplo-manequim: no início do tratamento, no primeiro dia de quimioterapia e 5 a 7 dias após o início da quimioterapia. O prolongamento do QTcF superior a 450 milissegundos foi observado em um total de 11 (1,9%) pacientes após o recebimento de granisetron, 8 (2,7%) no granisetron oral e 3 (1,1%) no adesivo. Nenhum novo prolongamento do QTcF superior a 480 milissegundos foi observado em qualquer paciente neste estudo. Nenhuma arritmia foi detectada neste estudo.

As reações adversas relatadas em ensaios clínicos com outras formulações de granisetron incluem o seguinte:

Gastrointestinal: dor abdominal, diarréia, constipação, elevação dos níveis de ALT e AST, náusea e vômito

Cardiovascular: Hipertensão, hipotensão, angina de peito, fibrilação atrial e síncope foram raramente observadas

Sistema nervoso central : tontura, insônia, dor de cabeça, ansiedade, sonolência e astenia

Hipersensibilidade: casos raros de reações de hipersensibilidade, às vezes graves (por exemplo,. anafilaxia, falta de ar, hipotensão, urticária) foram relatadas

De outros: febre; eventos frequentemente associados à quimioterapia também foram relatados: leucopenia, diminuição do apetite, anemia, alopecia, trombocitopenia.

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação de Cetrexon. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.

Distúrbios gerais e condições do local de administração: Reações no local da aplicação (dor, prurido, eritema, erupção cutânea, irritação, vesículas, queimadura, descoloração, urticária); não adesão do adesivo)

Distúrbios cardíacos: bradicardia, dor no peito, palpitações, síndrome do seio doente

Experiência em ensaios clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.

A segurança de Sancuso foi avaliada em um total de 404 pacientes em quimioterapia que participaram de dois estudos comparativos duplo-cegos com durações de tratamento de adesivo de até 7 dias. Os grupos controle incluíram um total de 406 pacientes que receberam uma dose diária de 2 mg de granisetron oral, por 1 a 5 dias.

As reações adversas ocorreram em 8,7% (35/404) dos pacientes que receberam Sancuso e 7,1% (29/406) dos pacientes que receberam granisetron oral. A reação adversa mais comum foi a constipação que ocorreu em 5,4% dos pacientes no grupo Sancuso e em 3,0% dos pacientes no grupo granisetron oral.

A Tabela 1 lista as reações adversas que ocorreram em pelo menos 3% dos pacientes tratados com Sancuso ou granisetron oral.

Tabela 1: Incidência de reações adversas em estudos controlados por comparadores ativos, duplo-cegos, em pacientes com câncer que recebem quimioterapia (eventos ≥ 3% em qualquer grupo)

Antagonistas dos receptores 5-HT3, como o granisetron, podem estar associados a arritmias ou anormalidades no ECG. Três ECGs foram realizados em 588 pacientes em um estudo randomizado, paralelo, duplo-cego e duplo-manequim: no início do tratamento, no primeiro dia de quimioterapia e 5 a 7 dias após o início da quimioterapia. O prolongamento do QTcF superior a 450 milissegundos foi observado em um total de 11 (1,9%) pacientes após o recebimento de granisetron, 8 (2,7%) no granisetron oral e 3 (1,1%) no adesivo. Nenhum novo prolongamento do QTcF superior a 480 milissegundos foi observado em qualquer paciente neste estudo. Nenhuma arritmia foi detectada neste estudo.

As reações adversas relatadas em ensaios clínicos com outras formulações de granisetron incluem o seguinte:

Gastrointestinal: dor abdominal, diarréia, constipação, elevação dos níveis de ALT e AST, náusea e vômito

Cardiovascular: Hipertensão, hipotensão, angina de peito, fibrilação atrial e síncope foram raramente observadas

Sistema nervoso central : tontura, insônia, dor de cabeça, ansiedade, sonolência e astenia

Hipersensibilidade: casos raros de reações de hipersensibilidade, às vezes graves (por exemplo,. anafilaxia, falta de ar, hipotensão, urticária) foram relatadas

De outros: febre; eventos frequentemente associados à quimioterapia também foram relatados: leucopenia, diminuição do apetite, anemia, alopecia, trombocitopenia.

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação de Sancuso. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.

Distúrbios gerais e condições do local de administração: Reações no local da aplicação (dor, prurido, eritema, erupção cutânea, irritação, vesículas, queimadura, descoloração, urticária); não adesão do adesivo)

Distúrbios cardíacos: bradicardia, dor no peito, palpitações, síndrome do seio doente

Não existe tratamento específico para a sobredosagem com cloridrato de granisetron. Em caso de sobredosagem, deve ser administrado tratamento sintomático. Sobredosagem de até 38,5 mg de injeção de cloridrato de granisetron foi relatada sem sintomas ou apenas a ocorrência de uma leve dor de cabeça.

Não há antídoto específico para superdosagem de granisetron. No caso de sobredosagem, deve ser administrado tratamento sintomático.

Sobredosagem de até 38,5 mg de cloridrato de granisetron, como uma única injeção intravenosa, foi relatada sem sintomas ou apenas a ocorrência de uma leve dor de cabeça.

Em ensaios clínicos, não foram relatados casos de superdosagem com Cetrexon.

Não há antídoto específico para superdosagem de granisetron. No caso de sobredosagem, deve ser administrado tratamento sintomático.

Sobredosagem de até 38,5 mg de cloridrato de granisetron, como uma única injeção intravenosa, foi relatada sem sintomas ou apenas a ocorrência de uma leve dor de cabeça.

Em ensaios clínicos, não foram relatados casos de superdosagem com Sancuso.

O efeito do granisetron no prolongamento do intervalo QTc foi avaliado em um estudo paralelo randomizado, monocego, positivo (moxifloxacina 400 mg) - e controlado por placebo em indivíduos saudáveis. Um total de 120 indivíduos receberam adesivo de Cetrexon (n = 60) ou granisetron intravenoso (10 mcg / kg ao longo de 30 segundos; n = 60). Em um estudo com capacidade demonstrada para detectar pequenos efeitos, o limite superior do intervalo de confiança de 90% para o maior QTc corrigido de base ajustado por placebo, com base no método de correção de Fridericia (QTcF) para Cetrexon, ficou abaixo de 10 ms. Este estudo sugere que o Cetrexon não tem efeitos significativos no prolongamento do intervalo QT.

Nenhuma evidência de efeito nas concentrações plasmáticas de prolactina ou aldosterona foi encontrada em estudos usando granisetron.

O efeito no tempo de trânsito orocecal após a aplicação de Cetrexon não foi estudado. A injeção de cloridrato de granisetron não mostrou efeito no tempo de trânsito orocecal em indivíduos saudáveis, com uma única infusão intravenosa de 50 mcg / kg ou 200 mcg / kg. Doses orais únicas e múltiplas de cloridrato de granisetron retardaram o trânsito colônico em indivíduos saudáveis.

O efeito do granisetron no prolongamento do intervalo QTc foi avaliado em um estudo paralelo randomizado, monocego, positivo (moxifloxacina 400 mg) - e controlado por placebo em indivíduos saudáveis. Um total de 120 indivíduos receberam adesivo Sancuso (n = 60) ou granisetron intravenoso (10 mcg / kg ao longo de 30 segundos; n = 60). Em um estudo com capacidade demonstrada para detectar pequenos efeitos, o limite superior do intervalo de confiança de 90% para o maior QTc corrigido de base ajustado por placebo, com base no método de correção de Fridericia (QTcF) para Sancuso, ficou abaixo de 10 ms. Este estudo sugere que Sancuso não tem efeitos significativos no prolongamento do intervalo QT.

Nenhuma evidência de efeito nas concentrações plasmáticas de prolactina ou aldosterona foi encontrada em estudos usando granisetron.

O efeito no tempo de trânsito orocecal após a aplicação de Sancuso não foi estudado. A injeção de cloridrato de granisetron não mostrou efeito no tempo de trânsito orocecal em indivíduos saudáveis, com uma única infusão intravenosa de 50 mcg / kg ou 200 mcg / kg. Doses orais únicas e múltiplas de cloridrato de granisetron retardaram o trânsito colônico em indivíduos saudáveis.

Uso pediátrico

Segurança e eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Radiação (irradiação total do corpo ou radiação abdominal fracionada)

A dose recomendada para adultos de Cetrexon oral (granisetron) é de 2 mg uma vez ao dia. Dois comprimidos de 1 mg ou 10 mL de solução oral de Cetrexon (granisetron) (2 colheres de chá, equivalente a 2 mg de granisetron) são tomados dentro de 1 hora após a radiação.

Uso pediátrico

Segurança e eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Use no idoso

Nenhum ajuste posológico é recomendado.

COMO FORNECIDO

Comprimidos

Comprimidos revestidos por película brancos, triangulares, biconvexos; os comprimidos são gravados K1 em uma face.

1 mg Unidade de uso 2's : NDC 0004-0241-33

1 mg Pacote de unidade única 20's : NDC 0004-0241-26 (destinado apenas para uso institucional)

Armazenamento

Armazene entre 15 ° e 30 ° C (59 ° e 86 ° F). Mantenha o recipiente fechado com força. Proteger da luz.

Solução Oral

Claro, cor de laranja, com sabor de laranja, 2 mg / 10 mL, em frascos de vidro âmbar de 30 mL com tampas resistentes a crianças : NDC 0004-0237-09

Armazenamento

Armazenar a 25 ° C (77 ° F); excursões permitidas a 15 ° a 30 ° C (59 ° a 86 ° F). Mantenha a garrafa fechada com força e armazenada na posição vertical. Proteger da luz.

Distribuído por: Roche Laboratories Inc., 340 Kingsland Street, Nutley, Nova Jersey 07110-1199. Revisado: setembro de 2009.

EFEITOS SECUNDÁRIOS

O prolongamento do intervalo QT foi relatado com Cetrexon (ver PRECAUÇÕES E INTERAÇÕES DE DROGAS).

Náusea e vômito induzidos por quimioterapia

Mais de 3700 pacientes receberam comprimidos de Cetrexon (granisetron) em ensaios clínicos com terapias de câncer emetogênicas que consistem principalmente em regimes de ciclofosfamida ou cisplatina.

Nos pacientes que recebem comprimidos de Cetrexon (granisetron) 1 mg bid por 1, 7 ou 14 dias ou 2 mg por dia durante 1 dia, são listadas experiências adversas relatadas em mais de 5% dos pacientes com incidências comparadoras e placebo Quadro 4.

Tabela 4 Principais eventos adversos em ensaios clínicos¹

Outros eventos adversos relatados em ensaios clínicos foram:

Gastrointestinal: Nos estudos de dosagem de um dia em que os eventos adversos foram coletados por 7 dias, náusea (20%) e vômito (12%) foram registrados como eventos adversos após o período de avaliação de eficácia de 24 horas.

Hepático: Em ensaios comparativos, a elevação de AST e ALT (> 2 vezes o limite superior do normal) após a administração de comprimidos de Cetrexon (granisetron) ocorreu em 5% e 6% dos pacientes, respectivamente. Essas frequências não foram significativamente diferentes daquelas observadas nos comparadores (AST: 2%; ALT: 9%).

Cardiovascular: Hipertensão (1%); hipotensão, angina de peito, fibrilação atrial e síncope foram observadas raramente.

Sistema nervoso central: Tontura (5%), insônia (5%), ansiedade (2%), sonolência (1%). Um caso compatível com, mas não com diagnóstico de, sintomas extrapiramidais foi relatado em um paciente tratado com comprimidos de Cetrexon (granisetron).

Hipersensibilidade: Foram relatados casos raros de reações de hipersensibilidade, às vezes graves (por exemplo, anafilaxia, falta de ar, hipotensão, urticária).

De outros: Febre (5%). Eventos frequentemente associados à quimioterapia também foram relatados: leucopenia (9%), diminuição do apetite (6%), anemia (4%), alopecia (3%), trombocitopenia (2%).

Mais de 5000 pacientes receberam Cetrexon injetável (granisetron) em ensaios clínicos.

Quadro 5 fornece as frequências comparativas dos cinco eventos adversos comumente relatados (≥ 3%) em pacientes que recebem injeção de Cetrexon (granisetron), 40 mcg / kg, em ensaios de quimioterapia de um dia. Esses pacientes receberam quimioterapia, principalmente cisplatina e fluidos intravenosos durante o período de 24 horas após a administração da injeção de Cetrexon (granisetron).

Tabela 5: Principais eventos adversos em ensaios clínicos - quimioterapia de um dia

Na ausência de um grupo placebo, há incerteza quanto a quantos desses eventos devem ser atribuídos ao Cetrexon (granisetron), exceto a dor de cabeça, que era claramente mais frequente do que nos grupos de comparação.

Náusea e vômito induzidos por radiação

Em ensaios clínicos controlados, os eventos adversos relatados pelos pacientes que receberam comprimidos de Cetrexon (granisetron) e radiação simultânea foram semelhantes aos relatados pelos pacientes que receberam comprimidos de Cetrexon (granisetron) antes da quimioterapia. Os eventos adversos mais frequentemente relatados foram diarréia, astenia e constipação. Dor de cabeça, no entanto, foi menos prevalente nessa população de pacientes.

Experiência pós-comercialização

O prolongamento do intervalo QT foi relatado com Cetrexon (ver PRECAUÇÕES E INTERAÇÕES DE DROGAS).

INTERAÇÕES DE DROGAS

O granisetron não induz ou inibe o sistema enzimático metabolizador de medicamentos do citocromo P-450 in vitro. Não houve estudos definitivos de interação medicamentosa para examinar a interação farmacocinética ou farmacodinâmica com outros medicamentos; no entanto, em humanos, a injeção de Cetrexon (granisetron) foi administrada com segurança com medicamentos representando benzodiazepínicos, neurolépticos e medicamentos anti-úlceras comumente prescritos com tratamentos antieméticos. A injeção de cetrexon (granisetron) também não parece interagir com quimioterapias emetogênicas do câncer. Como o granisetron é metabolizado pelo citocromo hepático P-450, enzimas metabolizadoras de medicamentos, indutores ou inibidores dessas enzimas podem alterar a depuração e, portanto, a meia-vida do granisetron. Não foram realizados estudos de interação específicos em pacientes anestesiados. Além disso, a atividade da subfamília 3A4 do citocromo P-450 (envolvida no metabolismo de alguns dos principais agentes analgésicos narcóticos) não é modificada pelo Cetrexon (granisetron) in vitro.

Em estudos microssômicos humanos in vitro, o cetoconazol inibiu a oxidação do anel de Cetrexon (granisetron). No entanto, o significado clínico das interações farmacocinéticas in vivo com o cetoconazol não é conhecido. Num estudo farmacocinético humano, a indução da enzima hepática com fenobarbital resultou num aumento de 25% na depuração plasmática total do Cetrexon intravenoso (granisetron). O significado clínico dessa mudança não é conhecido.

O prolongamento do intervalo QT foi relatado com Cetrexon (granisetron). O uso de Cetrexon (granisetron) em pacientes tratados simultaneamente com medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT e / ou são arritmogênicos, isso pode resultar em consequências clínicas.

AVISO

Nenhuma informação fornecida.

PRECAUÇÕES

O cetrexon (granisetron) não é um medicamento que estimula a peristaltese gástrica ou intestinal. Não deve ser usado em vez de sucção nasogástrica. O uso de Cetrexon (granisetron) em pacientes após cirurgia abdominal ou em pacientes com náusea e vômito induzidos por quimioterapia pode mascarar um íleo progressivo e / ou distensão gástrica.

Uma avaliação adequada do QT não foi realizada, mas o prolongamento do QT foi relatado com Cetrexon (granisetron). Portanto, o Cetrexon (granisetron) deve ser usado com cautela em pacientes com arritmias pré-existentes ou distúrbios da condução cardíaca, pois isso pode levar a consequências clínicas. Pacientes com doença cardíaca, em quimioterapia cardio-tóxica, com anormalidades concomitantes de eletrólitos e / ou em medicamentos concomitantes que prolongam o intervalo QT estão particularmente em risco.

Carcinogênese, Mutagênese, Compromisso de Fertilidade

Em um estudo de carcinogenicidade de 24 meses, os ratos foram tratados por via oral com granisetron 1, 5 ou 50 mg / kg / dia (6, 30 ou 300 mg / m² / dia). A dose de 50 mg / kg / dia foi reduzida para 25 mg / kg / dia (150 mg / m² / dia) durante a semana 59 devido a toxicidade. Para uma pessoa de 50 kg de altura média (1,46 m² de superfície corporal), essas doses representam 4, 20 e 101 vezes a dose clínica recomendada (1,48 mg / m², oral) em uma área de superfície corporal. Houve um aumento estatisticamente significativo na incidência de carcinomas e adenomas hepatocelulares em homens tratados com 5 mg / kg / dia (30 mg / m² / dia, 20 vezes a dose humana recomendada com base na área da superfície corporal) e acima, e em mulheres tratadas com 25 mg / kg / dia (150 mg / m² / dia, 101 vezes a dose humana recomendada com base na área da superfície corporal). Não foi observado aumento nos tumores hepáticos na dose de 1 mg / kg / dia (6 mg / m² / dia, 4 vezes a dose humana recomendada com base na área da superfície corporal) em homens e 5 mg / kg / dia (30 mg / m² / dia, 20 vezes a dose humana recomendada com base na área da superfície corporal) em mulheres. Em um estudo de toxicidade oral de 12 meses, o tratamento com granisetron 100 mg / kg / dia (600 mg / m² / dia, 405 vezes a dose humana recomendada com base na área da superfície corporal) produziu adenomas hepatocelulares em ratos machos e fêmeas, enquanto esses tumores não foram encontrado nos ratos controle. Um estudo de carcinogenicidade em camundongo de granisetron de 24 meses não mostrou um aumento estatisticamente significativo na incidência de tumores, mas o estudo não foi conclusivo.

Devido aos resultados do tumor em estudos com ratos, o Cetrexon (cloridrato de granisetron) deve ser prescrito apenas na dose e para a indicação recomendada (ver INDICAÇÕES E USO, DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO).

O granisetron não foi mutagênico no teste de Ames in vitro e no ensaio de mutação para a frente das células de linfoma de camundongo, e no teste de micronúcleo de camundongo in vivo e nos ensaios UDS de hepatócitos de rato in vitro e ex vivo. No entanto, produziu um aumento significativo na UDS em células HeLa in vitro e um aumento significativo da incidência de células com poliploidia em um teste de aberração cromossômica de linfócitos humanos in vitro.

Verificou-se que o granisetron em doses orais de até 100 mg / kg / dia (600 mg / m² / dia, 405 vezes a dose humana recomendada com base na área da superfície corporal) não afeta a fertilidade e o desempenho reprodutivo de ratos machos e fêmeas.

Gravidez

Efeitos teratogênicos

Categoria de gravidez B .

Estudos de reprodução foram realizados em ratos prenhes em doses orais até 125 mg / kg / dia (750 mg / m² / dia, 507 vezes a dose humana recomendada com base na área da superfície corporal) e coelhos prenhes em doses orais até 32 mg / kg / dia (378 mg / m² / dia, 255 vezes a dose humana recomendada com base na área da superfície corporal) e não revelaram evidências de fertilidade prejudicada ou danos ao feto devido ao granisetron. No entanto, não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Como os estudos de reprodução animal nem sempre são preditivos da resposta humana, este medicamento deve ser usado durante a gravidez somente se for claramente necessário.

Mães de enfermagem

Não se sabe se o granisetron é excretado no leite humano. Como muitos medicamentos são excretados no leite humano, deve-se ter cautela quando Cetrexon (granisetron) é administrado a uma mulher que amamenta.

Uso pediátrico

Segurança e eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Uso geriátrico

Durante os ensaios clínicos, 325 pacientes com 65 anos ou mais receberam comprimidos de Cetrexon (granisetron); 298 tinham entre 65 e 74 anos e 27 tinham 75 anos ou mais. Eficácia e segurança foram mantidas com o aumento da idade.

Overdose

Não existe tratamento específico para a sobredosagem com cloridrato de granisetron. Em caso de sobredosagem, deve ser administrado tratamento sintomático. Sobredosagem de até 38,5 mg de injeção de cloridrato de granisetron foi relatada sem sintomas ou apenas a ocorrência de uma leve dor de cabeça.

CONTRA-INDICAÇÕES

O cetrexon (granisetron) é contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao medicamento ou a qualquer um de seus componentes.

FARMACOLOGIA CLÍNICA

Granisetron é uma 5-hidroxitriptamina seletiva₃ (5-HT₃) antagonista do receptor com pouca ou nenhuma afinidade por outros receptores de serotonina, incluindo 5-HT₁; 5-HT_1A; 5-HT_{1B / C}; 5-HT₂; para alfa₁alfa₂- ou beta-adrenorreceptores; para dopamina-D₂; ou para histamina-H₁; benzodiazepina; receptores de picrotoxina ou opióides.

Receptores de serotonina do 5-HT₃ O tipo está localizado periférico nos terminais do nervo vagal e centralmente na zona de gatilho do quimiorreceptor da área postrema. Durante a quimioterapia que induz o vômito, as células da enterocromafina da mucosa liberam serotonina, o que estimula a 5-HT₃ receptores. Isso evoca corrimento aferente vagal, induzindo vômito. Estudos em animais demonstram que, ao vincular ao 5-HT₃ receptores, granisetron bloqueia a estimulação da serotonina e vômitos subsequentes após estímulos emetogênicos, como a cisplatina. No modelo animal de furão, uma única injeção de granisetron impediu o vômito devido à alta dose de cisplatina ou ao vômito preso em 5 a 30 segundos.

Na maioria dos estudos em humanos, o granisetron teve pouco efeito na pressão arterial, freqüência cardíaca ou ECG. Nenhuma evidência de efeito nas concentrações plasmáticas de prolactina ou aldosterona foi encontrada em outros estudos.

Após doses orais únicas e múltiplas, os comprimidos de Cetrexon (granisetron) retardaram o trânsito colônico em voluntários normais. No entanto, o Cetrexon (granisetron) não teve efeito no tempo de trânsito orocecal em voluntários normais quando administrado como uma infusão intravenosa única (IV) de 50 mcg / kg ou 200 mcg / kg.

Farmacocinética

Em voluntários saudáveis e pacientes adultos com câncer em quimioterapia, a administração de comprimidos de Cetrexon (granisetron) produziu dados farmacocinéticos médios mostrados na Tabela 1.

Tabela 1: Parâmetros farmacocinéticos (mediana [intervalo]) Após os comprimidos de Cetrexon (cloridrato de granisetron)

Uma dose de 2 mg de Cetrexon (granisetron) Solução Oral é bioequivalente à dose correspondente de comprimidos de Cetrexon (granisetron) (1 mg x 2) e pode ser usada de forma intercambiável.

Absorção

Quando os comprimidos de Cetrexon (granisetron) foram administrados com alimentos, a AUC diminuiu 5% e a Cmax aumentou 30% em voluntários saudáveis não em jejum que receberam uma dose única de 10 mg.

Distribuição

A ligação às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 65% e o granisetron distribui livremente entre o plasma e os glóbulos vermelhos.

Metabolismo

O metabolismo do granisetron envolve N-desmetilação e oxidação do anel aromático seguida de conjugação. Estudos microssomais hepáticos in vitro mostram que a principal via de metabolismo do granisetron é inibida pelo cetoconazol, sugestivo de metabolismo mediado pela subfamília do citocromo P-450 3A. Estudos em animais sugerem que alguns dos metabólitos também podem ter 5-HT₃ atividade antagonista do receptor.

Eliminação

A depuração é predominantemente pelo metabolismo hepático. Em voluntários normais, aproximadamente 11% da dose administrada por via oral é eliminada inalterada na urina em 48 horas. O restante da dose é excretado como metabólitos, 48% na urina e 38% nas fezes.

Subpopulações

Gênero

Os efeitos do gênero na farmacocinética dos comprimidos de Cetrexon (granisetron) não foram estudados. No entanto, após infusão intravenosa de Cetrexon (granisetron), nenhuma diferença na AUC média foi encontrada entre homens e mulheres, embora os homens tenham uma Cmax mais alta em geral.

Em doentes idosos e pediátricos e em doentes com insuficiência renal ou compromisso hepático, a farmacocinética do granisetron foi determinada após a administração de Cetrexon intravenoso (granisetron).

Idoso

As faixas dos parâmetros farmacocinéticos em voluntários idosos (idade média de 71 anos), com uma dose intravenosa única de 40 mcg / kg de injeção de Cetrexon (granisetron), eram geralmente semelhantes às de voluntários saudáveis mais jovens; os valores médios foram mais baixos para a depuração e mais para a meia-vida em idosos.

Pacientes com falha renal

A depuração total de granisetron não foi afetada em pacientes com insuficiência renal grave que receberam uma dose intravenosa única de 40 mcg / kg de Injeção de Cetrexon (granisetron).

Pacientes com deficiência hepática

Um estudo farmacocinético com Cetrexon intravenoso (granisetron) em pacientes com insuficiência hepática devido ao envolvimento hepático neoplásico mostrou que a depuração total foi aproximadamente reduzida pela metade em comparação com pacientes sem insuficiência hepática. Dada a grande variabilidade nos parâmetros farmacocinéticos observados em pacientes, não é necessário o ajuste da dose em pacientes com comprometimento funcional hepático.

Pacientes pediátricos

Um estudo farmacocinético em pacientes com câncer pediátrico (2 a 16 anos de idade), com uma dose intravenosa única de 40 mcg / kg de injeção de Cetrexon (granisetron), mostrou que o volume de distribuição e a depuração total aumentaram com a idade. Não foi observada relação com a idade para o pico da concentração plasmática ou a meia-vida plasmática da fase terminal. Quando o volume de distribuição e a depuração total são ajustados para o peso corporal, a farmacocinética do granisetron é semelhante em pacientes com câncer pediátrico e adulto.

Ensaios Clínicos

Náusea e vômito induzidos por quimioterapia

Cetrexon (granisetron) Os comprimidos previnem náuseas e vômitos associados a cursos iniciais e repetidos de terapia com câncer emetogênico, como mostra dados de eficácia de 24 horas de estudos usando quimioterapia moderadamente e altamente emetogênica.

Quimioterapia moderadamente emetogênica

O primeiro estudo comparou doses de comprimidos de Cetrexon (granisetron) de 0,25 mg a 2 mg duas vezes ao dia, em 930 pacientes com câncer recebendo, principalmente, ciclofosfamida, carboplatina e cisplatina (20 mg / m² a 50 mg / m²). A eficácia foi baseada na resposta completa (ou seja, sem vômitos, sem náusea moderada ou grave, sem medicação de resgate), sem vômitos e sem náusea. A Tabela 2 resume os resultados deste estudo.

Tabela 2: Prevenção de náusea e vômito 24 horas após a quimioterapia¹

Os resultados de um segundo estudo randomizado, duplo-cego, avaliando os comprimidos de Cetrexon (granisetron) 2 mg uma vez ao dia e os comprimidos de Cetrexon (granisetron) 1 mg duas vezes ao dia foram comparados à proclorperazina 10 mg duas vezes ao dia, derivados de um controle histórico. Às 24 horas, não houve diferença estatisticamente significativa na eficácia entre os dois regimes de comprimidos de Cetrexon (granisetron). Ambos os regimes foram estatisticamente superiores ao regime de controle da proclorperazina (ver Quadro 3).

Tabela 3: Prevenção de náusea e vômito 24 horas após a quimioterapia¹

Os resultados de um braço de tratamento sozinho Cetrexon (granisetron) Tablets 2 mg diariamente em um terceiro estudo randomizado, duplo-cego, foram comparados à proclorperazina (PCPZ), 10 mg bid, derivada de um controle histórico. Os resultados de 24 horas para os comprimidos de Cetrexon (granisetron) 2 mg por dia foram estatisticamente superiores ao PCPZ para todos os parâmetros de eficácia: resposta completa (58%), sem vômito (79%), sem náusea (51%), controle total (49%) . As taxas de PCPZ são mostradas na Tabela 3.

Quimioterapia à base de cisplatina

O primeiro estudo duplo-cego comparou os comprimidos de Cetrexon (granisetron) 1 mg bid, em relação ao placebo (controle histórico), em 119 pacientes com câncer que receberam cisplatina em altas doses (dose média 80 mg / m²). Às 24 horas, os comprimidos de Cetrexon (granisetron) 1 mg bid foram significativamente (P <0,001) superiores ao placebo (controle histórico) em todos os parâmetros de eficácia: resposta completa (52%), sem vômito (56%) e sem náusea (45%) . As taxas de placebo foram de 7%, 14% e 7%, respectivamente, para os três parâmetros de eficácia.

Os resultados de um braço de tratamento Cetrexon (granisetron) Tablets 2 mg uma vez ao dia sozinho em um segundo estudo randomizado, duplo-cego, foram comparados aos comprimidos Cetrexon (granisetron) 1 mg duas vezes ao dia e aos controles históricos do placebo. Os resultados de 24 horas para os comprimidos de Cetrexon (granisetron) 2 mg uma vez ao dia foram: resposta completa (44%), sem vômitos (58%), sem náusea (46%), controle total (40%). A eficácia dos comprimidos de Cetrexon (granisetron) 2 mg uma vez ao dia foi comparável aos comprimidos de Cetrexon (granisetron) 1 mg duas vezes ao dia e estatisticamente superior ao placebo. As taxas de placebo foram de 7%, 14%, 7% e 7%, respectivamente, para os quatro parâmetros.

Não foi realizado nenhum estudo controlado comparando a injeção de granisetron com a formulação oral para evitar náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia.

Náusea e vômito induzidos por radiação

Irradiação corporal total

Em um estudo randomizado duplo-cego, 18 pacientes que receberam comprimidos de Cetrexon (granisetron), 2 mg por dia, experimentaram uma proteção antiemética significativamente maior em comparação com pacientes de um grupo histórico de controle negativo que receberam convencional (não-5-HT)₃ antagonista) antieméticos. A irradiação corporal total consistiu em 11 frações de 120 cGy administradas ao longo de 4 dias, com três frações em cada um dos primeiros 3 dias e duas frações no quarto dia. Os comprimidos de Cetrexon (granisetron) foram administrados uma hora antes da primeira fração de radiação de cada dia.

Vinte e dois por cento (22%) dos pacientes tratados com Cetrexon (granisetron) Os comprimidos não apresentaram vômito ou receberam antieméticos de resgate durante todo o período de dosagem de 4 dias, em comparação com 0% dos pacientes no grupo histórico de controle negativo (P <0,01 ).

Além disso, os pacientes que receberam comprimidos de Cetrexon (granisetron) também apresentaram significativamente menos episódios eméticos durante o primeiro dia de radiação e durante o período de tratamento de 4 dias, em comparação com os pacientes do grupo histórico de controle negativo. O tempo médio para o primeiro episódio emético foi de 36 horas para pacientes que receberam comprimidos de Cetrexon (granisetron).

Radiação abdominal fracionada

A eficácia dos comprimidos de Cetrexon (granisetron), 2 mg por dia, foi avaliada em um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, de 260 pacientes. Os comprimidos de Cetrexon (granisetron) foram administrados 1 hora antes da radiação, composta por até 20 frações diárias de 180 a 300 cGy cada. As exceções foram pacientes com seminoma ou aqueles que receberam irradiação total do abdômen que inicialmente receberam 150 cGy por fração. A radiação foi administrada no abdome superior com um tamanho de campo de pelo menos 100 cm².

A proporção de pacientes sem emese e sem náusea para os comprimidos de Cetrexon (granisetron), em comparação com o placebo, foi estatisticamente significativa (P <0,0001) 24 horas após a radiação, independentemente da dose de radiação. O cetrexon (granisetron) foi superior ao placebo em pacientes que receberam até 10 frações diárias de radiação, mas não foi superior ao placebo em pacientes que receberam 20 frações.

Os pacientes tratados com comprimidos de Cetrexon (granisetron) (n = 134) tiveram um tempo significativamente maior no primeiro episódio de vômito (35 dias vs. 9 dias, P <0,001) em relação aos pacientes que receberam placebo (n = 126) e um tempo significativamente mais longo para o primeiro episódio de náusea (11 dias vs. 1 dia, P <0,001). O cetrexon (granisetron) forneceu uma proteção significativamente maior contra náuseas e vômitos do que o placebo.

Absorção

O granisetron cruza a pele intacta para a circulação sistêmica por um processo de difusão passiva.

Após uma aplicação de 7 dias de Cetrexon em 24 indivíduos saudáveis, foi observada alta variabilidade inter-sujeito na exposição sistêmica. A concentração máxima foi atingida em aproximadamente 48 horas (intervalo: 24-168 horas) após a aplicação do adesivo. A Cmax média foi de 5,0 ng / mL (CV: 170%) e a AUC0-168hr média foi de 527 ng-hr / mL (CV: 173%).

Concentração plasmática média de granisetron (média ± DP)

Com base na medida do conteúdo residual do adesivo após a remoção, aproximadamente 66% (DP: ± 10,9) de granisetron são entregues após a aplicação do adesivo por 7 dias.

Após a aplicação consecutiva de dois adesivos Cetrexon, cada um por sete dias, os níveis de granisetron foram mantidos durante o período do estudo com evidências de acúmulo mínimo. A concentração plasmática média 24 horas após a segunda aplicação do adesivo foi 1,5 vezes maior devido ao granisetron residual do primeiro adesivo. À medida que a concentração plasmática aumentou após a segunda aplicação do adesivo, a diferença diminuiu e a concentração plasmática média em 48 horas foi 1,3 vezes maior após o segundo adesivo em comparação com o após o primeiro adesivo.

Em um estudo desenvolvido para avaliar o efeito do calor na entrega transdérmica de granisetron de Cetrexon em indivíduos saudáveis, uma almofada de calor que gera uma temperatura média de 42 ° C (107,6 ° F) foi aplicada no adesivo por 4 horas por dia durante o período de 5 dias de desgaste. A aplicação da almofada de calor foi associada a um aumento nas concentrações plasmáticas de granisetron durante o período de aplicação da almofada de calor. A concentração plasmática elevada diminuiu após a remoção da almofada de calor. A Cmax média com exposição intermitente ao calor foi 6% maior do que sem calor. As AUCs parciais médias ao longo de 6 horas com 4 horas de aplicação de calor (AUC0-6, AUC24-30 e AUC48-54) foram 4,9, 1,4 e 1,1 dobras mais altas, respectivamente, com almofada de calor do que sem almofada de calor. Uma almofada de calor não deve ser aplicada nas proximidades do adesivo Cetrexon.

Distribuição

A ligação às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 65%. O granisetron distribui livremente entre o plasma e os glóbulos vermelhos.

Metabolismo

O metabolismo do granisetron envolve N-desmetilação e oxidação do anel aromático seguida de conjugação. In vitro estudos microssomais hepáticos mostram que a principal via de metabolismo do granisetron é inibida pelo cetoconazol, sugestivo de metabolismo mediado pela subfamília do citocromo P-450 3A. Estudos em animais sugerem que alguns dos metabólitos também podem ter atividade antagonista do receptor 5-HT3.

Eliminação

A depuração é predominantemente pelo metabolismo hepático. Com base em um estudo com injeção intravenosa, aproximadamente 12% da dose é excretada inalterada na urina de indivíduos saudáveis em 48 horas. O restante da dose é excretado como metabólitos, 49% na urina e 34% nas fezes.

Absorção

O granisetron cruza a pele intacta para a circulação sistêmica por um processo de difusão passiva.

Após uma aplicação de Sancuso em 7 dias em 24 indivíduos saudáveis, foi observada alta variabilidade inter-sujeito na exposição sistêmica. A concentração máxima foi atingida em aproximadamente 48 horas (intervalo: 24-168 horas) após a aplicação do adesivo. A Cmax média foi de 5,0 ng / mL (CV: 170%) e a AUC0-168hr média foi de 527 ng-hr / mL (CV: 173%).

Concentração plasmática média de granisetron (média ± DP)

Com base na medida do conteúdo residual do adesivo após a remoção, aproximadamente 66% (DP: ± 10,9) de granisetron são entregues após a aplicação do adesivo por 7 dias.

Após a aplicação consecutiva de dois adesivos Sancuso, cada um por sete dias, os níveis de granisetron foram mantidos durante o período do estudo com evidências de acúmulo mínimo. A concentração plasmática média 24 horas após a segunda aplicação do adesivo foi 1,5 vezes maior devido ao granisetron residual do primeiro adesivo. À medida que a concentração plasmática aumentou após a segunda aplicação do adesivo, a diferença diminuiu e a concentração plasmática média em 48 horas foi 1,3 vezes maior após o segundo adesivo em comparação com o após o primeiro adesivo.

Em um estudo desenvolvido para avaliar o efeito do calor na entrega transdérmica de granisetron de Sancuso em indivíduos saudáveis, uma almofada de calor que gera uma temperatura média de 42 ° C (107,6 ° F) foi aplicada no adesivo por 4 horas por dia durante o período de 5 dias de desgaste. A aplicação da almofada de calor foi associada a um aumento nas concentrações plasmáticas de granisetron durante o período de aplicação da almofada de calor. A concentração plasmática elevada diminuiu após a remoção da almofada de calor. A Cmax média com exposição intermitente ao calor foi 6% maior do que sem calor. As AUCs parciais médias ao longo de 6 horas com 4 horas de aplicação de calor (AUC0-6, AUC24-30 e AUC48-54) foram 4,9, 1,4 e 1,1 dobras mais altas, respectivamente, com almofada de calor do que sem almofada de calor. Uma almofada de calor não deve ser aplicada nas proximidades do adesivo Sancuso.

Distribuição

A ligação às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 65%. O granisetron distribui livremente entre o plasma e os glóbulos vermelhos.

Metabolismo

O metabolismo do granisetron envolve N-desmetilação e oxidação do anel aromático seguida de conjugação. In vitro estudos microssomais hepáticos mostram que a principal via de metabolismo do granisetron é inibida pelo cetoconazol, sugestivo de metabolismo mediado pela subfamília do citocromo P-450 3A. Estudos em animais sugerem que alguns dos metabólitos também podem ter atividade antagonista do receptor 5-HT3.

Eliminação

A depuração é predominantemente pelo metabolismo hepático. Com base em um estudo com injeção intravenosa, aproximadamente 12% da dose é excretada inalterada na urina de indivíduos saudáveis em 48 horas. O restante da dose é excretado como metabólitos, 49% na urina e 34% nas fezes.