Caroza

Caroza

Ranolazina

Caroza está indicado em adultos como terapêutica adjuvante no tratamento sintomático de doentes com angina de peito estável inadequadamente controlada ou intolerantes às terapêuticas antianginosas de primeira linha (tais como beta-bloqueadores e/ou antagonistas do cálcio).

Os doentes devem receber o Folheto Informativo Caroza e o cartão de alerta do doente e instruídos a apresentar o seu cartão de alerta do doente e a lista de medicamentos ao seu profissional de saúde em cada visita.

Posologia

Caroza está disponível em comprimidos de libertação prolongada de 375 mg, 500 mg e 750 mg.

Adulto: A dose inicial recomendada de Caroza é de 375 mg duas vezes por dia. Após 2-4 semanas, a dose deve ser titulada para 500 mg duas vezes por dia e, de acordo com a resposta do doente, posteriormente titulada para uma dose máxima recomendada de 750 mg duas vezes por dia.

Se um doente apresentar efeitos adversos relacionados com o tratamento (por exemplo, tonturas, náuseas ou vómitos), pode ser necessário reduzir a titulação de Caroza para 500 mg ou 375 mg duas vezes por dia. Se os sintomas não se resolverem após a redução da dose, o tratamento deve ser interrompido.

Tratamento concomitante com inibidores do CYP3A4 e da glicoproteína-P (gp-P) : Recomenda-se uma titulação cuidadosa da dose em doentes tratados com inibidores moderados do CYP3A4 (p.ex. diltiazem, fluconazol, eritromicina) ou inibidores da P-gp (P. ex. verapamilo, ciclosporina).

A administração concomitante de inibidores potentes do CYP3A4 está contra-indicada.

Compromisso Renal: Recomenda-se uma titulação cuidadosa da dose em doentes com compromisso renal ligeiro a moderado (depuração da creatinina 30-80 ml/min). Caroza está contra-indicado em doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina < 30 ml/min).

Hepatica: Recomenda-se uma titulação cuidadosa da dose em doentes com compromisso hepático ligeiro. Caroza está contra-indicado em doentes com compromisso hepático moderado ou grave.

Idoso: A titulação da Dose em doentes idosos deve ser efectuada com precaução. Os idosos podem apresentar um aumento da exposição à ranolazina devido à diminuição da função renal relacionada com a idade. A incidência de acontecimentos adversos foi maior nos idosos.

Leveza: A incidência de acontecimentos adversos foi maior em doentes com baixo peso (60‰). A titulação da Dose em doentes com baixo peso deve ser efectuada com precaução.

Instituto cardíaca congestiva (ICC))): A titulação da Dose em doentes com ICC moderada a grave (classe III-IV da NYHA) deve ser efectuada com precaução.

População pediátrica

A segurança e eficácia de Caroza em crianças com idade inferior a 18 anos não foram estabelecidas.

Não existem dados disponíveis

Modo de administração

Os comprimidos de Caroza devem ser engolidos inteiros e não esmagados, partidos ou mastigados. Podem ser tomados com ou sem alimentos.

Compromisso renal grave (depuração da creatinina < 30 ml/min).

Compromisso hepático moderado ou grave.

Administração concomitante de inibidores potentes do CYP3A4 (p.ex. itraconazol, cetoconazol, voriconazol, posaconazol, inibidores da protease do VIH, claritromicina, telitromicina, nefazodona).

Administração concomitante de antiarrítmicos de classe Ia (p.ex. quinidina) ou de classe III (P. ex. dofetilida, sotalol) para além da amiodarona.

Recomenda-se precaução ao prescrever ou aumentar a ranolazina a doentes em que se espera um aumento da exposição.:

- Administração concomitante de inibidores moderados do CYP3A4.

- Administração concomitante de inibidores da gp-P

- Compromisso hepático ligeiro.

- Compromisso renal ligeiro a moderado (depuração da creatinina 30-80 ml/min).

- Idoso.

- Doentes com baixo peso (60‰).

- Doentes com ICC moderada a grave (classe III-IV da NYHA).

Em doentes com uma combinação destes factores, espera-se um aumento adicional da exposição. É provável que ocorram efeitos secundários dependentes da Dose. Se Caroza for utilizado em doentes com uma combinação de vários destes factores, a monitorização dos acontecimentos adversos deve ser frequente, a dose reduzida e o tratamento descontinuado, se necessário.

O risco de uma exposição aumentada que conduza a acontecimentos adversos nestes diferentes subgrupos é maior nos doentes sem actividade do CYP2D6 (metabolizadores fracos, PM) do que nos indivíduos com capacidade de metabolização do CYP2D6 (metabolizadores extensos, me). As precauções acima indicadas baseiam-se no risco de um doente PM CYP2D6 e são necessárias quando a situação do CYP2D6 é desconhecida.. Existe uma menor necessidade de precauções em doentes com estado EM CYP2D6. Se a situação do doente em termos de CYP2D6 tiver sido determinada (e.g. por genotipagem) ou é anteriormente conhecido como EM, Caroza pode ser usado com precaução nestes pacientes quando eles têm uma combinação de vários dos fatores de risco acima

Prolongamento do intervalo QT: Uma análise baseada na população de dados combinados de doentes e voluntários saudáveis demonstrou que o declive da relação concentração plasmática-QTc foi estimado em 2, 4 mseg por 1000 ng/ml, o que é aproximadamente igual a um aumento de 2 a 7 mseg sobre o intervalo de concentração plasmática de 500 a 1000 mg de ranolazina duas vezes por dia. Assim, deve ter-se precaução no tratamento de doentes com uma história congénita ou familiar de síndrome de QT longo, em doentes com prolongamento do intervalo QT adquirido conhecido e em doentes tratados com fármacos que afectam o intervalo QTc.

Intervenções médicas: Espera-se que a Co-administração com indutores do CYP3A4 provoque falta de eficácia. Caroza não deve ser utilizado em doentes tratados com indutores do CYP3A4 (p.ex. rifampicina, fenitoína, fenobarbital, carbamazepina, hipericão).

Compromisso Renal: A função Renal diminui com a idade, pelo que é importante verificar a função renal a intervalos regulares durante o tratamento com ranolazina.

< 750 mg Comprimido>

Lactose: Este medicamento contém lactose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

Corante Azo E102: Este medicamento contém o corante azo E102 que pode causar reacções alérgicas.

Não foram estudados os efeitos de Caroza na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Caroza pode causar tonturas, visão turva, diplopia, estado confusional, coordenação anormal , alucinações, o que pode afectar a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

Os efeitos indesejáveis em doentes tratados com Caroza são geralmente de gravidade ligeira a moderada e desenvolvem-se frequentemente nas primeiras 2 semanas de tratamento. Estes foram notificados durante o programa de desenvolvimento clínico de Fase 3, que incluiu um total de 1030 doentes com angina crónica tratados com Caroza.

Os acontecimentos adversos, considerados como pelo menos possivelmente relacionados com o tratamento, estão listados abaixo por sistema corporal, classe de órgãos e frequência absoluta. As frequências são definidas como muito comum (> 1/10), comum (> 1/100, < 1/10), incomum (> 1/1 .000, < 1/100), raros (> 1/10 .000, < 1/1,000), e muito raro (< 1/10,000).

Alterações do metabolismo e da nutrição

Incomum: anorexia, diminuição do apetite, desidratação.

Raro: hiponatremia

Perturbações do foro psiquiátrico

Incomum: ansiedade, insónia, estado confusional, alucinação.

Raro: desorientacao.

Doenças do sistema nervoso

Comum: tonturas, dor de cabeça.

Incomum: letargia, síncope, hipoestesia, sonolência, tremor, tonturas posturais, parestesia.

Raro: amnésia, nível de consciência deprimido, perda de consciência, coordenação anormal, perturbações da marcha, parosmia.

Operações oculares

Incomum: visão turva, perturbação visual, diplopia.

Afecçoes do ouvido e do labirinto

Incomum: vertigens, zumbido.

Raro: audição deficiente.

Vasculopatias

Incomum: afrontamentos, hipotensão.

Raro: frieza periférica, hipotensão ortostática.

Doenças respiratorias, torácicas e do mediastino

Incomum: dispneia, tosse, epistaxe.

Raro: aperto na garganta.

Doenças gastrointestinais

Comum: obstipação, vómitos, náuseas.

Incomum: dor abdominal, boca seca, dispepsia, flatulência, desconforto gástrico.

Raro: pancreatite, duodenite erosiva, hipoestesia oral.

Operações dos tecidos cutâneos e subcutâneas

Incomum: prurido, hiperhidrose.

Raro: angioedema, dermatite alérgica, urticária, suores frios, erupção cutânea.

Operações musculosqueléticas e dos tecidos conjugativos

Incomum: dor nas extremidades, cãibras musculares, inchaço das articulações, fraqueza muscular.

Doenças renais e urinarias

Incomum: disúria, hematúria, cromatúria.

Raro: insuficiência renal aguda, retenção urinária.

Doenças dos órgãos gerais e da mama

Raro: disfuncao.

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Comum: astenia.

Incomum: fadiga, edema periférico.

Investigacao

Incomum: aumento da creatinina no sangue, aumento da ureia no sangue, prolongamento do intervalo QT corrigido, aumento do número de plaquetas ou de glóbulos brancos, diminuição de peso.

Raro: níveis elevados de enzima hepática.

O perfil de acontecimentos adversos foi geralmente semelhante no estudo MERLIN-TIMI 36. Neste estudo de longo prazo, a insuficiência renal aguda foi também notificada com uma incidência inferior a 1% em doentes com placebo e ranolazina. As avaliações em doentes que podem ser considerados com maior risco de acontecimentos adversos quando tratados com outros medicamentos antianginosos, por exemplo doentes com diabetes, insuficiência cardíaca das classes I e II ou doença obstrutiva das vias aéreas, confirmaram que estas condições não estavam associadas a aumentos clinicamente significativos na incidência de acontecimentos adversos.

Observou-se um aumento da incidência de acontecimentos adversos entre os doentes tratados com ranolazina no ensaio River-PCI, no qual os doentes com revascularização incompleta pós-PCI receberam ranolazina até 1000 mg duas vezes por dia ou placebo durante aproximadamente 70 semanas.. Neste estudo, verificou - se uma maior taxa de notificação de insuficiência cardíaca congestiva no grupo da ranolazina (2.2% vs 1.0% no placebo). Além disso, o acidente isquémico transitório ocorreu mais frequentemente em doentes tratados com 1000 mg de ranolazina duas vezes por dia comparativamente com o placebo (1.0% vs 0.2%, respectivamente), no entanto, a incidência de acidente vascular cerebral foi semelhante entre os grupos de tratamento (ranolazina 1.7% vs placebo 1.5%).

Idosos, compromisso renal e baixo peso: Em geral, os acontecimentos adversos ocorreram com maior frequência entre doentes idosos e doentes com compromisso renal, no entanto, os tipos de acontecimentos nestes subgrupos foram semelhantes aos observados na população em geral. Os mais comumente relatados, os seguintes eventos ocorreram mais freqüentemente com Caroza (placebo-corrigida frequências) em idosos (> 75 anos) do que pacientes mais jovens (< 75 anos de idade): prisão de ventre (8% versus 5%), náuseas (6% versus 3%), hipotensão (5% versus 1%) e vómitos (4% versus 1%).

Em doentes com compromisso renal ligeiro ou moderado (depuração da creatinina > 30-80 ml/min) comparativamente aos doentes com função renal normal (depuração da creatinina > 80 ml/min), os acontecimentos mais frequentemente notificados e as suas frequências corrigidas com placebo incluíram: obstipação (8% versus 4%), tonturas (7% versus 5%) e náuseas (4% versus 2%).

Em geral, o tipo e a freqüência de eventos adversos relatados em doentes com baixo peso corporal (≤ 60 kg) foram semelhantes aos de pacientes com peso superior (> 60 kg), no entanto, placebo-corrigida frequências dos seguintes eventos adversos comuns, foram maiores em baixo peso corporal do que os pacientes mais pesados: náuseas (14% versus 2%), vômitos (6% versus 1%) e hipotensão (4% versus 2%).

Resultados laboratoriais: Observaram-se pequenas elevações reversíveis, clinicamente insignificantes, dos níveis séricos de creatinina em indivíduos saudáveis e em doentes tratados com Caroza. Não houve toxicidade renal relacionada com estes resultados. Um estudo da função renal em voluntários saudáveis demonstrou uma redução na depuração da creatinina sem alteração na taxa de filtração glomerular consistente com a inibição da secreção tubular renal de creatinina.

Notificação de suspeições de acções adversas

A notificação de suspeitas de reacções adversas após autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício/risco do medicamento. Os profissionais de saúde são convidados a comunicar quaisquer suspeitas de reacções adversas através do sistema de cartão amarelo.

Sítio Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Num estudo oral de tolerabilidade com doses elevadas em doentes com angina, a incidência de tonturas, náuseas e vómitos aumentou de forma dependente da dose. Para além destes efeitos adversos, observou-se diplopia, letargia e síncope num estudo de sobredosagem intravenosa em voluntários saudáveis. Em caso de sobredosagem, o doente deve ser cuidadosamente monitorizado e o tratamento deve ser sintomático e de suporte.

Aproximadamente 62% da ranolazina está ligada às proteínas plasmáticas, pelo que é improvável a depuração completa por hemodiálise.

Grupo farmacoterapêutico: outras preparações cardíacas, código ATC: C01EB18

Mecanismo de Acção: O mecanismo de acção da ranolazina é largamente desconhecido. A ranolazina pode ter alguns efeitos antianginosos por inibição da corrente tardia de sódio nas células cardíacas.. Isto reduz a acumulação intracelular de sódio e consequentemente diminui a sobrecarga intracelular de cálcio. Considera-se que a ranolazina, através da sua acção para diminuir a corrente tardia de sódio, reduz estes desequilíbrios iónicos intracelulares durante a isquemia. Espera-se que esta redução na Sobrecarga celular de cálcio melhore o relaxamento do miocárdio e diminua assim a rigidez diastólica ventricular esquerda. A evidência clínica de inibição da corrente tardia de sódio pela ranolazina é fornecida por um encurtamento significativo do intervalo QTc e por uma melhoria do relaxamento diastólico num estudo aberto de 5 doentes com síndrome de QT longo (LQT3 com mutação genética SCN5A  †KPQ)

Estes efeitos não dependem de alterações na frequência cardíaca, pressão arterial ou vasodilatação.

Efeitos farmacodinâmicos

Efeitos hemodinâmicos Em estudos controlados, observou-se uma diminuição mínima da frequência cardíaca média (< 2 batimentos por minuto) e da pressão arterial sistólica média (< 3 mm Hg) em doentes tratados com ranolazina em monoterapia ou em associação com outros medicamentos antianginosos.

Efeitos electrocardiográficos: Aumentos relacionados com a Dose e a concentração plasmática no intervalo QTc (cerca de 6 mseg com 1000 mg duas vezes por dia), reduções na amplitude da onda T e, em alguns casos, ondas t entalhadas, foram observados em doentes tratados com Caroza. Pensa-se que estes efeitos da ranolazina no electrocardiograma de superfície resultam da inibição da Corrente de potássio retificante rápida, que prolonga o potencial de Acção ventricular, e da inibição da Corrente de sódio tardia, que encurta o potencial de Acção ventricular.. Uma análise populacional de dados combinados de 1308 doentes e voluntários saudáveis demonstrou um aumento médio do QTc em relação ao valor basal de 2.4 mseg por 1000 ng/ml concentração plasmática de ranolazina. Este valor é consistente com os dados de estudos clínicos principais, nos quais as alterações médias do QTcF (correcção Fridericia) após doses de 500 e 750 mg duas vezes ao dia foram de 1.9 e 4.9 mseg, respectivamente. O declive é maior em doentes com compromisso hepático clinicamente significativo.

Em um grande estudo de resultados (MERLIN-TIMI 36) em 6,560 pacientes com UA/NSTEMI ACS, não houve diferença entre Caroza e placebo no risco de mortalidade por todas as causas (risco relativo de ranolazine:placebo 0.99), morte súbita cardíaca (risco relativo de ranolazine:placebo 0.87), ou a frequência de sintomático documentado arritmias cardíacas (3.0% versus 3.1%).

Não foram observados efeitos proarrítmicos em 3162 doentes tratados com Caroza com base na monitorização Holter de 7 dias no estudo MERLIN-TIMI 36. Houve uma incidência significativamente menor de arritmias em doentes tratados com Caroza (80%) versus placebo (87%), incluindo taquicardia ventricular > 8 batimentos (5% versus 8%).

Eficácia clínica e segurança: Estudos clínicos demonstraram a eficácia e segurança de Caroza no tratamento de doentes com angina crónica, quer isoladamente quer quando o benefício de outros medicamentos antianginosos foi sub-óptimo.

No estudo principal, CARISA, Caroza foi adicionado ao tratamento com 50 mg de atenolol uma vez por dia, 5 mg de amlodipina uma vez por dia ou 180 mg de diltiazem uma vez por dia. Oitocentos e vinte e três doentes (23% mulheres) foram aleatorizados para receber 12 semanas de tratamento com 750 mg de Caroza duas vezes por dia, 1000 mg duas vezes por dia, ou placebo. Caroza demonstrou maior eficácia do que o placebo no prolongamento do tempo de exercício no vale às 12 semanas para ambas as doses estudadas quando utilizadas como terapêutica adjuvante. No entanto, não houve diferença na duração do exercício entre as duas doses (24 segundos em comparação com placebo, p ≠0, 03).

Caroza resultou em reduções significativas no número de crises anginosas por semana e no consumo de nitroglicerina de curta acção em comparação com o placebo. Não se desenvolveu tolerância à ranolazina durante o tratamento e não se observou um aumento rebound das crises de angina após interrupção abrupta.

A melhoria na duração do exercício nas mulheres foi de cerca de 33% da melhoria nos homens com a dose de 1000 mg duas vezes por dia. No entanto, homens e mulheres tiveram reduções semelhantes na frequência de crises anginosas e no consumo de nitroglicerina. Dados os efeitos secundários dependentes da dose e eficácia similar com 750 e 1000 mg duas vezes por dia, recomenda-se uma dose máxima de 750 mg duas vezes por dia.

Num segundo estudo, ERICA, Caroza foi adicionado ao tratamento com 10 mg de amlodipina uma vez por dia (a dose máxima marcada).). Quinhentos e sessenta e cinco pacientes foram randomizados para receber uma dose inicial de Caroza 500 mg duas vezes ao dia ou placebo durante 1 semana, seguido por 6 semanas de tratamento com Caroza 1000 mg duas vezes ao dia ou placebo, além de tratamento concomitante com amlodipine 10 mg uma vez por dia. Além disso, 45% da população do estudo também recebeu nitratos de longa duração. Caroza resultou em reduções significativas no número de ataques de angina por semana (p = 0.028) e consumo de nitroglicerina de acção rápida( p = 0.014) comparativamente ao placebo. Tanto o número médio de crises anginosas como os comprimidos de nitroglicerina consumidos diminuíram cerca de um por semana..

No estudo principal de determinação da dose, MARISA, a ranolazina foi utilizada em monoterapia.. Cento e noventa e um doentes foram aleatorizados para tratamento com 500 mg de Caroza duas vezes por dia, 1000 mg duas vezes por dia, 1500 mg duas vezes por dia e placebo correspondente, cada um durante 1 semana num desenho transversal.. Caroza foi significativamente superior ao placebo no prolongamento do tempo de exercício, tempo para angina e tempo para depressão do segmento ST de 1 mm em todas as doses estudadas com uma relação dose-resposta observada. A melhoria da duração do exercício foi estatisticamente significativa em comparação com o placebo para as três doses de ranolazina de 24 segundos com 500 mg duas vezes ao dia até 46 segundos com 1500 mg duas vezes ao dia, mostrando uma resposta relacionada com a dose. Neste estudo, a duração do exercício foi mais longa no grupo de 1500 mg, no entanto, houve um aumento desproporcional nos efeitos secundários e a dose de 1500 mg não foi mais estudada..

Num grande estudo de resultados (MERLIN-TIMI 36) em 6. 560 doentes com SCA AI/NSTEMI, não houve diferença no risco de mortalidade por todas as causas (risco relativo ranolazina:placebo 0.99), morte cardíaca súbita (risco relativo ranolazina:placebo 0.A frequência de arritmias sintomáticas documentadas (3.0% versus 3.1%) entre o Caroza e o placebo quando adicionado à terapêutica médica padrão (incluindo beta-bloqueadores, bloqueadores dos canais de cálcio, nitratos, agentes anti-plaquetários, medicamentos anti-hipolipemiantes e inibidores da ECA). Aproximadamente metade dos doentes em MERLIN-TIMI 36 tinham antecedentes de angina de peito.. Os resultados mostraram que a duração do exercício foi 31 segundos superior nos doentes com ranolazina versus os doentes com placebo (p = 0.002). O questionário sobre Angina de Seattle mostrou efeitos significativos em várias dimensões, incluindo a frequência da angina (p < 0.001), comparativamente aos doentes tratados com placebo.

Uma pequena proporção de não-caucasianos foi incluída nos estudos clínicos controlados, pelo que não se podem tirar conclusões relativamente ao efeito e segurança em não-caucasianos.

Num ensaio de Fase 3, em dupla ocultação, controlado por placebo, conduzido por um evento (RIVER-PCI) em 2604 doentes com idade >18 anos com história de angina crónica e revascularização incompleta após intervenção coronária percutânea (PCI), Os doentes foram titulados até 1000 mg duas vezes por dia (posologia não aprovada no actual SmPC). Não ocorreram diferenças significativas no objectivo primário composto (tempo até à primeira ocorrência de revascularização motivada por isquémia ou hospitalização motivada por isquémia sem revascularização) no grupo da ranolazina (26.2%) versus o grupo placebo (28.3%), hazard ratio 0.95, 95% IC 0.82-1.10 p = 0.48. O risco de mortalidade por todas as causas, morte CV ou acontecimentos cardiovasculares adversos graves (MACE) e hospitalização por insuficiência cardíaca foi semelhante entre os grupos de tratamento da população total, no entanto, a MACE foi notificada mais frequentemente em doentes > 75 anos tratados com ranolazina em comparação com placebo (17.0% vs 11.3%, respectivamente), além disso verificou-se um aumento numérico em todas as causas de mortalidade em doentes > 75 anos (9.2% vs. 5.1%, p = 0.074).

Após administração oral de Caroza, as concentrações plasmáticas máximas (C_maximo) são tipicamente observados entre 2 e 6 horas. O estado estacionário é geralmente atingido nos 3 dias após a administração de duas doses diárias.

Absorcao: A biodisponibilidade absoluta média da ranolazina após a administração oral de comprimidos de libertação imediata de ranolazina variou entre 35âˆ'50%, com grande variabilidade inter-individual. A exposição ao Caroza aumenta mais do que em proporção à dose. Verificou - se um aumento de 2, 5 a 3 vezes na AUC no estado estacionário, uma vez que a dose foi aumentada de 500 mg para 1000 mg duas vezes por dia. Num estudo farmacocinético em voluntários saudáveis, o estado estacionário C_maximo foi, em média, aproximadamente 1770 (DP 1040) ng/ml e AUC no estado estacionário._0-12 foi, em média, 13 700 ng x H/ml (DP 8290) após uma dose de 500 mg duas vezes ao dia. Os alimentos não afectam a velocidade e a extensão da absorção da ranolazina.

Distribuição: Aproximadamente 62% da ranolazina está ligada às proteínas plasmáticas, principalmente à glicoproteína ácida alfa-1 e fracamente à albumina. O volume médio de distribuição no estado estacionário (V_ss) é cerca de 180 l.

Eliminacao: A ranolazina é eliminada principalmente por metabolismo. Menos de 5% da dose é excretada inalterada na urina e fezes. Após administração oral de uma dose única de 500 mg de [¹⁴C]-ranolazina a indivíduos saudáveis, 73% da radioactividade foi recuperada na urina e 25% nas fezes.

A depuração da ranolazina depende da dose, diminuindo com o aumento da dose. A semi-vida de eliminação é de cerca de 2âˆ'3 horas após a administração intravenosa. A semi-vida terminal no estado estacionário após a administração oral de ranolazina é de cerca de 7 horas, devido à eliminação limitada pela taxa de absorção.

Biotransformação: A ranolazina sofre um metabolismo rápido e extenso. Em adultos jovens saudáveis, a ranolazina representa aproximadamente 13% da radioactividade plasmática após uma dose oral única de 500 mg de ranolazina. [¹⁴- Ranolazina. Foi identificado um grande número de metabolitos no plasma humano (47 metabolitos), na urina (> 100 metabolitos) e nas fezes (25 metabolitos). Foram identificadas catorze vias primárias das quais a o-desmetilação e a N-desalquilação são as mais importantes. In vitro estudos com microssomas hepáticos humanos indicam que a ranolazina é metabolizada principalmente pelo CYP3A4, mas também pelo CYP2D6. Com 500 mg duas vezes ao dia, os indivíduos sem actividade do CYP2D6 (metabolizadores fracos, PM) apresentaram uma AUC 62% superior à dos indivíduos com capacidade de metabolização do CYP2D6 (metabolizadores extensos, EM). A diferença correspondente na dose de 1000 mg duas vezes por dia foi de 25%.

Populações especiais

A influência de vários factores na farmacocinética da ranolazina foi avaliada numa avaliação farmacocinética populacional em 928 doentes com angina e indivíduos saudáveis.

Efeitos sobre o género: O sexo não teve efeito clinicamente relevante nos parâmetros farmacocinéticos.

Doentes idosos: A idade isolada não teve efeito clinicamente relevante nos parâmetros farmacocinéticos. No entanto, os idosos podem apresentar um aumento da exposição à ranolazina devido à diminuição da função renal relacionada com a idade.

Peso: Em comparação com indivíduos com 70 kg de peso, a exposição foi estimada em cerca de 1, 4 vezes maior em indivíduos com 40 kg de peso.

FRANCO: Estima-se que CHF das classes III e IV da NYHA tenha cerca de 1, 3 vezes mais concentrações plasmáticas.

Compromisso Renal: Num estudo que avaliou a influência da função renal na farmacocinética da ranolazina, a AUC da ranolazina foi, em média, 1, 7 a 2 vezes superior em indivíduos com insuficiência renal ligeira, moderada e grave, em comparação com indivíduos com função renal normal. Verificou-se uma grande variabilidade inter-individual na AUC em indivíduos com compromisso renal. A AUC dos metabolitos aumentou com a diminuição da função renal. A AUC de um metabolito farmacologicamente activo da ranolazina aumentou 5 vezes em doentes com compromisso renal grave.

Na análise farmacocinética populacional, estimou-se um aumento de 1, 2 vezes da exposição à ranolazina em indivíduos com insuficiência moderada (depuração da creatinina 40 ml/min). Em indivíduos com insuficiência renal grave (depuração da creatinina 10 - 30 ml/min), estimou-se um aumento de 1, 3 a 1, 8 vezes na exposição à ranolazina.

Não foi avaliada a influência da diálise na farmacocinética da ranolazina.

Hepatica: A farmacocinética da ranolazina foi avaliada em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado. Não existem dados em doentes com insuficiência hepática grave. A AUC da ranolazina não foi afectada em doentes com compromisso hepático ligeiro, mas aumentou 1, 8 vezes em doentes com compromisso hepático moderado. O prolongamento do intervalo QT foi mais pronunciado nestes doentes.

População pediátrica: Os parâmetros farmacocinéticos da ranolazina não foram estudados na população pediátrica (< 18 anos).

Outras preparações cardíacas, código ATC: C01EB18

Não aplicável.

Não existem requisitos especiais.