Granexa

Granexa (cloridrato de granisetron) é indicado para a prevenção de:

• Náusea e vômito associados a cursos iniciais e repetidos em terapia com câncer emetogênico, incluindo altas doses de cisplatina.
• Náusea e vômito associados à radiação, incluindo radiação de corpo inteiro e radiação abdominal fracionária.

O Granexa® (Sistema Transdérmico de Granisetron) foi projetado para prevenir náuseas e vômitos em pacientes com quimioterapia moderada e / ou altamente emetogênica por até 5 dias consecutivos.

O Sancuso® (Sistema Transdérmico de Granisetron) foi projetado para prevenir náuseas e vômitos em pacientes com quimioterapia moderada e / ou altamente emetogênica por até 5 dias consecutivos.

Quimioterapia emetogênica

A dose recomendada para adultos de Granexa (cloridrato de granisetron) a tomar é de 2 mg uma vez ao dia ou 1 mg duas vezes ao dia. Em 2 mg de terapia uma vez ao dia, dois comprimidos de 1 mg ou solução oral de Granexa (granisetron) (2 colheres de chá, correspondendo a 2 mg de granisetron) são administrados até 1 hora antes da quimioterapia. No regime de 1 mg duas vezes ao dia, o primeiro comprimido de 1 mg ou colher de chá (5 mL) da solução de Granexa (granisetron) é tomado até 1 hora antes da quimioterapia e o segundo comprimido ou colher de chá (5 mL) de Granexa (granisetron) solução oral administrada 12 horas após a primeira dose.. Qualquer regime é administrado apenas na quimioterapia do dia. A continuação do tratamento sem quimioterapia não se mostrou útil.

Uso em idosos, pacientes com insuficiência renal ou pacientes com insuficiência hepática

Nenhum ajuste de dose é recomendado (ver FARMACOLOGIA CLÍNICA: farmacocinética).

Uso pediátrico

Segurança e eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Radiação (radiação do corpo inteiro ou radiação abdominal fracionada)

A dose recomendada para adultos de Granexa (granisetron) a tomar é de 2 mg uma vez ao dia. Dois comprimidos de 1 mg ou solução oral de Granexa (granisetron) de 10 mL (2 colheres de chá, correspondendo a 2 mg de granisetron) são tomados dentro de 1 hora após a irradiação.

Uso pediátrico

Segurança e eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Use em idosos

Nenhum ajuste de dose é recomendado.

O sistema transdérmico (adesivo) deve ser aplicado na pele saudável limpa, seca e intacta do braço. Granexa não deve ser aplicado na pele vermelha, irritada ou danificada.

Cada adesivo é embalado em uma bolsa e deve ser aplicado imediatamente após a abertura da bolsa.

O gesso não deve ser cortado em pedaços.

Adultos

Aplique um único adesivo no braço pelo menos 24 horas antes da quimioterapia. O adesivo pode ser usado até 48 horas antes da quimioterapia. Remova o adesivo pelo menos 24 horas após a conclusão da quimioterapia. Dependendo da duração do regime de quimioterapia, o adesivo pode ser usado por até 7 dias.

O sistema transdérmico (adesivo) deve ser aplicado na pele saudável limpa, seca e intacta do braço. Sancuso não deve ser aplicado na pele vermelha, irritada ou danificada.

Cada adesivo é embalado em uma bolsa e deve ser aplicado imediatamente após a abertura da bolsa.

O gesso não deve ser cortado em pedaços.

Adultos

Aplique um único adesivo no braço pelo menos 24 horas antes da quimioterapia. O adesivo pode ser usado até 48 horas antes da quimioterapia. Remova o adesivo pelo menos 24 horas após a conclusão da quimioterapia. Dependendo da duração do regime de quimioterapia, o adesivo pode ser usado por até 7 dias.

Granexa (granisetron) está contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao medicamento ou a qualquer um de seus componentes.

Granexa está contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao granisetron ou a um dos componentes do adesivo.

Sancuso está contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao granisetron ou a qualquer um dos componentes do adesivo.

AVISO

Nenhuma informação fornecida.

PRECAUÇÕES

Granexa (granisetron) não é um medicamento que estimula a peristaltese gástrica ou intestinal. Não deve ser usado em vez de sucção nasogástrica. O uso de granexa (granisetron) em pacientes após cirurgia abdominal ou em pacientes com náusea e vômito induzidos por quimioterapia pode mascarar o íleo progressivo e / ou a expansão do estômago.

Uma avaliação de QT adequada não foi realizada, mas uma extensão de QT com Granexa (granisetron) foi relatada. Portanto, Granexa (granisetron) deve ser usado com cautela em pacientes com arritmias pré-existentes ou distúrbios da condução cardíaca, pois isso pode levar a consequências clínicas. Pacientes com doenças cardíacas nas quais a quimioterapia cardiotóxica é realizada estão particularmente em risco com eletrolitanomalias acompanhantes e / ou medicamentos acompanhantes que prolongam o intervalo QT.

Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade

Em um estudo de carcinogenicidade de 24 meses, os ratos foram tratados por via oral com granisetron 1, 5 ou 50 mg / kg / dia (6, 30 ou 300 mg / m² / dia)). A dose de 50 mg / kg / dia foi reduzida para 25 mg / kg / dia (150 mg / m² / dia) na semana 59 devido a toxicidade. Para uma pessoa de 50 kg com uma altura média (1,46 m & sup2; superfície corporal), essas doses representam 4, 20 e 101 vezes a dose clínica recomendada (1,48 mg / m², oral) na superfície corporal, uma base. Houve um aumento estatisticamente significativo na incidência de carcinoma hepatocelular e adenoma em homens, aquele com 5 mg / kg / dia (30 mg / m² / dia, 20 vezes a dose humana recomendada com base na superfície do corpo) e foram tratados sobre isso, e com mulheres, aquele com 25 mg / kg / dia (150 mg / m² / dia, 101 vezes a dose humana recomendada com base na superfície do corpo) foram tratados.). Não houve aumento de tumores hepáticos na dose de 1 mg / kg / dia (6 mg / m² / dia, 4 vezes a dose humana recomendada com base na superfície do corpo) em homens e 5 mg / kg / dia (30 mg / m² / dia, 20 vezes a dose humana recomendada com base na superfície do corpo) observado em mulheres.. Em um estudo de toxicidade oral de 12 meses, tratamento com granisetron 100 mg / kg / dia (600 mg / m² / dia, 405 vezes a dose humana recomendada com base na superfície do corpo) resultou em adenomas hepatocelulares em ratos machos e fêmeas, enquanto nos controlados, esses tumores não foram encontrados. Um estudo de carcinogenicidade em camundongos de 24 meses com granisetron não mostrou aumento estatisticamente significativo na incidência de tumores, mas o estudo não foi conclusivo.

Com base nos resultados do tumor em estudos com ratos, Granexa (cloridrato de granisetron) deve ser prescrito apenas na dose recomendada e para a indicação recomendada (ver INDICAÇÕES e APLICAÇÃO, bem como DOSAGEM e ADMINISTRAÇÃO).

O granisetron não foi um teste mutagênico in vitro de ames e um ensaio de mutação para a frente de células de linfoma de camundongo, e um teste in vivo de micronúcleos de camundongo e ensaios UDS de hepatócitos de rato in vitro e ex vivo. No entanto, levou a um aumento significativo da UDS nas células HeLa in vitro e a uma incidência significativamente aumentada de células com poliploidia em um teste de aberração cromossômica de linfócitos humanos in vitro.

Granisetron em doses orais até 100 mg / kg / dia (600 mg / m² / dia, 405 vezes a dose humana recomendada com base na superfície do corpo) não teve efeito na fertilidade e capacidade reprodutiva de ratos machos e fêmeas.

Gravidez

Efeitos teratogênicos

Categoria de gravidez B .

Foram realizados estudos de reprodução em ratos prenhes em doses orais até 125 mg / kg / dia (750 mg / m² / dia, 507 vezes a dose humana recomendada com base na superfície do corpo) e coelhos prenhes em doses orais até 32 mg / kg / dia (378 mg / m² / dia, 255 vezes a dose humana recomendada com base na superfície do corpo) e não há evidência de fertilidade prejudicada ou danos ao feto devido ao granisetron. No entanto, não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Como os estudos de reprodução animal nem sempre prevêem a resposta humana, este medicamento deve ser usado apenas durante a gravidez, se claramente necessário.

Mães que amamentam

Não se sabe se o granisetron é excretado no leite materno. Como muitos medicamentos são excretados no leite materno, deve-se ter cautela quando Granexa (granisetron) é administrado a uma mulher que amamenta.

Uso pediátrico

Segurança e eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Aplicação geriátrica

Durante os ensaios clínicos, 325 pacientes com 65 anos ou mais receberam comprimidos de Granexa (granisetron); 298 tinham 65 a 74 anos e 27 tinham 75 anos ou mais. Eficácia e segurança foram mantidas com a idade.

AVISO

Conter como parte do PRECAUÇÕES Seção.

PRECAUÇÕES

Trato digestivo

O uso de granisetron em pacientes pode mascarar o íleo progressivo e / ou a expansão gástrica causada pela doença subjacente.

Síndrome da serotonina

O desenvolvimento da síndrome da serotonina foi relatado com antagonistas dos receptores 5-HT3. A maioria dos relatórios foi associada ao uso simultâneo de serotoninérgicos (por exemplo,., inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS), inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina (SNRIs), inibidores da monoamina oxidase, mirtazapina, fentanil, lítio, tramadol e azul de metileno intravenoso). Alguns dos casos relatados foram fatais. A síndrome da serotonina também foi relatada, o que ocorre isoladamente quando outro antagonista do receptor 5-HT3 é overdose. A maioria dos relatos de síndrome da serotonina associada ao uso de antagonistas dos receptores 5-HT3 ocorreu em uma unidade de tratamento após anestesia ou em um centro de infusão.

Os sintomas associados à síndrome da serotonina podem incluir a seguinte combinação de sinais e sintomas: alterações no estado mental (por exemplo,.agitação, alucinações, delírio e coma), instabilidade autônoma (por exemplo,.Taquicardia, pressão arterial instável, tontura, diaforese, rubor, hipertermia), sintomas neuromusculares (por exemplo,.tremor, rigidez, mioclonia, hiperreflexia, distúrbios de coordenação), convulsões com ou sem sintomas gastrointestinais (por exemplo,., náusea, vômito, diarréia). Os pacientes devem ser monitorados quanto à síndrome da serotonina, especialmente ao usar Granexa e outros medicamentos serotoninérgicos. Se ocorrerem sintomas da síndrome da serotonina, Granexa deve ser interrompido e um tratamento de suporte iniciado. Os pacientes devem ser informados do aumento do risco de síndrome da serotonina, especialmente quando Granexa é usado ao mesmo tempo que outros sorotoninérgicos..

Reações cutâneas

Os ensaios clínicos com Granexa relataram reações no local da aplicação que geralmente eram leves e não levaram à descontinuação da aplicação. A frequência das reações foi comparável ao placebo.

Se ocorrerem reações graves ou uma reação generalizada da pele (por exemplo,. erupção cutânea alérgica, incluindo erupção cutânea eritemática, macular, papular ou comichão), o adesivo deve ser removido.

Fontes de calor externas

Uma almofada de calor não deve ser aplicada acima ou perto do adesivo Granexa. Os pacientes devem evitar exposição prolongada ao calor, pois a concentração plasmática continua a aumentar durante a exposição ao calor.

Exposição ao sol

O granisetron pode ser influenciado pela exposição direta ao sol natural ou artificial. Os pacientes devem ser aconselhados a cobrir o local da aplicação de gesso Z. B. com roupas, se houver risco de exposição à luz solar durante todo o período de desgaste e 10 dias após a remoção devido a uma possível reação da pele.

Informações de aconselhamento do paciente

Recomende o paciente ao rótulo do paciente aprovado pela FDA (INFORMAÇÃO PATIENTE) para ler

<

Como o uso de granisetron pode mascarar um íleo progressivo e / ou aumento gástrico causado pela condição subjacente, os pacientes devem ser instruídos a informar o médico se tiverem dor ou inchaço no abdômen.

Reações cutâneas

Os pacientes devem ser instruídos a remover o adesivo se tiverem uma reação cutânea grave ou reação cutânea generalizada (por exemplo,. erupção cutânea alérgica, incluindo erupção cutânea eritematosa, macular, papular ou comichão). Se os pacientes removerem o adesivo, você deve ser instruído a retirá-lo cuidadosamente.

Exposição ao sol

O granisetron pode ser quebrado pela luz solar direta ou pela luz do sol. Além disso, um in vitro - Estudo com células de palito de ovo de hamster chinês sugere que o granisetron tem potencial para fotogenotoxicidade.

Os pacientes devem ser aconselhados a cobrir o local da aplicação de gesso Z. B. com roupas, se houver risco de exposição à luz solar ou ao sol durante todo o período de desgaste e por 10 dias após a remoção.

Síndrome da serotonina

Aconselhe os pacientes sobre a possibilidade de síndrome da serotonina enquanto estiver usando Granexa e outros agentes serotoninérgicos, como medicamentos para tratar a depressão e enxaquecas. Aconselhe os pacientes a consultar um médico imediatamente se os seguintes sintomas aparecerem: alterações no estado mental, instabilidade autônoma, sintomas neuromusculares com ou sem sintomas gastrointestinais.

Fontes de calor externas

Os pacientes devem ser aconselhados a não aplicar uma almofada de calor acima ou perto do adesivo Granexa. Os pacientes devem evitar exposição prolongada ao calor, pois a concentração plasmática continua a aumentar durante a exposição ao calor.

Toxicologia não clínica

Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade

Em um estudo de carcinogenicidade de 24 meses, os ratos foram tratados por via oral com granisetron 1, 5 ou 50 mg / kg / dia (6, 30 ou 300 mg / m² / dia)). A dose de 50 mg / kg / dia foi reduzida para 25 mg / kg / dia (150 mg / m² / dia) na semana 59 devido a toxicidade. Para uma pessoa de 50 kg com uma altura média (1,46 m & sup2; superfície corporal), essas doses representam cerca de 2,6, 13 e 65 vezes a dose clínica recomendada (3,1 mg / dia, 2,3 mg / m² / dia, fornecida pelo adesivo Granexa , com base na superfície do corpo). Houve um aumento estatisticamente significativo na incidência de carcinoma hepatocelular e adenoma em homens, aquele com 5 mg / kg / dia (30 mg / m² / dia, cerca de 13 vezes a dose humana recomendada com Granexa, com base nas superfícies do corpo) e foram tratados sobre isso, e com mulheres, aquele com 25 mg / kg / dia (150 mg / m² / dia, cerca de 65 vezes a dose humana recomendada com Granexa, com base nas superfícies do corpo) foram tratados.). Na dose de 1 mg / kg / dia (6 mg / m & sup2; / dia, aprox..6 vezes a dose humana recomendada com Granexa à base de corpo) em homens e 5 mg / kg / dia (30 mg / m & sup2; / dia, cerca de 13 vezes a dose humana recomendada com Granexa à base de corpo) em mulheres.

Em um estudo de toxicidade oral de 12 meses, tratamento com granisetron 100 mg / kg / dia (600 mg / m² / dia, aproximadamente 261 vezes a dose humana recomendada com Granexa com base nas superfícies do corpo) levou a adenomas hepatocelulares em ratos machos e fêmeas, enquanto nos controlados, esses tumores não foram encontrados. Um estudo de carcinogenicidade em camundongos de 24 meses com granisetron não mostrou aumento estatisticamente significativo na incidência de tumores, mas o estudo não foi conclusivo.

Com base nos achados do tumor em estudos com ratos, Granexa deve ser prescrito apenas na dose recomendada e para a indicação recomendada.

Granisetron estava em um in vitro Teste de Ames e ensaio de mutações para a frente das células de linfoma de camundongo e in vivo Teste de micronúcleo de camundongo e in vitro e testes ex vivo de hepatócitos em ratos não mutagênicos. No entanto, levou a um aumento significativo no UDS nas células HeLa in vitro e uma incidência significativamente aumentada de células com poliploidia em uma in vitro teste de aberração cromossômica de linfócitos humanos.

Granisetron em doses subcutâneas até 6 mg / kg / dia (36 mg / m² / dia, cerca de 16 vezes a dose humana recomendada de Granexa, com base em uma superfície corporal) e doses orais até 100 mg / kg / dia (600 mg / m² / dia, cerca de 261 vezes a dose humana recomendada de Granexa, com base em uma superfície corporal) foi encontrado, que não têm efeito na fertilidade e capacidade reprodutiva de ratos machos e fêmeas.

Fototoxicidade

Em um teste para possível fotogenotoxicidade in vitro em uma linha celular de escolha (ovário de hamster chinês) com 200 e 300 µg / ml, o granisetron aumentou a porcentagem de células com aberração cromossômica após fotoirradiação.

Granisetron não era fototóxico quando era in vitro foi testado em uma linha celular de fibroblastos de camundongos. Nos testes in vivo em porquinhos-da-índia, os emplastros Granexa não mostraram potencial para irritação fotográfica ou sensibilidade à luz. Não foram realizados estudos de fototoxicidade humana.

Use em certas populações

Gravidez

Categoria de gravidez B

Estudos de reprodução com cloridrato de granisetron foram realizados em ratos prenhes em doses intravenosas de até 9 mg / kg / dia (54 mg / m² / dia, cerca de 24 vezes a dose humana recomendada, administrado pelo adesivo Granexa, com base na superfície do corpo) e doses orais até 125 mg / kg / dia (750 mg / m² / dia, cerca de 326 vezes a dose humana recomendada com Granexa com base na superfície corporal) realizado.). Estudos de reprodução foram realizados em coelhos prenhes em doses intravenosas de até 3 mg / kg / dia (36 mg / m² / dia, aproximadamente 16 vezes a dose humana com Granexa com base na superfície do corpo) e em doses orais até 32 mg / kg / dia (384 mg / m² / dia, cerca de 167 vezes a dose humana com Granexa). com base na superfície do corpo.). Esses estudos não mostraram evidências de fertilidade prejudicada ou danos ao feto devido ao granisetron. No entanto, não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Como os estudos de reprodução animal nem sempre prevêem a resposta humana, Granexa só deve ser usado durante a gravidez, se claramente necessário.

Mães que amamentam

Não se sabe se o granisetron é excretado no leite materno. Como muitos medicamentos são excretados no leite materno, deve-se ter cautela quando Granexa é administrado a uma mulher que amamenta.

Uso pediátrico

A segurança e eficácia do Granexa não foram estabelecidas em pacientes pediátricos.

Aplicação geriátrica

Os ensaios clínicos com Granexa não incluíram um número suficiente de indivíduos com 65 anos ou mais para determinar se você respondeu de maneira diferente dos indivíduos mais jovens. Outras experiências clínicas relatadas não encontraram diferenças nas reações entre pacientes idosos e jovens. Em geral, a seleção cuidadosa do tratamento para um paciente idoso é prudente devido ao aumento da frequência de diminuição da função hepática, renal ou cardíaca, bem como doença concomitante ou outra terapia medicamentosa.

Compromisso renal ou compromisso hepático

Embora não tenham sido realizados estudos para investigar a farmacocinética do Granexa em pacientes com disfunção renal ou hepática, informações farmacocinéticas estão disponíveis para o granisetron intravenoso.

AVISO

Conter como parte do PRECAUÇÕES Seção.

PRECAUÇÕES

Trato digestivo

O uso de granisetron em pacientes pode mascarar o íleo progressivo e / ou a expansão gástrica causada pela doença subjacente.

Síndrome da serotonina

O desenvolvimento da síndrome da serotonina foi relatado com antagonistas dos receptores 5-HT3. A maioria dos relatórios foi associada ao uso simultâneo de serotoninérgicos (por exemplo,., inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS), inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina (SNRIs), inibidores da monoamina oxidase, mirtazapina, fentanil, lítio, tramadol e azul de metileno intravenoso). Alguns dos casos relatados foram fatais. A síndrome da serotonina também foi relatada, o que ocorre isoladamente quando outro antagonista do receptor 5-HT3 é overdose. A maioria dos relatos de síndrome da serotonina associada ao uso de antagonistas dos receptores 5-HT3 ocorreu em uma unidade de tratamento após anestesia ou em um centro de infusão.

Os sintomas associados à síndrome da serotonina podem incluir a seguinte combinação de sinais e sintomas: alterações no estado mental (por exemplo,.agitação, alucinações, delírio e coma), instabilidade autônoma (por exemplo,.Taquicardia, pressão arterial instável, tontura, diaforese, rubor, hipertermia), sintomas neuromusculares (por exemplo,.tremor, rigidez, mioclonia, hiperreflexia, distúrbios de coordenação), convulsões com ou sem sintomas gastrointestinais (por exemplo,., náusea, vômito, diarréia). Os pacientes devem ser monitorados quanto à síndrome da serotonina, especialmente ao usar Sancuso e outros sorotoninérgicos. Se ocorrerem sintomas da síndrome da serotonina, pare Sancuso e inicie o tratamento de suporte. Os pacientes devem ser informados do aumento do risco de síndrome da serotonina, especialmente quando Sancuso é usado concomitantemente com outros sorotoninérgicos..

Reações cutâneas

Os ensaios clínicos com Sancuso relataram reações no local da aplicação que geralmente eram leves e não levaram à descontinuação da aplicação. A frequência das reações foi comparável ao placebo.

Se ocorrerem reações graves ou uma reação generalizada da pele (por exemplo,. erupção cutânea alérgica, incluindo erupção cutânea eritemática, macular, papular ou comichão), o adesivo deve ser removido.

Fontes de calor externas

Uma almofada de calor não deve ser usada acima ou perto do adesivo Sancuso. Os pacientes devem evitar exposição prolongada ao calor, pois a concentração plasmática continua a aumentar durante a exposição ao calor.

Exposição ao sol

O granisetron pode ser influenciado pela exposição direta ao sol natural ou artificial. Os pacientes devem ser aconselhados a cobrir o local da aplicação de gesso Z. B. com roupas, se houver risco de exposição à luz solar durante todo o período de desgaste e 10 dias após a remoção devido a uma possível reação da pele.

Informações de aconselhamento do paciente

Recomende o paciente ao rótulo do paciente aprovado pela FDA (INFORMAÇÃO PATIENTE) para ler

<

Como o uso de granisetron pode mascarar um íleo progressivo e / ou aumento gástrico causado pela condição subjacente, os pacientes devem ser instruídos a informar o médico se tiverem dor ou inchaço no abdômen.

Reações cutâneas

Os pacientes devem ser instruídos a remover o adesivo se tiverem uma reação cutânea grave ou reação cutânea generalizada (por exemplo,. erupção cutânea alérgica, incluindo erupção cutânea eritematosa, macular, papular ou comichão). Se os pacientes removerem o adesivo, você deve ser instruído a retirá-lo cuidadosamente.

Exposição ao sol

O granisetron pode ser quebrado pela luz solar direta ou pela luz do sol. Além disso, um in vitro - Estudo com células de palito de ovo de hamster chinês sugere que o granisetron tem potencial para fotogenotoxicidade.

Os pacientes devem ser aconselhados a cobrir o local da aplicação de gesso Z. B. com roupas, se houver risco de exposição à luz solar ou ao sol durante todo o período de desgaste e por 10 dias após a remoção.

Síndrome da serotonina

Aconselhe os pacientes sobre a possibilidade de síndrome da serotonina enquanto estiver usando Sancuso e outros agentes serotoninérgicos, como medicamentos para tratar a depressão e enxaquecas. Aconselhe os pacientes a consultar um médico imediatamente se os seguintes sintomas aparecerem: alterações no estado mental, instabilidade autônoma, sintomas neuromusculares com ou sem sintomas gastrointestinais.

Fontes de calor externas

Os pacientes devem ser aconselhados a não aplicar um hitzepad acima ou perto do adesivo Sancuso. Os pacientes devem evitar exposição prolongada ao calor, pois a concentração plasmática continua a aumentar durante a exposição ao calor.

Toxicologia não clínica

Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade

Em um estudo de carcinogenicidade de 24 meses, os ratos foram tratados por via oral com granisetron 1, 5 ou 50 mg / kg / dia (6, 30 ou 300 mg / m² / dia)). A dose de 50 mg / kg / dia foi reduzida para 25 mg / kg / dia (150 mg / m² / dia) na semana 59 devido a toxicidade. Para uma pessoa de 50 kg com uma altura média (1,46 m & sup2; superfície corporal) essas doses representam cerca de 2,6, 13 e 65 vezes a dose clínica recomendada (3,1 mg / dia, 2,3 mg / m & sup2; / Dia entregue pelo patch de Sancuso, com base em uma superfície corporal). Houve um aumento estatisticamente significativo na incidência de carcinoma hepatocelular e adenoma em homens, aquele com 5 mg / kg / dia (30 mg / m² / dia, cerca de 13 vezes a dose humana recomendada com Sancuso, com base nas superfícies do corpo) e foram tratados sobre isso, e com mulheres, aquele com 25 mg / kg / dia (150 mg / m² / dia, cerca de 65 vezes a dose humana recomendada com Sancuso, com base nas superfícies do corpo) foram tratados.). Na dose de 1 mg / kg / dia (6 mg / m & sup2; / dia, aprox..6 vezes a dose humana recomendada com sancuso corporal) em homens e 5 mg / kg / dia (30 mg / m & sup2; / dia, cerca de 13 vezes a dose humana recomendada com sancuso corporal) em mulheres.

Em um estudo de toxicidade oral de 12 meses, tratamento com granisetron 100 mg / kg / dia (600 mg / m² / dia, aproximadamente 261 vezes a dose humana recomendada com o sancuso corporal) levou a adenomas hepatocelulares em ratos machos e fêmeas, enquanto nos controlados, esses tumores não foram encontrados. Um estudo de carcinogenicidade em camundongos de 24 meses com granisetron não mostrou aumento estatisticamente significativo na incidência de tumores, mas o estudo não foi conclusivo.

Com base nos achados do tumor em estudos com ratos, Sancuso deve ser prescrito apenas na dose recomendada e para a indicação recomendada.

Granisetron estava em um in vitro Teste de Ames e ensaio de mutações para a frente das células de linfoma de camundongo e in vivo Teste de micronúcleo de camundongo e in vitro e testes ex vivo de hepatócitos em ratos não mutagênicos. No entanto, levou a um aumento significativo no UDS nas células HeLa in vitro e uma incidência significativamente aumentada de células com poliploidia em uma in vitro teste de aberração cromossômica de linfócitos humanos.

Granisetron em doses subcutâneas até 6 mg / kg / dia (36 mg / m² / dia, cerca de 16 vezes a dose humana recomendada de Sancuso, com base em uma superfície corporal) e doses orais até 100 mg / kg / dia (600 mg / m² / dia, cerca de 261 vezes a dose humana recomendada de Sancuso, com base em uma superfície corporal) foi encontrado, que não têm efeito na fertilidade e capacidade reprodutiva de ratos machos e fêmeas.

Fototoxicidade

Em um teste para possível fotogenotoxicidade in vitro em uma linha celular de escolha (ovário de hamster chinês) com 200 e 300 µg / ml, o granisetron aumentou a porcentagem de células com aberração cromossômica após fotoirradiação.

Granisetron não era fototóxico quando era in vitro foi testado em uma linha celular de fibroblastos de camundongos. Nos testes in vivo em porquinhos-da-índia, os emplastros Sancuso não mostraram potencial para irritação fotográfica ou sensibilidade à luz. Não foram realizados estudos de fototoxicidade humana.

Use em certas populações

Gravidez

Categoria de gravidez B

Estudos de reprodução com cloridrato de granisetron foram realizados em ratos prenhes em doses intravenosas de até 9 mg / kg / dia (54 mg / m² / dia, cerca de 24 vezes a dose humana recomendada, administrado pelo adesivo Sancuso, com base na superfície do corpo) e doses orais até 125 mg / kg / dia (750 mg / m² / dia, cerca de 326 vezes a dose humana recomendada com Sancuso com base na superfície corporal) realizado.). Estudos de reprodução foram realizados em coelhos prenhes em doses intravenosas de até 3 mg / kg / dia (36 mg / m² / dia, aproximadamente 16 vezes a dose humana com Sancuso com base na superfície corporal) e em doses orais até 32 mg / kg / dia (384 mg / m² / dia, cerca de 167 vezes a dose humana com Sancuso). com base na superfície do corpo.). Esses estudos não mostraram evidências de fertilidade prejudicada ou danos ao feto devido ao granisetron. No entanto, não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Como os estudos de reprodução animal nem sempre prevêem a resposta humana, Sancuso deve ser usado apenas durante a gravidez, se claramente necessário.

Mães que amamentam

Não se sabe se o granisetron é excretado no leite materno. Como muitos medicamentos são excretados no leite materno, deve-se ter cautela quando Sancuso é administrado a uma mulher que amamenta.

Uso pediátrico

A segurança e eficácia de Sancuso não foram estabelecidas em pacientes pediátricos.

Aplicação geriátrica

Os ensaios clínicos com Sancuso não incluíram indivíduos suficientes com 65 anos ou mais para determinar se você respondeu de maneira diferente dos indivíduos mais jovens. Outras experiências clínicas relatadas não encontraram diferenças nas reações entre pacientes idosos e jovens. Em geral, a seleção cuidadosa do tratamento para um paciente idoso é prudente devido ao aumento da frequência de diminuição da função hepática, renal ou cardíaca, bem como doença concomitante ou outra terapia medicamentosa.

Compromisso renal ou compromisso hepático

Embora não tenham sido realizados estudos para investigar a farmacocinética de Sancuso em pacientes com disfunção renal ou hepática, informações farmacocinéticas estão disponíveis para granisetron intravenoso.

Uma extensão QT foi relatada com Granexa (consultePRECAUÇÕES E EFEITOS DAS MUDANÇAS MEDICINAIS ).

Náusea e vômito induzidos por quimioterapia

Em estudos clínicos com terapias com câncer emetogênico, que consistem principalmente em terapias com ciclofosfamida ou cisplatina, mais de 3700 pacientes receberam comprimidos de Granexa (granisetron).

Os pacientes que receberam Granexa (granisetron) comprimidos 1 mg por dia durante 1, 7 ou 14 dias ou 2 mg por dia durante 1 dia tiveram experiências adversas relatadas em mais de 5% dos pacientes com incidência de comparador e placebo, em Quadro 4listado..máx.
₂ Metoclopramida / dexametasona; Fenotiazina / dexametasona; Dexametasona sozinho; proclorperazina.

Outros eventos adversos relatados em ensaios clínicos foram:

Gastrointestinal : Em estudos de dose de um dia em que eventos adversos foram registrados por 7 dias, náusea (20%) e vômito (12%) foram registrados como eventos adversos após o período de avaliação de eficácia de 24 horas.

Hepático: em estudos comparativos, o aumento de AST e ALT (> 2 vezes o limite superior do normal) após a administração de comprimidos de Granexa (granisetron) ocorreu em 5% e. Essas frequências não diferiram significativamente daquelas para comparadores (AST: 2%; ALT: 9%).

Cardiovascular: Hipertensão (1%); Hipotensão, angina de peito, fibrilação atrial e síncope raramente foram observadas.

Sistema nervoso central: Tontura (5%), insônia (5%), ansiedade (2%), sonolência (1%). Um caso compatível com sintomas extrapiramidais, mas não diagnóstico, foi relatado em um paciente tratado com Granexa comprimidos (granisetron).

Hipersensibilidade: casos raros de reações de hipersensibilidade, às vezes graves (por exemplo,. anafilaxia, falta de ar, hipotensão, urticária) foram relatadas.

De outros: Febre (5%). Eventos frequentemente associados à quimioterapia também foram relatados: leucopenia (9%), perda de apetite (6%), anemia (4%), alopecia (3%), trombocitopenia (2%).

Mais de 5000 pacientes receberam Granexa injetável (granisetron) em estudos clínicos.

Quadro 5 fornece as frequências comparativas dos cinco eventos adversos mais comumente relatados (≥ 3%) em pacientes recebendo injeção de Granexa (granisetron), 40 mcg / kg, em estudos de quimioterapia de um dia. Esses pacientes receberam quimioterapia, principalmente cisplatina e fluidos intravenosos durante o período de 24 horas após a administração da injeção de Granexa (granisetron).
₂ Metoclopramida / dexametasona e fenotiazina / dexametasona

Na ausência de um grupo placebo, há incerteza sobre quantos desses eventos devem ser atribuídos ao Granexa (granisetron), com exceção das dores de cabeça, que eram significativamente mais comuns do que nos grupos de comparação.

Náusea e vômito relacionados à radiação

Em ensaios clínicos controlados, os efeitos colaterais dos pacientes que receberam comprimidos de Granexa (granisetron) e radiação simultânea foram semelhantes aos dos pacientes que receberam comprimidos de Granexa (granisetron) antes da quimioterapia. Os eventos adversos mais comumente relatados foram diarréia, astenia e constipação. No entanto, dores de cabeça eram menos comuns nessa população de pacientes.

Pós-experiência de marketing

Uma extensão QT foi relatada com Granexa (consultePRECAUÇÕES E EFEITOS DAS MUDANÇAS MEDICINAIS ).

Experiência em estudos clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito diferentes, as taxas de efeitos colaterais observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente com as taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.

A segurança do Granexa foi avaliada em um total de 404 pacientes submetidos à quimioterapia que participaram de dois estudos comparativos duplo-cegos com duração de tratamento de até 7 dias. Os grupos controle incluíram um total de 406 pacientes que receberam uma dose diária de 2 mg de granisetron por 1 a 5 dias.

Os efeitos colaterais ocorreram em 8,7% (35/404) dos pacientes que receberam Granexa e 7,1% (29/406) dos pacientes que receberam granisetron para tomar. O efeito colateral mais comum foi a constipação, que ocorreu em 5,4% dos pacientes do grupo Granexa e em 3,0% dos pacientes do grupo granisetron oral.

A Tabela 1 lista os efeitos colaterais que ocorreram em pelo menos 3% dos pacientes tratados com Granexa ou granisetron oral.

Tabela 1: Incidência de efeitos colaterais em estudos controlados por comparadores ativos, duplo-cegos Em pacientes com câncer que recebem quimioterapia (eventos ≥ 3% nos dois grupos)

Antagonistas dos receptores 5-HT3, como o granisetron, podem estar associados a arritmias ou anormalidades no ECG. Três ECGs foram realizados em 588 pacientes em um estudo randomizado, duplo-cego paralelo, duplo-cego: no início do estudo antes do tratamento, no primeiro dia de quimioterapia e 5 a 7 dias após o início da quimioterapia. Uma extensão QTcF de mais de 450 milissegundos foi observada em um total de 11 (1,9%) pacientes após receber granisetron, 8 (2,7%) em granisetron oral e 3 (1,1%) no adesivo. Neste estudo, nenhuma nova extensão de qtcf de mais de 480 milissegundos foi observada em qualquer paciente. Não foram encontradas arritmias neste estudo.

Os efeitos colaterais relatados em ensaios clínicos com outras formulações de granisetron incluem:

Gastrointestinal: Dor abdominal, diarréia, constipação, aumento dos níveis de ALT e AST, náusea e vômito

Cardiovascular : Hipertensão, hipotensão, angina de peito, fibrilação atrial e síncope raramente foram observadas

Sistema nervoso central : Tontura, insônia, dor de cabeça, ansiedade, sonolência e astenia

Hipersensibilidade: casos raros de reações de hipersensibilidade às vezes graves (por exemplo,. anafilaxia, falta de ar, hipotensão, urticária) foram relatadas

De outros: Febre; Eventos frequentemente associados à quimioterapia também foram relatados: leucopenia, perda de apetite, anemia, alopecia, trombocitopenia.

Pós-experiência de marketing

Os seguintes efeitos colaterais foram identificados ao usar Granexa após a aprovação. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.

Perturbações e condições gerais no local da administração : Reações no local da aplicação (dor, coceira, eritema, erupção cutânea, irritação, vesículas, queimaduras, descoloração, urticária); (não adesão)

Doença cardíaca : Bradicardia, dor no peito, palpitações, síndrome do seio doente

Experiência em estudos clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito diferentes, as taxas de efeitos colaterais observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente com as taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.

A segurança de Sancuso foi avaliada em um total de 404 pacientes em quimioterapia que participaram de dois estudos comparativos duplo-cegos com duração de tratamento de até 7 dias. Os grupos controle incluíram um total de 406 pacientes que receberam uma dose diária de 2 mg de granisetron por 1 a 5 dias.

Os efeitos colaterais ocorreram em 8,7% (35/404) dos pacientes que receberam Sancuso e 7,1% (29/406) dos pacientes que receberam granisetron para tomar. O efeito colateral mais comum foi a constipação, que ocorreu em 5,4% dos pacientes do grupo Sancuso e em 3,0% dos pacientes do grupo granisetron oral.

A Tabela 1 lista os efeitos colaterais que ocorreram em pelo menos 3% dos pacientes tratados com Sancuso ou granisetron oral.

Tabela 1: Incidência de efeitos colaterais em estudos controlados por comparadores ativos, duplo-cegos Em pacientes com câncer que recebem quimioterapia (eventos ≥ 3% nos dois grupos)

Antagonistas dos receptores 5-HT3, como o granisetron, podem estar associados a arritmias ou anormalidades no ECG. Três ECGs foram realizados em 588 pacientes em um estudo randomizado, duplo-cego paralelo, duplo-cego: no início do estudo antes do tratamento, no primeiro dia de quimioterapia e 5 a 7 dias após o início da quimioterapia. Uma extensão QTcF de mais de 450 milissegundos foi observada em um total de 11 (1,9%) pacientes após receber granisetron, 8 (2,7%) em granisetron oral e 3 (1,1%) no adesivo. Neste estudo, nenhuma nova extensão de qtcf de mais de 480 milissegundos foi observada em qualquer paciente. Não foram encontradas arritmias neste estudo.

Os efeitos colaterais relatados em ensaios clínicos com outras formulações de granisetron incluem:

Gastrointestinal: Dor abdominal, diarréia, constipação, aumento dos níveis de ALT e AST, náusea e vômito

Cardiovascular : Hipertensão, hipotensão, angina de peito, fibrilação atrial e síncope raramente foram observadas

Sistema nervoso central : Tontura, insônia, dor de cabeça, ansiedade, sonolência e astenia

Hipersensibilidade: casos raros de reações de hipersensibilidade às vezes graves (por exemplo,. anafilaxia, falta de ar, hipotensão, urticária) foram relatadas

De outros: Febre; Eventos frequentemente associados à quimioterapia também foram relatados: leucopenia, perda de apetite, anemia, alopecia, trombocitopenia.

Pós-experiência de marketing

Os seguintes efeitos colaterais foram identificados ao usar Sancuso após a aprovação. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.

Perturbações e condições gerais no local da administração : Reações no local da aplicação (dor, coceira, eritema, erupção cutânea, irritação, vesículas, queimaduras, descoloração, urticária); (não adesão)

Doença cardíaca : Bradicardia, dor no peito, palpitações, síndrome do seio doente

Não existe tratamento específico para a sobredosagem com cloridrato de granisetron. Em caso de sobredosagem, deve ser administrado tratamento sintomático. Foi relatada uma overdose de até 38,5 mg de injeção de cloridrato de granisetron sem sintomas ou com uma leve dor de cabeça.

Não existe antídoto específico para a sobredosagem com granisetrões. Em caso de sobredosagem, deve ser administrado tratamento sintomático.

foi relatada uma overdose de até 38,5 mg de cloridrato de granisetron como uma única injeção intravenosa sem sintomas ou com uma leve dor de cabeça.

não houve casos de sobredosagem com Granexa em ensaios clínicos.

Não existe antídoto específico para a sobredosagem com granisetrões. Em caso de sobredosagem, deve ser administrado tratamento sintomático.

foi relatada uma overdose de até 38,5 mg de cloridrato de granisetron como uma única injeção intravenosa sem sintomas ou com uma leve dor de cabeça.

em ensaios clínicos, não houve casos de sobredosagem com Sancuso.

O efeito do granisetron no prolongamento do intervalo QTC foi investigado em um estudo paralelo randomizado, monocego, positivo (Moxifloxacina 400 mg) e controlado por placebo em voluntários saudáveis. Um total de 120 indivíduos receberam adesivos Granexa (n = 60) ou granisetron intravenoso (10 mcg / kg ao longo de 30 segundos; n = 60). Em um estudo com capacidade comprovada para identificar pequenos efeitos, o limite superior do intervalo de confiança de 90% para o maior QTc adaptado ao placebo e corrigido na linha de base, com base no método de correção Fridericia (QTcF) para Granexa, foi inferior a 10 ms. Este estudo sugere que Granexa não tem impacto significativo no prolongamento do intervalo QT.

Estudos com granisetron não encontraram evidências de um efeito nas concentrações plasmáticas de prolactina ou aldosterona.

O efeito no tempo de trânsito Oro-cecal após o uso de Granexa não foi estudado. A injeção de cloridrato de granisetron não teve efeito no tempo de trânsito de orocecale em voluntários saudáveis que receberam uma única infusão intravenosa de 50 mcg / kg ou 200 mcg / kg. Doses orais individuais e múltiplas de cloridrato de granisetron retardaram o kolontransit em voluntários saudáveis.

O efeito do granisetron no prolongamento do intervalo QTC foi investigado em um estudo paralelo randomizado, monocego, positivo (Moxifloxacina 400 mg) e controlado por placebo em voluntários saudáveis. Um total de 120 indivíduos foram administrados ao adesivo Sancuso (n = 60) ou granisetron intravenoso (10 mcg / kg ao longo de 30 segundos; n = 60). Em um estudo com capacidade comprovada para identificar pequenos efeitos, o limite superior do intervalo de confiança de 90% para o maior QTc adaptado ao placebo e corrigido na linha de base, com base no método de correção Fridericia (QTcF) para Sancuso, foi inferior a 10 ms. Este estudo sugere que Sancuso não tem impacto significativo no prolongamento do intervalo QT.

Estudos com granisetron não encontraram evidências de um efeito nas concentrações plasmáticas de prolactina ou aldosterona.

O efeito no tempo de trânsito em escala oro após o uso de Sancuso não foi estudado. A injeção de cloridrato de granisetron não teve efeito no tempo de trânsito de orocecale em voluntários saudáveis que receberam uma única infusão intravenosa de 50 mcg / kg ou 200 mcg / kg. Doses orais individuais e múltiplas de cloridrato de granisetron retardaram o kolontransit em voluntários saudáveis.

Uso pediátrico

Segurança e eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Radiação (radiação do corpo inteiro ou radiação abdominal fracionada)

A dose recomendada para adultos de Granexa (granisetron) a tomar é de 2 mg uma vez ao dia. Dois comprimidos de 1 mg ou solução oral de Granexa (granisetron) de 10 mL (2 colheres de chá, correspondendo a 2 mg de granisetron) são tomados dentro de 1 hora após a irradiação.

Uso pediátrico

Segurança e eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Use em idosos

Nenhum ajuste de dose é recomendado.

COMO ENTREGADO

Comprimidos

Comprimidos revestidos por película brancos, triangulares, biconvexos; Os comprimidos são jogados K1 em um rosto.

1 mg Unidade de uso 2 de: NDC 0004-0241-33

1 mg Pacote de unidade única 20 de: NDC 0004-0241-26 (determinado apenas para uso institucional)

Armazenamento

Compre entre 15 ° e 30 ° C (59 ° e 86 ° F). Mantenha o recipiente bem fechado. Proteger da luz.

Solução oral

Claro, laranja, sabor laranja, 2 mg / 10 mL, em frascos de vidro âmbar de 30 mL com tampas fixas para crianças : NDC 0004-0237-09

Armazenamento

Compre a 25 ° C (77 ° F); Excursões de até 15 ° a 30 ° C (59 ° a 86 ° F). Mantenha a garrafa bem fechada e mantida na vertical. Proteger da luz.

Distribuído por: Roche Laboratories Inc., 340 Kingsland Street, Nutley, Nova Jersey 07110-1199. Revisado: setembro de 2009.

EFEITOS SECUNDÁRIOS

Uma extensão QT foi relatada com Granexa (consultePRECAUÇÕES E EFEITOS DAS MUDANÇAS MEDICINAIS ).

Náusea e vômito induzidos por quimioterapia

Em estudos clínicos com terapias com câncer emetogênico, que consistem principalmente em terapias com ciclofosfamida ou cisplatina, mais de 3700 pacientes receberam comprimidos de Granexa (granisetron).

Os pacientes que receberam Granexa (granisetron) comprimidos 1 mg por dia durante 1, 7 ou 14 dias ou 2 mg por dia durante 1 dia tiveram experiências adversas relatadas em mais de 5% dos pacientes com incidência de comparador e placebo, em Quadro 4listado..máx.
₂ Metoclopramida / dexametasona; Fenotiazina / dexametasona; Dexametasona sozinho; proclorperazina.

Outros eventos adversos relatados em ensaios clínicos foram:

Gastrointestinal : Em estudos de dose de um dia em que eventos adversos foram registrados por 7 dias, náusea (20%) e vômito (12%) foram registrados como eventos adversos após o período de avaliação de eficácia de 24 horas.

Hepático: em estudos comparativos, o aumento de AST e ALT (> 2 vezes o limite superior do normal) após a administração de comprimidos de Granexa (granisetron) ocorreu em 5% e. Essas frequências não diferiram significativamente daquelas para comparadores (AST: 2%; ALT: 9%).

Cardiovascular: Hipertensão (1%); Hipotensão, angina de peito, fibrilação atrial e síncope raramente foram observadas.

Sistema nervoso central: Tontura (5%), insônia (5%), ansiedade (2%), sonolência (1%). Um caso compatível com sintomas extrapiramidais, mas não diagnóstico, foi relatado em um paciente tratado com Granexa comprimidos (granisetron).

Hipersensibilidade: casos raros de reações de hipersensibilidade, às vezes graves (por exemplo,. anafilaxia, falta de ar, hipotensão, urticária) foram relatadas.

De outros: Febre (5%). Eventos frequentemente associados à quimioterapia também foram relatados: leucopenia (9%), perda de apetite (6%), anemia (4%), alopecia (3%), trombocitopenia (2%).

Mais de 5000 pacientes receberam Granexa injetável (granisetron) em estudos clínicos.

Quadro 5 fornece as frequências comparativas dos cinco eventos adversos mais comumente relatados (≥ 3%) em pacientes recebendo injeção de Granexa (granisetron), 40 mcg / kg, em estudos de quimioterapia de um dia. Esses pacientes receberam quimioterapia, principalmente cisplatina e fluidos intravenosos durante o período de 24 horas após a administração da injeção de Granexa (granisetron).
₂ Metoclopramida / dexametasona e fenotiazina / dexametasona

Na ausência de um grupo placebo, há incerteza sobre quantos desses eventos devem ser atribuídos ao Granexa (granisetron), com exceção das dores de cabeça, que eram significativamente mais comuns do que nos grupos de comparação.

Náusea e vômito relacionados à radiação

Em ensaios clínicos controlados, os efeitos colaterais dos pacientes que receberam comprimidos de Granexa (granisetron) e radiação simultânea foram semelhantes aos dos pacientes que receberam comprimidos de Granexa (granisetron) antes da quimioterapia. Os eventos adversos mais comumente relatados foram diarréia, astenia e constipação. No entanto, dores de cabeça eram menos comuns nessa população de pacientes.

Pós-experiência de marketing

Uma extensão QT foi relatada com Granexa (consultePRECAUÇÕES E EFEITOS DAS MUDANÇAS MEDICINAIS ).

Interações com MEDICAMENTOS

O granisetron não induz ou inibe o sistema enzimático metabolizador do medicamento do citocromo P-450 in vitro. Não houve estudos definitivos sobre a interação entre drogas e drogas para investigar a interação farmacocinética ou farmacodinâmica com outros medicamentos; em humanos, no entanto, Granexa (granisetron) foi administrado com segurança com medicamentos que representam benzodiazepínicos, neurolépticos e úlceras que geralmente são prescritos com tratamentos antieméticos. A injeção de Granexa (granisetron) também não parece interagir com a quimioterapia emetogênica do câncer. Como o granisetron é metabolizado pelo vírus do fígado P-450, enzimas metabolizadoras de medicamentos, indutores ou inibidores dessas enzimas podem alterar a depuração e, portanto, a meia-vida do granisetron. Não foram realizados estudos de interação específicos em pacientes anestesiados. Além disso, a atividade da subfamília 3A4 do citocromo P-450 (que está envolvida no metabolismo de alguns dos analgésicos narcóticos mais importantes) não é modificada in vitro por Granexa (granisetron).

Em estudos microssômicos humanos in vitro, o cetoconazol inibiu a oxidação do anel de Granexa (granisetron). No entanto, o significado clínico das interações farmacocinéticas in vivo com o cetoconazol é desconhecido. Num estudo farmacocinético em seres humanos, a indução de enzimas hepáticas com fenobarbital resultou num aumento de 25% na depuração plasmática total da granexa intravenosa (granisetron). O significado clínico dessa mudança é desconhecido.

Uma extensão QT foi relatada com Granexa (granisetron). O uso de Granexa (granisetron) em pacientes tratados com medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT e / ou são arritmogênicos pode ter consequências clínicas.

AVISO

Nenhuma informação fornecida.

PRECAUÇÕES

Granexa (granisetron) não é um medicamento que estimula a peristaltese gástrica ou intestinal. Não deve ser usado em vez de sucção nasogástrica. O uso de granexa (granisetron) em pacientes após cirurgia abdominal ou em pacientes com náusea e vômito induzidos por quimioterapia pode mascarar o íleo progressivo e / ou a expansão do estômago.

Uma avaliação de QT adequada não foi realizada, mas uma extensão de QT com Granexa (granisetron) foi relatada. Portanto, Granexa (granisetron) deve ser usado com cautela em pacientes com arritmias pré-existentes ou distúrbios da condução cardíaca, pois isso pode levar a consequências clínicas. Pacientes com doenças cardíacas nas quais a quimioterapia cardiotóxica é realizada estão particularmente em risco com eletrolitanomalias acompanhantes e / ou medicamentos acompanhantes que prolongam o intervalo QT.

Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade

Em um estudo de carcinogenicidade de 24 meses, os ratos foram tratados por via oral com granisetron 1, 5 ou 50 mg / kg / dia (6, 30 ou 300 mg / m² / dia)). A dose de 50 mg / kg / dia foi reduzida para 25 mg / kg / dia (150 mg / m² / dia) na semana 59 devido a toxicidade. Para uma pessoa de 50 kg com uma altura média (1,46 m & sup2; superfície corporal), essas doses representam 4, 20 e 101 vezes a dose clínica recomendada (1,48 mg / m², oral) na superfície corporal, uma base. Houve um aumento estatisticamente significativo na incidência de carcinoma hepatocelular e adenoma em homens, aquele com 5 mg / kg / dia (30 mg / m² / dia, 20 vezes a dose humana recomendada com base na superfície do corpo) e foram tratados sobre isso, e com mulheres, aquele com 25 mg / kg / dia (150 mg / m² / dia, 101 vezes a dose humana recomendada com base na superfície do corpo) foram tratados.). Não houve aumento de tumores hepáticos na dose de 1 mg / kg / dia (6 mg / m² / dia, 4 vezes a dose humana recomendada com base na superfície do corpo) em homens e 5 mg / kg / dia (30 mg / m² / dia, 20 vezes a dose humana recomendada com base na superfície do corpo) observado em mulheres.. Em um estudo de toxicidade oral de 12 meses, tratamento com granisetron 100 mg / kg / dia (600 mg / m² / dia, 405 vezes a dose humana recomendada com base na superfície do corpo) resultou em adenomas hepatocelulares em ratos machos e fêmeas, enquanto nos controlados, esses tumores não foram encontrados. Um estudo de carcinogenicidade em camundongos de 24 meses com granisetron não mostrou aumento estatisticamente significativo na incidência de tumores, mas o estudo não foi conclusivo.

Com base nos resultados do tumor em estudos com ratos, Granexa (cloridrato de granisetron) deve ser prescrito apenas na dose recomendada e para a indicação recomendada (ver INDICAÇÕES e APLICAÇÃO, bem como DOSAGEM e ADMINISTRAÇÃO).

O granisetron não foi um teste mutagênico in vitro de ames e um ensaio de mutação para a frente de células de linfoma de camundongo, e um teste in vivo de micronúcleos de camundongo e ensaios UDS de hepatócitos de rato in vitro e ex vivo. No entanto, levou a um aumento significativo da UDS nas células HeLa in vitro e a uma incidência significativamente aumentada de células com poliploidia em um teste de aberração cromossômica de linfócitos humanos in vitro.

Granisetron em doses orais até 100 mg / kg / dia (600 mg / m² / dia, 405 vezes a dose humana recomendada com base na superfície do corpo) não teve efeito na fertilidade e capacidade reprodutiva de ratos machos e fêmeas.

Gravidez

Efeitos teratogênicos

Categoria de gravidez B .

Foram realizados estudos de reprodução em ratos prenhes em doses orais até 125 mg / kg / dia (750 mg / m² / dia, 507 vezes a dose humana recomendada com base na superfície do corpo) e coelhos prenhes em doses orais até 32 mg / kg / dia (378 mg / m² / dia, 255 vezes a dose humana recomendada com base na superfície do corpo) e não há evidência de fertilidade prejudicada ou danos ao feto devido ao granisetron. No entanto, não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Como os estudos de reprodução animal nem sempre prevêem a resposta humana, este medicamento deve ser usado apenas durante a gravidez, se claramente necessário.

Mães que amamentam

Não se sabe se o granisetron é excretado no leite materno. Como muitos medicamentos são excretados no leite materno, deve-se ter cautela quando Granexa (granisetron) é administrado a uma mulher que amamenta.

Uso pediátrico

Segurança e eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Aplicação geriátrica

Durante os ensaios clínicos, 325 pacientes com 65 anos ou mais receberam comprimidos de Granexa (granisetron); 298 tinham 65 a 74 anos e 27 tinham 75 anos ou mais. Eficácia e segurança foram mantidas com a idade.

TRADUÇÃO

Não existe tratamento específico para a sobredosagem com cloridrato de granisetron. Em caso de sobredosagem, deve ser administrado tratamento sintomático. Foi relatada uma overdose de até 38,5 mg de injeção de cloridrato de granisetron sem sintomas ou com uma leve dor de cabeça.

PREÇO

Granexa (granisetron) está contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao medicamento ou a qualquer um de seus componentes.

FARMACOLOGIA CLÍNICA

Granisetron é uma 5-hidroxitriptamina seletiva₃ (5-HT₃) - antagonista do receptor com pouca ou nenhuma afinidade por outros receptores de serotonina, incluindo 5-HT₁; 5-HT_1A; 5-HT_{1B / C}; 5-HT₂; para alfa₁ alfa₂-ou beta-adrenorreceptores; para dopamina D₂; ou para histamina-h₁; Benzodiazepina; pikrotoxina ou receptores opióides.

Receptores de serotonina do tipo 5-HT₃ estão localizados periféricos nas conexões do nervo vago e centralmente na zona de gatilho do quimiorreceptor da área postrema. Durante a quimioterapia que desencadeia o vômito, as células da enterocromafina liberam a membrana mucosa da serotonina, a 5-HT₃ - estimula os receptores. Isso causa corrimento aferente vagal e induz vômito. Estudos em animais mostram esse granisetron quando ligado ao 5-HT₃ - Receptores de serotoninstimulação e vômitos subsequentes após irritação emetogênica como cisplatina bloqueada. No modelo frettchentier, uma única injeção de granisetron impediu o vômito devido à alta dose de cisplatina ou vômito em 5 a 30 segundos.

Na maioria dos estudos em humanos, o granisetron teve pouca influência na pressão arterial, freqüência cardíaca ou ECG. Em outros estudos, nenhuma evidência de efeito nas concentrações plasmáticas de prolactina ou aldosterona foi encontrada.

Após doses únicas e múltiplas para tomar Granexa (granisetron) comprimidos mais lentos, o kolontransit em indivíduos normais. No entanto, Granexa (granisetron) não teve efeito no tempo de trânsito de orocecale em indivíduos normais quando foi administrado como uma infusão intravenosa única (IV) de 50 mcg / kg ou 200 mcg / kg.

Farmacocinética

Em voluntários saudáveis e pacientes adultos com câncer em quimioterapia, a administração de comprimidos de Granexa (granisetron) levou a dados farmacocinéticos na Tabela 1.

Tabela 1: Parâmetros farmacocinéticos (mediana [intervalo]) De acordo com os comprimidos de Granexa (cloridrato de granisetron)

Uma dose de 2 mg de solução oral de Granexa (granisetron) é bioequivalente à dose correspondente de comprimidos de Granexa (granisetron) (1 mg x 2) e pode ser usada de forma intercambiável.

Absorção

Quando os comprimidos de Granexa (granisetron) foram administrados com alimentos, a AUC aumentou 5% e a Cmax 30% em voluntários saudáveis não rápidos que receberam uma dose única de 10 mg.

Distribuição

A ligação às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 65% e o granisetron é distribuído livremente entre o plasma e os glóbulos vermelhos.

Metabolismo

O metabolismo do granisetron inclui N-desmetilação e ringoxidação aromática seguida de conjugação. Estudos microssômicos no fígado in vitro mostram que a principal via metabólica do granisetron é inibida pelo cetoconazol, o que indica um metabolismo mediado pela subfamília do citocromo P-450 3A. Estudos em animais sugerem que alguns dos metabólitos também são 5-HT₃ pode ter atividade antagonista do receptor.

Eliminação

A depuração é principalmente devido ao metabolismo hepático. Em voluntários normais, aproximadamente 11% da dose oral é excretada inalterada na urina dentro de 48 horas. O restante da dose é excretado como metabólitos, 48% na urina e 38% nas fezes.

Subpopulações

Gênero

Os efeitos do sexo na farmacocinética dos comprimidos de Granexa (granisetron) não foram estudados. No entanto, após infusão intravenosa de Granexa (granisetron), nenhuma diferença foi encontrada na AUC média entre homens e mulheres, embora os homens geralmente tivessem uma Cmax mais alta.

Em doentes idosos e pediátricos e em doentes com insuficiência renal ou disfunção hepática, a farmacocinética do granisetron foi determinada após a administração de granexa intravenosa (granisetron).

Mais velho

As áreas de parâmetros farmacocinéticos em indivíduos mais velhos (idade média de 71 anos) que receberam uma dose intravenosa única de 40 µg / kg de granisetron foram geralmente semelhantes às de voluntários saudáveis mais jovens; os valores médios foram mais baixos para a depuração e mais para a meia-vida em pessoas idosas.

Pacientes com insuficiência renal

A depuração total do granisetron não foi afetada em pacientes com insuficiência renal grave que receberam uma injeção intravenosa de Granexa (granisetron) de 40 µg / kg.

Pacientes com insuficiência hepática

Um estudo farmacocinético com granexa intravenosa (granisetron) em pacientes com disfunção hepática devido ao envolvimento neoplásico do fígado mostrou que a depuração total foi aproximadamente reduzida pela metade em comparação com pacientes sem disfunção hepática. Dada a grande variabilidade dos parâmetros farmacocinéticos encontrados em pacientes, o ajuste da dose não é necessário em pacientes com insuficiência hepática.

Pacientes pediátricos

Um estudo farmacocinético em pacientes com câncer pediátrico (2 a 16 anos) que receberam uma dose intravenosa única de Granexa (granisetron) de 40 µg / kg mostrou que o volume de distribuição e depuração geral aumentou com a idade. Não foi observada relação com a idade para concentrações plasmáticas máximas ou meia-vida na fase final do plasma. Se o volume de distribuição e a depuração geral forem ajustados ao peso corporal, a farmacocinética do granisetron em pacientes com câncer em crianças e adultos é semelhante.

Estudos clínicos

Náusea e vômito induzidos por quimioterapia

Os comprimidos de Granexa (granisetron) previnem náuseas e vômitos associados a terapias iniciais e repetidas de câncer emetogênico, como mostra dados de eficácia de 24 horas de estudos com quimioterapia moderada e com alto teor de emetogênio.

Quimioterapia emetogênica moderada

O primeiro estudo comparou doses de comprimidos de Granexa (granisetron) de 0,25 mg a 2 mg duas vezes ao dia em 930 pacientes com câncer que receberam principalmente ciclofosfamida, carboplatina e cisplatina (20 mg / m² a 50 mg / m²);). A eficácia foi baseada em uma reação completa (ou seja, sem vômitos, sem náusea moderada ou grave, sem medicação de resgate), sem vômitos e sem náusea. A Tabela 2 resume os resultados deste estudo.

Tabela 2: Prevenção de náuseas e vômitos 24 horas após a quimioterapia₁
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Os resultados de um segundo estudo randomizado, duplo-cego, avaliando os comprimidos de Granexa (granisetron) 2 mg uma vez ao dia e os comprimidos de Granexa (granisetron) 1 mg duas vezes ao dia foram comparados à procloraperazina 10 mg duas vezes ao dia, derivados do controle histórico. Às 24 horas, não havia diferença estatisticamente significativa na eficácia entre os dois regimes de comprimidos Granexa (granisetron). Ambas as terapias foram estatisticamente superiores ao esquema de controle da proclorperazina (ver Quadro 3) .máx.
₂ Controle histórico de um estudo anterior de Granexa (granisetron), duplo-cego.
₃ sem vômitos, sem náusea moderada ou grave, sem medicação de resgate.
₄ sem vômitos, sem náusea, sem medicação de resgate.
* Estatisticamente significativo (P <0,05) vs. controle histórico da proclorperazina.

Os resultados de um comprimido Granexa (granisetron) 2 mg por dia, em baixo tratamento, isoladamente em um terceiro estudo randomizado, duplo-cego, foram comparados à procloraperazina (PCPZ), 10 mg bid, derivada do controle histórico. Os resultados de 24 horas para os comprimidos de Granexa (granisetron) 2 mg por dia foram estatisticamente superiores ao PCPZ para todos os parâmetros de eficácia: resposta completa (58%), sem vômito (79%), sem náusea (51%), controle total (49%) ). As taxas de PCPZ são mostradas na Tabela 3.

Quimioterapia à base de cisplatina

O primeiro estudo duplo-cego comparou os comprimidos de Granexa (granisetron) com 1 mg bid em comparação com o placebo (controle histórico) em 119 pacientes com câncer que receberam cisplatina em altas doses (dose média de 80 mg / m²). Após 24 horas, os comprimidos de Granexa (granisetron) com 1 mg de dose significativa (P <0, 001) foram superiores em todos os parâmetros de eficácia placebo (controle histórico): resposta completa (52%), sem vômito (56%) e sem náusea (45 %). As taxas de placebo para os três parâmetros de eficácia foram de 7%, 14% e.

Os resultados de um comprimido Granexa (granisetron) 2 mg uma vez ao dia com baixo tratamento isoladamente em um segundo estudo randomizado, duplo-cego, foram comparados com os dois comprimidos Granexa (granisetron) 1 mg duas vezes ao dia e com os controles históricos do placebo. Os resultados de 24 horas para os comprimidos de Granexa (granisetron) 2 mg uma vez ao dia foram: resposta completa (44%), sem vômitos (58%), sem náusea (46%), controle total (40%). A eficácia dos comprimidos de Granexa (granisetron) 2 mg uma vez ao dia foi comparável aos comprimidos de Granexa (granisetron) 1 mg duas vezes ao dia e estatisticamente melhor que o placebo. As taxas de placebo para os quatro parâmetros foram de 7%, 14%, 7% e.

Nenhum estudo controlado foi realizado comparando a injeção de granisetron com a formulação oral para evitar náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia.

Náusea e vômito relacionados à radiação

Radiação corporal inteira

Em um estudo randomizado duplo-cego, 18 pacientes que receberam comprimidos de Granexa (granisetron) com 2 mg por dia receberam proteção antiemética significativamente mais alta do que os pacientes de um grupo histórico de controle negativo, o convencional (não-5-HT₃ - antagonistas) receberam antieméticos. A radiação total do corpo consistindo em 11 frações de 120 cGy, que foram administradas por 4 dias, com três frações em cada um dos primeiros 3 dias e duas frações no quarto dia. Os comprimidos de Granexa (granisetron) foram administrados uma hora antes da primeira fração de radiação de cada dia.

Vinte e dois por cento (22%) dos pacientes tratados com Granexa (granisetron) não apresentaram vômitos ou resgate de antieméticos durante o período de dose de 4 dias, em comparação com 0% dos pacientes no grupo histórico de controle negativo (P <0,01).

Além disso, os pacientes que receberam comprimidos de Granexa (granisetron) apresentaram significativamente menos episódios eméticos no primeiro dia de radiação e durante o período de tratamento de 4 dias do que os pacientes do grupo histórico de controle negativo. O tempo médio para o primeiro episódio emético foi de 36 horas para pacientes que receberam comprimidos de Granexa (granisetron).

Radiação abdominal fracionada

A eficácia dos comprimidos de Granexa (granisetron), 2 mg por dia, foi investigada em um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, em 260 pacientes. Os comprimidos de Granexa (granisetron) foram administrados 1 hora antes da radiação e consistiram em até 20 frações diárias de 180 a 300 cGy cada. As exceções foram pacientes com seminomas ou pacientes que receberam radiação de barriga cheia que inicialmente receberam 150 cGy por fração. A radiação foi administrada no abdome superior com um tamanho de campo de pelo menos 100 cm².

A proporção de pacientes sem emese e pacientes sem náusea nos comprimidos de Granexa (granisetron) foi estatisticamente significativa em comparação com o placebo (P <0,0001) 24 horas após a radiação, independentemente da dose de radiação. Granexa (granisetron) foi superior ao placebo em pacientes que receberam até 10 frações diárias de radiação, mas não foi superior ao placebo em pacientes que receberam 20 frações.

Os pacientes tratados com Granexa (granisetron) comprimidos (n = 134) tiveram um tempo significativamente maior até o primeiro episódio de vômito (35 dias vs. 9 dias, P <0,001) em comparação com os pacientes que receberam placebo (n = 126) e um tempo significativamente mais longo até o primeiro episódio de náusea (11 dias vs. 1 dia, P <0,001). Granexa (granisetron) ofereceu proteção significativamente maior contra náusea e vômito do que o placebo.

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O granisetron cruza a pele intacta para a circulação sistêmica através de um processo de difusão passiva.

Após 7 dias de uso do Granexa em 24 voluntários saudáveis, foi observada uma alta variabilidade entre os indivíduos durante a exposição sistêmica. A concentração máxima foi atingida após cerca de 48 horas (intervalo: 24-168 horas) após o uso do gesso. A fraude média da Cmax 5,0 ng / mL (CV: 170%) e a AUC0-168hr média 527 ng-hr / mL (CV: 173%).

Concentração plasmática média de granisetron (meu ± DP) -

Com base na medida do conteúdo residual do adesivo após a remoção, aproximadamente 66% (DP: ± 10,9) de granisetron são fornecidos por 7 dias após a aplicação do gesso.

Após o uso sucessivo de dois adesivos Granexa durante um período de sete dias, os níveis de granisetron foram mantidos com evidência de acumulação mínima durante o período de inquérito. A concentração plasmática média após 24 horas após a segunda aplicação de gesso foi 1,5 vezes maior devido ao restgranisetron do primeiro gesso. Quando a concentração plasmática aumentou após a segunda aplicação de gesso, a diferença diminuiu e a concentração plasmática média após 48 horas foi 1,3 vezes maior após o segundo gesso do que após o primeiro gesso.

Em um estudo para avaliar o efeito do calor na liberação transdérmica de granisetron da Granexa em voluntários saudáveis, uma almofada de calor gerou uma temperatura média de 42 ° C (107,6 ° F) sobre o adesivo por 4 horas todos os dias durante os 5 dias. de desgaste. O uso da almofada de calor foi associado a um aumento nas concentrações plasmáticas de granisetron durante a duração da aplicação da almofada de calor. O aumento da concentração plasmática diminuiu após a remoção da almofada de calor. A Cmax média com exposição intermitente ao calor foi 6% maior do que sem calor. As AUCs parciais médias ao longo de 6 horas com 4 horas de aplicação de calor (AUC0-6, AUC24-30 e AUC48-54) foram 4,9, 1,4 e 1,1 dobras mais altas ou, com almofada de calor do que sem almofada de calor. Uma almofada de calor não deve ser aplicada acima ou perto do adesivo Granexa.

Distribuição

A ligação às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 65%. O granisetron é distribuído livremente entre o plasma e os glóbulos vermelhos.

Metabolismo

O metabolismo do granisetron inclui N-desmetilação e ringoxidação aromática seguida de conjugação. in vitro estudos microssômicos do fígado mostram que a principal via metabólica do granisetron é inibida pelo cetoconazol, o que indica um metabolismo mediado pela subfamília do citocromo P-450 3A. Estudos em animais sugerem que alguns dos metabólitos também podem ter atividade antagonista do receptor 5-HT3.

Eliminação

A depuração é principalmente devido ao metabolismo hepático. Com base em um estudo de injeção intravenosa, aproximadamente 12% da dose é excretada inalterada na urina de voluntários saudáveis dentro de 48 horas. O restante da dose é excretado como metabólitos, 49% na urina e 34% nas fezes.

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O granisetron cruza a pele intacta para a circulação sistêmica através de um processo de difusão passiva.

Após 7 dias de uso de Sancuso em 24 voluntários saudáveis, foi observada uma alta variabilidade entre os indivíduos durante a exposição sistêmica. A concentração máxima foi atingida após cerca de 48 horas (intervalo: 24-168 horas) após o uso do gesso. A fraude média da Cmax 5,0 ng / mL (CV: 170%) e a AUC0-168hr média 527 ng-hr / mL (CV: 173%).

Concentração plasmática média de granisetron (meu ± DP) -

Com base na medida do conteúdo residual do adesivo após a remoção, aproximadamente 66% (DP: ± 10,9) de granisetron são fornecidos por 7 dias após a aplicação do gesso.

Após o uso sucessivo de dois adesivos Sancuso, cada um usado por sete dias, os níveis de granisetron foram mantidos durante o período de inquérito com sinais de acúmulo mínimo. A concentração plasmática média após 24 horas após a segunda aplicação de gesso foi 1,5 vezes maior devido ao restgranisetron do primeiro gesso. Quando a concentração plasmática aumentou após a segunda aplicação de gesso, a diferença diminuiu e a concentração plasmática média após 48 horas foi 1,3 vezes maior após o segundo gesso do que após o primeiro gesso.

Em um estudo desenvolvido para avaliar o efeito do calor na liberação transdérmica de granisetron de Sancuso em voluntários saudáveis, uma almofada de calor gerou uma temperatura média de 42 ° C (107,6 ° F) foi usado no adesivo por 4 horas todos os dias de desgaste durante o período de 5 dias. O uso da almofada de calor foi associado a um aumento nas concentrações plasmáticas de granisetron durante a duração da aplicação da almofada de calor. O aumento da concentração plasmática diminuiu após a remoção da almofada de calor. A Cmax média com exposição intermitente ao calor foi 6% maior do que sem calor. As AUCs parciais médias ao longo de 6 horas com 4 horas de aplicação de calor (AUC0-6, AUC24-30 e AUC48-54) foram 4,9, 1,4 e 1,1 dobras mais altas ou, com almofada de calor do que sem almofada de calor. Uma almofada de calor não deve ser aplicada acima ou perto do adesivo Sancuso.

Distribuição

A ligação às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 65%. O granisetron é distribuído livremente entre o plasma e os glóbulos vermelhos.

Metabolismo

O metabolismo do granisetron inclui N-desmetilação e ringoxidação aromática seguida de conjugação. in vitro estudos microssômicos do fígado mostram que a principal via metabólica do granisetron é inibida pelo cetoconazol, o que indica um metabolismo mediado pela subfamília do citocromo P-450 3A. Estudos em animais sugerem que alguns dos metabólitos também podem ter atividade antagonista do receptor 5-HT3.

Eliminação

A depuração é principalmente devido ao metabolismo hepático. Com base em um estudo de injeção intravenosa, aproximadamente 12% da dose é excretada inalterada na urina de voluntários saudáveis dentro de 48 horas. O restante da dose é excretado como metabólitos, 49% na urina e 34% nas fezes.