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Medicamente revisado por Militian Inessa Mesropovna, Farmácia Última atualização em 26.06.2023
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O celecox-HEXAL é indicado em adultos para alívio sintomático no tratamento de osteoartrite, artrite reumatóide e espondilite anquilosante.
a decisão de prescrever um inibidor seletivo da ciclooxigenase-2 (COX-2) deve basear-se em uma avaliação do risco geral de cada paciente.
alívio sintomático no tratamento de osteoartrite, artrite reumatóide e espondilite anquilosante.
O Celecox-HEXAL é indicado em adultos.
a decisão de prescrever um inibidor seletivo da COX-2 deve basear-se em uma avaliação do risco geral de cada paciente.
Posologia
Como o risco cardiovascular (CV) do celecoxib pode aumentar com a dose e a duração da exposição, deve ser usada a menor duração possível e a menor dose diária efetiva. A necessidade do paciente de alívio sintomático e resposta à terapia deve ser reavaliada regularmente, especialmente em pacientes com osteoartrite.
Osteoartrite
A dose diária recomendada habitual é de 200 mg uma vez ao dia ou em duas doses divididas. Em alguns pacientes com alívio insuficiente dos sintomas, uma dose aumentada de 200 mg duas vezes ao dia pode aumentar a eficácia. Na ausência de um aumento nos benefícios terapêuticos após duas semanas, outras opções terapêuticas devem ser consideradas.
Artrite reumatóide
A dose diária recomendada inicial é de 200 mg em duas doses divididas. Se necessário, a dose pode ser aumentada para 200 mg duas vezes ao dia depois. Na ausência de um aumento nos benefícios terapêuticos após duas semanas, outras opções terapêuticas devem ser consideradas.
Espondilite anquilosante
A dose diária recomendada é de 200 mg uma vez ao dia ou em duas doses divididas. Em alguns pacientes com alívio insuficiente dos sintomas, uma dose aumentada de 400 mg uma vez ao dia ou em duas doses divididas pode aumentar a eficácia. Na ausência de um aumento nos benefícios terapêuticos após duas semanas, outras opções terapêuticas devem ser consideradas.
A dose diária máxima recomendada é de 400 mg para todas as indicações.
Populações especiais
Mais velho
Tal como acontece com os adultos mais jovens, 200 mg devem ser utilizados por dia. Se necessário, a dose pode ser aumentada para 200 mg duas vezes ao dia depois. É necessário cuidado especial em pessoas idosas com peso inferior a 50 kg.
População pediátrica
O celecoxib não está indicado para uso em crianças.
Metabolizador ruim do CYP2C9
Pacientes que são conhecidos ou suspeitos de serem metabolizadores fracos do CYP2C9 com base na genotipagem ou na história / experiência com outros substratos do CYP2C9 devem usar o celecoxib com cautela, pois o risco de efeitos colaterais relacionados à dose aumenta. Considere reduzir a dose para metade da dose recomendada mais baixa.
disfunção hepática
O tratamento deve ser iniciado em pacientes com disfunção hepática moderada comprovada com albumina sérica de 25-35 g / l na metade da dose recomendada.
Compromisso renal
A experiência com o celecoxib em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada é limitada, portanto esses pacientes devem ser tratados com cautela.
Método de aplicação
Uso oral
O Celecox-HEXAL pode ser tomado com ou sem alimentos. Em pacientes com dificuldade em engolir cápsulas, o conteúdo de uma cápsula de celecoxib pode ser adicionado ao molho de maçã, mingau de arroz, iogurte ou purê de banana. Para fazer isso, esfrie cuidadosamente todo o conteúdo da cápsula em uma colher de chá de nível ou esvazie a temperatura ambiente do molho de maçã, mingau de arroz, iogurte ou purê de banana e absorva imediatamente 240 ml de água. O conteúdo da cápsula polvilhada em molho de maçã, mingau de arroz ou iogurte é estável por até 6 horas em condições de resfriamento (2-8 ° C)). O conteúdo da cápsula pulverizada no purê de banana não deve ser armazenado em condições refrigeradas e tomado imediatamente.
Posologia
Como os riscos cardiovasculares do Celecox-HEXAL podem aumentar com a dose e a duração da exposição, deve ser usada a menor duração possível e a menor dose diária efetiva. A necessidade do paciente de alívio sintomático e resposta à terapia deve ser reavaliada regularmente, especialmente em pacientes com osteoartrite.
Osteoartrite: é a dose diária recomendada habitual 200 mg uma vez ao dia ou em duas doses divididas Em alguns pacientes com alívio insuficiente dos sintomas, pode-se. aumento da dose de 200 mg duas vezes ao dia aumentar a eficácia. Na ausência de um aumento nos benefícios terapêuticos após duas semanas, outras opções terapêuticas devem ser consideradas.
Artrite reumatóide: é a dose inicial recomendada 200 mg em duas doses divididas A dose pode ser tomada mais tarde, se necessário. ser aumentado para 200 mg duas vezes ao dia Na ausência de um aumento nos benefícios terapêuticos após duas semanas, outras opções terapêuticas devem ser consideradas.
Espondilite anquilosante: é a dose diária recomendada 200 mg uma vez ao dia ou em duas doses divididas Em alguns pacientes com alívio insuficiente dos sintomas. uma dose aumentada de 400 mg uma vez ao dia ou em duas doses divididas aumentar a eficácia. Na ausência de um aumento nos benefícios terapêuticos após duas semanas, outras opções terapêuticas devem ser consideradas.
A dose diária máxima recomendada é de 400 mg para todas as indicações.
Pacientes idosos: (> 65 anos) Como nos adultos mais jovens, 200 mg devem ser usados por dia. Se necessário, a dose pode ser aumentada para 200 mg duas vezes ao dia depois. É necessário cuidado especial em pessoas idosas com peso inferior a 50 kg..
Pacientes com disfunção hepática: o tratamento deve ser iniciado em pacientes com disfunção hepática moderada comprovada com albumina sérica de 25-35 g / l na metade da dose recomendada.
Pacientes com insuficiência renal: a experiência com Celecox-HEXAL em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada é limitada; portanto, esses pacientes devem ser tratados com cautela..
População pediátrica : O Celecox-HEXAL não está indicado para uso em crianças.
CYP2C9 Metabolizadores ruins : Pacientes que são conhecidos por serem CYP2C9 - metabolizadores fracos devido a genotipagem ou história / experiência com substratos do CYP2C9 que não sejam o CYP2C9 - ou suspeitos de serem metabolizadores fracos do CYP2C9 devem usar o Celecox-HEXAL com cautela, pois o risco de efeitos colaterais relacionados à dose é aumentado. Considere reduzir a dose para metade da dose recomendada mais baixa.
Método de aplicação
Uso oral
As cápsulas devem ser engolidas inteiras com um copo de água.
O Celecox-HEXAL pode ser tomado com ou sem alimentos.
Hipersensibilidade conhecida às sulfonamidas.
Úlceras estomacais ativas ou sangramento gastrointestinal (GI).
Pacientes com asma, rinite aguda, pólipos nasais, edema angioneurótico, urticária ou outras reações alérgicas após tomar ácido acetilsalicílico (aspirina) ou outros anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), incluindo inibidores da COX-2.
Durante a gravidez e em mulheres com potencial para engravidar, quando é utilizado um método contraceptivo eficaz. O celecoxib demonstrou causar malformações nas duas espécies animais examinadas. O potencial para um risco humano durante a gravidez é desconhecido, mas não pode ser excluído.
Amamentação.
Disfunção hepática grave (albumina sérica <25 g / l ou pontuação de Child-Pugh> 10).
Pacientes com depuração estimada de creatinina <30 ml / min.
Doença inflamatória intestinal.
Insuficiência cardíaca (NYHA II-IV).
Doença cardíaca isquêmica estabelecida, doença arterial periférica e / ou doença cerebrovascular.
Hipersensibilidade conhecida às sulfonamidas.
Úlceras estomacais ativas ou sangramento gastrointestinal (GI).
Pacientes com asma, rinite aguda, pólipos nasais, edema angioneurótico, urticária ou outras reações alérgicas após tomar ácido acetilsalicílico ou AINEs, incluindo inibidores da COX-2 (ciclooxigenase-2).
Durante a gravidez e em mulheres com potencial para engravidar, quando é utilizado um método contraceptivo eficaz. Foi demonstrado que o celecox-HEXAL causa malformações nas duas espécies animais examinadas. O potencial para um risco humano durante a gravidez é desconhecido, mas não pode ser excluído.
Amamentação.
Disfunção hepática grave (albumina sérica <25 g / l ou pontuação de Child-Pugh> 10).
Pacientes com depuração estimada de creatinina <30 ml / min.
Doença inflamatória intestinal.
Insuficiência cardíaca (NYHA II-IV).
Doença cardíaca isquêmica estabelecida, doença arterial periférica e / ou doença cerebrovascular.
Efeitos gastrointestinais (GI)
Complicações do trato gastrointestinal superior e inferior [perfurações, úlceras ou sangramento (PUBs)] ocorreram em pacientes tratados com celecoxib, alguns dos quais levaram à morte. Deve-se ter cuidado ao tratar pacientes com maior risco de desenvolver uma complicação gastrointestinal com AINEs; os idosos, pacientes que usam outros AINEs ou ácido acetilsalicílico ou glicocorticóides ao mesmo tempo, pacientes que usam álcool, ou pacientes com histórico de doenças gastrointestinais, como ulceração e sangramento gastrointestinal.
O risco de efeitos colaterais gastrointestinais do celecoxib (ulceração gastrointestinal ou outras complicações gastrointestinais) aumenta quando o celecoxib é tomado ao mesmo tempo que o ácido acetilsalicílico (também em doses baixas).
Uma diferença significativa na segurança dos gi entre inibidores seletivos da COX-2 + ácido acetilsalicílico e AINEs + ácido acetilsalicílico não foi demonstrada em estudos clínicos de longo prazo.
Uso simultâneo de AINE
O uso concomitante de celecoxib e um AINE sem aspirina deve ser evitado.
Efeitos cardiovasculares
Um número aumentado de eventos cardiovasculares graves (CV), principalmente infarto do miocárdio, foi encontrado em um estudo de longo prazo controlado por placebo em indivíduos com pólipos adenomatosos esporádicos tratados com celecoxibe em doses de 200 mg BID e 400 mg BID em comparação com o placebo.
Como o risco cardiovascular de celecoxib pode aumentar com a dose e a duração da exposição, deve-se usar a menor duração possível e a menor dose diária efetiva. Os AINEs, incluindo inibidores seletivos de COX - 2, têm sido associados a um risco aumentado de efeitos colaterais cardiovasculares e trombóticos quando tomados por um longo tempo. A extensão exata do risco associado a uma dose única não foi determinada, nem a duração exata da terapia está associada a um risco aumentado. A necessidade do paciente de alívio sintomático e resposta à terapia deve ser reavaliada regularmente, especialmente em pacientes com osteoartrite.
Pacientes com fatores de risco significativos para eventos cardiovasculares (por exemplo,. pressão alta, hiperlipidemia, diabetes mellitus, tabagismo) só devem ser tratados com celecoxib após cuidadosa consideração.
Os inibidores seletivos da COX-2 não substituem o ácido acetilsalicílico pela profilaxia de doenças tromboembólicas cardiovasculares, uma vez que não há efeitos inibidores da agregação antiplaquetária. Portanto, as terapias antiplaquetárias não devem ser descontinuadas.
Retenção de líquidos e edema
Tal como acontece com outros medicamentos conhecidos por inibir a síntese de prostaglandinas, foram observados pacientes com renda de celecoxibe, retenção de líquidos e edema. Portanto, o celecoxib deve ser usado com cautela em pacientes com histórico de insuficiência cardíaca, disfunção ventricular esquerda ou hipertensão e em pacientes com edema existente por outro motivo, pois a inibição da prostaglandina pode levar ao agravamento da função renal e retenção de líquidos. Também deve ser tomado cuidado em pacientes em tratamento diurético ou com risco de hipovolemia.
Hipertensão
Como em todos os AINEs, o celecoxib pode levar a nova hipertensão ou agravamento da hipertensão pré-existente, o que pode aumentar a incidência de eventos cardiovasculares. Portanto, a pressão arterial deve ser monitorada de perto no início da terapia com celecoxib e durante todo o curso da terapia.
Efeitos no fígado e nos rins
A função renal ou hepática prejudicada, e especialmente a disfunção cardíaca, são mais prováveis em idosos e, portanto, deve ser mantido um monitoramento clinicamente adequado.
AINEs, incluindo o celecoxib, podem causar toxicidade nos rins. Estudos clínicos com celecoxib mostraram efeitos renais semelhantes aos dos AINEs comparativos. Pacientes com maior risco de toxicidade renal são pacientes com insuficiência renal, insuficiência cardíaca, insuficiência hepática, pacientes em uso de diuréticos, inibidores da ECA, antagonistas dos receptores da angiotensina II e idosos. Esses pacientes devem ser cuidadosamente monitorados durante o tratamento com celecoxib.
Alguns casos de reações hepáticas graves, incluindo hepatite fulminante (algumas fatais), necrose hepática e insuficiência hepática (são necessários alguns transplantes fatais ou hepáticos) foram relatados com o celecoxib. Nos casos em que foram feitos relatórios desde o início, os eventos adversos mais graves do fígado se desenvolveram dentro de um mês após o início do tratamento com celecoxib.
Se os pacientes se deteriorarem durante o tratamento em uma das funções do sistema orgânico descritas acima, devem ser tomadas as medidas apropriadas e a descontinuação da terapia com celecoxib deve ser considerada.
Inibição do CYP2D6
O celecoxib inibe o CYP2D6. Embora não seja um inibidor potente dessa enzima, pode ser necessária uma redução da dose para medicamentos individualmente classificados como dose que são metabolizados pelo CYP2D6.
Metabolizador ruim do CYP2C9
Pacientes que são conhecidos por metabolizar mal o CYP2C9 devem ser tratados com cautela.
Reações de hipersensibilidade da pele e sistêmica
Reações cutâneas graves, algumas das quais são fatais, incluindo dermatite esfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica, foram relatadas muito raramente com o uso de celecoxib. Os pacientes parecem estar em maior risco dessas reações no início do tratamento: na maioria dos casos, o início da reação ocorre no primeiro mês de tratamento. Foram relatadas reações graves de hipersensibilidade (incluindo anafilaxia, angioedema e erupção cutânea com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS) ou síndrome de hipersensibilidade) em pacientes recebendo celecoxibe. Pacientes com histórico de alergia à sulfonamida ou alergia a medicamentos podem estar em maior risco de reações graves na pele ou reações de hipersensibilidade. O celecoxib deve ser descontinuado na primeira vez em que tiver erupção cutânea, lesões mucosas ou outros sinais de hipersensibilidade.
geral
O celecoxib pode mascarar a febre e outros sinais de inflamação.
Use com anticoagulantes orais
Eventos hemorrágicos graves, alguns dos quais fatais, foram relatados em pacientes tratados com varfarina. Foi relatado um aumento do tempo de protrombina (INR) com terapia simultânea. Portanto, isso deve ser monitorado de perto em pacientes que recebem anticoagulantes orais do tipo varfarina / cumarina, especialmente se a terapia com celecoxib for iniciada ou a dose de celecoxibe for alterada. A administração concomitante de anticoagulantes com AINEs pode aumentar o risco de sangramento. Deve-se ter cuidado ao combinar celecoxib com varfarina ou outros anticoagulantes orais, incluindo novos anticoagulantes (por exemplo,. apixaban, dabigatran e rivaroxaban).
Substâncias auxiliares
As cápsulas de Celecox-HEXAL 100 mg e 200 mg contêm lactose (149,7 mg ou. Pacientes com problemas hereditários raros com intolerância à galactose, deficiência de Lapp lactase ou má absorção de glicose-galactose não devem tomar este medicamento.
Complicações do trato gastrointestinal superior [perfurações, úlceras ou sangramento (PUBs) alguns dos quais levaram a resultados fatais, ocorreu em pacientes tratados com Celecox-HEXAL. Deve-se ter cuidado ao tratar pacientes com maior risco de desenvolver uma complicação gastrointestinal com AINEs; os idosos, pacientes que usam outros AINEs ou ácido acetilsalicílico ao mesmo tempo, ou pacientes com histórico de doenças gastrointestinais, como ulceração e sangramento gastrointestinal.
O risco de efeitos colaterais gastrointestinais para o Celecox-HEXAL (ulceração gastrointestinal ou outras complicações gastrointestinais) aumenta quando o Celecox-HEXAL é tomado ao mesmo tempo que o ácido acetilsalicílico (também em doses baixas).
Uma diferença significativa na segurança dos gi entre inibidores seletivos da COX-2 + ácido acetilsalicílico vs AINEs + ácido acetilsalicílico não foram detectados em estudos clínicos de longo prazo.
O uso concomitante de Celecox-HEXAL e um AINE sem aspirina deve ser evitado.
Um número aumentado de eventos cardiovasculares graves, principalmente infarto do miocárdio, foi encontrado em um estudo de longo prazo controlado por placebo em indivíduos com pólipos adenomatosos esporádicos tratados com celecox-HEXAL em doses de 200 mg BID e 400 mg BID placebo.
Como os riscos cardiovasculares do Celecox-HEXAL podem aumentar com a dose e a duração da exposição, deve ser usada a menor duração possível e a menor dose diária efetiva. A necessidade do paciente de alívio sintomático e resposta à terapia deve ser reavaliada regularmente, especialmente em pacientes com osteoartrite.
Pacientes com fatores de risco significativos para eventos cardiovasculares (por exemplo,. pressão alta, hiperlipidemia, diabetes mellitus, tabagismo) só devem ser tratados com Celecox-HEXAL após cuidadosa consideração.
Os inibidores seletivos da COX-2 não substituem o ácido acetilsalicílico pela profilaxia de doenças tromboembólicas cardiovasculares, uma vez que não há efeitos inibidores da agregação antiplaquetária. Portanto, as terapias antiplaquetárias não devem ser descontinuadas.
Tal como acontece com outros medicamentos conhecidos por inibir a síntese de prostaglandinas, em doentes a tomar celecox-HEXAL, foram observados retenção de líquidos e edema. Portanto, o Celecox-HEXAL deve ser usado com cautela em pacientes com histórico de insuficiência cardíaca, disfunção ventricular esquerda ou hipertensão e em pacientes com edema existente por outro motivo, pois a inibição da prostaglandina pode levar ao agravamento da função renal e retenção de líquidos. Também deve ser tomado cuidado em pacientes em tratamento diurético ou com risco de hipovolemia.
Como em todos os AINEs, o celecox-HEXAL pode levar a uma nova hipertensão ou agravamento da hipertensão pré-existente, o que pode aumentar a incidência de eventos cardiovasculares. Portanto, a pressão arterial deve ser monitorada de perto no início da terapia com Celecox-HEXAL e durante todo o curso da terapia.
A função renal ou hepática prejudicada, e especialmente a disfunção cardíaca, são mais prováveis em idosos e, portanto, deve ser mantido um monitoramento clinicamente adequado.
AINEs, incluindo o Celecox-HEXAL, podem causar toxicidade nos rins. Estudos clínicos com celecox-HEXAL mostraram efeitos renais semelhantes aos dos AINEs comparativos. Pacientes com maior risco de toxicidade renal são pacientes com insuficiência renal, insuficiência cardíaca, insuficiência hepática, pacientes em uso de diuréticos, inibidores da ECA, antagonistas dos receptores da angiotensina II e idosos. Esses pacientes devem ser cuidadosamente monitorados durante o tratamento com Celecox-HEXAL
Alguns casos de reações hepáticas graves, incluindo hepatite fulminante (alguns fatais) necrose hepática e insuficiência hepática (é necessário algum transplante fatal ou hepático) foram relatados com o Celecox-HEXAL. Nos casos em que foram feitos relatórios desde o início, eventos adversos mais graves do fígado se desenvolveram dentro de um mês após o início do tratamento com Celecox HEXAL.
Se os pacientes se deteriorarem durante o tratamento em uma das funções do sistema orgânico descritas acima, devem ser tomadas as medidas apropriadas e a descontinuação da terapia com Celecox HEXAL deve ser considerada.
O Celecox-HEXAL inibe o CYP2D6. Embora não seja um inibidor potente dessa enzima, pode ser necessária uma redução da dose para medicamentos individualmente classificados como dose que são metabolizados pelo CYP2D6.
Pacientes que são conhecidos por metabolizar mal o CYP2C9 devem ser tratados com cautela.
Reações cutâneas graves, alguns dos quais são fatais, incluindo dermatite esfoliativa, Stevens - síndrome de Johnson e necrólise epidérmica tóxica, foram relatados muito raramente com o uso de Celecox-HEXAL. Os pacientes parecem estar em maior risco dessas reações no início da terapia: na maioria dos casos, o início da reação ocorre dentro do primeiro mês de tratamento. Foram relatadas reações graves de hipersensibilidade (incluindo anafilaxia, angioedema e erupção cutânea com eosinofilia e sintomas sistêmicos (SDRESS ou síndrome de hipersensibilidade) em pacientes recebendo Celecox-HEXAL. Pacientes com histórico de alergia à sulfonamida ou alergia a medicamentos podem estar em maior risco de reações cutâneas graves ou reações de hipersensibilidade. O Celecox-HEXAL deve ser descontinuado na primeira vez em que tiver erupção cutânea, lesões mucosas ou outros sinais de hipersensibilidade.
O Celecox-HEXAL pode mascarar a febre e outros sinais de inflamação.
Eventos hemorrágicos graves ocorreram em pacientes tratados com varfarina ao mesmo tempo. Deve-se ter cuidado quando o Celecox-HEXAL é combinado com varfarina e outros anticoagulantes orais.
Celecox-HEXAL contém lactose. Pacientes com problemas hereditários raros com intolerância à galactose, deficiência de Lapp lactase ou má absorção de glicose-galactose não devem tomar este medicamento.
Os doentes que apresentam tonturas, tonturas ou sonolência enquanto tomam Celecox-HEXAL devem abster-se de conduzir ou operar máquinas.
Os efeitos colaterais são listados de acordo com as classes de órgãos do sistema e de acordo com a frequência em Quadro 1 classificado, que reflete dados das seguintes fontes :
- Efeitos colaterais em pacientes com osteoartrite e pacientes com artrite reumatóide com taxas de incidência superiores a 0,01% e mais do que no placebo durante 12 estudos clínicos controlados por placebo e / ou ativamente com duração de até 12 semanas com doses diárias de celecoxibe de 100 mg até 800 mg. Estudos adicionais com comparadores não seletivos de AINEs trataram aproximadamente 7.400 pacientes com artrite com celecoxib em doses diárias de até 800 mg, incluindo aproximadamente 2.300 pacientes tratados por 1 ano ou mais. Os efeitos colaterais observados nesses estudos adicionais com celecoxib foram consistentes com os de pacientes com osteoartrite e artrite reumatóide, que em A tabela 1 está listada.
- Estudos de longo prazo com pacientes com pólipos adenomatosos esporádicos).
- Efeitos colaterais da vigilância pós-comercialização relatados como espontâneos durante um período em que cerca de 70 milhões de pacientes foram tratados com celecoxib (várias doses, duração e indicações). Embora tenham sido identificadas como reações dos relatórios pós-comercialização, foram consultados dados experimentais para estimar a frequência. As frequências são baseadas em uma metanálise cumulativa com agrupamento de estudos que representam exposição em 38102 pacientes.
Quadro 1. Efeitos colaterais em estudos clínicos de celecoxib e experiência de monitoramento (termos preferidos do MedDRA)1.2
| Frequência de reações indesejáveis a medicamentos | ||||||
| Classe de órgãos do sistema | Muito comum (> 1/10) | Geral (> 1/100 a <1/10) | Incomum (> 1 / 1.000 - <1/100) | Raro (> 1 / 10.000 - <1 / 1.000) | Muito raro (<1 / 10.000) | Frequência desconhecida (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis) |
| Infecções e infestações | Sinusite, infecção do trato respiratório superior, faringite, infecção do trato urinário | |||||
| Doenças do sangue e do sistema linfático | Anemia | Leucopenia, trombocitopenia | Pancitopenia4 | |||
| Distúrbios do sistema imunológico | Hipersensibilidade | Choque anafilático4reação anafilática4) | ||||
| Metabolismo e distúrbios nutricionais | Hipercaliemia | |||||
| Distúrbios psiquiátricos | Insônia | Ansiedade, depressão, fadiga | Confusão, alucinações4 | |||
| Distúrbios do sistema nervoso | Tontura, hipertensão, dor de cabeça4 | Ataque cerebral1parestesia, sonolência | Ataxia, disgeusia | Sangramento intracraniano (incluindo sangramento intracraniano fatal)4meningite asséptica4Epilepsia (incluindo epilepsia agravada)4ageusia4, Anosmia4 | ||
| Distúrbios oculares | Visão turva, conjuntivite (conjuntivite)4 | Sangramento ocular4 | Oclusão da artéria da retina4, fechamento da veia da retina4 | |||
| Distúrbios do ouvido e do labirinto | Zumbido, hipoakusis1 | |||||
| Doença cardíaca | Infarto do miocárdio1 | Insuficiência cardíaca, palpitações, taquicardia | Arritmia4 | |||
| Doenças vasculares | Hiper voltagem1 (incluindo hiper-tensão apertada) | Embolia pulmonar4, Lavagem4 | Vasculite4 | |||
| Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais | Rinite, tosse, dispnéia1 | Broncoespasmo4 | Pneumonite4 | |||
| Distúrbios gastrointestinais | Náusea4, Dor abdominal, diarréia, dispepsia, flatulência, vômito1Disfagia1 | Obstipação, gastrite, estomatite, inflamação gastrointestinal (incluindo agravamento da inflamação gastrointestinal) | Sangramento gastrointestinal4Décima Segunda Úlcera intestinal, úlcera gástrica, úlcera esofágica, úlcera intestinal, perfuração do cólon, esofagite, melaena; Pancreatite, colite4 | |||
| Doenças hepatobiliares | Função hepática anormal, aumento da enzima hepática (incluindo aumento de SGOT e SGPT) | Hepatite4 | Insuficiência hepática4 (às vezes fatal ou requer transplante de fígado), hepatite fulminante4 (alguns com resultado fatal), necrose hepática4Cholestase4hepatite colestática4Icterícia4 | |||
| Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos | Erupção cutânea, prurido (incluindo prurido generalizado) | Urticária, equimose4 | Angioedema4Alopecia, fotosensibilidade | Dermatite esfoliativa4, eritema multiforme4, Síndrome de Stevens-Johnson4necrólise epidérmica tóxica4, reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS) 4, pustulose exanthemática aguda generalizada (AGEP)4dermatite bullös4, / sup> | ||
| Doenças do sistema músculo-esquelético e tecido conjuntivo | Artralgia4 | Cãibras musculares (cãibras de panturrilha) | Miosite4 | |||
| Distúrbios renais e urinários | Aumento da creatinina sérica, aumento da uréia no sangue | Insuficiência renal aguda4hipo-natremia4 | Nefrite tubulointersticial4, síndrome nefrótica4, lesão mínima de glomerulonefrite4 | |||
| Sistema reprodutivo e distúrbios da mama | Distúrbios menstruais4 | Infertilidade feminina (fertilidade feminina reduzida)3 | ||||
| Interrupções gerais e condições administrativas do local | Doença semelhante à gripe, edema periférico / retenção de líquidos | Edema facial, dor no peito4 | ||||
| Lesões, envenenamento e complicações processuais | Lesão (acidente) | |||||
| 1 Efeitos colaterais de medicamentos que ocorreram em estudos de poliprevenção que foram mostrados a indivíduos tratados com celecoxibe 400 mg por dia em 2 estudos clínicos com duração de até 3 anos (estudos APC e PreSAP). Os efeitos colaterais dos medicamentos listados acima para os estudos de poliprovenção são apenas aqueles que foram reconhecidos anteriormente na experiência de vigilância pós-comercialização ou que ocorreram com mais frequência do que nos estudos de artrite. 2 saiu o seguinte anteriormente desconhecido Efeitos colaterais em estudos de polipprevenção que incluíram indivíduos tratados com celecoxibe 400 mg por dia em 2 ensaios clínicos com duração de até 3 anos (estudos APC e PreSAP) : Comum: angina de peito, síndrome do intestino irritável, nefrolitíase, aumento da creatinina no sangue, hiperplasia prostática benigna, aumento de peso. Incomum: infecção por helicobacter, herpes zoster, erisipela, broncopneumonia, labirintite, inflamação da gengiva, lipoma, nadador vítreo, sangramento conjuntival, trombose venosa profunda, disfonia, sangramento hemorróida, movimentos intestinais frequentes, dermatite alérgica, gânglios, sangramento noturno, vaginal. 3 As mulheres que desejam engravidar são excluídas de todos os estudos, portanto, consultar o banco de dados do estudo não era apropriado para a frequência deste evento. 4 - As frequências são baseadas em uma metanálise cumulativa com agrupamento de estudos que representam exposição em 38102 pacientes. | ||||||
Notificação de efeitos colaterais suspeitos
É importante relatar efeitos colaterais suspeitos após a aprovação do medicamento. Permite o monitoramento contínuo da relação benefício-risco do medicamento. Solicita-se aos profissionais de saúde que relatem efeitos colaterais suspeitos através do sistema Yellow Card em www.mhra.gov.uk/yellowcard ou pesquisem o MHRA Yellow Card no Google Play ou na Apple App Store.
Os efeitos colaterais são listados de acordo com as classes de órgãos do sistema e em Mesa classificado por frequência, que reflete dados das seguintes fontes :
- Efeitos colaterais na osteoartrite - Pacientes e pacientes com artrite reumatóide com taxas de incidência superiores a 0,01% e mais do que no placebo durante 12 estudos clínicos controlados por placebo e / ou ativamente com duração de até 12 semanas em doses diárias de Celecox-HEXAL de 100 mg para 800 mg foram relatados.: Segurança cardiovascular - estudos de longo prazo com pacientes com pólipos adenomatosos esporádicos).
- Efeitos colaterais da vigilância pós-comercialização relatados como espontâneos durante um período em que cerca de 70 milhões de pacientes foram tratados com Celecox-HEXAL (várias doses, duração e indicações). Como o titular da aprovação do INVERKEHRBRINGEN não é informado de todos os efeitos colaterais e está incluído no banco de dados de segurança, a frequência dessas reações não pode ser determinada com segurança
A tabela a seguir resume os efeitos colaterais do Celecox-HEXAL em grupos de acordo com a terminologia do MedDRA, juntamente com sua frequência :
- Muito frequentes (> 1/10)
- Comum (> 1/100 a <1/10)
- Pouco frequentes (> 1 / 1.000 - <1/100)
- Raro (> 1 / 10.000 - <1 / 1.000)
- Muito raro (<1 / 10.000)
- Desconhecido (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis)
Mesa. Efeitos colaterais nos estudos clínicos de Celecox-HEXAL e na experiência de monitoramento (termos preferidos do MedDRA)1.2
| Muito comum | Geral | Incomum | Raro | Desconhecido (Pós-experiência de marketing)3 | |
| Infecções e infestações | Sinusite, infecção respiratória superior, infecção do trato urinário | ||||
| Doenças do sangue e do sistema linfático | Anemia | Leucopenia, trombocito penia | Pancitopenia | ||
| Distúrbios do sistema imunológico | A alergia piora | Reações alérgicas graves, choque anafilático, anafilaxia | |||
| Metabolismo e distúrbios nutricionais | Hipercaliemia | ||||
| Distúrbios psiquiátricos | Insônia | Medo, depressão, cansaço | Confusão | Alucinações | |
| Distúrbios do sistema nervoso | Tontura, hipertensão | Parestesia, sonolência, infarto cerebral1 | Ataxia, mudança de sabor | Dor de cabeça, epilepsia agravada, meningite asséptica, ageusia, anosmia, sangramento intracraniano fatal | |
| Distúrbios oculares | Veja desfocado | Conjuntivite, sangramento dos olhos, artéria da retina ou oclusão venosa | |||
| Distúrbios do ouvido e do labirinto | Zumbido, hipoakusis1 | ||||
| Doença cardíaca | Infarto do miocárdio1 | Insuficiência cardíaca, palpitações, taquicardia | Arritmia | ||
| Doenças vasculares | Hipertensão1 | A hipertensão piorou | Rubor, vasculite, embolia pulmonar | ||
| Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais | Faringite, rinite, tosse, dispnéia1 | Broncoespasmo | |||
| Distúrbios gastrointestinais | Dor abdominal, diarréia, dispepsia, flatulência, vômito1dis fagia1 | Prisão de ventre, arrotos, gastrite, estomatite, agravamento da inflamação gastrointestinal | Décimo Segundo intestino, estômago, esôfago, úlceras intestinais e intestinais; perfuração intestinal; esofagite, melena; Pancreatite | Náusea, sangramento gastrointestinal, colite / colite piorada | |
| Doenças hepatobiliares | Função hepática anormal, aumento do SGOT e SGPT | Aumento das enzimas hepáticas | Insuficiência hepática (às vezes fatal ou requer transplante de fígado), hepatite fulminante (alguma com resultado fatal), necrose hepática, icterícia da hepatite | ||
| Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos | Erupção cutânea, coceira | Urticária | Alopecia, sensibilidade à luz | Equimose, erupção bolhosa, dermatite esfoliativa, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, erupção cutânea com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS) ou síndrome de hipersensibilidade, angioedema, pustulose exantemática aguda generalizada | |
| Doenças do sistema músculo-esquelético e tecido conjuntivo | Cãibras nas pernas | Artralgia, miosite | |||
| Distúrbios renais e urinários | Aumento da creatinina, o BUN aumentou | Insuficiência renal aguda, nefrite intersticial, hiponatremia | |||
| Sistema reprodutivo e distúrbios da mama | Distúrbios menstruais SOE | ||||
| Doenças gerais e condições de administração | Sintomas semelhantes aos da gripe, edema periférico / retenção de líquidos | Dor no peito | |||
| 1 Efeitos colaterais de medicamentos que ocorreram em estudos de poliprevenção que foram mostrados a indivíduos tratados com Celecox-HEXAL 400 mg diariamente em 2 estudos clínicos com duração de até 3 anos (estudos APC e PreSAP). Os efeitos colaterais dos medicamentos listados acima para os estudos de prevenção do polipromo são apenas aqueles que foram previamente reconhecidos na vigilância pós-comercialização ou que ocorreram com mais frequência do que nos estudos de artrite. | |||||
| 2 saiu o seguinte anteriormente desconhecido Efeitos colaterais em estudos de poliprevenção que incluíram indivíduos tratados com Celecox-HEXAL 400 mg por dia em 2 ensaios clínicos com duração de até 3 anos (estudos APC e PreSAP) : Comum: angina de peito, síndrome do intestino irritável, nefrolitíase, aumento da creatinina no sangue, hiperplasia prostática benigna, aumento de peso. Incomum: infecção por helicobacter, herpes zoster, erisipela, broncopneumonia, labirintite, inflamação da gengiva, lipoma, nadador vítreo, sangramento conjuntival, trombose venosa profunda, disfonia, sangramento hemorróida, movimentos intestinais frequentes, dermatite alérgica, gânglios, sangramento noturno, vaginal. | |||||
| 3 Os efeitos colaterais foram relatados espontaneamente ao banco de dados de monitoramento de segurança durante um período em que cerca de 70 milhões de pacientes foram tratados com Celecox-HEXAL (várias doses, duração e indicações). Como resultado, a frequência dessas reações adversas a medicamentos não pode ser determinada com segurança. Os efeitos colaterais listados para a população após a colocação no mercado são apenas aqueles que ainda não estão listados para os estudos de artrite ou para os estudos de prevenção de pólipos. </) Fraude a taxa excedente em relação ao placebo no infarto do miocárdio 7,6 eventos por 1000 pacientes (incomum) e não houve taxa excessiva de acidente vascular cerebral (tipos não diferenciados) em relação ao placebo. Notificação de efeitos colaterais suspeitos É importante relatar efeitos colaterais suspeitos após a aprovação do medicamento. Permite o monitoramento contínuo da relação benefício-risco do medicamento. Solicita-se aos profissionais de saúde que relatem efeitos colaterais suspeitos por meio de: Yellow Card Scheme, site : www.mhra.gov.uk/yellowcard | |||||
Não há experiência clínica de sobredosagem. Doses únicas de até 1200 mg e doses múltiplas de até 1200 mg duas vezes ao dia foram administradas a voluntários saudáveis por nove dias sem efeitos colaterais clinicamente significativos. Se houver suspeita de overdose, deve ser garantido um atendimento médico de suporte adequado, por exemplo. eliminando o conteúdo do estômago, monitoramento clínico e, se necessário, estabelecendo tratamento sintomático. É improvável que a diálise seja um método eficiente de remoção de medicamentos devido à alta ligação às proteínas.
Não há experiência clínica de sobredosagem. Doses únicas de até 1200 mg e doses múltiplas de até 1200 mg duas vezes ao dia foram administradas a voluntários saudáveis por nove dias sem efeitos colaterais clinicamente significativos.
Gestão
se houver suspeita de overdose, deve ser assegurado atendimento médico de suporte adequado, por exemplo. eliminando o conteúdo do estômago, monitoramento clínico e, se necessário, estabelecendo tratamento sintomático. É improvável que a diálise seja um método eficiente de remoção de medicamentos devido à alta ligação às proteínas.
Grupo farmacoterapêutico: anti-inflamatórios e anti-inflamatórios não esteróides, AINEs, coxibs, código ATC: M01AH01.
Mecanismo de ação
O celecoxib é um inibidor oral e seletivo da ciclooxigenase-2 (COX-2) dentro da faixa de doses clínicas (200-400 mg por dia). Nesse intervalo de doses, nenhuma inibição estatisticamente significativa da COX-1 foi avaliada em voluntários saudáveis (como ex vivo Inibição da formação de tromboxano B2 [TxB2]) observada.
Efeitos farmacodinâmicos
A ciclooxigenase é responsável pela produção de prostaglandinas. Duas isoformas, COX-1 e COX-2, foram identificadas. COX-2 é a isoforma da enzima, que demonstrou ser induzida por estímulos inflamatórios e foi postulada como a principal responsável pela síntese de mediadores prostanóides da dor, inflamação e febre. A COX-2 também está envolvida na ovulação, implantação e oclusão do ducto arterioso, regulação da função renal e funções do sistema nervoso central (indução de febre, percepção da dor e função cognitiva). Também pode desempenhar um papel na cura de úlceras. A COX-2 foi identificada no tecido da úlcera no estômago humano, mas sua relevância para a cicatrização da úlcera não foi estabelecida.
A diferença na atividade antiplaquetária entre alguns AINEs inibidores da COX-1 e inibidores seletivos da COX-2 pode ser de importância clínica em pacientes em risco de tromboembolismo. Os inibidores seletivos da COX-2 reduzem a formação de prostaciclina sistêmica (e, portanto, possivelmente endotelial) sem afetar o trombocitromboxano.
O celecoxib é um pirazol substituído por diários que é quimicamente semelhante a outras não-arilaminassulfonamidas (por exemplo,. tiazidas, furosemida), mas difere das sulfonamidas de arilamina (por exemplo,. sulfametoxizol e outros antibióticos sulfonamidas).
Foi observado um efeito dependente da dose na formação de TxB2 após altas doses de celecoxib. Em voluntários saudáveis, no entanto, o celecoxib não teve efeito na agregação plaquetária e no tempo de sangramento em pequenos estudos de doses múltiplas com BID 600 mg (três vezes a dose mais alta recomendada) em comparação ao placebo.
Eficácia e segurança clínicas
Vários estudos clínicos foram realizados para confirmar eficácia e segurança na osteoartrite, artrite reumatóide e espondilite anquilosante. O celecoxib foi estudado para tratar a inflamação e a dor na osteoartrite do joelho e quadril em aproximadamente 4200 pacientes em placebo e em ensaios controlados ativos com duração de até 12 semanas. Também foi avaliado para tratar a inflamação e a dor da artrite reumatóide em aproximadamente 2100 pacientes em placebo e em ensaios controlados ativos com duração de até 24 semanas. O celecoxib em doses diárias de 200 mg - 400 mg proporcionou alívio da dor dentro de 24 horas após a administração. O celecoxib foi estudado para o tratamento sintomático da espondilite anquilosante em 896 pacientes em placebo e em ensaios controlados ativos com duração de até 12 semanas. O celecoxib em doses de 100 mg BID, 200 mg QD, 200 mg BID e 400 mg QD mostrou uma melhora significativa na dor, atividade global da doença e função na espondilite anquilosante nesses estudos.
Foram realizados cinco ensaios clínicos randomizados, duplo-cegos e controlados, incluindo endoscopia planejada do trato gastrointestinal superior em aproximadamente 4.500 pacientes, livres de ulceração inicial (doses de celecoxibe de 50 mg a 400 mg).). Em estudos de endoscopia de doze semanas, o celecoxib (100-800 mg por dia) foi associado a um risco significativamente menor de úlceras gastroduodenais em comparação ao naproxeno (1000 mg por dia) e ibuprofeno (2400 mg por dia). Os dados foram inconsistentes em comparação com o diclofenaco (150 mg por dia). Em dois dos estudos de 12 semanas, a porcentagem de pacientes com ulceração gastroduodenal endoscópica não difere significativamente entre placebo e celecoxibe 200 mg BID e 400 mg BID
Em um estudo prospectivo de segurança a longo prazo (duração de 6 a 15 meses, ESTUDO DE CLASSE), 5.800 pacientes com osteoartrite e 2.200 pacientes com artrite reumatóide receberam celecoxibe 400 mg BID (4 vezes e 2 vezes da osteoartrite e artrite reumatóide recomendadas). Vinte e dois por cento dos pacientes inscritos tomaram simultaneamente baixa dose de ácido acetilsalicílico (â ‰ ¤325 mg / dia), principalmente para profilaxia cardiovascular (CV). Para o endpoint primário, úlceras complicadas (definidas como sangramento gastrointestinal, perfuração ou obstrução) o celecoxib não foi significativamente diferente do ibuprofeno ou do diclofenaco.. Também para o grupo combinado de AINEs, não houve diferença estatisticamente significativa para úlceras complicadas (risco relativo 0,77, IC 95% 0,41-1,46, com base em toda a duração do estudo). Para o endpoint combinado, úlceras complicadas e sintomáticas, a incidência no grupo celecoxib foi significativamente menor do que no grupo AINE, risco relativo 0,66, IC 95% 0,45-0,97, mas não entre o celecoxib e o diclofenaco. Pacientes com celecoxib e ácido acetilsalicílico concomitante em baixa dose apresentaram taxas quatro vezes mais altas de úlceras complicadas em comparação com pacientes com celecoxibe isoladamente. A incidência de diminuição clinicamente significativa da hemoglobina (> 2 g / dL), confirmada por testes repetidos, foi significativamente menor em pacientes com celecoxib em comparação com o grupo AINE, risco relativo de 0,29, IC 95% 0,17-0,48. A incidência significativamente menor desse evento com o celecoxib foi mantida com ou sem ácido acetilsalicílico.
Em um estudo prospectivo de segurança randomizado de 24 semanas em pacientes, com mais de 60 anos ou com histórico de úlceras gastroduodenais (Usuários de ASS excluídos) foi a porcentagem de pacientes com uma diminuição na hemoglobina (> 2 g / dL) e / ou hematócrito (> 10%) origem gi definida ou suspeita em pacientes, duas vezes por dia com celecoxib 200 mg (N = 2238) foram tratados, mais baixo do que nos pacientes, duas vezes ao dia com diclofenaco SR 75 mg mais omeprazol 20 mg (N = 2246) (0,2% vs. 1,1% para origem GI definida, p = 0,004; 0,4% vs. 2,4% para suspeita de origem GI, p = 0, 0,0001). As taxas de complicações gastrointestinais clinicamente manifestas, como perfuração, obstrução ou sangramento, foram muito baixas, sem diferenças entre os grupos de tratamento (4-5 por grupo).
Estudos de longo prazo de segurança cardiovascular com indivíduos com pólipos adenomatosos esporádicos
Dois estudos com indivíduos com pólipos adenomatosos esporádicos foram realizados com celecoxib, D. H. o estudo APC (adenomprevenção com celecoxib) e o estudo PreSAP (prevenção de pólipos adenomatosos espontâneos). No estudo da APC, houve um aumento relacionado à dose no desfecho composto de morte CV, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral (adjudicado) com celecoxib em comparação com placebo ao longo de 3 anos de tratamento. O estudo PreSAP não mostrou risco estatisticamente significativamente aumentado para o mesmo endpoint composto.
No estudo da APC, o risco relativo comparado ao placebo para um desfecho composto (falado) de morte CV, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral, 3,4 (IC95% 1,4 - 8,5) com celecoxibe 400 mg duas vezes ao dia e 2,8 (IC 95% 1,1 - 7,2) com celecoxib. As taxas acumuladas para esse endpoint composto ao longo de 3 anos foram de 3,0% (20/671 indivíduos) ou. 2,5% (17/685 indivíduos) em comparação com 0,9% (6/679 indivíduos) para placebo. Os aumentos para os dois grupos de doses de celecoxib em comparação com o placebo foram principalmente devido a um aumento da incidência de infarto do miocárdio.
No estudo PreSAP, o risco relativo comparado ao placebo para o mesmo endpoint composto (adjudicado) foi de 1,2 (IC95% 0,6-2,4) com celecoxibe 400 mg uma vez ao dia em comparação ao placebo. As taxas acumuladas para esse endpoint composto ao longo de 3 anos foram de 2,3% (21/933 indivíduos) ou. A incidência de infarto do miocárdio (adjudicado) foi de 1,0% (9/933 indivíduos) com celecoxibe 400 mg uma vez ao dia e 0,6% (4/628 indivíduos) com placebo.
Dados de um terceiro estudo de longo prazo, ADAPT (o estudo anti-inflamatório sobre a doença de Alzheimer), não mostraram risco CV significativamente aumentado com celecoxibe 200 mg BID em comparação com o placebo. O risco relativo comparado ao placebo para uma fraude semelhante no endpoint composto (CV - morte, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral) 1, 14 (IC95% 0, 61-2, 12) com celecoxibe 200 mg duas vezes ao dia. A incidência de infarto do miocárdio foi de 1,1% (8/717 pacientes) com celecoxibe 200 mg duas vezes ao dia e 1,2% (13/1070 pacientes) com placebo.
Grupo farmacoterapêutico: produtos anti-inflamatórios e anti-reumáticos, não esteróides, coxibs; Código ATC: M01AH01.
Mecanismo de ação
O Celecox-HEXAL é um inibidor oral e seletivo da ciclooxigenase-2 (COX-2) dentro da faixa de doses clínicas (200-400 mg por dia). Nesse intervalo de doses, nenhuma inibição estatisticamente significativa da COX-1 foi avaliada em voluntários saudáveis (como ex vivo Inibição do tromboxano B2 [TxB2] - Educação) observada.
A ciclooxigenase é responsável pela produção de prostaglandinas. Duas isoformas, COX-1 e COX-2, foram identificadas. COX-2 é a isoforma da enzima, que demonstrou ser induzida por estímulos inflamatórios e foi postulada como a principal responsável pela síntese de mediadores prostanóides da dor, inflamação e febre. A COX-2 também está envolvida na ovulação, implantação e oclusão do ducto arterioso, regulação da função renal e funções do sistema nervoso central (indução de febre, percepção da dor e função cognitiva). Também pode desempenhar um papel na cura de úlceras. A COX-2 foi identificada no tecido da úlcera no estômago humano, mas sua relevância para a cicatrização da úlcera não foi estabelecida.
A diferença na atividade antiplaquetária entre alguns AINEs inibidores da COX-1 e inibidores seletivos da COX-2 pode ser de importância clínica em pacientes em risco de tromboembolismo. Os inibidores seletivos da COX-2 reduzem a formação de prostaciclina sistêmica (e, portanto, possivelmente endotelial) sem afetar o trombocitromboxano.
O celecox-HEXAL é um pirazol substituído por diaril, quimicamente semelhante a outras sulfonamidas não-arilamina (por exemplo,. tiazida, furosemida), mas difere das sulfonamidas de arilamina (por exemplo,. sulfametoxizol e outros antibióticos sulfonamidas).
Um efeito dependente da dose no TxB2 - A formação foi observada após altas doses de Celecox-HEXAL. Em voluntários saudáveis, no entanto, o Celecox-HEXAL não teve influência na agregação plaquetária e no tempo de sangramento em pequenos estudos de doses múltiplas com 600 mg BID (três vezes a dose mais alta recomendada) em comparação ao placebo.
Vários estudos clínicos foram realizados para confirmar eficácia e segurança na osteoartrite, artrite reumatóide e espondilite anquilosante. O Celecox-HEXAL foi avaliado para tratar a inflamação e a dor do joelho e quadril OA em aproximadamente 4200 pacientes em placebo e em ensaios controlados ativos com duração de até 12 semanas. Também foi avaliado para tratar a inflamação e a dor da AR em aproximadamente 2100 pacientes em placebo e em ensaios controlados ativos com duração de até 24 semanas. O celecox-HEXAL em doses diárias de 200 mg - 400 mg proporcionou alívio da dor dentro de 24 horas após a administração. O Celecox-HEXAL foi estudado para o tratamento sintomático da espondilite anquilosante em 896 pacientes em placebo e em ensaios controlados ativos com duração de até 12 semanas. O celecox-HEXAL nas doses de 100 mg BID, 200 mg QD, 200 mg BID e 400 mg QD mostrou uma melhora significativa na dor, atividade global da doença e função na espondilite anquilosante nesses estudos.
Foram realizados cinco ensaios clínicos randomizados, duplo-cegos e controlados, incluindo uma endoscopia planejada do trato gastrointestinal superior em aproximadamente 4.500 pacientes, livre de ulceração inicial (doses de Celecox HEXAL de 50 mg-400 mg).). Em estudos de endoscopia de doze semanas, o celecox-HEXAL (100-800 mg por dia) foi associado a um risco significativamente menor de úlceras gastroduodenais em comparação ao naproxeno (1000 mg por dia) e ibuprofeno (2400 mg por dia). Os dados foram inconsistentes em comparação com o diclofenaco (150 mg por dia). Em dois dos estudos de 12 semanas, a porcentagem de pacientes com ulceração gastroduodenal endoscópica não difere significativamente entre placebo e Celecox-HEXAL 200 mg BID e 400 mg BID
Em um estudo prospectivo de segurança a longo prazo (6 a 15 meses, ESTUDO DE CLASSE), 5.800 pacientes com OA e 2.200 AR receberam Celecox-HEXAL 400 mg BID (4 sujeitos ou. 2 vezes do OA recomendado ou. Doses de AR), ibuprofeno 800 mg TID ou diclofenaco 75 mg BID (ambos em doses terapêuticas). Vinte e dois por cento dos pacientes inscritos tomaram simultaneamente baixa dose de ácido acetilsalicílico (â ‰ ¤325 mg / dia), principalmente para profilaxia cardiovascular. Para o endpoint primário, úlceras complicadas (definidas como sangramento gastrointestinal, perfuração ou obstrução) O Celecox-HEXAL não foi significativamente diferente do ibuprofeno ou do diclofenaco.. Também para o grupo combinado de AINEs, não houve diferença estaticamente significativa para úlceras complicadas (risco relativo 0,77, IC 95% 0,41-1,46, com base em toda a duração do estudo). Para o endpoint combinado, úlceras complicadas e sintomáticas, a incidência no grupo Celecox-HEXAL foi significativamente menor que a do grupo AINE, risco relativo 0,66, IC 95% 0,45-0,97, mas não entre o Celecox-HEXAL e o diclofenaco. Em pacientes com Celecox-HEXAL e acompanhando ácido acetilsalicílico em baixa dose, ocorreram taxas 4 vezes mais altas de úlceras complicadas do que em pacientes com Celecox-HEXAL isoladamente. A incidência de diminuição clinicamente significativa da hemoglobina (> 2 g / dL), confirmada por testes repetidos, foi significativamente menor em pacientes com Celecox-HEXAL em comparação com o grupo AINE, risco relativo 0,29, IC 95% 0,17-0,48. A incidência significativamente menor desse evento com Celecox-HEXAL foi mantida com ou sem ácido acetilsalicílico.
Em um estudo prospectivo de segurança randomizado de 24 semanas em pacientes com idade> 60 anos ou com histórico de úlceras gastroduodenais (Usuários de ASS excluídos) foi a porcentagem de pacientes com uma diminuição na hemoglobina (> 2 g / dL) e / ou hematócrito (> 10%) origem gi definida ou suspeita em pacientes, duas vezes ao dia com Celecox-HEXAL 200 mg (N = 2238) foram tratados, mais baixo do que nos pacientes, tratado com diclofenaco SR 75 mg duas vezes ao dia, mais omeprazol 20 mg 0,2% vs. 1,1% para origem GI definida, p = 0,004; 0,4% vs. 2,4% para suspeita de origem GI, p = 0, 0,0001). As taxas de complicações gastrointestinais clinicamente manifestas, como perfuração, obstrução ou sangramento, foram muito baixas, sem diferenças entre os grupos de tratamento (4-5 por grupo).
Estudos de longo prazo de segurança cardiovascular com indivíduos com pólipos adenomatosos esporádicos
Dois estudos com indivíduos com pólipos adenomatosos esporádicos foram realizados com o estudo Celecox-HEXAL, DH o APC (prevenção de adenoma com Celecox-HEXAL) e o estudo PreSAP (prevenção de pólipos adenomatosos espontâneos). No estudo da apc, houve um aumento relacionado à dose no desfecho composto de morte cardiovascular, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral (adjudicado) com celecox-HEXAL em comparação com placebo ao longo de 3 anos de tratamento. O estudo PreSAP não mostrou risco estatisticamente significativamente aumentado para o mesmo endpoint composto.
No estudo da APC, o risco relativo comparado ao placebo para um desfecho composto (falado) de morte cardiovascular, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral, 3,4 (IC95% 1,4 - 8,5) com Celecox-HEXAL 400 mg duas vezes ao dia e 2,8 (IC 95% 1,1 -. As taxas acumuladas para esse endpoint composto ao longo de 3 anos foram de 3,0% (20/671 indivíduos) ou. 2,5% (17/685 indivíduos) em comparação com 0,9% (6/679 indivíduos) para placebo. Os aumentos para os dois grupos de doses de celecox-HEXAL em comparação ao placebo foram principalmente devido ao aumento da incidência de infarto do miocárdio.
No estudo PreSAP, o risco relativo comparado ao placebo para o mesmo endpoint composto (adjudicado) foi de 1,2 (IC95% 0,6-2,4) com Celecox-HEXAL 400 mg uma vez ao dia em comparação ao placebo. As taxas acumuladas para esse endpoint composto ao longo de 3 anos foram de 2,3% (21/933 indivíduos) ou. A incidência de infarto do miocárdio (adjudicado) foi de 1,0% com (9/933 indivíduos) com Celecox-HEXAL 400 mg uma vez ao dia e 0,6% (4/628 indivíduos) com placebo.
Dados de um terceiro estudo de longo prazo, ADAPT (Estudo de prevenção anti-inflamatória da doença de Alzheimer), não mostraram risco cardiovascular significativamente aumentado com o Celecox-HEXAL 200mg BID em comparação com o placebo. O risco relativo comparado ao placebo para um endpoint composto de forma semelhante (morte por CV, IM, acidente vascular cerebral) foi de 1,14 (IC95% 0,61 - 2,12) com Celecox-HEXAL 200 mg duas vezes ao dia. A incidência de infarto do miocárdio foi de 1,1% (8/717 pacientes) com Celecox-HEXAL 200 mg duas vezes ao dia e 1,2% (13/1070 pacientes) com placebo.
Absorção
O celecoxib é bem absorvido e atinge concentrações plasmáticas máximas após cerca de 2-3 horas. A dosagem com alimentos (refeição rica em gordura) atrasa a absorção do celecoxib em cerca de 1 hora, levando a um TMáx de cerca de 4 horas e aumento da biodisponibilidade em cerca de 20%.
Em indivíduos adultos saudáveis, a exposição sistêmica total (auc) do celecoxib era equivalente quando o celecoxib era administrado como uma cápsula intacta ou conteúdo de cápsula polvilhada no molho de maçã. Não houve mudanças significativas em CMáx, TMáx ou T1/2 após administração do teor da cápsula em molho de maçã.
Distribuição
A ligação às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 97% nas concentrações plasmáticas terapêuticas e o medicamento não está preferencialmente ligado aos eritrócitos.
Biotransformação
O metabolismo do celecoxib é principalmente mediado pelo citocromo P450 2C9. Três metabólitos inativos como inibidores da COX-1 ou COX-2 foram identificados no plasma humano, D.H. um álcool primário, o ácido carboxílico correspondente e seu conjugado glucuronídeo.
A atividade do citocromo P450 2C9 é reduzida em indivíduos com polimorfismos genéticos que levam à atividade enzimática reduzida, assim como os homozigosos para o polimorfismo do CYP2C9 * 3.
Num estudo farmacocinético com celecoxib 200 mg administrado, uma vez por dia em voluntários saudáveis, utilizando CYP2C9 * 1 / * 1, CYP2C9 * 1 / * 3 ou CYP2C9 * 3 / * 3 da mediana CMáx e AUC0-24 do celecoxib no dia 7 eram cerca de 4 vezes e 7 vezes ou. genotipado nos indivíduos como CYP2C9 * 3 / * 3 em comparação com outros genótipos. Em três estudos separados de dose única, nos quais um total de 5 indivíduos foram genotipados como CYP2C9 * 3 / * 3, AUC de dose única0-24 aumentou cerca de três vezes em comparação com metabolizadores normais. Estima-se que a frequência do genótipo homozigoto * 3 / * 3 0,3-1,0% entre diferentes grupos étnicos.
Pacientes conhecidos ou suspeitos de serem metabolizadores fracos do CYP2C9 com base na história / experiência com outros substratos do CYP2C9 devem usar o celecoxib com cautela.
Não foram encontradas diferenças clinicamente significativas nos parâmetros do celecoxib entre afro-americanos mais velhos e caucasianos.
A concentração plasmática de celecoxib ocorre em mulheres mais velhas (> 65 anos).
Comparado a indivíduos com função hepática normal, pacientes com disfunção hepática leve tiveram um aumento médio em CMáx de 53% e na AUC de 26% do celecoxib. Os valores correspondentes em pacientes com disfunção hepática moderada foram de 41% ou.. A capacidade metabólica em pacientes com comprometimento leve a moderado se correlaciona melhor com seus valores de albumina. O tratamento deve ser iniciado em pacientes com disfunção hepática moderada (com albumina sérica 25-35 g / l) na metade da dose recomendada). Pacientes com disfunção hepática grave (albumina sérica <25 g / l) não foram estudados e o celecoxib está contra-indicado neste grupo de pacientes.
Há pouca experiência com o celecoxib na disfunção renal. A farmacocinética do celecoxib não foi estudada em pacientes com insuficiência renal, mas é improvável que eles mudem significativamente nesses pacientes. Portanto, deve-se ter cautela ao tratar pacientes com insuficiência renal. A insuficiência renal grave é contra-indicada.
Eliminação
O celecoxib é principalmente eliminado pelo metabolismo. Menos de 1% da dose é excretada inalterada na urina. A variabilidade inter-sujeito na exposição do celecoxib é de aproximadamente 10 vezes. O celecoxib mostra farmacocinética independente da dose e do tempo no intervalo de doses terapêuticas. A meia-vida de eliminação é de 8 a 12 horas. As concentrações plasmáticas estacionárias são atingidas dentro de 5 dias após o tratamento.
Absorção
O Celecox-HEXAL é bem absorvido e atinge as concentrações plasmáticas máximas após cerca de 2-3 horas. A dosagem com alimentos (refeição rica em gordura) atrasa a ingestão em cerca de 1 hora.
Distribuição
A variabilidade inter-sujeito na exposição do Celecox-HEXAL é de aproximadamente 10 vezes. O Celecox-HEXAL mostra farmacocinética independente da dose e do tempo na faixa de doses terapêuticas. A ligação às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 97% nas concentrações plasmáticas terapêuticas e o medicamento não está preferencialmente ligado aos eritrócitos. A meia-vida de eliminação é de 8 a 12 horas. As concentrações plasmáticas estacionárias são atingidas dentro de 5 dias após o tratamento. A atividade farmacológica está na droga mãe. Os principais metabólitos encontrados no ciclo não têm atividade detectável de COX-1 ou COX-2.
Biotransformação
O metabolismo do celecox-HEXAL é mediado principalmente pelo citocromo P450 2C9. Três metabólitos inativos como inibidores da COX-1 ou COX-2 foram identificados no plasma humano, D.H. um álcool primário, o ácido carboxílico correspondente e seu conjugado glucuronídeo.
A atividade do citocromo P450 2C9 é reduzida em indivíduos com polimorfismos genéticos que levam à atividade enzimática reduzida, assim como os homozigosos para o polimorfismo do CYP2C9 * 3.
Num estudo farmacocinético de Celecox-HEXAL 200 mg administrado, uma vez por dia em voluntários saudáveis, utilizando CYP2C9 * 1 / * 1, CYP2C9 * 1 / * 3 ou CYP2C9 * 3 / * 3 a Cmax e AUC medianas (0-24 de Celecox-HEXAL no dia 7 foram cerca de 7. genotipado nos indivíduos como CYP2C9 * 3 / * 3 em comparação com outros genótipos. Em três estudos separados de dose única, nos quais um total de 5 indivíduos foram genotipados como CYP2C9 * 3 / * 3, a AUC de dose única 0-24 aumentou cerca de 3 indivíduos em comparação com metabolizadores normais. Estima-se que a frequência do genótipo homozigoto * 3 / * 3 seja de 0,3 a 1,0% entre diferentes grupos étnicos.
Pacientes conhecidos ou suspeitos de serem metabolizadores fracos do CYP2C9 com base na história / experiência com outros substratos do CYP2C9 devem usar o Celecox-HEXAL com cautela.
Eliminação
O celecox-HEXAL é principalmente eliminado pelo metabolismo. Menos de 1% da dose é excretada inalterada na urina.
Compromisso renal
Há pouca experiência com o Celecox-HEXAL na disfunção renal. A farmacocinética do Celecox-HEXAL não foi estudada em doentes com compromisso renal, mas é improvável que mude significativamente nestes doentes. Portanto, deve-se ter cautela ao tratar pacientes com insuficiência renal. A insuficiência renal grave é contra-indicada.
disfunção hepática
Comparados a indivíduos com função hepática normal, pacientes com disfunção hepática leve tiveram um aumento médio de CMAX de 53% e em auc de 26% de Celecox-HEXAL. Os valores correspondentes em pacientes com disfunção hepática moderada foram de 41% ou.. A capacidade metabólica em pacientes com comprometimento leve a moderado se correlaciona melhor com seus valores de albumina. O tratamento deve ser iniciado em pacientes com disfunção hepática moderada (com albumina sérica 25-35 G / L) na metade da dose recomendada). Pacientes com disfunção hepática grave (albumina sérica <25 g / l) não foram estudados e o Celecox-HEXAL está contra-indicado neste grupo de pacientes.
Mais velho
Não foram encontradas diferenças clinicamente significativas nos parâmetros do Celecox-HEXAL entre afro-americanos e caucasianos mais velhos.
A concentração plasmática de Celecox-HEXAL ocorre em mulheres mais velhas (> 65 anos).
Celecoxib oral> 150 mg / kg / dia (exposição humana aproximadamente 2 vezes a 200 mg duas vezes ao dia, medida pela AUC0-24), causou um aumento na incidência de defeitos do septo ventricular, um evento raro e alterações fetais, como costelas fundidas, esternebra fundidas e esternebra abusadas quando coelhos foram tratados durante a organogênese. Foi observado um aumento dependente da dose nos diafragmas quando os ratos receberam celecoxib em doses orais> 30 mg / kg / dia (aproximadamente 6 vezes a exposição humana com base na AUC0-24 a 200 mg duas vezes ao dia) durante a organogênese. Esses efeitos são esperados após a inibição da síntese de prostaglandinas. Em ratos, a exposição ao celecoxib durante o desenvolvimento embrionário precoce levou a perdas pré-implantação e pós-implantação e reduziu a sobrevivência de embriões / fetos.
O celecoxib foi excretado no leite de rato. Toxicidade para filhotes foi observada em um estudo peri-pós-natal em ratos.
Num estudo de toxicidade de 2 anos, foi observado um aumento na trombose não adrenal em altas doses em ratos machos.
Os estudos convencionais de toxicidade embrião-fetal resultaram na ocorrência dependente da dose de hérnia diafragmática em fetos de ratos e malformações cardiovasculares em fetos de coelho com exposição sistêmica a medicamentos livres que eram aproximadamente 5X (rato) e 3X (coelho) superiores à dose diária máxima recomendada para humanos (400 mg). Hérnia diafragmática também foi observada em um estudo de toxicidade peri-pós-natal em ratos, que incluiu exposição durante o período organogenético. Neste último estudo, a menor exposição sistêmica em que essa anomalia ocorreu em um único animal foi a margem estimada em relação à dose diária máxima recomendada em humanos 3X .
Nos animais, a exposição ao Celecox-HEXAL durante o desenvolvimento embrionário precoce levou a perdas pré-implantação e pós-implantação. Esses efeitos são esperados após a inibição da síntese de prostaglandinas.
O Celecox-HEXAL foi excretado no leite de rato. Toxicidade para filhotes foi observada em um estudo peri-pós-natal em ratos.
Com base em estudos convencionais, genotoxicidade ou carcinogenicidade, nenhum risco específico foi observado em humanos, abordado em outras seções do RCM. Num estudo de toxicidade de dois anos, foi observado um aumento da trombose não adrenal em altas doses em ratos machos.
Não aplicável.
Qualquer medicamento ou resíduo não utilizado deve ser descartado de acordo com os requisitos locais.
Não há requisitos especiais de descarte.
medicamentos não utilizados ou resíduos devem ser descartados de acordo com os requisitos locais.
