Ranozex

Excipientes / Ingredientes Inativos: Cada comprimido contém 0,04 mg de corante azo E102 e 12,0 mg de lactose monohidratada.

Excipientes para todos os comprimidos de liberação prolongada Ranozex : Cera de carnaúba, hipromelose, estearato de magnésio, copolímero de ácido metacrílico-etil acrilato (1: 1), celulose microcristalina, hidróxido de sódio, dióxido de titânio.

Excipientes adicionais para 375 mg de comprimido : Macrogol, polissorbato 80, azul # 2 / índigo carmim Lago de alumínio (E132).

Excipientes adicionais para 500 mg de comprimido : Macrogol, parte de álcool polivinílico hidrolisada, óxido de ferro amarelo (E172), óxido de ferro vermelho (E172), talco.

Excipientes adicionais para 750 mg de comprimido : Triacetato de glicerol, lactose monohidratada, azul # 1 / azul brilhante FCF Aluminium Lake (E133) e amarelo # 5 / tartrazina, Aluminium Lake (E102) 0,04 mg, lactose monohidratada 12 mg.

Informações de dosagem

Inicie a dose de Ranozex em 500 mg duas vezes ao dia e aumente para 1000 mg duas vezes ao dia, conforme necessário, com base nos sintomas clínicos. Tome Ranozex com ou sem refeições. Engula os comprimidos de Ranozex inteiros; não esmague, quebre ou mastigue.

A dose diária máxima recomendada de Ranozex é de 1000 mg duas vezes ao dia.

Se faltar uma dose de Ranozex, tome a dose prescrita no próximo horário programado; não duplique a próxima dose.

Modificação de dose

Podem ser necessários ajustes de dose quando Ranozex é tomado em combinação com outros medicamentos. Limite a dose máxima de Ranozex a 500 mg duas vezes ao dia em pacientes com inibidores moderados do CYP3A, como diltiazem, verapamil e eritromicina. O uso de Ranozex com fortes inibidores da CYP3A é contra-indicado. O uso de inibidores da gp-P, como a ciclosporina, pode aumentar a exposição ao Ranozex. Titule Ranozex com base na resposta clínica.

Como fornecido

Formas e forças de dosagem

O Ranozex é fornecido como comprimidos de liberação prolongada revestidos por película, de forma oblonga e nos seguintes pontos fortes :

• Os comprimidos de 500 mg são laranja claro, com GSI500 de um lado
• Os comprimidos de 1000 mg são amarelo pálido, com GSI1000 de um lado

Armazenamento e manuseio

O Ranozex é fornecido como comprimidos de liberação prolongada revestidos por película, de forma oblonga e nos seguintes pontos fortes :

• Os comprimidos de 500 mg são laranja claro, com GSI500 de um lado
• Os comprimidos de 1000 mg são amarelo pálido, com GSI1000 de um lado

Ranozex (Ranozex) comprimidos de libertação prolongada estão disponíveis em :

Armazene os comprimidos de Ranozex a 25 ° C (77 ° F) com excursões permitidas de 15 ° a 30 ° C (59 ° a 86 ° F).

Fabricado para: Gilead Sciences, Inc., Foster City, CA 94404. Revisado: dezembro de 2015

Use Ranozex conforme indicado pelo seu médico. Verifique o rótulo do medicamento para obter instruções exatas sobre a dosagem.

• Tome Ranozex por via oral com ou sem alimentos.
• Engula Ranozex inteiro. Não quebre, esmague ou mastigue antes de engolir.
• Verifique com seu médico antes de comer toranja ou beber suco de toranja enquanto estiver tomando Ranozex.
• Se você perder uma dose de Ranozex, pule a dose e volte ao seu esquema posológico regular. Não tome 2 doses de uma só vez.

Faça ao seu médico qualquer dúvida que possa ter sobre como usar o Ranozex.

Uso: indicações rotuladas

Angina crônica : Tratamento da angina crônica

Nota: De acordo com as diretrizes de ACCF / AHA / ACP / AATS / PCNA / SCAI / STS de 2012 para pacientes com doença cardíaca isquêmica estável, Ranozex pode ser útil quando prescrito como substituto dos betabloqueadores para alívio dos sintomas se o tratamento inicial com betabloqueadores levar a efeitos colaterais inaceitáveis, é menos eficaz, ou se o tratamento inicial com betabloqueadores for contra-indicado. Também pode ser usado em combinação com betabloqueadores, para alívio dos sintomas quando o tratamento inicial com betabloqueadores não for bem-sucedido (Fihn 2012).

Usos fora do rótulo

Taquicardia ventricular

Dados de pequenos estudos prospectivos e análises retrospectivas sugerem que Ranozex pode ser benéfico para a supressão da taquicardia ventricular. Dados adicionais podem ser necessários para definir melhor o papel do Ranozex nessa condição.

Com base nas Diretrizes da Associação Americana do Coração / Faculdade Americana de Cardiologia / Sociedade de Ritmo do Coração (AHA / ACC / HRS) para o tratamento de pacientes com arritmias ventriculares e a prevenção de morte súbita cardíaca, Ranozex é eficaz na supressão da taquicardia ventricular.

Veja também:
Que outros medicamentos afetarão Ranozex?

Efeitos de outros medicamentos no Ranozex: Inibidores do CYP3A4 ou P-gp : Ranozex é um substrato do citocromo CYP3A4. Inibidores do CYP3A4 aumentam as concentrações plasmáticas de Ranozex. O potencial para eventos adversos relacionados à dose (por exemplo, náusea, tontura) também pode aumentar com o aumento das concentrações plasmáticas. O tratamento concomitante com cetoconazol 200 mg duas vezes ao dia aumentou a AUC do Ranozex em 3 a 3,9 vezes durante o tratamento com Ranozex. Combinar Ranozex com inibidores potentes do CYP3A4 (por exemplo, itraconazol, cetoconazol, voriconazol, posaconazol, inibidores da protease do HIV, claritromicina, telitromicina, nefazodona) é contra-indicado. O suco de toranja também é um potente inibidor do CYP3A4.

O diltiazem (180-360 mg uma vez ao dia), um inibidor moderadamente potente do CYP3A4, causa aumentos dependentes da dose nas concentrações médias do estado estacionário de Ranozex de 1,5 a 2,4 vezes. Recomenda-se a titulação cuidadosa da dose de Ranozex em pacientes tratados com diltiazem e outros inibidores moderadamente potentes do CYP3A4 (por exemplo, eritromicina, fluconazol). Pode ser necessária uma legenda de Ranozex.

Ranozex é um substrato para P-gp. Inibidores de P-gp (por exemplo, ciclosporina, verapamil) aumentam os níveis plasmáticos de Ranozex. O verapamil (120 mg 3 vezes ao dia) aumenta as concentrações no estado estacionário de Ranozex 2,2 vezes. Recomenda-se uma titulação cuidadosa da dose de Ranozex em pacientes tratados com inibidores da gp-P. Pode ser necessária uma legenda de Ranozex.

Indutores do CYP3A4: A rifampicina (600 mg uma vez ao dia) diminui as concentrações no estado estacionário de Ranozex em aproximadamente 95%. O início do tratamento com Ranozex deve ser evitado durante a administração de indutores do CYP3A4 (por exemplo, rifampicina, fenitoína, fenobarbital, carbamazepina, St. Erva de John).

Inibidores do CYP2D6 : Ranozex é parcialmente metabolizado pelo CYP2D6; portanto, inibidores dessa enzima podem aumentar as concentrações plasmáticas de Ranozex. O potente inibidor do CYP2D6 paroxetina, na dose de 20 mg uma vez ao dia, aumentou as concentrações plasmáticas no estado estacionário de Ranozex 1.000 mg duas vezes ao dia em uma média de 1,2 vezes. Não é necessário ajuste da dose. No nível da dose 500 mg duas vezes ao dia, a administração concomitante de um potente inibidor do CYP2D6 pode resultar em um aumento na AUC do Ranozex de cerca de 62%.

Efeitos do Ranozex em outros medicamentos : Ranozex é um inibidor moderado a potente da gp-P e um inibidor leve do CYP3A4, e pode aumentar as concentrações plasmáticas de substratos da gp-P ou CYP3A4. A distribuição de tecidos de medicamentos transportados por P-gp pode ser aumentada.

O ajuste da dose de substratos sensíveis do CYP3A4 (por exemplo, sinvastatina, lovastatina) e do CYP3A4 com uma faixa terapêutica estreita (por exemplo, ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus) pode ser necessário, pois Ranozex pode aumentar as concentrações plasmáticas desses medicamentos.

Os dados disponíveis sugerem que o Ranozex é um inibidor leve do CYP2D6. Ranozex 750 mg duas vezes ao dia aumentou as concentrações plasmáticas de metoprolol em 1,8 vezes. Portanto, a exposição ao metoprolol ou outros substratos do CYP2D6 (por exemplo, propafenona e flecainida ou, em menor grau, antidepressivos tricíclicos e antipsicóticos) pode ser aumentada durante a administração concomitante com Ranozex, e doses mais baixas desses medicamentos podem ser necessárias.

O potencial de inibição do CYP2B6 não foi avaliado. Recomenda-se cautela durante a administração concomitante com substratos do CYP2B6 (por exemplo, bupropiona, efavirenz, ciclofosfamida).

Digoxina: Foi relatado um aumento nas concentrações plasmáticas de digoxina em uma média de 1,5 vezes quando Ranozex e digoxina são co-administrados. Portanto, os níveis de digoxina devem ser monitorados após o início e o término da terapia com Ranozex.

Simvastatina : O metabolismo e a depuração da sinvastatina são altamente dependentes do CYP3A4. Ranozex 1.000 mg duas vezes ao dia aumentou as concentrações plasmáticas de sinvastatina lactona, ácido sinvastatina em cerca de 2 vezes. A rabdomiólise tem sido associada a altas doses de sinvastatina e foram observados casos de rabdomiólise em pacientes recebendo Ranozex e sinvastatina, na experiência pós-comercialização. Limite a dose de sinvastatina a 20 mg uma vez ao dia em pacientes que tomam qualquer dose de Ranozex.

Atorvastatina: Ranozex 1.000 mg duas vezes ao dia aumentou C_máx e AUC da atorvastatina 80 mg uma vez ao dia em 1,4 e 1,3 vezes, respectivamente, e alterou o C_máx e AUC dos metabolitos da atorvastatina <35%. A limitação da dose de atorvastatina e o monitoramento clínico apropriado podem ser considerados ao tomar Ranozex.

A limitação da dose de outras estatinas, metabolizada pelo CYP3A4 (por exemplo, lovastatina), pode ser considerada ao tomar Ranozex.

Tacrolimus, Ciclosporina, Sirolimus, Everolimus : Concentrações plasmáticas aumentadas de tacrolimus, um substrato do CYP3A4, foram observadas em pacientes após a administração de Ranozex. Recomenda-se que os níveis sanguíneos de tacrolimus sejam monitorados ao co-administrar Ranozex e tacrolimus e que a dose de tacrolimus seja ajustada em conformidade. Isso também é recomendado para outros substratos do CYP3A4 com uma faixa terapêutica estreita (por exemplo, ciclosporina, sirolimus, everolimus).

Medicamentos transportados pelo transportador de cátions orgânicos-2 (OCT2) : A exposição plasmática de metformina (1.000 mg duas vezes ao dia) aumentou 1,4 e 1,8 vezes em indivíduos com diabetes mellitus tipo 2 quando co-administrados com Ranozex 500 mg e 1.000 mg duas vezes ao dia, respectivamente. A exposição de outros substratos do PTU2, incluindo, entre outros, pindolol e vareniclina, pode ser afetada em um grau semelhante.

Existe um risco teórico de que o tratamento concomitante de Ranozex com outros medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QTc possa dar origem a uma interação farmacodinâmica e aumentar o possível risco de arritmias ventriculares. Exemplos de tais drogas incluem certos anti-histamínicos (por exemplo, terfenadina, astemizol, mizolastina), certos antiarrítmicos (por exemplo, quinidina, disopiramida, procainamida), eritromicina e antidepressivos tricíclicos (por exemplo, imipramina, doxepin, amitriptilina).

Veja também:
Quais são os possíveis efeitos colaterais do Ranozex?

Experiência em ensaios clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

Um total de 2018 pacientes com angina crônica foram tratados com Ranozex em ensaios clínicos controlados. Dos pacientes tratados com Ranozex, 1026 foram incluídos em três estudos randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo (CARISA, ERICA, MARISA), com duração de até 12 semanas. Além disso, após a conclusão do estudo, 1251 pacientes receberam tratamento com Ranozex em estudos abertos e de longo prazo; 1227 pacientes foram expostos ao Ranozex por mais de 1 ano, 613 pacientes por mais de 2 anos, 531 pacientes por mais de 3 anos e 326 pacientes por mais de 4 anos.

Nas doses recomendadas, cerca de 6% dos pacientes interromperam o tratamento com Ranozex devido a um evento adverso em estudos controlados em pacientes com angina, em comparação com cerca de 3% no placebo. Os eventos adversos mais comuns que levaram à descontinuação com mais frequência no Ranozex do que no placebo foram tontura (1,3% versus 0,1%), náusea (1% versus 0%), astenia, constipação e dor de cabeça (cada um com cerca de 0,5% versus 0%). Doses acima de 1000 mg duas vezes ao dia são pouco toleradas.

Em ensaios clínicos controlados de pacientes com angina, as reações adversas emergentes ao tratamento mais frequentemente relatadas (> 4% e mais comuns no Ranozex do que no placebo) foram tontura (6,2%), dor de cabeça (5,5%), constipação (4,5%) e náusea (4,4%). A tontura pode estar relacionada à dose. Em estudos abertos de tratamento a longo prazo, foi observado um perfil de reação adversa semelhante.

As seguintes reações adversas adicionais ocorreram com uma incidência de 0,5 a 4,0% em pacientes tratados com Ranozex e foram mais frequentes do que a incidência observada em pacientes tratados com placebo :

Distúrbios cardíacos - bradicardia, palpitações

Distúrbios do ouvido e do labirinto - zumbido, vertigem

Distúrbios oculares - visão turva

Distúrbios gastrointestinais - dor abdominal, boca seca, vômitos, dispepsia

Distúrbios gerais e eventos adversos no local administrativo - astenia, edema periférico

Distúrbios do metabolismo e da nutrição - anorexia

Distúrbios do sistema nervoso - síncope (vasovagal)

Distúrbios psiquiátricos - estado confuso

Distúrbios renais e urinários - hematúria

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais - dispnéia

Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos - hiperidrose

Distúrbios vasculares - hipotensão, hipotensão ortostática

Outras reações adversas (<0,5%), mas potencialmente medicamente importantes, observadas com mais frequência com Ranozex do que o tratamento com placebo em todos os estudos controlados, incluíram: angioedema, insuficiência renal, eosinofilia, cromatúria, uréia no sangue aumentada, hipoestesia, parestesia, tremor, fibrose pulmonar, trombocitopenia, leucopenia e pancitopenia.

Um grande ensaio clínico em pacientes com síndrome coronariana aguda não conseguiu demonstrar um benefício para o Ranozex, mas não houve efeito proarrítmico aparente nesses pacientes de alto risco.

Anormalidades laboratoriais

Ranozex produz pequenas reduções na hemoglobina A1c. Ranozex não é um tratamento para diabetes.

Ranozex produz elevações da creatinina sérica em 0,1 mg / dL, independentemente da função renal anterior, provavelmente devido à inibição da secreção tubular da creatinina. Em geral, a elevação tem um início rápido, não mostra sinais de progressão durante a terapia a longo prazo, é reversível após a descontinuação do Ranozex e não é acompanhada por alterações no BUN. Em voluntários saudáveis, Ranozex 1000 mg duas vezes ao dia não teve efeito sobre a taxa de filtração glomerular. Aumentos mais acentuados e progressivos na creatinina sérica, associados a aumentos na BUN ou potássio, indicando insuficiência renal aguda, foram relatados após o início de Ranozex em pacientes com insuficiência renal grave.

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação de Ranozex. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos :

Distúrbios do sistema nervoso - Tremor, parestesia, coordenação anormal e outros eventos adversos neurológicos graves foram relatados como ocorrendo, às vezes simultaneamente, em pacientes que tomam Ranozex. O início dos eventos foi frequentemente associado a um aumento na dose ou exposição de Ranozex. Muitos pacientes relataram resolução dos sintomas após a descontinuação do medicamento ou diminuição da dose.

Distúrbios psiquiátricos - alucinação

Distúrbios renais e urinários - disúria, retenção urinária

Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos - angioedema, prurido, erupção cutânea