Ranexa

Os pacientes devem receber o suplemento de embalagem Ranexa e o cartão de alerta do paciente e ser instruídos a apresentar sua lista de alerta e medicação ao paciente sempre que você visitar.

Dosagem

Ranexa está disponível em comprimidos retardados de 375 mg, 500 mg e 750 mg.

Adultos: a dose inicial recomendada de Ranexa é de 375 mg duas vezes ao dia. Após 2-4 semanas, a dose deve ser titulada para 500 mg duas vezes ao dia e, dependendo da resposta do paciente, titulada para uma dose máxima recomendada de 750 mg duas vezes ao dia.

Se um paciente tiver efeitos colaterais relacionados ao tratamento (por exemplo,. tonturas, náuseas ou vômitos), Ranexa pode precisar ser rebaixado para 500 mg ou 375 mg duas vezes ao dia. Se os sintomas não desaparecerem após a redução da dose, o tratamento deve ser interrompido.

Tratamento simultâneo com inibidores da CYP3A4 e da glicoproteína P (P-gp): Recomenda-se uma titulação cuidadosa da dose em pacientes tratados com inibidores moderados do CYP3A4 (por exemplo,. inibidores de diltiazem, fluconazol, eritromicina) ou P-gp (por exemplo,. verapamil, ciclosporina).

A administração simultânea de inibidores potentes do CYP3A4 é contra-indicada.

Compromisso renal: Recomenda-se uma titulação cuidadosa da dose em pacientes com insuficiência renal leve a moderada (depuração da creatinina 30-80 ml / min). Ranexa está contra-indicado em pacientes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina <30 ml / min).

disfunção hepática: Recomenda-se uma titulação cuidadosa da dose em pacientes com disfunção hepática leve. Ranexa está contra-indicado em pacientes com disfunção hepática moderada ou grave.

Mais velho: A dosistitração em idosos deve ser exercida com cautela. As pessoas mais velhas podem ter aumentado a exposição à ranolazina devido à diminuição da função renal relacionada à idade. A incidência de eventos adversos foi maior em idosos.

Peso leve: a incidência de eventos adversos foi maior em pacientes com baixo peso (â ‰ ¤ 60 kg). A dosistitração em pacientes com baixo peso deve ser exercida com cautela.

Insuficiência Cardíaca Congestiva (ICC): A dosistitração em pacientes com ICC moderada a grave (classe III-IV da NYHA) deve ser exercida com cautela.

População pediátrica

A segurança e eficácia do Ranexa em crianças menores de 18 anos não foram estabelecidas.

Não há dados disponíveis

Método de aplicação

Os comprimidos de Ranexa devem ser engolidos inteiros e não esmagados, quebrados ou mastigados. Eles podem ser tomados com ou sem alimentos.

Efeitos de outros medicamentos na ranolazina

CYP3A4 - ou inibidores da gp-P: A ranolazina é um substrato do citocromo CYP3A4. Os inibidores do CYP3A4 aumentam as concentrações plasmáticas de ranolazina. O potencial para eventos adversos relacionados à dose (por exemplo,. náusea, tontura) também pode aumentar com o aumento das concentrações plasmáticas. O tratamento concomitante com cetoconazol 200 mg duas vezes ao dia aumentou o auc da ranolazina em 3,0 - 3,9 vezes durante o tratamento com ranolazina. Combinação de ranolazina com inibidores potentes do CYP3A4 (por exemplo,. Itraconazol, cetoconazol, voriconazol, posaconazol, inibidores da protease do HIV, claritromicina, telitromicina, nefazodona) é contra-indicado. O suco de toranja também é um potente inibidor do CYP3A4.

O diltiazem (180 a 360 mg uma vez ao dia), um inibidor moderadamente potente do CYP3A4, causa aumentos dependentes da dose nas concentrações médias de ranolazina no estado estacionário de 1,5 a 2,4 vezes. Recomenda-se uma titulação cuidadosa da dose de Ranexa em pacientes tratados com diltiazem e outros inibidores moderadamente potentes do CYP3A4 (por exemplo,. eritromicina, fluconazol). Pode ser necessária uma detitração de Ranexa.

A ranolazina é um substrato para P-gp. Inibidores de P-gp (por exemplo,. ciclosporina, verapamil) aumentam os níveis plasmáticos de ranolazina. O verapamil (120 mg três vezes ao dia) aumenta as concentrações no estado estacionário da ranolazina em 2,2 vezes. Recomenda-se uma titulação cuidadosa da dose de runexa em pacientes tratados com inibidores da gp-P. Pode ser necessária uma detitração de Ranexa.

Indutores do CYP3A4: A rifampicina (600 mg uma vez ao dia) reduz as concentrações no estado estacionário da ranolazina em cerca de 95%. O tratamento com Ranexa deve ser evitado durante a administração de indutores do CYP3A4 (por exemplo,. rifampicina, fenitoína, fenobarbital, carbamazepina, St. Erva de John).

Inibidores do CYP2D6: A ranolazina é parcialmente metabolizada pelo CYP2D6; portanto, inibidores dessa enzima podem aumentar as concentrações plasmáticas de ranolazina. O potente inibidor do CYP2D6 paroxetina aumentou as concentrações plasmáticas no estado estacionário de ranolazina 1000 mg duas vezes ao dia em 1,2 vezes na dose de 20 mg uma vez ao dia. Não é necessário ajuste da dose. Na dose de 500 mg duas vezes ao dia, a administração concomitante de um potente inibidor do CYP2D6 pode levar a um aumento na AUC da ranolazina de aproximadamente 62%.

Efeitos da ranolazina em outros medicamentos

A ranolazina é um inibidor moderado a potente da gp-P e um inibidor leve do CYP3A4 e pode aumentar as concentrações plasmáticas de substratos da gp-P ou CYP3A4. A distribuição tecidual de medicamentos transportados por P-gp pode ser aumentada.

Um ajuste da dose de substratos sensíveis do CYP3A4 (por exemplo,. substratos de sinvastatina, lovastatina) e CYP3A4 com uma faixa terapêutica estreita (por exemplo,. ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus) pode ser necessário porque o RANEXA pode aumentar as concentrações plasmáticas desses medicamentos .

Os dados disponíveis sugerem que a ranolazina é um inibidor leve do CYP2D6. Ranexa 750 mg duas vezes ao dia aumentou as concentrações plasmáticas de metoprolol 1,8 vezes. Portanto, exposição ao metoprolol ou outros substratos do CYP2D6 (por exemplo,. propafenona e flecainida ou, em menor grau, antidepressivos tricíclicos e antipsicóticos) podem ser aumentados durante o uso concomitante com Ranexa, e doses mais baixas desses medicamentos podem ser necessárias.

O potencial de inibir o CYP2B6 não foi avaliado. Deve-se ter cuidado quando usado concomitantemente com substratos do CYP2B6 (por exemplo,. bupropiona, efavirenz, ciclofosfamida).

Digoxina: com o uso simultâneo de runexa e digoxina, foi relatado um aumento nas concentrações plasmáticas de digoxina em 1,5 vezes. Portanto, os níveis de digoxina devem ser monitorados após o início e o fim da terapia com Ranexa.

Simvastatina: O metabolismo e a depuração da sinvastatina são fortemente dependentes do CYP3A4. Ranexa 1000 mg duas vezes ao dia aumentou as concentrações plasmáticas de sinvastatina lactona, ácido sinvastatinico cerca de duas vezes. A rabdomiólise tem sido associada a altas doses de sinvastatina, e foram observados casos de rabdomiólise em pacientes que receberam runexa e sinvastatina na experiência pós-comercialização. Limite a dose de sinvastatina a 20 mg uma vez ao dia em pacientes que tomam qualquer dose de Ranexa.

Atorvastatina: Ranexa 1000 mg duas vezes ao dia aumentou a Cmax e a AUC da atorvastatina 80 mg uma vez ao dia em 1,4 ou. 1,3 vezes e alterou a Cmax e a AUC dos metabólitos da atorvastatina em menos de 35%. Um limite de dose de atorvastatina e monitoramento clínico adequado podem ser considerados ao tomar Ranexa.

Um limite de dose para outras estatinas metabolizadas pelo CYP3A4 (por exemplo,. lovastatina) pode ser considerado ao tomar Ranexa.

Tacrolimus, ciclosporina, sirolimus, everolimus: Concentrações plasmáticas elevadas de tacrolimus, um substrato do CYP3A4, foram observadas em pacientes após administração de ranolazina. Recomenda-se monitorar os níveis sanguíneos de tacrolimus enquanto administra runexa e tacrolimus e ajustar a dose de tacrolimus de acordo. Isso também é recomendado para outros substratos do CYP3A4 com uma faixa terapêutica estreita (por exemplo,. ciclosporina, sirolimus, everolimus).

Medicamentos transportados pelo Organic Cation Transporter-2 (OCT2): exposição plasmática de metformina (1000 mg duas vezes ao dia) aumentou 1,4 e 1,8 vezes 500 mg e 1000 mg duas vezes ao dia em pacientes com mellitus tipo - 2-diabetes quando administrados com RANEXA. Exposição a outros substratos da OCT2, incluindo, entre outros, pindolol e vareniclina, pode ser afetado em uma extensão semelhante.

Existe um risco teórico de que o tratamento concomitante de ranolazina com outros medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QTc possa levar à interação farmacodinâmica e aumentar o risco potencial de arritmias ventriculares. Exemplos de tais drogas são certos anti-histamínicos (por exemplo,. terfenadina, atemizol, mizolastina), certos antiarrítmicos (por exemplo,. quinidina, disopiramida, procainamida), eritromicina e antidepressivos tricíclicos (por exemplo,. imipramina, doxepina, amitriptilina).

Os efeitos adversos em pacientes que recebem runexa são geralmente leves a moderados e geralmente se desenvolvem nas primeiras 2 semanas de tratamento. Estes foram relatados durante o programa de desenvolvimento clínico da fase 3, no qual um total de 1.030 pacientes tratados com Ranexa participaram com angina de peito crônica.

Os eventos adversos que podem estar pelo menos relacionados ao tratamento estão listados abaixo por sistema corporal, classe de órgãos e frequência absoluta. As frequências são definidas como muito comuns (> 1/10), comuns (> 1/100 a <1/10), incomuns (> 1/1, 000 a <1/100), raras (> 1/10, 000 - <1 / 1.000) e muito raros (<1 / 10,00.

Metabolismo e distúrbios nutricionais

Incomum: Anorexia, diminuição do apetite, desidratação.

Raramente: Hiponatremia

Distúrbios psiquiátricos

Incomum: Ansiedade, insônia, estado de confusão, alucinação.

Raramente: Desorientação.

Distúrbios do sistema nervoso

Comum: Tontura, dor de cabeça.

Incomum: Letargia, síncope, hipoestesia, sonolência, tremor, má postura, parestesia.

Raramente: Amnésia, nível depressivo de consciência, perda de consciência, distúrbios de coordenação, distúrbios da marcha, parosmia.

Distúrbios oculares

Incomum: veja visão turva, problemas de visão, diplopia.

Distúrbios do ouvido e do labirinto

Incomum: Tontura, zumbido.

Raramente: Distúrbios auditivos.

Doenças vasculares

Incomum: rubor quente, hipotensão.

Raramente: frio periférico, hipotensão ortostática.

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais

Incomum: Dispnéia, tosse, epistaxe.

Raramente: Pescoço, aperto.

Distúrbios gastrointestinais

Comum: Obstipação, vômito, náusea.

Incomum: Dor abdominal, boca seca, dispepsia, flatulência, dor de estômago.

Raramente: Pancreatite, duodenite erosiva, hipestesia oral.

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Incomum: prurido, hiper-hidrose.

Raramente: Angioedema, dermatite alérgica, urticária, suor frio, erupção cutânea.

Doenças do sistema músculo-esquelético e tecido conjuntivo

Incomum: Dor na extremidade, cãibras musculares, inchaço das articulações, fraqueza muscular.

Distúrbios renais e urinários

Incomum: Disúria, hematúria, cromatúria.

Raramente: insuficiência renal aguda, retenção urinária.

Sistema reprodutivo e distúrbios da mama

Raramente: disfunção erétil.

Perturbações e condições gerais no local da administração

Comum: Astenia.

Incomum: Fadiga, edema periférico.

Investigações

Incomum: aumento da creatinina no sangue, aumento da uréia no sangue, intervalo prolongado corrigido pelo Qt, aumento da contagem de plaquetas ou número de glóbulos brancos, diminuição do peso.

Raramente: aumento dos níveis de enzimas hepáticas.

O perfil indesejável do evento foi geralmente semelhante no estudo MERLIN-TIMI 36. Este estudo de longo prazo também relatou insuficiência renal aguda com uma incidência inferior a 1% em pacientes com placebo e ranolazina. Revisões em pacientes, naqueles tratados com outros medicamentos antianginais, Por exemplo, pacientes com diabetes, Insuficiência cardíaca das classes I e II ou doença respiratória obstrutiva, um risco maior de eventos adversos pode ser considerado, confirmado, que essas condições não foram associadas a aumentos clinicamente significativos na incidência de eventos adversos.

Foi observada uma incidência aumentada de eventos adversos em pacientes tratados com ranolazina no estudo RIVER-PCI, em que pacientes com revascularização incompleta após a ranolazina PCI receberam até 1000 mg duas vezes ao dia ou placebo por aproximadamente 70 semanas. Neste estudo, houve uma taxa de notificação mais alta para insuficiência cardíaca congestiva no grupo ranolaz (2,2% vs 1,0% no grupo placebo). Além disso, um ataque isquêmico temporário foi mais comum em pacientes tratados com ranolazina 1000 mg duas vezes ao dia do que no placebo (1,0% vs. 0,2%); no entanto, a incidência de acidente vascular cerebral foi semelhante entre os grupos de tratamento (ranolazina 1,7% versus placebo 1,5%).

idosos, disfunção renal e peso leve: em geral, eventos adversos foram mais comuns em idosos e pacientes com insuficiência renal; no entanto, a natureza dos eventos nesses subgrupos foi semelhante à da população em geral. Dos eventos mais comumente relatados, os seguintes eventos ocorreram com mais frequência em pacientes idosos (> 75 anos) com runexa (frequência corrigida por placebo) do que em pacientes mais jovens (<75 anos): constipação (8% versus 5%), náusea ( 6% versus 3%), hipotensão (5% versus 1%) e vômito (4% versus.

Em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada (depuração da creatinina> 30-80 ml / min) em comparação com pacientes com função renal normal (depuração da creatinina> 80 ml / min), os eventos mais frequentemente relatados e sua frequência corrigida por placebo contêm: constipação (8% versus 4%), tontura (7%).

Geralmente, o tipo e a frequência dos efeitos colaterais foram semelhantes, em pacientes com baixo peso corporal (60 kg) foram relatados, os de pacientes com maior peso (> 60 kg) Contudo, a frequência corrigida por placebo dos seguintes eventos adversos comuns foi maior com baixo peso corporal do que em pacientes mais graves: náusea (14% versus 2%) Vômito (6% versus 1%) e hipotensão (4% versus 2%).

Achados laboratoriais: Pequenos aumentos clinicamente insignificantes e reversíveis nos níveis séricos de creatinina foram observados em voluntários saudáveis e pacientes tratados com runexa. Não houve toxicidade renal associada a esses achados. Um estudo da função renal em voluntários saudáveis mostrou uma redução na depuração da creatinina sem alterar a taxa de filtração glomerular de acordo com a inibição da secreção tubular renal de creatinina.

Notificação de efeitos colaterais suspeitos

É importante relatar efeitos colaterais suspeitos após a aprovação do medicamento. Permite o monitoramento contínuo da relação benefício-risco do medicamento. Solicita-se aos profissionais de saúde que relatem efeitos colaterais suspeitos através do sistema Yellow Card.

Site: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Grupo farmacoterapêutico: Outras preparações cardíacas, código ATC: C01EB18

Mecanismo de ação: o mecanismo de ação da ranolazina é amplamente desconhecido. A ranolazina pode ter alguns efeitos antianginais inibindo o fluxo tardio de sódio nas células cardíacas. Isso reduz o acúmulo intracelular de sódio e, consequentemente, reduz a sobrecarga intracelular de cálcio. Considera-se que a ranolazina reduz esses desequilíbrios iônicos intracelulares durante a isquemia através de seus efeitos na redução do fluxo tardio de sódio. Espera-se que essa redução na sobrecarga celular de cálcio melhore o relaxamento do miocárdio, reduzindo assim a rigidez diastólica do ventrículo esquerdo. As indicações clínicas de inibição do fluxo tardio de sódio pela ranolazina são fornecidas por uma redução significativa no intervalo QTc e uma melhora no relaxamento diastólico em um estudo aberto com 5 pacientes com uma síndrome QT longa (LQT3 com a mutação do gene SCN5A KPQ) .

Esses efeitos não dependem de alterações na freqüência cardíaca, pressão arterial ou vasodilatação.

Efeitos farmacodinâmicos

Efeitos hemodinâmicos: Foi observada diminuição mínima na freqüência cardíaca média (<2 batimentos por minuto) e pressão arterial sistólica média (<3 mm Hg) em pacientes tratados com ranolazina em estudos controlados isoladamente ou em combinação com outros medicamentos antianginais.

Efeitos eletrocardiográficos: Aumentos relacionados à dose e concentração plasmática no intervalo QTc (aproximadamente 6 ms a 1000 mg duas vezes ao dia), redução A amplitude da onda T e, em alguns casos, ondas T entalhadas foram observadas em pacientes tratados com Ranexa. Acredita-se que esses efeitos da ranolazina no eletrocardiograma de superfície sejam devidos à inibição do fluxo de potássio que retifica rapidamente, que aumenta o potencial de ação ventricular e à inibição do fluxo de sódio tardio, que reduz o potencial de ação ventricular. Uma análise populacional de dados combinados de 1.308 pacientes e voluntários saudáveis mostrou um aumento médio no QTc em comparação com o valor basal de 2,4 ms por 1000 ng / ml de concentração plasmática de ranolazina. Esse valor está alinhado com os dados de estudos clínicos centrais, nos quais as alterações médias em comparação com o valor basal no QTcF (correção de frenericias) após doses de 500 e 750 mg foram 1 duas vezes ao dia.9 e 4,9 ms, ou.. A inclinação é maior em pacientes com disfunção hepática clinicamente significativa.

Em um estudo de grandes resultados (MERLIN-TIMI 36) em 6.560 pacientes com UA / NSTEMI ACS, não houve diferença entre runexa e placebo no risco de mortalidade geral (runolazina de risco relativo: placebo 0,99), morte cardíaca súbita (runolazina de risco relativo: frequência placebo 0,87) ou o.

No estudo MERLIN-TIMI 36, não foram observados efeitos proarrítmicos em 3.162 pacientes tratados com Ranexa com base no monitoramento do santo de 7 dias. Houve uma incidência significativamente menor de arritmias em pacientes tratados com runexa (80%) em comparação com placebo (87%), incluindo taquicardia ventricular> 8 batimentos (5% versus 8%).

Eficácia e segurança clínicas: Estudos clínicos demonstraram a eficácia e segurança de Ranexa no tratamento de pacientes com angina de peito crônica isoladamente ou ao usar outros medicamentos antianginais foi subótimo.

No estudo CARISA relevante para aprovação, Ranexa, foi adicionado tratamento com atenolol 50 mg uma vez ao dia, amlodipina 5 mg uma vez ao dia ou diltiazem 180 mg uma vez ao dia. Oitocentos e vinte e três pacientes (23% mulheres) receberam aleatoriamente 12 semanas de tratamento com Ranexa 750 mg duas vezes ao dia, 1000 mg duas vezes ao dia ou placebo. Ranexa foi mais eficaz que o placebo na extensão do tempo de treinamento em 12 semanas para ambas as doses que foram examinadas quando usadas como terapia adicional. No entanto, não houve diferença na duração do treinamento entre as duas doses (24 segundos em comparação ao placebo; p â ‰¤ 0,03).

Ranexa resultou em uma diminuição significativa no número de ataques de angina por semana e no consumo de nitroglicerina de ação curta em comparação ao placebo. A tolerância à ranolazina não se desenvolveu durante o tratamento e não foi observado um aumento rebote nos ataques de angina após uma descontinuação abrupta.

Melhorar a duração do treinamento em mulheres traiu cerca de 33% da melhora em homens na dose duas vezes ao dia de 1000 mg. No entanto, homens e mulheres tiveram uma diminuição semelhante na frequência de ataques de angina e uso de nitroglicerina. Dados os efeitos colaterais relacionados à dose e eficácia semelhante em 750 e 1000 mg duas vezes ao dia, recomenda-se uma dose máxima de 750 mg duas vezes ao dia.

Num segundo estudo, ERICA, Ranexa, 10 mg foram adicionados ao tratamento com amlodipina uma vez por dia (a dose máxima marcada)). Quinhentos e sessenta e cinco pacientes receberam aleatoriamente uma dose inicial de Ranexa 500 mg duas vezes ao dia ou placebo por 1 semana, seguidos por 6 semanas de tratamento com Ranexa 1000 mg duas vezes ao dia ou placebo, além de tratamento simultâneo com amlodipina 10 mg uma vez ao dia. Além disso, 45% da população estudada também recebeu nitratos de ação prolongada. Ranexa resultou em uma diminuição significativa no número de ataques de angina por semana (p = 0, 0,028) e no consumo de nitroglicerina de ação curta (p = 0,014) em comparação ao placebo. O número médio de ataques de angina e os comprimidos de nitroglicerina consumidos diminuíram cerca de um por semana.

No estudo principal de determinação da dose MARISA, a ranolazina foi usada como monoterapia. Cento e noventa e um pacientes foram randomizados para Ranexa 500 mg duas vezes ao dia, 1000 mg duas vezes ao dia, 1500 mg duas vezes ao dia e um placebo adequado por 1 semana cada em um projeto de cruzamento. Ranexa foi significativamente superior ao placebo na extensão do tempo de treinamento, do tempo à angina de peito e do tempo à depressão do segmento ST de 1 mm em todas as doses que foram examinadas com uma relação dose-resposta observada. A melhora na duração do treinamento foi estatisticamente significativa em comparação com o placebo nas três doses de ranolazina, de 24 segundos a 500 mg duas vezes ao dia a 46 segundos a 1500 mg duas vezes ao dia, o que mostrou resposta dependente da dose. Neste estudo, a duração do treinamento foi mais longa no grupo de 1500 mg; no entanto, houve um aumento desproporcional nos efeitos colaterais e a dose de 1500 mg não foi mais investigada.

Em um grande estudo de resultados (MERLIM-TIMI 36) em 6.560 pacientes com UA / NSTEMI ACS, não houve diferença no risco de mortalidade geral (risco relativo ranolazina: placebo 0,99) morte cardíaca súbita (risco relativo ranolazina: placebo 0,87) ou a frequência de arritmias documentadas sintomáticas (3,0% versus 3,1%) entre runexa e placebo quando adicionado à terapia médica padrão (incluindo betabloqueadores, Bloqueador de canal de cálcio, Nitratos, Inibidores da agregação plaquetária, medicamentos hipolipemiantes e inibidores da ECA). Cerca de metade dos pacientes em MERLIN-TIMI 36 tinha histórico de angina. Os resultados mostraram que a duração do treinamento em pacientes com ranolazina foi 31 segundos maior que em pacientes com placebo (p = 0,002). O questionário Seattle Angina mostrou efeitos significativos em várias dimensões, incluindo frequência de angina (p <0,001) em comparação com pacientes tratados com placebo.

Uma pequena proporção dos não caucasianos foi incluída nos estudos clínicos controlados, portanto, não é possível tirar conclusões sobre os efeitos e a segurança dos não caucasianos.

Em uma fase 3, duplo-cego, controlado por placebo, estudo controlado por eventos (PICRIO) em 2604 pacientes com idade> 18 anos com histórico de angina de peito crônica e revascularização incompleta após intervenção coronária percutânea (PCI) os pacientes não foram admitidos duas vezes ao dia a 1000 mg (D. No grupo de ranolazing, não houve diferença significativa no endpoint primário composto (tempo até a primeira ocorrência de revascularização isquêmica ou hospitalização isquêmica sem revascularização) (26,2%) comparado ao grupo placebo (28,3%) relação de condução 0,95, IC 95% 0,82-1. O risco de mortalidade, Morte por CV ou eventos cardiovasculares adversos graves (MACE) e a hospitalização por insuficiência cardíaca foi semelhante entre os grupos de tratamento na população total; em pacientes> 75 anos, tratado com ranolazina, Contudo, MACE foi relatado com mais frequência que o placebo (17,0% vs 11,3%) houve também um aumento numérico em todas as causas de mortalidade em pacientes> 75 anos (9,2% vs. 5,1%, p = 0, 0,074).

Após administração oral de runexa, concentrações plasmáticas máximas (C_Máx) observado entre 2 e 6 horas. O estado estacionário é geralmente atingido dentro de 3 dias após a administração duas vezes ao dia.

Absorção: A biodisponibilidade absoluta média da ranolazina após administração oral de comprimidos de ranolazina com liberação imediata foi entre 35 e 50%, com grande variabilidade interindividual. A exposição ao Ranexa aumenta mais do que proporcionalmente à dose. Houve um aumento de 2,5 a 3 vezes na AUC do paciente, pois a dose foi aumentada de 500 mg para 1000 mg duas vezes ao dia. Num estudo farmacocinético em voluntários saudáveis, fraude no paciente C_Máx em média, cerca de 1770 (DP 1040) ng / ml e a AUC estacionária_0-12 em média 13.700 (DP 8290) ng x h / ml após uma dose de 500 mg duas vezes ao dia. Os alimentos não afetam a velocidade e extensão da absorção da ranolazina.

Distribuição: Cerca de 62% da ranolazina estão ligadas às proteínas plasmáticas, principalmente à glicoproteína ácida alfa-1 e fraca à albumina. O volume estacionário médio de distribuição (V_ss) é cerca de 180 L .

Eliminação: A ranolazina é principalmente eliminada pelo metabolismo. Menos de 5% da dose é excretada inalterada na urina e nas fezes. Após administração oral de uma dose única de 500 mg [₁₄C] a ranolazina em voluntários saudáveis recuperou 73% da radioatividade na urina e 25% nas fezes.

A depuração da ranolazina depende da dose e diminui com o aumento da dose. A meia-vida de eliminação é de aproximadamente 2 horas após a administração intravenosa. A meia-vida terminal em estado estacionário após administração oral de ranolazina é de aproximadamente 7 horas devido à eliminação limitada da taxa de absorção.

Biotransformação: A ranolazina está sujeita a um metabolismo rápido e extenso. Em meninos saudáveis adultos, ranolazina após uma dose oral única de 500 mg de [₁₄C] -ranolazina cerca de 13% da radioatividade no plasma. Um grande número de metabólitos foi encontrado no plasma humano (47 metabólitos), urina (> 100 metabólitos) e fezes (25 metabólitos). Quatorze rotas primárias foram identificadas, das quais a desmetilação O e a N-desalquilação são mais importantes. in vitro Estudos com microssomas hepáticos humanos mostram que a ranolazina é metabolizada principalmente pelo CYP3A4, mas também pelo CYP2D6. Com 500 mg duas vezes ao dia, indivíduos sem atividade do CYP2D6 (metabolizadores fracos, MP) apresentaram uma AUC 62% maior do que indivíduos com capacidade de metabolismo do CYP2D6 (metabolizadores extensos, EM). A diferença correspondente na dose de 1000 mg duas vezes ao dia foi de 25%.

Grupos especiais de pacientes

A influência de vários fatores na farmacocinética da ranolazina foi avaliada Avaliação farmacocinética da população em 928 pacientes com angina e voluntários saudáveis.

Efeitos de gênero: o sexo não teve efeito clinicamente relevante nos parâmetros farmacocinéticos.

Pacientes idosos: a idade sozinha não teve efeito clinicamente relevante nos parâmetros farmacocinéticos. No entanto, as pessoas mais velhas podem ter aumentado a exposição à ranolazina devido a uma diminuição da função renal relacionada à idade.

Peso corporal: Comparada a indivíduos com peso de 70 kg, a exposição em indivíduos com peso de 40 kg foi estimada em 1,4 vezes.

CHF: Estima-se que as classes III e IV da NYHA apresentassem concentrações plasmáticas aproximadamente 1,3 vezes maiores.

Compromisso renal: Em um estudo que avaliou a influência da função renal na farmacocinética da ranolazina, a AUC da ranolazina foi em média 1, 7 a 2 vezes maior em pacientes com insuficiência renal leve, moderada e grave do que em pacientes com função renal normal. Houve uma grande variabilidade interindividual na AUC em pacientes com insuficiência renal. A AUC do metabolito aumentou com a diminuição da função renal. A AUC de um metabolito farmacologicamente ativo da ranolazina aumentou cinco vezes em pacientes com insuficiência renal grave.

Na análise da população farmacocinética, foi estimado um aumento de 1,2 vezes na exposição à ranolazina em indivíduos com comprometimento moderado (depuração da creatinina de 40 ml / min). Um aumento de 1,3 a 1,8 vezes na exposição à ranolazina foi estimado em pacientes com insuficiência renal grave (creatinina - depuração 10-30 ml / min).

A influência da diálise na farmacocinética da ranolazina não foi estudada.

disfunção hepática: A farmacocinética da ranolazina foi estudada em pacientes com disfunção hepática leve ou moderada. Não há dados em pacientes com disfunção hepática grave. A AUC da ranolazina não foi afetada em pacientes com disfunção hepática leve, mas aumentou 1,8 vezes em pacientes com insuficiência moderada. O prolongamento do intervalo Qt foi mais pronunciado nesses pacientes.

População pediátrica: os parâmetros farmacocinéticos da ranolazina não foram examinados na população pediátrica (<18 anos).

Excipientes para todos os comprimidos de libertação prolongada de ranolazina:

Cera de carnaúba

Hipromelose

Estearato de magnésio

Copolímero de acrilato de etila e ácido metacrílico (1: 1)

Celulose microcristalina

Hidróxido de sódio

Dióxido de titânio

Auxiliares adicionais para 375 mg comprimido:

Macrogol

Polissorbato 80

Azul # 2 / Lago de alumínio índigo carmim (E132)

Auxiliares adicionais para 500 mg comprimido:

Macrogol

Parte de álcool polivinílico hidrolisada

Amarelo de óxido de ferro (E172)

Vermelho de óxido de ferro (E172)

Talco

Auxiliares adicionais para 750 mg comprimido:

Triacetato de glicerol

Lactose monohidratada

Azul # 1 / Azul brilhante FCF Alumínio Lake (E133) e Amarelo # 5 / Tartrazine Aluminium Lake (E102)

Ranexa 375 mg comprimidos de libertação prolongada :

EU / 1/08/462/001 60 comprimidos em blister

EU / 1/08/462/002 60 comprimidos no frasco

EU / 1/08/462/007 30 comprimidos em blister

EU / 1/08/462/008 100 comprimidos em blister

Ranexa 500 mg comprimidos retardados :

EU / 1/08/462/003 60 comprimidos em blister

EU / 1/08/462/004 60 comprimidos no frasco

EU / 1/08/462/009 30 comprimidos em blister

EU / 1/08/462/010 100 comprimidos em blister

Ranexa 750 mg comprimidos retardados :

EU / 1/08/462/005 60 comprimidos em blister

EU / 1/08/462/006 60 comprimidos no frasco

EU / 1/08/462/011 30 comprimidos em blister

EU / 1/08/462/012 100 comprimidos em blister