Azilva

Azilva é um bloqueador do receptor da angiotensina II (BRA) indicado para o tratamento da hipertensão para baixar a pressão arterial. A redução da pressão arterial reduz o risco de eventos cardiovasculares fatais e não fatais, principalmente derrames e infartos do miocárdio. Esses benefícios foram observados em ensaios controlados de medicamentos anti-hipertensivos de uma ampla variedade de classes farmacológicas, incluindo a classe à qual esse medicamento pertence principalmente. Não há ensaios controlados demonstrando redução de risco com Azilva.

O controle da pressão alta deve fazer parte do gerenciamento abrangente dos riscos cardiovasculares, incluindo, conforme apropriado, controle de lipídios, controle do diabetes, terapia antitrombótica, cessação do tabagismo, exercício e ingestão limitada de sódio. Muitos pacientes precisarão de mais de um medicamento para atingir as metas de pressão arterial. Para aconselhamento específico sobre objetivos e gestão, consulte as diretrizes publicadas, como as do Comitê Nacional Conjunto de Prevenção, Detecção, Avaliação e Tratamento de Pressão Sanguínea (JNC) do Programa Nacional de Educação para Pressão Sanguínea.

Inúmeros medicamentos anti-hipertensivos, de uma variedade de classes farmacológicas e com diferentes mecanismos de ação, foram mostrados em ensaios clínicos randomizados para reduzir a morbimortalidade cardiovascular, e pode-se concluir que é uma redução da pressão arterial, e não alguma outra propriedade farmacológica dos medicamentos, isso é amplamente responsável por esses benefícios. O maior e mais consistente benefício de resultado cardiovascular foi uma redução no risco de acidente vascular cerebral, mas reduções no infarto do miocárdio e mortalidade cardiovascular também foram observadas regularmente.

A pressão sistólica ou diastólica elevada causa risco cardiovascular aumentado, e o aumento absoluto do risco por mmHg é maior em pressões sanguíneas mais altas, de modo que mesmo reduções modestas da hipertensão grave podem proporcionar benefícios substanciais. A redução relativa do risco de redução da pressão arterial é semelhante em populações com risco absoluto variável, portanto, o benefício absoluto é maior em pacientes com maior risco, independentemente de sua hipertensão (por exemplo, pacientes com diabetes ou hiperlipidemia) e espera-se que esses pacientes se beneficiem de um tratamento mais agressivo para uma meta de pressão arterial mais baixa.

Alguns medicamentos anti-hipertensivos têm efeitos menores na pressão arterial (como monoterapia) em pacientes negros, e muitos medicamentos anti-hipertensivos têm indicações e efeitos adicionais aprovados (por exemplo,., em angina, insuficiência cardíaca ou doença renal diabética). Essas considerações podem orientar a seleção da terapia.

Azilva pode ser usado sozinho ou em combinação com outros agentes anti-hipertensivos.

Dose recomendada

A dose recomendada em adultos é de 80 mg tomados por via oral uma vez ao dia. Considere uma dose inicial de 40 mg para pacientes tratados com altas doses de diuréticos.

Se a pressão arterial não for controlada apenas com Azilva, pode ser alcançada uma redução adicional da pressão arterial ao tomar Azilva com outros agentes anti-hipertensivos.

Azilva pode ser tomado com ou sem alimentos.

Instruções de manuseio

Não reembale Azilva. Dispense e guarde Azilva em seu recipiente original para proteger Azilva da luz e da umidade.

Populações especiais

Nenhum ajuste inicial da dose é recomendado para pacientes idosos, pacientes com insuficiência renal leve a grave, doença renal em estágio terminal ou disfunção hepática leve a moderada. Azilva não foi estudado em doentes com compromisso hepático grave.

Não coadministre produtos contendo aliscireno com Azilva em pacientes com diabetes.

AVISO

Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.

PRECAUÇÕES

Toxicidade fetal

O uso de medicamentos que atuam no sistema renina-angiotensina durante o segundo e terceiro trimestres da gravidez reduz a função renal fetal e aumenta a morbidade e a morte fetal e neonatal. Os oligoidrâmnios resultantes podem estar associados à hipoplasia pulmonar fetal e deformações esqueléticas. Os efeitos adversos neonatais potenciais incluem hipoplasia do crânio, anúria, hipotensão, insuficiência renal e morte. Quando a gravidez for detectada, interrompa Azilva o mais rápido possível.

Hipotensão em pacientes com volume ou com depleção de sal

Em pacientes com um sistema de renina-angiotensina ativado, como pacientes com depleção de volume e / ou sal (por exemplo,., aqueles em tratamento com altas doses de diuréticos), pode ocorrer hipotensão sintomática após o início do tratamento com Azilva. Volume correto ou depleção de sal antes da administração de Azilva ou inicie o tratamento com 40 mg. Se ocorrer hipotensão, o paciente deve ser colocado na posição supina e, se necessário, administrado uma infusão intravenosa de solução salina normal. Uma resposta hipotensiva transitória não é uma contra-indicação para tratamento posterior, que geralmente pode ser continuada sem dificuldade depois que a pressão arterial se estabilizar.

Função renal prejudicada

Como conseqüência da inibição do sistema renina-angiotensina, podem ser previstas alterações na função renal em indivíduos suscetíveis tratados com Azilva. Em pacientes cuja função renal pode depender da atividade do sistema renina-angiotensina (por exemplo,., pacientes com insuficiência cardíaca congestiva grave, estenose da artéria renal ou depleção de volume), tratamento com inibidores da enzima de conversão da angiotensina e bloqueadores dos receptores da angiotensina tem sido associado a oligúria ou azotemia progressiva e raramente com insuficiência renal aguda e morte. Resultados semelhantes podem ser esperados em pacientes tratados com Azilva.

Em estudos com inibidores da ECA em pacientes com estenose da artéria renal unilateral ou bilateral, foram relatados aumentos na creatinina sérica ou no nitrogênio da uréia no sangue. Não houve uso prolongado de Azilva em pacientes com estenose unilateral ou bilateral da artéria renal, mas resultados semelhantes podem ser esperados.

Informações de aconselhamento ao paciente

Consulte Aprovado pela FDA rotulagem do paciente.

Informações gerais

Gravidez

Informe as pacientes do sexo feminino sobre o potencial de engravidar sobre as consequências da exposição ao Azilva durante a gravidez. Discuta as opções de tratamento com mulheres que planejam engravidar. Diga aos pacientes para relatar gravidezes aos médicos o mais rápido possível.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade

Carcinogênese

O azilsartan medoxomil não era cancerígeno quando avaliado em estudos com ratos transgênicos (Tg.rasH2) de 26 semanas e ratos de dois anos. As doses mais altas testadas (450 mg de azilsartan medoxomil / kg / dia no camundongo e 600 mg de azilsartan medoxomil / kg / dia no rato) produziu exposições ao azilsartan que são 12 (ratos) e 27 (ratos) vezes a exposição média ao azilsartan em humanos, dada a dose máxima recomendada em humanos (MRHD, 80 mg de azilsartan medoxomil / dia). O M-II não era cancerígeno quando avaliado em estudos com ratos Tg.rasH2 de 26 semanas e ratos de dois anos. As doses mais altas testadas (aproximadamente 8000 mg M-II / kg / dia [machos] e 11.000 mg M-II / kg / dia [fêmeas] no camundongo e 1000 mg M-II / kg / dia [machos] e até 3000 mg M-II / kg / dia [fêmeas] no rato) produziu exposições que são, em média, cerca de 30 (ratos) e sete (ratos) vezes a exposição média ao M-II em humanos no MRHD

Mutagênese

Azilsartan medoxomil, azilsartan e M-II foram positivos para aberrações estruturais no ensaio citogenético pulmonar de hamster chinês. Neste ensaio, foram observadas aberrações cromossômicas estruturais com o pró-fármaco azilsartan medoxomil, sem ativação metabólica. A fração ativa, o azilsartan também foi positiva neste ensaio, com e sem ativação metabólica. O principal metabolito humano, o M-II, também foi positivo neste ensaio durante um ensaio de 24 horas sem ativação metabólica.

Azilsartan medoxomil, azilsartan e M-II foram desprovidos de potencial genotóxico no ensaio de mutação reversa de Ames com Salmonella typhimurium e Escherichia coli, o in vitro Ensaio de mutação para a frente da célula ovária de hamster chinês, o in vitro teste de mutação genética do linfoma de camundongo (tk), teste de síntese de DNA não programado ex vivo e o in vivo ensaio de micronúcleo de medula óssea de camundongo e / ou rato.

Compromisso de fertilidade

Não houve efeito do azilsartan medoxomil na fertilidade de ratos machos ou fêmeas em doses orais de até 1000 mg de azilsartan medoxomil / kg / dia (6000 mg / m² [aproximadamente 122 vezes o MRHD de 80 mg de azilsartan medoxomil / 60 kg em uma base de mg / m²]). A fertilidade dos ratos também não foi afetada em doses de até 3000 mg M-II / kg / dia.

Use em populações específicas

Gravidez

Categoria de gravidez D

O uso de medicamentos que afetam o sistema renina-angiotensina durante o segundo e terceiro trimestres da gravidez reduz a função renal fetal e aumenta a morbidade e a morte fetal e neonatal. Os oligoidrâmnios resultantes podem estar associados à hipoplasia pulmonar fetal e deformações esqueléticas. Os efeitos adversos neonatais potenciais incluem hipoplasia do crânio, anúria, hipotensão, insuficiência renal e morte. Quando a gravidez for detectada, interrompa Azilva o mais rápido possível. Esses resultados adversos geralmente estão associados ao uso desses medicamentos no segundo e terceiro trimestre da gravidez. A maioria dos estudos epidemiológicos que examinam anormalidades fetais após a exposição ao uso de anti-hipertensivos no primeiro trimestre não distinguiu medicamentos que afetam o sistema renina-angiotensina de outros agentes anti-hipertensivos. O manejo adequado da hipertensão materna durante a gravidez é importante para otimizar os resultados para a mãe e o feto.

No caso incomum de que não há alternativa apropriada à terapia com medicamentos que afetam o sistema renina-angiotensina para um paciente em particular, avalie a mãe do risco potencial para o feto. Realize exames de ultrassom serial para avaliar o ambiente intra-amniótico. Se for observado oligoidrâmnio, interrompa Azilva, a menos que seja considerado salva-vidas para a mãe. O teste fetal pode ser apropriado, com base na semana da gravidez. Pacientes e médicos devem estar cientes, no entanto, de que os oligoidrâmnios podem não aparecer até depois que o feto sofreu ferimentos irreversíveis. Observe atentamente os bebês com histórias de exposição in utero a Azilva para hipotensão, oligúria e hipercalemia.

Mães de enfermagem

Não se sabe se o azilsartan é excretado no leite humano, mas o azilsartan é excretado em baixas concentrações no leite de ratos lactantes. Devido ao potencial de efeitos adversos no lactente, deve-se tomar uma decisão sobre interromper a amamentação ou interromper o medicamento, levando em consideração a importância do medicamento para a mãe.

Uso pediátrico

Neonatos com uma história de exposição in utero a Azilva

Se ocorrer oligúria ou hipotensão, suporte a pressão arterial e a função renal. Transfusões ou diálise de troca podem ser necessárias.

Segurança e eficácia em pacientes pediátricos com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas.

Uso geriátrico

Não é necessário ajuste da dose com Azilva em doentes idosos. Do total de pacientes em estudos clínicos com Azilva, 26% eram idosos (65 anos ou mais); 5% tinham 75 anos ou mais. Valores anormalmente altos de creatinina sérica eram mais propensos a serem relatados em pacientes com 75 anos ou mais. Não foram observadas outras diferenças de segurança ou eficácia entre pacientes idosos e pacientes mais jovens, mas não é possível excluir uma maior sensibilidade de alguns indivíduos mais velhos.

Compromisso renal

O ajuste da dose não é necessário em pacientes com insuficiência renal leve a grave ou doença renal em estágio terminal. Pacientes com insuficiência renal moderada a grave têm maior probabilidade de relatar valores séricos anormalmente altos de creatinina.

Compromisso hepático

Não é necessário ajuste da dose em indivíduos com compromisso hepático leve ou moderado. Azilva não foi estudado em doentes com compromisso hepático grave.

Experiência em ensaios clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

Um total de 4814 pacientes foram avaliados quanto à segurança quando tratados com Azilva em doses de 20, 40 ou 80 mg em ensaios clínicos. Isso inclui 1704 pacientes tratados por pelo menos seis meses; destes, 588 foram tratados por pelo menos um ano.

O tratamento com Azilva foi bem tolerado com uma incidência geral de reações adversas semelhantes ao placebo. A taxa de retiradas devido a eventos adversos em estudos de monoterapia e terapia combinada controlados por placebo foi de 2,4% (19/801) para placebo, 2,2% (24/1072) para Azilva 40 mg e 2,7% (29/1074) para Azilva 80 mg. O evento adverso mais comum que levou à descontinuação, hipotensão / hipotensão ortostática, foi relatado por 0,4% (8/2146) pacientes randomizados para Azilva 40 mg ou 80 mg em comparação com 0% (0/801) pacientes randomizados para placebo. Geralmente, as reações adversas foram leves, não relacionadas à dose e semelhantes, independentemente da idade, sexo e raça.

Em ensaios de monoterapia controlados por placebo, foi relatada diarréia em até 2% em pacientes tratados com Azilva 80 mg por dia, em comparação com 0,5% dos pacientes que receberam placebo.

Outras reações adversas com uma relação plausível com o tratamento que foram relatadas com uma incidência> 0,3% e superior ao placebo em mais de 3300 pacientes tratados com Azilva em ensaios controlados estão listados abaixo :

Distúrbios gastrointestinais : náusea

Distúrbios gerais e condições do local de administração: astenia, fadiga

Distúrbios músculo-esqueléticos e dos tecidos conjuntivos : espasmo muscular

Distúrbios do sistema nervoso: tontura, tontura postural

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais : tosse

Resultados do laboratório clínico

Em ensaios clínicos controlados, alterações clinicamente relevantes nos parâmetros laboratoriais padrão foram incomuns com a administração de Azilva.

Creatinina sérica

Pequenos aumentos reversíveis na creatinina sérica são observados em pacientes que recebem 80 mg de Azilva. O aumento pode ser maior quando co-administrado com clortalidona ou hidroclorotiazida.

Além disso, os pacientes que tomaram Azilva com insuficiência renal moderada a grave no início ou com idade> 75 anos tiveram maior probabilidade de relatar aumentos séricos de creatinina.

Hemoglobina / Hematócrito

Contagens baixas de hemoglobina, hematócrito e hemácias foram observadas em 0,2%, 0,4% e 0,3% dos indivíduos tratados com Azilva, respectivamente. Nenhuma dessas anormalidades foi relatada no grupo placebo. Contagens de plaquetas e leucais marcadamente anormais e baixas e altas foram observadas em <0,1% dos indivíduos.

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-comercialização de Azilva. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.

• Náusea
• Espasmos musculares
• Erupção cutânea
• Prurido
• Angioedema

Dados limitados estão disponíveis relacionados à superdosagem em humanos. Durante ensaios clínicos controlados em indivíduos saudáveis, doses diárias de até 320 mg de Azilva foram administradas por sete dias e foram bem toleradas. No caso de uma overdose, a terapia de suporte deve ser instituída conforme ditado pelo estado clínico do paciente. Azilsartan não é dializável.

O azilsartan inibe os efeitos do pressor de uma infusão de angiotensina II de maneira relacionada à dose. Uma dose única de azilsartan equivalente a 32 mg de azilsartan medoxomil inibiu o efeito máximo do pressor em aproximadamente 90% no pico e aproximadamente 60% em 24 horas. As concentrações plasmáticas de angiotensina I e II e a atividade plasmática da renina aumentaram enquanto as concentrações plasmáticas de aldosterona diminuíram após administração única e repetida de Azilva a indivíduos saudáveis; não foram observados efeitos clinicamente significativos no potássio sérico ou no sódio.

Efeito na repolarização cardíaca

Foi realizado um estudo completo de QT / QTc para avaliar o potencial do azilsartan para prolongar o intervalo QT / QTc em indivíduos saudáveis. Não houve evidência de prolongamento do intervalo QT / QTc na dose de 320 mg de Azilva.

Absorção

O azilsartan medoxomil é hidrolisado em azilsartan, o metabolito ativo, no trato gastrointestinal durante a absorção. Azilsartan medoxomil não é detectado no plasma após administração oral. A proporcionalidade da dose na exposição foi estabelecida para o azilsartan no intervalo de doses de azilsartan medoxomil de 20 mg a 320 mg após administração única ou múltipla.

A biodisponibilidade absoluta estimada do azilsartan após a administração de azilsartan medoxomil é de aproximadamente 60%. Após administração oral de azilsartan medoxomil, as concentrações plasmáticas máximas (Cmax) de azilsartan são atingidas dentro de 1,5 a 3 horas. Os alimentos não afetam a biodisponibilidade do azilsartan.

Distribuição

O volume de distribuição de azilsartan é de aproximadamente 16 L. O azilsartan está altamente ligado às proteínas plasmáticas humanas (> 99%), principalmente albumina sérica. A ligação às proteínas é constante em concentrações plasmáticas de azilsartan bem acima do intervalo alcançado com as doses recomendadas.

Em ratos, a radioatividade mínima associada ao azilsartan cruzou a barreira hematoencefálica. O azilsartan passou pela barreira placentária em ratos prenhes e foi distribuído ao feto.

Metabolismo e eliminação

O azilsartan é metabolizado em dois metabolitos primários. O principal metabolito no plasma é formado pela O-desalquilação, referida como metabolito M-II, e o metabolito menor é formado pela descarboxilação, denominada metabolito M-I. As exposições sistêmicas aos metabólitos maior e menor em humanos foram de aproximadamente 50% e menos de 1% de azilsartan, respectivamente. M-I e M-II não contribuem para a atividade farmacológica de Azilva. A principal enzima responsável pelo metabolismo do azilsartan é o CYP2C9.

Após uma dose oral de ¹⁴Azilsartan medoxomil marcado com C, aproximadamente 55% da radioatividade foi recuperada nas fezes e aproximadamente 42% na urina, com 15% da dose excretada na urina como azilsartan. A meia-vida de eliminação do azilsartan é de aproximadamente 11 horas e a depuração renal é de aproximadamente 2,3 mL / min. Os níveis de azilsartan no estado estacionário são atingidos em cinco dias e não ocorre acúmulo no plasma com doses repetidas uma vez ao dia.

Populações especiais

O efeito de fatores demográficos e funcionais na farmacocinética do azilsartan foi estudado em estudos de dose única e múltipla. As medidas farmacocinéticas que indicam a magnitude do efeito no azilsartan são apresentadas na Figura 1 como alteração em relação à referência (teste / referência). Os efeitos são modestos e não exigem ajuste posológico.

Figura 1: Impacto de fatores intrínsecos na farmacocinética do azilsartan