Beapy

Beapy

Sildenafil

Comprimidos revestidos por película

Hipertensão pulmonar.

Para dentro.

A dose recomendada de beapy é de 20 mg 3 vezes ao dia com um intervalo de cerca de 6-8 horas, independentemente da ingestão de alimentos. A dose máxima recomendada é de 60 mg.

Grupos especiais de pacientes

Insuficiência renal. O ajuste da dose não é necessário, no entanto, com baixa tolerância ao fármaco, a dose é reduzida para 20 mg 2 vezes ao dia.

Função hepática prejudicada. O ajuste da dose em pacientes com comprometimento leve ou moderado da função hepática (5-9 pontos na escala Child-Pugh) não é necessário, mas com baixa tolerância à droga, a dose é reduzida para 20 mg 2 vezes ao dia. Em pacientes com insuficiência hepática grave (>9 pontos na escala Child-Pugh), o uso do medicamento não foi investigado (ver "contra-indicações").

Idade avançada (≥65 anos). Nenhum ajuste de dose é necessário.

Crianças. O uso de sildenafil em crianças menores de 18 anos é contra-indicado (dados insuficientes sobre eficácia e segurança).

Pacientes que recebem terapia concomitante. O uso combinado de sildenafil e epoprostenol é considerado nas seções "Farmacodinâmica" e "efeitos colaterais". Não foram realizados estudos controlados para avaliar a eficácia e segurança do sildenafil em combinação com outros medicamentos (bosentan, iloprost) para o tratamento da HP. A terapia combinada com Beapy com esses medicamentos deve ser realizada com cautela, pode ser necessário ajustar a dose de sildenafil. No entanto, não há dados sobre a necessidade de aumentar a dose de sildenafil com o uso simultâneo de bosentan.

A eficácia e segurança do uso do medicamento Beapy em combinação com outros inibidores da PDE-5 em pacientes com HAP não foram estudadas.

O uso simultâneo de sildenafil com inibidores potentes da isoenzima CYP3A4 (incluindo cetoconazol, itraconazol, ritonavir) não é recomendado. No entanto, se tal combinação for necessária, a dose de beapy deve ser reduzida para 20 mg 2 vezes ao dia em pacientes que já estão recebendo inibidores da isoenzima CYP3A4, como eritromicina e saquinavir. Se for necessário o uso simultâneo com indutores mais potentes da isoenzima CYP3A4, como claritromicina, telitromicina e nefazodona, a dose de beapy deve ser reduzida para 20 mg/dia.

hipersensibilidade a qualquer componente do medicamento,

doença pulmonar veno-oclusiva,

aplicação conjunta com doadores de óxido nítrico ou nitratos em qualquer forma,

aplicação conjunta com inibidores potentes da isoenzima CYP3A4 (incluindo cetoconazol, itraconazol e ritonavir) (ver " interação»),

o uso conjunto de inibidores da PDE-5, incluindo o sildenafil, com agentes anti — hipertensivos-estimulantes da guanilato ciclase, como o riociguato, porque isso pode levar à hipotensão arterial sintomática,

perda de visão em um olho devido à neuropatia isquêmica anterior não arteriítica do nervo óptico, doenças degenerativas hereditárias da retina do olho (retinite pigmentosa),

comprometimento grave da função hepática (>9 pontos na escala Child-Pugh),

história de acidente vascular cerebral ou infarto do miocárdio,

hipotensão arterial grave (pas <90 mmHg)St., pad <50 mmHg.art.),

intolerância à lactose, deficiência de lactase, síndrome de má absorção de glicose-galactose,

idade até 18 anos (não foram realizados estudos de eficácia e segurança).

Com cuidado: I ou IV (eficácia e segurança não estabelecidas) funcionais classes de hipertensão arterial pulmonar, deformação anatômica do pênis (esta angulação, кавернозный fibrose ou doença de Peyronie) e de doença, predispondo ao desenvolvimento de priapismo (anemia de células falciformes, mieloma múltiplo, leucemia), de doença, acompanhada por hemorragia, ou agravamento de uma úlcera do estômago e do duodeno, insuficiência cardíaca, angina instável, жизнеугрожающие arritmias, hipertensão arterial (INFERNO >170/100 mm hg.St.), obstrução do trato de saída do ventrículo esquerdo (estenose da aorta, гипертрофическая cardiomiopatia obstrutiva), raramente encontrada síndrome de múltipla do sistema de atrofia, manifestando grave a violação do regulamento do INFERNO com o sistema nervoso autônomo, гиповолемия, frente неартериитная neuropatia isquêmica do nervo óptico na história, a aplicação conjunta com inibidores moderados изофермента CYP3A4 (em t.h. eritromicina, saquinavir, claritromicina, telitromicina e nefazodona) e bloqueadores α, uso conjunto com indutores da isoenzima CYP3A4

Os efeitos colaterais são distribuídos de acordo com o sistema de classificação MedDRA de sistemas de órgãos e frequência: muito frequentes (>1/10), comum (>1/100, <1/10), raro (>1/1000, <1/100), muito raros (<1/1000), a frequência desconhecida (a frequência não pode ser definida com base em dados disponíveis).

Infecções e infestações: muitas vezes-inflamação do tecido subcutâneo, gripe, sinusite não especificada.

Do sistema sanguíneo e do sistema linfático: muitas vezes-anemia não especificada.

Metabolismo e nutrição: muitas vezes-retenção de líquidos (inchaço).

Transtornos mentais: muitas vezes-insônia, ansiedade.

Do lado do SNC: muitas vezes — dor de cabeça, muitas vezes — tremor, parestesia, sensação de queimação não especificada, hipoestesia, a frequência é desconhecida-enxaqueca.

Do lado do órgão da visão: muitas vezes — hemorragia na retina do olho, distúrbios visuais não especificados, visão embaçada, fotofobia, cromatopsia, cianopsia, inflamação ocular, vermelhidão ocular, raramente-diminuição da acuidade visual, diplopia, violação da sensibilidade ocular.

Do órgão auditivo e distúrbios labirínticos: muitas vezes — Vertigo, a frequência é desconhecida-surdez súbita.

Distúrbios vasculares: muitas vezes — hiperemia (vermelhidão da pele do rosto), a frequência é desconhecida-diminuição da pressão arterial.

Do sistema respiratório, tórax e mediastino: muitas vezes-bronquite não especificada, hemorragia nasal, rinite não especificada, tosse, congestão nasal.

Do trato gastrointestinal: muitas vezes — diarréia, dispepsia, muitas vezes-gastrite não especificada, gastroenterite não especificada, DRGE, hemorróidas, inchaço, secura da mucosa oral.

Do lado da pele e tecidos subcutâneos: muitas vezes — alopecia, eritema, aumento da transpiração à noite, a frequência é desconhecida-erupção cutânea.

Do lado do sistema músculo-esquelético e do tecido conjuntivo: muitas vezes — dor nas extremidades, muitas vezes-mialgia, dor nas costas.

Do sistema reprodutivo e da glândula mamária: muitas vezes — ginecomastia, hemospermia, a frequência é desconhecida-priapismo, ereção prolongada.

Distúrbios e reações gerais no local da administração: muitas vezes-febre.

A incidência geral de descontinuação do tratamento com sildenafil na dose recomendada de 20 mg 3 vezes ao dia foi baixa e não foi diferente da do grupo placebo (2,9%).

Um estudo controlado por placebo examinou o efeito da terapia adjuvante com sildenafil como um complemento à administração intravenosa de epoprostenol. 134 pacientes com HAP receberam sildenafil em doses diárias de 20 a 80 mg 3 vezes ao dia e epoprostenol, e 131 pacientes receberam placebo e epoprostenol. A duração do tratamento foi de 16 semanas. A taxa geral de descontinuação da terapia devido a eventos adversos no grupo sildenafil/epoprostenol foi de 5,2% em comparação com 10,7% no grupo placebo/epoprostenol.

Sintoma: dor de cabeça, rubor de sangue para a pele do rosto, tontura, dispepsia, congestão nasal, violação do órgão da visão.

Tratamento: sintomático.

A hemodiálise é ineficaz (o sildenafil se liga ativamente às proteínas plasmáticas do sangue).

O sildenafil é um potente inibidor seletivo da PDE-5 específica do cGMP. Como o PDE-5, responsável pela decomposição do gmpc, está presente não apenas no кавернозном corpo do pênis, mas também nos vasos do pulmão, o sildenafil, sendo um inibidor dessa enzima, aumenta o conteúdo de cgmp em pilhas de células musculares lisas dos vasos pulmonares e chama o seu descanso. Em pacientes com hipertensão pulmonar (LH), tomar sildenafil leva à vasodilatação dos pulmões e, em menor grau, a outros vasos.

O sildenafil é seletivo para o PDE-5 in vitro. Sua atividade contra o PDE - 5 é superior à de outras isoenzimas conhecidas de PDE: PDE-6 envolvidas na transmissão do sinal de luz na membrana reticular do olho — 10 vezes, PDE-1 — 80 vezes, PDE-2, PDE-4, PDE-7–PDE-11 — mais de 700 vezes. A atividade do sildenafil na PDE-5 é mais de 4.000 vezes maior que sua atividade na PDE-3, uma PDE específica para camp envolvida na contração cardíaca.

O sildenafil causa uma diminuição pequena e transitória da pressão arterial, que na maioria dos casos não é acompanhada por sintomas clínicos. Depois de tomar sildenafil por via oral em uma dose de 100 mg, a redução máxima de Pas e pad na posição supina foi em média de 8,3 e 5,3 mmHg.art. respectivamente. Depois de tomar sildenafil em uma dose de 80 mg 3 vezes ao dia em voluntários do sexo masculino saudáveis, houve uma redução máxima na Pas e pad na posição supina em uma média de 9 e 8,4 mmHg.art. respectivamente. Depois de tomar sildenafil em uma dose de 80 mg 3 vezes ao dia em pacientes com hipertensão arterial sistêmica, a pas e a pad diminuíram em uma média de 9,4 e 9,1 mmHg.art. respectivamente.

Em pacientes com LH tratados com sildenafil na dose de 80 mg 3 vezes ao dia, a redução da pressão arterial foi menos pronunciada: Pas e pad foram reduzidos em 2 mmHg.art.

Com uma única ingestão em doses de até 100 mg por voluntários saudáveis, o sildenafil não teve efeito significativo nos parâmetros do ECG. Ao usar o medicamento em uma dose de 80 mg 3 vezes ao dia em pacientes com LH, alterações clinicamente significativas no ECG não foram detectadas.

Ao estudar os efeitos hemodinâmicos do sildenafil com uma dose oral única de 100 mg em 14 pacientes com aterosclerose coronariana grave (estenose de pelo menos uma artéria coronária superior a 70%), a pas média e a pad em repouso diminuíram 7 e 6%, respectivamente, em comparação com a linha de base. A pressão sistólica da artéria pulmonar diminuiu em média 9%. O sildenafil não afetou o débito cardíaco nem prejudicou o fluxo sanguíneo nas artérias coronárias estenosadas.

Em alguns pacientes, 1 h após tomar sildenafil em uma dose de 100 mg com o teste Farnsworth-Mansell 100, foi detectada uma violação leve e transitória da capacidade de percepção de cores (cores azul/verde), 2 h após tomar o medicamento, essas alterações desapareceram. Acredita-se que o comprometimento da visão de cores seja causado pela inibição da PDE-6, envolvida no processo de transmissão de luz na membrana reticular do olho. O sildenafil não afeta a acuidade visual, a percepção do contraste, os dados da eletrorretinografia, a pio ou o diâmetro da pupila.

Em pacientes com um problema inicial etária дегенерацией de macular o sildenafil quando uma simples pressão de admissão na dose de 100 mg não causou alterações significativas das funções visuais, em particular acuidade visual, avaliada através da grade de Amsler, a capacidade de distinguir cores do semáforo, avaliada pelo método периметрии Humphrey, e fugazes funções visuais, a serem avaliados através do método de фотостресса.

Eficácia em pacientes adultos com LH

A eficácia do sildenafil foi investigada em 278 pacientes com LH primária (63%), LH associada a doenças sistêmicas do tecido conjuntivo (30%) e LH desenvolvida após o tratamento cirúrgico de defeitos cardíacos congênitos (7%). A maioria dos pacientes tinha classe funcional LH II (107, 39%) ou III (160, 58%) pela classificação da OMS, com menos frequência definida como classe funcional I (1, 0,4%) ou IV (9, 3%) . Pacientes com FEVE <45% ou fração de encurtamento do tamanho do ventrículo esquerdo <0,2 não foram incluídos no estudo, assim como pacientes para os quais a terapia com bosentano se mostrou ineficaz. O sildenafil em doses de 20, 40 ou 80 mg foi utilizado em conjunto com a terapia padrão (os pacientes do grupo controle receberam placebo). O desfecho primário foi o aumento da tolerância ao exercício no teste de caminhada de 6 minutos 12 semanas após o início do tratamento. Nos três grupos de pacientes tratados com sildenafil em doses diferentes, aumentou significativamente em comparação com o placebo. O aumento da distância percorrida (ajustado ao placebo) foi de 45, 46 e 50 m em pacientes tratados com sildenafil nas doses de 20, 40 e 80 mg, respectivamente. Não foram encontradas diferenças significativas entre os grupos de pacientes que tomaram sildenafil

Melhorias nos resultados dos testes de caminhada de 6 minutos foram observadas após 4 semanas de terapia. Este efeito foi mantido nas semanas 8 e 12 da terapia. A média de efeito terapêutico consistente foi observado nos resultados do teste de caminhada de 6 minutos em todos os grupos de sildenafil em comparação com o placebo em populações de pacientes, selecionados segundo os seguintes critérios: demográficos, geográficos e características da doença. Os parâmetros basais (teste de caminhada e hemodinâmica) e os efeitos foram principalmente semelhantes nos grupos de pacientes com LH de diferentes classes funcionais pela OMS e diferentes etiologias.

Um aumento estatisticamente significativo nos resultados do teste de caminhada de 6 minutos foi observado no grupo de pacientes tratados com 20 mg de sildenafil. Para pacientes com HP das classes funcionais II e III, a melhora nos resultados dos testes de caminhada de 6 minutos ajustados pelo placebo é de 49 e 45 m, respectivamente.

Em pacientes tratados com sildenafil em todas as doses, a pressão arterial pulmonar média diminuiu significativamente em comparação com aqueles tratados com placebo. Em pacientes tratados com sildenafil nas doses de 20, 40 e 80 mg, a redução da pressão arterial pulmonar ajustada para o efeito placebo foi de 2,7, 3 e 5,1 mmHg. St. respectivamente. Além disso, foram detectadas melhorias nos seguintes indicadores: resistência vascular pulmonar, pressão atrial direita e débito cardíaco. Alterações na FC e PA sistêmica foram insignificantes. O grau de redução da resistência vascular pulmonar foi superior ao grau de redução da resistência vascular periférica. Em pacientes tratados com sildenafil, Eles revelaram uma tendência para melhorar o curso clínico da doença, em particular uma diminuição na frequência de hospitalizações por LH. A proporção de pacientes que melhorou pelo menos uma classe funcional segundo a classificação da OMS, em um período de 12 semanas, em grupos de sildenafil foi maior (28, 36 e 42% dos pacientes tratados com cialis em doses de 20, 40 e 80 mg, respectivamente), do que no grupo placebo (7%). Além disso, o tratamento com sildenafil, em comparação com o placebo, resultou em melhora da qualidade de vida, especialmente nas medidas de atividade física, e uma tendência para melhorar o índice de dispneia na escala de Borg. A porcentagem de pacientes que tiveram que adicionar outra classe à terapia padrão foi maior no grupo placebo (20%) do que nos grupos de pacientes que receberam sildenafil nas doses de 20 mg (13%), 40 mg (16%) e 80 mg (10%)

Informações sobre sobrevivência a longo prazo. Um estudo prolongado descobriu que o sildenafil aumentou a sobrevida de pacientes com HP.

Eficácia em pacientes adultos com LH quando co-administrado com epoprostenol. A eficácia do sildenafil foi estudada em 267 pacientes com um curso estável de LH no contexto da administração intravenosa de epoprostenol. O estudo incluiu pacientes com LH primária e LH associada a doenças sistêmicas do tecido conjuntivo.

Os pacientes foram randomizados para os grupos placebo e Sildenafil (com ajuste fixo de dose, começando com uma dose de 20 mg, seguida por 40 e 80 mg, 3 vezes ao dia) com terapia combinada com epoprostenol IV. O desfecho primário foi o aumento da tolerância ao exercício no teste de caminhada de 6 minutos 16 semanas após o início do tratamento. O aumento na distância percorrida no grupo sildenafil foi de 30,1 contra 4,1 m no grupo placebo. Em pacientes que tomaram sildenafil, a pressão média na artéria pulmonar foi significativamente reduzida em 3,9 mmHg. V. em comparação com o grupo placebo.

Resultados clínicos. A terapia com sildenafil aumentou significativamente o tempo para a piora clínica do LH em comparação com o placebo. A avaliação de Kaplan-Mayer, em pacientes recebendo placebo, o risco de deterioração era 3 vezes maior (a proporção de pacientes com agravamento no grupo placebo foi de 0,187 (0,12–0,26), e no grupo de tratamento силденафилом— 0,062 (0,02–0,1), 95% DI). O período de tempo antes da deterioração clínica foi definido como o tempo desde a randomização dos pacientes até o aparecimento dos primeiros sinais (morte, transplante de pulmão, início da terapia com bosentan ou alteração da dose de epoprostenol devido à deterioração clínica). 23 pacientes do grupo placebo apresentaram sinais de deterioração clínica (17,6%), enquanto no grupo sildenafil houve deterioração em 8 pacientes (6%)

Em pacientes com primário de LH observamos o desvio médio no teste de caminhada de 6 minutos: enquanto o aplicativo está com силденафилом — 26,39 m, a utilização de placebo — 11,84 м. em pacientes com LH, associada com doenças sistêmicas do tecido conjuntivo, — 18,32 e 17,5 m, respectivamente.

Eficácia e segurança do uso de sildenafil em pacientes adultos com LH (quando usado simultaneamente com bosentan). No geral, o perfil de efeitos colaterais nos dois grupos (uso concomitante de sildenafil e bosentan e monoterapia com bosentan) foi semelhante e consistente com o perfil de efeitos colaterais com o uso de sildenafil.

Aspiração. O sildenafil é rapidamente absorvido pelo trato gastrointestinal após a ingestão. A biodisponibilidade absoluta é de cerca de 41% (25 a 63%). C_max sildenafil no plasma sanguíneo é alcançado após 30-120 minutos (em média — após 60 minutos) após a ingestão com o estômago vazio. Após tomar sildenafil 3 vezes ao dia na faixa de dose de 20 a 40 mg AUC e C_max aumentar proporcionalmente à dose. Ao tomar sildenafil em uma dose de 80 mg 3 vezes ao dia, sua concentração no plasma sanguíneo aumenta não linearmente. Com a ingestão simultânea de alimentos, a taxa de absorção do sildenafil diminui. Quando tomado simultaneamente com alimentos gordurosos T_max aumenta em 60 min E C_max diminui em média 29%, mas o grau de sucção não muda significativamente (a AUC diminui em 11%).

Distribuição. V_ss sildenafil é uma média de 105 l. após a ingestão de sildenafil a uma dose de 20 mg 3 vezes ao Dia C_max o sildenafil no plasma sanguíneo no estado de equilíbrio é de cerca de 113 ng/ml.a associação do sildenafil e seu principal metabólito n-demetil circulante com as proteínas plasmáticas é de cerca de 96% e não depende da concentração total de sildenafil. Após 90 minutos após tomar o medicamento, <0,0002% da dose de sildenafil (uma média de 188 NG) foi encontrada no esperma de voluntários saudáveis.

Metabolismo. O sildenafil é metabolizado principalmente no fígado sob a ação das isoenzimas microssomais do citocromo P450: isoenzima CYP3A4 (via principal) e isoenzima CYP2C9 (via menor). O principal metabólito ativo circulante é formado como resultado da N-desmetilação do sildenafil. A seletividade da ação deste metabólito na PDE é comparável à do sildenafil e sua atividade contra a PDE-5 in vitro representa cerca de 50% da atividade do sildenafil. A concentração do metabolito no plasma sanguíneo é de cerca de 40% da concentração de sildenafil. O metabólito n-desmetil sofre uma transformação adicional, seu T final_1/2 é de cerca de 4 H. em pacientes com hipertensão arterial pulmonar (HAP), a proporção de concentrações de metabólito n-demetil e Sildenafil é maior. A concentração do metabolito N-demetil no plasma sanguíneo é de cerca de 72% do sildenafil (20 mg 3 vezes ao dia). A contribuição do metabólito para a atividade farmacológica do sildenafil é de 36%, sua contribuição para o efeito clínico do medicamento é desconhecida.

Eliminação. A depuração total do sildenafil é de 41 L / H e o T final_1/2 — 3-5 H. Após a ingestão, o sildenafil é excretado na forma de metabólitos, principalmente através do intestino (cerca de 80% da dose) e, em menor grau, pelos rins (cerca de 13% da dose).

Grupos especiais de pacientes

Idade avançada. Em pacientes idosos (65 anos ou mais), a depuração do sildenafil é reduzida e a concentração de sildenafil livre e seu metabólito n-demetil ativo no plasma sanguíneo é cerca de 90% maior do que em pacientes mais jovens (18-45 anos). Como a ligação do sildenafil às proteínas plasmáticas depende da Idade do paciente, a concentração de sildenafil livre no plasma sanguíneo é cerca de 40% maior em pacientes idosos.

Insuficiência renal. Com um grau leve a moderado de insuficiência renal (Cl creatinina 30-80 ml/min), a farmacocinética do Sildenafil após uma única ingestão numa dose de 50 mg não muda. Na insuficiência renal grave (Cl creatinina <30 ml/min), a depuração do sildenafil é reduzida, resultando em um aumento de 100% na AUC e C_max em 88% em comparação com os indicadores na função renal normal em pacientes da mesma faixa etária. Em pacientes com insuficiência renal grave AUC e C_max O metabólito n-demetil é maior em 200 e 79%, respectivamente, do que em pacientes com função renal normal.

Função hepática prejudicada. Em voluntários com comprometimento da função hepática leve ou moderada (5-9 pontos na escala Child-Pugh), a depuração do sildenafil diminui, resultando em aumento da AUC (85%) E C_max (47%) em comparação com as taxas na função hepática normal em pacientes da mesma faixa etária. A farmacocinética do sildenafil em pacientes com insuficiência hepática grave (>9 pontos na escala Child-Pugh) não foi estudada.

Farmacocinética da população

Ao estudar a farmacocinética do sildenafil em pacientes com HAP, o modelo farmacocinético populacional incluiu idade, sexo, raça e medidas da função renal e hepática. Os dados utilizados para análise populacional incluíram uma ampla gama de parâmetros demográficos e laboratoriais relacionados ao status da função hepática e renal. Os dados demográficos, bem como os parâmetros da função hepática ou renal, não tiveram efeito estatisticamente significativo na farmacocinética do sildenafil em pacientes com HAP.

Em pacientes com HAP após tomar sildenafil em doses de 20 a 80 mg 3 vezes ao dia, seus C médios_ss foram 20 a 50% maiores que os voluntários saudáveis. C_min o sildenafil no plasma sanguíneo foi 2 vezes maior que o dos voluntários saudáveis. Os resultados indicam diminuição da depuração e/ou aumento da biodisponibilidade do Sildenafil após a administração oral em pacientes com HAP em comparação com voluntários saudáveis.

• Vasodilatador [outros agentes cardiovasculares]

Estudos sobre a interação do sildenafil com outros medicamentos foram realizados em voluntários saudáveis, exceto nos casos indicados separadamente. Esses resultados são válidos para outros grupos de pacientes e métodos de administração.

Efeito de outras drogas na farmacocinética do sildenafil

Estudos in vitro

O metabolismo do sildenafil ocorre principalmente sob a ação das isoenzimas do citocromo P450: a isoenzima CYP3A4 (via principal) e a isoenzima CYP2C9 (via menor), portanto, os inibidores dessas isoenzimas podem reduzir a depuração do sildenafil e os indutores aumentam sua depuração.

Estudos in vivo

Em um estudo em voluntários saudáveis (homens), o uso do antagonista da endotelina bosentan, que é um indutor moderado das isoenzimas CYP3A4, CYP2C9 e possivelmente CYP2C19, no estado de equilíbrio (125 mg 2 vezes ao dia) resultou em diminuição da AUC e C_max sildenafil no estado de equilíbrio (80 mg 3 vezes ao dia) em 62,6 e 55,4%, respectivamente. Embora a co-administração dos dois medicamentos não tenha sido acompanhada por alterações clinicamente significativas da pressão arterial na posição supina e em pé e tenha sido bem tolerada por voluntários saudáveis, o sildenafil em conjunto com o bosentan deve ser usado com cautela.

O uso de ritonavir (500 mg 2 vezes ao dia), um inibidor da protease do HIV e um potente inibidor da isoenzima CYP3A4 em combinação com sildenafil (100 mg uma vez) levou a um aumento de C_max sildenafil em 300% (4 vezes) e AUC em 1000% (11 vezes). Após 24 horas, a concentração de sildenafil no plasma sanguíneo foi de cerca de 200 contra 5 ng/ml com a administração de sildenafil sozinho, o que é consistente com informações sobre o efeito pronunciado do Ritonavir na farmacocinética de vários substratos do citocromo P450. O uso simultâneo da droga Sildenafil-SZ com ritonavir é contra-indicado.

O uso combinado de saquinavir (1200 mg 3 vezes ao dia), um inibidor da protease do HIV e da isoenzima CYP3A4, com sildenafil (100 mg uma vez) leva a um aumento de C_max sildenafil em 140% e AUC em 210%. O sildenafil não teve efeito na farmacocinética do saquinavir (ver "modo de administração e dose").

Os inibidores mais potentes da isoenzima CYP3A4, como cetoconazol e itraconazol, podem ter efeitos semelhantes aos do ritonavir.

Com uma dose única de sildenafil a uma dose de 100 mg no contexto da terapia com eritromicina, que é um inibidor moderado da isoenzima CYP3A4, no estado de equilíbrio (500 mg 2 vezes ao dia durante 5 dias), foi revelado um aumento na AUC do sildenafil em 182% (ver "método de administração e dose").

Tais inibidores da isoenzima CYP3A4, como claritromicina, telitromicina e nefazodona, podem presumivelmente ter um efeito semelhante ao do ritonavir. Tais inibidores da isoenzima CYP3A4, como saquinavir ou eritromicina, podem aumentar a AUC em 7 vezes. Nesse sentido, com o uso simultâneo de sildenafil, a dose de inibidores da isoenzima CYP3A4 deve ser ajustada (consulte "Método de administração e dose").

Em voluntários saudáveis (homens), a azitromicina (500 mg/dia por 3 dias) não teve efeito na AUC, C_max, T_max. constante da taxa de eliminação ou T_1/2 sildenafil e seu principal metabólito circulante.

A cimetidina (800 mg), um inibidor do citocromo P450 (inibidor inespecífico da isoenzima CYP3A4), causou um aumento de 56% nas concentrações de sildenafil (50 mg) no plasma sanguíneo de voluntários saudáveis.

Uma dose única de antiácidos (hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio) não teve efeito na biodisponibilidade do sildenafil.

O uso combinado de contraceptivos orais (etinilestradiol 30 mcg e levonorgestrel 150 mcg) não teve efeito na farmacocinética do sildenafil.

Inibidores da isoenzima CYP3A4 e β-bloqueadores. Verificou-se que em pacientes com HAP a depuração do sildenafil é reduzida em aproximadamente 30% quando usada concomitantemente com inibidores fracos ou médios da isoenzima CYP3A4 e em 34% quando usada concomitantemente com β-bloqueadores. A AUC do sildenafil, quando utilizado numa dose de 80 mg 3 vezes por dia, foi 5 vezes maior do que quando se prescreve o fármaco numa dose de 20 mg 3 vezes por dia. Em estudos de interação com inibidores da isoenzima CYP3A4, como saquinavir e eritromicina (excluindo os inibidores mais potentes da isoenzima CYP3A4, como cetoconazol, itraconazol, ritonavir), a AUC do sildenafil aumentou nessa faixa de concentração.

Indutores da isoenzima CYP3A4. A depuração do sildenafil aumenta aproximadamente 3 vezes com o uso simultâneo com indutores fracos da isoenzima CYP3A4, o que corresponde ao efeito do bosentano na depuração do sildenafil em voluntários saudáveis. Espera-se que o uso simultâneo de sildenafil com indutores potentes da isoenzima CYP3A4 leve a uma diminuição significativa na concentração plasmática de sildenafil.

Com o uso simultâneo de sildenafil (em uma dose de 20 mg 3 vezes ao dia) em pacientes adultos com HAP e bosentan em uma dose estável (62,5–125 mg 2 vezes ao dia), a mesma diminuição na exposição ao sildenafil foi observada como quando usada em voluntários saudáveis.

O uso simultâneo de sildenafil e epoprostenol leva a uma diminuição da pressão média na artéria pulmonar (ver "farmacodinâmica").

O uso simultâneo de sildenafil com iloprost para o tratamento da LH não foi realizado, portanto a terapia com Beapy deve ser realizada com cautela, pode ser necessário ajustar a dose de sildenafil.

Com o uso simultâneo de sildenafil com ambrisentan, houve um ligeiro aumento em C_max sildenafil no plasma sanguíneo, que não é considerado clinicamente significativo.

O uso simultâneo de sildenafil com outros inibidores da PDE-5 em pacientes com HAP não foi estudado, portanto, o uso dessa combinação não é recomendado.

O uso simultâneo de sildenafil com indutores potentes CYP3A4 (carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, preparações de erva de São João furadas, rifampicina) pode levar a uma diminuição significativa na concentração de sildenafil no plasma sanguíneo.

O suco de toranja, um inibidor fraco do CYP3A4, pode aumentar moderadamente as concentrações plasmáticas de sildenafil.

O uso simultâneo de sildenafil com nicorandil é contra-indicado, porque pode levar a uma diminuição acentuada da pressão arterial.

Efeito do sildenafil na farmacocinética de outras drogas

Estudos in vitro

O sildenafil é um inibidor fraco das isoenzimas CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A4 do citocromo P450 (IC₅₀ > 150 µm). Não se espera que o sildenafil afete os compostos que são substratos dessas isoenzimas em concentrações clinicamente relevantes.

Estudos in vivo

O sildenafil tem um efeito sobre o sistema NO/cGMP e aumenta os efeitos hipotensores dos nitratos. Seu uso combinado com doadores de óxido nítrico ou nitratos em qualquer forma é contra-indicado.

Com a administração concomitante do doxazosina α-bloqueadora (4 e 8 mg) e Sildenafil (25, 50 e 100 mg) em pacientes com hiperplasia prostática benigna, a redução adicional de pas/pad na posição supina foi de 7/7, 9/5 e 8/4 mmHg.Art., e em pé-6/6, 11/4 e 4/5 mmHg.art. respectivamente. Ao prescrever sildenafil a pacientes que recebem doxazosina, há casos raros de hipotensão ortostática, acompanhada de tontura, mas não desmaio.

O uso de sildenafil em pacientes que tomam α-bloqueadores pode levar a hipotensão arterial clinicamente significativa em pacientes com labilidade da pressão arterial.

Ao estudar a interação do sildenafil (100 mg) com amlodipina em pacientes com hipertensão, foi observada uma redução adicional de Pas e pad na posição supina de 8 e 7 mmHg.art. respectivamente. Uma diminuição semelhante na pressão arterial foi observada com o uso de sildenafil sozinho em voluntários saudáveis.

Não foram identificados sinais de interação do sildenafil (50 mg) com tolbutamida (250 mg) ou varfarina (40 mg), que são metabolizados pela isoenzima CYP2C9.

O sildenafil (50 mg) não causou um aumento adicional no tempo de sangramento causado pelo ácido acetilsalicílico como agente antiplaquetário (150 mg).

O sildenafil (50 mg) não aumentou os efeitos hipotensores do etanol em voluntários saudáveis em C_max etanol no sangue 80 mg / dL.

Em voluntários saudáveis, o sildenafil em equilíbrio (80 mg 3 vezes ao dia) causou um aumento na AUC e C_max bosentan (125 mg 2 vezes ao dia) em 49,8 e 42%, respectivamente.

Com o uso simultâneo de bosentan na dose inicial de 62,5-125 mg 2 vezes ao dia em pacientes adultos com HAP e Sildenafil na dose de 20 mg 3 vezes ao dia, há um aumento menor na AUC de bosentan em comparação com voluntários saudáveis que recebem sildenafil na dose de 80 mg 3 vezes ao dia.

O sildenafil em uma dose única de 100 mg não teve efeito na farmacocinética de equilíbrio dos inibidores da protease do HIV saquinavir e ritonavir, que são substratos da isoenzima CYP3A4.

O sildenafil não teve efeito clinicamente significativo nas concentrações plasmáticas de contraceptivos orais (etinilestradiol 30 µg e levonorgestrel 150 µg).

A administração simultânea de riociguato com inibidores da PDE-5, incluindo o sildenafil, é contra-indicada, porque o riociguato aumenta o efeito hipotensor dos inibidores da PDE-5.

A administração simultânea de sildenafil e inibidores inespecíficos da PDE (teofilina e dipiridamol) é contra-indicada.

A administração concomitante com acenocumarol pode levar a um risco aumentado de sangramento.

A combinação de atorvastatina e Sildenafil para o tratamento da HP tem benefícios terapêuticos significativos. A administração concomitante com atorvastatina reduz o LH induzido por hipóxia. O efeito na remodelação vascular e hipertrofia do ventrículo direito aumenta com o uso combinado de medicamentos do que com monoterapia.