Arnaltem

Arnaltem encontra-se indicado na profilaxia da rejeição de órgãos em doentes transplantados renais em associação com outros iminossupressores.

Limitação da utilização

As cápsulas de libertação prolongadas de Arnaltem não são permutáveis ou substituíveis com outros produtos de libertação prolongados ou de libertação imediata do tacrolimus.

Arnaltem encontra-se indicado na profilaxia da rejeição de órgãos em doentes transplantados renais convertidos a partir de formulações de libertação imediata de tacrolimus, em associação com outros imunossupressores.

Limitação Da Utilização

Os comprimidos de libertação prolongada de Arnaltem não são permutáveis ou substituíveis com outros produtos de libertação prolongada ou de libertação imediata do tacrolimus.

A terapeutica com Arnaltem exigência de monitorização cuidada por pessoal adequadamente qualificado e equipamento. O medicamento só deve ser prescrito, e as alterações na terapêutica imunossupressora iniciadas, por médicos com experiência na terapêutica imunossupressora e no tratamento de doentes transplantados.

Considerações gerais

As doses recomendadas a seguir apresentadas destinadas-se a servir apenas de orientação. Uma posologia de Arnaltem deve ser baseada principalmente em avaliações clínicas da rejeição e tolerabilidade em cada doente individualmente auxiliada pela monitorização dos níveis sanguíneos (ver abaixo como concentrações mínimas recomendadas sem sangue total). Se forem aprentes sinais clínicos de rejeição, deve ser considerada a alteração do regime imunossupressor.

Arnaltem pode ser administrado por via intravenosa ou oral. De um modo geral, a dose pode começar por via oral, se necessário, administrando o conteúdo da cápsula suspenso em água, através de um tubo nasogástrico.

Arnaltem é administrado rotineiramente em conjunto com outros agentes imunossupressores no período pós-operatório inicial. A dose de Arnaltem pode variar dependendo do regime imunossupressor escolhido.

Modo de administração

O resultado só deve ser utilizado para perfuso intraventosa após ser diluído com meios de transporte adequados.

A concentração de uma solução para perfeição deve situação - se entre 0, 004-0, 100 mg/ml. O volume total de perfuso durante um período de 24 horas deve estar situado-se no intervalo de 20 - 500 ml.

A solução diluída não deve ser administrada em bólus.

Duração da dose

Os agentes devem ser convertidos de medicação intraventosa para logótipo oral que as circunstâncias individuais o permitam. A terapêutica intraventosa não deve ser mantida por mais de 7 dias.

Posologia recomendada-transplante hepático

Profilaxia da rejeição do transplante-adultos

Uma terapêutica Oral com Arnaltem deve ser viciada às 0, 10 - 0, 20 mg/kg/dia, administrada dividida em duas doses (por exemplo, de manhã e à noite). A administração deve ser criada aproximadamente 12 horas após a conclusão da cirurgia.

Se a dose não puder ser administrada por via oral, como resultado do estado clínico do doente, de uma terapêutica intravenosa de 0, 01 - 0, 05 mg/kg/dia deve ser iniciada como perfusão contínua de 24 horas.

Profilaxia da rejeição do transplante-criançasunit sinónimos para a correspondência da entrada do utilizador

Deve ser administrada uma dose inicial oral de 0, 30 mg / kg / dia dividida em duas doses (por exemplo, de manhã e à noite). Se o estado clínico do doente impedir a administração oral, deve ser administrada uma dose intravenosa inicial de 0, 05 mg/kg/dia, em perfusão contínua de 24 horas.

Justiça da Dose durante o período pós-transplante em adultos e crianças

As doses de Arnaltem são geralmente reduzidas no período pós-transplante. É possível, em alguns casos, suspender a terapeutica imunossupressora concomitante ,duzindo à monoterápia com Arnaltem. A melhor do Estado do doente no pós-transplante poder alterar a farmacocinética do tacrolimus e poder necessário de ajustes adicionais da dose.

Terapêutica de rejeição-adultos e crianças

O aumento das doses de Arnaltem, uma terapêutica suplementar com corticosteróides e a introdução de ciclos curtos de anticorpos mono e policlonais foram utilizados para controlar os episódios de rejeição. Se forem observados pecados de toxicidade, a dose de Arnaltem pode ter de ser reduzida.

Para a conversa para Arnaltem, o tratamento deve comer com uma dose inicial recomendada oral para a imediata primária.

Para informações sobre a conversão de ciclosporina para Arnaltem, ver abaixo em "ajudas de dose em políticas específicas de pacientes".

Recomendações posológicas - Transplante Renal

Profilaxia da rejeição do transplante-adultos

Uma terapêutica Oral com Arnaltem deve ser viciada às 0, 20-0, 30 mg/kg/dia, administrada dividida em duas doses (por exemplo, de manhã e à noite). A administração deve ser criada no prazo de 24 horas após a conclusão da cirurgia.

Se a dose não puder ser administrada por via oral, em resultado do estado clínico do doente, de uma terapêutica intravenosa de 0, 05 - 0, 10 mg/kg/dia deve ser iniciada como perfusão contínua de 24 horas.

Profilaxia da rejeição do transplante-criançasunit sinónimos para a correspondência da entrada do utilizador

Deve ser administrada uma dose inicial oral de 0, 30 mg / kg / dia dividida em duas doses (por exemplo, de manhã e à noite). Se o estado clínico do doente impedir a administração oral, deve ser administrada uma dose intravenosa inicial de 0, 075 - 0, 100 mg/kg/dia, em perfusão contínua de 24 horas.

Justiça da Dose durante o período pós-transplante em adultos e crianças

As doses de Arnaltem são geralmente reduzidas no período pós-transplante. É possível, em alguns casos, retirar a terapêutica imunossupressora concomitante ,duzindo a uma terapêutica dupla baseada no Arnaltem. A melhor do Estado do doente no pós-transplante poder alterar a farmacocinética do tacrolimus e poder necessário de ajustes adicionais da dose.

Terapêutica de rejeição-adultos e crianças

O aumento das doses de Arnaltem, uma terapêutica suplementar com corticosteróides e a introdução de ciclos curtos de anticorpos mono e policlonais foram utilizados para controlar os episódios de rejeição. Se forem observados pecados de toxicidade, a dose de Arnaltem pode ter de ser reduzida.

Para a conversa para Arnaltem, o tratamento deve comer com uma dose inicial recomendada oral para a imediata primária.

Para informações sobre a conversão de ciclosporina para Arnaltem, ver abaixo em "ajudas de dose em políticas específicas de pacientes".

Recomendações posológicas-Transplante Cardíaco

Profilaxia da rejeição do transplante-adultos

O Arnaltem pode ser utilizado com formação de anticorpos (permitindo o início após o horário estipulado da terapêutica com Arnaltem) ou, em alternativa, em dias clínicos estáveis sem necessidade de anticorpos.

Após indução de anticorpos, uma terapêutica oral com Arnaltem deve ser iniciada numa dose de 0, 075 mg/kg/dia, administrada dividida em duas doses (por exemplo, de manhã e à noite). A administração deve ser posta em prática no prazo de 5 dias após a conclusão da cirurgia, logo que o estado clínico do doente esteja estabilizado. Se a dose não puder ser administrada por via oral, em resultado do estado clínico do doente, de uma terapêutica intravenosa de 0, 01 0, 02 mg/kg/dia deve ser iniciada como perfusão contínua de 24 horas.

Foi publicada uma estratégia alternativa em que o tacrolimus foi administrado no período de 12 horas após a transplantação. Esta actividade foi reservada a dias sem financiamento orgânico (por exemplo, financiamento renal). Nesse caso, foi utilizada uma dose oral inicial de tacrolimus de 2 a 4 mg por dia em associação com micofenolato de mofetil e corticosteróides ou em associação com sirolímus e corticosteróides.

Profilaxia da rejeição do transplante-criançasunit sinónimos para a correspondência da entrada do utilizador

O Arnaltem foi utilizado com ou sem indução de anticorpos no transplante cardíaco pediátrico.

Em pacientes sem anticorpos de indução, se Arnaltem terapia é iniciada por via intravenosa, uma dose inicial recomendada é de 0,03 - 0,05 mg/kg/dia como um contínuo de 24 horas de infusão alvo atingir tacrolimus todo o sangue concentrações de 15 - 25 ng/ml. Os doentes devem ser convertidos para a terapia logótipo oral que definitivamente praticável. A primeira dose de terapêutica oral deve ser de 0, 30 mg / kg / dia, iniciando-se 8 a 12 horas após a interrupção da terapêutica intraventosa.

A seguir indução de anticorpos, se Arnaltem terapia é iniciada por via oral, a dose inicial recomendada é de 0.10 - 0.30 mg/kg/dia administrada em duas doses divididas (por exemplo, de manhã e à noite).

Justiça da Dose durante o período pós-transplante em adultos e crianças

As doses de Arnaltem são geralmente reduzidas no período pós-transplante. A melhor do Estado do doente no pós-transplante poder alterar a farmacocinética do tacrolimus e poder necessário de ajustes adicionais da dose.

Terapêutica de rejeição-adultos e crianças

O aumento das doses de Arnaltem, uma terapêutica suplementar com corticosteróides e a introdução de ciclos curtos de anticorpos mono e policlonais foram utilizados para controlar os episódios de rejeição.

Em doentes adultos convertidos para Arnaltem, deve ser administrada uma dose oral inicial de 0, 15 mg/kg/dia dividida em duas doses (por exemplo, de manhã e à noite).

Em doentes pediátricos convertidos para Arnaltem, deve ser administrada uma dose oral inicial de 0, 20-0, 30 mg/kg / dia em duas doses divididas (por exemplo, de manhã e à noite).

Para informações sobre a conversão de ciclosporina para Arnaltem, ver abaixo em "ajudas de dose em políticas específicas de pacientes".

Recomendações posológicas-terapêutica de rejeição, outros alografts

As recomendações posológicas para a transplantação pulmonar, pâncreas e intestinal baseiam-se em dados prospectivos limitados de sistemas clínicos. Em doentes transplantados pulmonares Arnaltem tem sido usado em uma dose oral inicial de 0,10 - 0,15 mg/kg/dia, não pâncreas doentes transplantados uma dose oral inicial de 0,2 mg/kg/dia e no transplante intestinal em uma dose oral inicial de 0,3 mg/kg/dia.

Respostas posológicas em publicações específicas de doentes

Doentes com compromisso hepático

Pode ser necessária uma redução da Dose em doentes com dificuldade hepática grave para manter os níveis sanguíneos minutos dentro dos limites recomendados.

Doentes com compromisso renal

Uma vez que a farmacocinética do tacrolimus não é afectada pela função renal, não deve ser necessário à dose. No entanto, devido ao potencial nefrotóxico fazer tacrolimus, recomenda-se uma monitorização cuidadosa da função renal (incluindo concentrações de creatinina sérica em série, cálculo da depuração da creatinina e monitorização da produção urinária).

Doenças renais e urinarias

De um modo geral, os doentes pediátricos necessitam de doses 1½ - 2 vezes superiores às dos adultos para atingirem níveis sanguíneos semelhantes.

Velho

Não existem actualmente provas disponíveis que indiquem que a dose deve ser ajustada em pessoas idosas.

Conversão de ciclosporina

Deve ter-se cuidado ao converter doentes de terapêutica à base de ciclosporina para terapêutica à base de Arnaltem. A terapêutica com Arnaltem deve ser criada após ter considerado as realizações sanguíneas de ciclosporina e o estado clínico do doente. A administração deve ser adiada na presente de niveis sanguíneos elevados de ciclosporina. Na prática, a terapêutica com Arnaltem foi viciada 12 - 24 horas após a descoberta da ciclosporina. A monitorização dos niveis sanguinários de ciclosporina deve ser continuada após a conversão, uma vez que a depuração da ciclosporina pode ser afectada.

Recomendações sobre a concentração mínima no sangue total alvo

A posologia deve ser baseada principalmente na avaliação clínica da rejeição e tolerabilidade em dada doente.

Como uma ajuda para optimizar a dosagem, estão disponíveis vários imunoensaios para determinar como concentrações de tacrolimus sem sangue total, incluindo um imunoensaio enzimático semi-automatizado de micropartículas (MEIA). Como comparações das concentrações da literatura publicada com os valores individuais na prática clínica devem ser avaliadas com cuidado e conhecimento dos métodos de doseamento utilizados. Na prática clínica real, os níveis sanguíneos totais são monitorados utilizando métodos de imunoensaio.

Os níveis sanguíneos línimos de tacrolimus devem ser monitorados durante o período pós-transplante. Quando administrado por via oral, os níveis sanguíneos mínimos devem ser determinados aproximadamente 12 horas após a administração, imediatamente antes da administração da dose seguinte. . A frequência de monitorização dos niveis sanguineos deve ser baseada nas necessidades clínicas. Como o Arnaltem é um medicamento com uma depuração baixa, os ajustes do regime posológico podem levar vários dias antes que as alterações nos níveis sanguíneos sejam aparentes. Os níveis sanguíneos línimos devem ser monitorados anualmente duas vezes por semana durante o período inicial de fazer pós-transplante e despois periodicamente durante a terapêutica de manutenção. Sangue níveis mínimos de tacrolimus tambémm devem ser monitorados após a dose, alterações nenhum regime de imediato, ou após a co-administração de substâncias que podem alterar tacrolimus para o sangue concentradas

Uma análise de estudos clínicos sugere que a maioria dos doentes pode ser controlada com sucesso se os níveis mínimos sanguíneos de tacrolimus se mantiverem abaixo de 20 ng/ml. Na interpretação dos nove do sangue total, é necessário considerar o estado clínico do doente.

Na prática clínica, os níveis mínimos sem sangue total situaram - se geralmente entre 5 - 20 ng/ml nos receptores de transplantes hepáticos e entre 10 e 20 ng/ml nos doentes com transplante renal e cardíaco no início fazê período pós-transplante. Subsequentemente, durante a terapia de manutenção, as intervenções sanguíneas situaram - se entre 5-15 ng/ml nos receptores de transplantes hepáticos, renais e cardíacos.

O tratamento com Arnaltem deve ser importado por médicos com experiência no diagnóstico e tratamento da dermatite atópica.

Arnaltem está disponível em duas dosagens, Arnaltem 0, 03% e Arnaltem 0, 1% pomada.

Posologia

Tratamento das chamas

Arnaltem pode ser usado para tratamento de curto prazo e intermiente de longo prazo. O tratamento não deve ser contínuo a longo prazo.

O tratamento com Arnaltem deve comer com o primeiro apreço de sinais e sintomas. Dada região da pele afectada deve ser tratada com Arnaltem até que as lesões sejam eliminadas, quase limpas ou ligeiramente afectadas. Posteriormente, os dentes são considerados adequados para tratamento de manutenção (ver abaixo). Aos primeiros sinais de recomendação (erupções) dos sintomas da identidade, o tratamento deve ser reinício.

Adultos e adolescentes (com idade igual ou superior a 16 anos))))

O tratamento deve ser iniciado com Arnaltem 0, 1% duas vezes por dia e o tratamento deve ser continuado até à eliminação da lesão. Se os sintomas reaparecerem, o tratamento com Arnaltem 0, 1%, duas vezes por dia, deve ser reinício. Deve tentar-se reduzir a frequência de aplicação ou utilizar a data mais baixa de Arnaltem 0, 03% pomada, se a condição clínica o permitir.

Geralmente, observa-se Melhoria no período de uma semana após o início do tratamento. Se não forem observados pecados de melhoria após duas semanas de tratamento, devem ser consideradas outras operações de tratamento.

Velho

Não foram realizados estudos específicos em pessoas idosas. Contudo, a experiência clínica disponível nesta população de dentes não demonstra a necessidade de qualquer razão possível.

População pediátrica

Apenas Arnaltem 0, 03% pomada deve ser utilizado em campanhas dos 2 aos 16 anos de idade.

A pomada de Arnaltem não deve ser utilizada em campanhas com ida inferior a 2 anos até estarem disponíveis dados adicionais.

Tratamento de manutenção

Os doentes que respondem a um tratamento até 6 semanas de tratamento com pomada de tacrolimus duas vezes por dia (lesões eliminadas, quase eliminadas uo ligeiramente afectadas) são adequados para o tratamento de manutenção.

Adultos e adolescentes (com idade igual ou superior a 16 anos))))

Os doentes adultos (com idade igual ou superior a 16 anos) devem utilizar a pomada de Arnaltem 0, 1%. Uma pomada de Arnaltem deve ser aplicada uma vez por dia, duas vezes por semana (por exemplo, Segunda-feira e quinta-feira), em zonas frequentemente afectadas por dermatite atópica, para prevenir a progressão para erupções cutâneas. Entre as aplicações deve haver 2-3 dias sem tratamento com Arnaltem.

Após 12 meses de tratamento, o médico deverá efectuar uma revisão da situação do doente e tomar uma decisão de continuar o tratamento de manutenção, na ausência de dados de segurança para o tratamento de manutenção para além dos 12 meses.

Se ocorreu antes de um agravamento de um agravamento, o tratamento deve ser reinício de duas vezes por dia (ver secção superior do tratamento com agravamento).

Velho

Não foram realizados estudos específicos em pessoas mais velhas (ver secção de tratamento com episódios agudos acima).

População pediátrica

Apenas Arnaltem 0, 03% pomada deve ser utilizado em campanhas dos 2 aos 16 anos de idade.

A pomada de Arnaltem não deve ser utilizada em campanhas com ida inferior a 2 anos até estarem disponíveis dados adicionais.

Modo de administração

A pomada de Arnaltem deve ser aplicada como uma cama fina nas águas afectadas ou frequentemente afectadas da pele. Uma pomada de Arnaltem pode ser utilizada em qualquer parte do corpo, incluindo como áreas da face, pescoço e flexura, excepto nas membranas mucosas. A pomada de Arnaltem não deve ser aplicada sob oclusão, uma vez que este método de administração não foi concedido em dias.

Este medicamento só deve ser prescrito, e as alterações na terapêutica imunossupressora iniciadas, por médicos com experiência na terapêutica imunossupressora e no tratamento de doentes transplantados. Arnaltem é uma formulação granular de tacrolimus, para administração duas vezes por dia. A terapeutica com Arnaltem exigência de monitorização cuidada por pessoal adequadamente qualificado e equipamento.

Posologia

Como doses recomendadas a seguir apresentadas destinadas-se a servir unicamente de orientação. Arnaltem é administrado rotineiramente em conjunto com outros agentes imunossupressores no período pós-operatório inicial. A dose pode variar dependendo do regime imunossupressor escolhido. Uma dose de Arnaltem deve basear-se principalmente em avaliações clínicas da rejeição e tolerabilidade em cada doente individualmente auxiliada pela monitorização dos níveis sanguíneos (ver abaixo sob "monitorização terapêutica fazer fármaco"). Se forem aprentes sinais clínicos de rejeição, deve ser considerada a alteração do regime imunossupressor.

Recomenda-se uma monitorização cuidadosa e frequente dos níveis mínimos de tacrolimus nas primeiras 2 semanas após o transplante, de modo a assegurar uma exposição adequada à substância activa nenhum período imediato pós-transplante.).

Arnaltem não deve ser alterado com as cápsulas de libertação prolongada (Advagraf), uma vez que não se pode excluir uma diferença clinicamente relevante na biodisponibilidade entre as duas formulações. Em geral, a troca inadvertida, não intensiva ou não supervisionada de fórmulas de liberdade imediata ou prolongada de tacrolimus não é Segura. Isto pode levar à rejeição fazer enxerto uó ao aumento da incidência de efeitos indesejáveis, incluindo sub - ou sobre-imunossupressão, devido a diferenças clinicamente relevantes na exposição sistémica ao tacrolimus. Os doentes devem ser mantidos numa única formulação de tacrolimus com o regime posológico correspondente, como alterações na formulação ou no regime de só devem ocorrer sob a supervisão de um especialista em transplantes. Após a conversão para fazer a conversão para fazer uma conversão para fazer a conversão para qualquer formulação alternativa, deve efectuar-se uma monitorização terapêutica fazer fármaco e efectuar-se ajustes de dose para assegurar que a exposição sistémica ao tacrolimus é mantida.

Profilaxia da rejeição do transplante renal

Adulto

Uma terapêutica Oral com Arnaltem deve ser viciada às 0, 20-0, 30 mg/kg/dia, administrada em duas doses divididas (por exemplo, de manhã e à noite). A administração deve ser criada no prazo de 24 horas após a conclusão da cirurgia.

Se a dose não puder ser administrada por via oral, em resultado do estado clínico do doente, de uma terapêutica intravenosa de 0, 05 - 0, 10 mg/kg/dia (com Prograf 5 mg/ml Concentrado para solução para perfusão) deve ser iniciada como perfusão contínua de 24 horas.

Doenças renais e urinarias

Deve ser administrada uma dose oral inicial de 0, 30 mg / kg / dia em duas tomas diárias (por exemplo, de manhã e à noite). Se uma condição clínica fazer o paciente impedir uma dose oral, com uma primeira dose intravenosa de 0.075 - 0.100 mg/kg/dia (com Prograf 5 mg/ml concentrado para solução para perfusão) deve ser administrada como um contínuo de 24 horas de infusão.

Justiça da Dose durante o período pós-transplante em adultos e doentes pediátricos

Como doses de Tacrolimus são geralmente reduzidas no período pós-transplante. Em alguns casos ,é possível retirar a terapêutica imunossupressora concomitante, duzindo à terapêutica dupla baseada no tacrolimus. A melhor do Estado do doente no pós-transplante poder alterar a farmacocinética do tacrolimus e poder necessário de ajustes adicionais da dose.

Profilaxia da rejeição do transplante hepático

Adulto

Uma terapêutica Oral com Arnaltem deve ser viciada às 0, 10 - 0, 20 mg/kg/dia, administrada em duas doses divididas (por exemplo, de manhã e à noite). A administração deve ser criada aproximadamente 12 horas após a conclusão da cirurgia.

Se a dose não pode ser administrado por via oral, como resultado da condição clínica fazer o paciente, a terapia intravenosa é de 0,01 - 0,05 mg/kg/dia (com Prograf 5 mg/ml concentrado para solução para perfusão) deve ser iniciada como um contínuo de 24 horas de infusão.

Doenças renais e urinarias

Deve ser administrada uma dose oral inicial de 0, 30 mg / kg / dia em duas tomas diárias (por exemplo, de manhã e à noite). Se o estado clínico do doente impedir a administração oral, deve ser administrada uma dose intravenosa inicial de 0, 05 mg/kg/dia (com Prograf 5 mg/ml Concentrado para solução para perfusão), sob a forma de perfusão contínua de 24 horas.

Justiça da Dose durante o período pós-transplante em adultos e doentes pediátricos

Como doses de Tacrolimus são geralmente reduzidas no período pós-transplante. Em alguns casos ,é possível retirar a terapeutica imunossupressora concomitante, duzindo à monoterápia com tacrolimus. A melhor do Estado do doente no pós-transplante poder alterar a farmacocinética do tacrolimus e poder necessário de ajustes adicionais da dose.

Profilaxia da rejeição do transplante cardíaco

Adulto

O Arnaltem pode ser utilizado com formação de anticorpos (permitindo o início após o horário estipulado da terapeutica com tacrolimus) ou, em alternativa, em dentes clínicos estão sem formação de anticorpos.

Após a indução de anticorpos, uma terapêutica oral com Arnaltem deve ser iniciada numa dose de 0, 075 mg/kg/dia, administrada em duas doses divididas (por exemplo, de manhã e à noite). A administração deve ser posta em prática no prazo de 5 dias após a conclusão da cirurgia, logo que o estado clínico do doente esteja estabilizado. Se a dose não pode ser administrado por via oral, como resultado da condição clínica fazer o paciente, a terapia intravenosa de 0,01 a 0,02 mg/kg/dia (com Prograf 5 mg/ml concentrado para solução para perfusão) deve ser iniciada como um contínuo de 24 horas de infusão.

Foi publicada uma estratégia alternativa em que o tacrolimus foi administrado no período de 12 horas após a transplantação. Esta actividade foi reservada a dias sem financiamento orgânico (por exemplo, financiamento renal). Nesse caso, foi utilizada uma dose oral inicial de tacrolimus de 2 a 4 mg por dia em associação com micofenolato de mofetil e corticosteróides ou em associação com sirolímus e corticosteróides.

Doenças renais e urinarias

O Tacrolimus foi utilizado com ou sem redução de anticorpos na transplantação Cardíaca Pediátrica.

Em pacientes sem anticorpos de indução, se tacrolimus terapia é iniciada por via intravenosa, uma dose inicial recomendada é de 0,03 - 0,05 mg/kg/dia (com Prograf 5 mg/ml concentrado para solução para perfusão) como um contínuo de 24 horas de infusão alvo atingir tacrolimus todo o sangue concentrações de 15 - 25 nanogramas/ml. Os doentes devem ser convertidos para a terapia logótipo oral que definitivamente praticável. A primeira dose de terapêutica oral deve ser de 0, 30 mg / kg / dia, iniciando-se 8 a 12 horas após a interrupção da terapêutica intraventosa.

A seguir indução de anticorpos, se Arnaltem terapia é iniciada por via oral, a dose inicial recomendada é de 0.10 - 0.30 mg/kg/dia administrados em 2 doses divididas (por exemplo, de manhã e à noite).

Justiça da Dose durante o período pós-transplante em adultos e doentes pediátricos

Como doses de Tacrolimus são geralmente reduzidas no período pós-transplante. A melhor do Estado do doente no pós-transplante poder alterar a farmacocinética do tacrolimus e poder necessário de ajustes adicionais da dose.

Conversa entre as formulações de Arnaltem e Prograf tacrolimus

Em índios saudáveis, a exposição estatística ao tacrolimus (AUC) para Arnaltem foi aproximadamente 18% superior à do Prograf cápsulas quando administrado em doses únicas. Não existem dados de segurança disponíveis sobre a utilização de grânulos de Arnaltem na sequência de uma mudança temporal fazer Prograf ou do Advagraf em dias em estado crítico.

Receptores alogénicos estáveis mantidos em grânulos de Arnaltem, necessitando de conversão para fazer a conversão para fazer uma conversão para fazer a conversão em cápsulas de Prograf, devem ser convertidos numa base de dose diária total de 1:1 mg. Se não forem possíveis doses iguais, a dose diária total de Prograf deve ser paga para a quantidade mais próxima possível, com a dose mais elevada administrada de manhã e a dose mais baixa à noite.

Fazer mesmo modo, para a conversão para fazer a conversão para fazer uma conversão para fazer a conversão de doentes de Prograf cápsulas para arnaltem grânulos, uma dose diária total de Arnaltem deve, de preferência, ser igual à dose diária total de Prograf. Se não for possível conversar com base em quantidades iguais, uma dose diária total de Arnaltem deve ser paga para uma dose diária total mais próxima possível com saquetas de 0, 2 mg e 1 mg.

A dose diária total de Arnaltem granulado deve ser administrada em 2 doses iguais. Se não forem possíveis doses iguais, a dose mais elevada deve ser administrada de manhã e a dose mais baixa à noite. As saquetas de Arnaltem não devem ser utilizadas parcialmente.

Exemplo: cápsulas de dose diária total de Prograf administradas sob a forma de 1 mg de manhã e 0, 5 mg à noite. Em seguida, dê uma dose diária total de Arnaltem 1, 4 mg dividida em 0, 8 mg de manhã e 0, 6 mg à noite.

Os números mínimos de Tacrolimus devem ser medidos antes da conversão e no prazo de 1 semana após a conversão. Devem ser feitos ajustes da Dose para assegurar a manutenção de uma exposição estatística sem dúvida.

Conversão da ciclosporina em tacrolimus

Deve ter-se cuidado na conversa de doentes de terapêutica à base de ciclosporina para terapêutica à base de tacrolimus. A administração combinada de ciclosporina e tacrolimus não é recomendada. A terapêutica com Tacrolimus deve ser criada após se considerar as concentrações sanguíneas de ciclosporina e o estado clínico do doente. A administração deve ser adiada na presente de niveis sanguíneos elevados de ciclosporina. Na prática, a terapêutica com tacrolimus foi introduzida 12-24 horas após a descoberta da ciclosporina. A monitorização dos niveis sanguinários de ciclosporina deve ser continuada após a conversão, uma vez que a depuração da ciclosporina pode ser afectada.

Tratamento da rejeição do transplante geográfico

Foram utilizados aumentos das doses de tacrolimus, terapêutica suplementar com corticosteróides e introdução de ciclos curtos de anticorpos mono e policlonais para controlar os episódios de rejeição. Se forem observados pecados de toxicidade tais como reacções adversas graves , a dose de Arnaltem poder ter de ser reduzida.

Tratamento da rejeição do transplante clínico após transplante renal ou hepático-adultos e doentes pediátricos

Para a conversa de outros iminossupressores para Arnaltem duas vezes por dia, o tratamento deve comer com uma dose inicial oral recomendada para imunossupressão primária.

Tratamento da rejeição do transplante histórico após terapia de transplante cardíaco-adultos e doentes clínicos

Em doentes adultos convertidos para Arnaltem, deve ser administrada uma dose oral inicial de 0, 15 mg/kg/dia em duas doses divididas (por exemplo, de manhã e à noite).

Em doentes pediátricos convertidos para tacrolimus, deve ser administrada uma dose oral inicial de 0, 20 - 0, 30 mg/kg/dia em 2 Tomas divididas (p.ex. de manhã e à noite).

Tratamento da rejeição do transplante histórico após o transplante de todos os outros grupos

As recomendações posológicas para a transplantação pulmonar, pâncreas e intestinal baseiam-se em dados prospectivos limitados de sistemas clínicos com a formulação Prograf. Prograf tem sido usado em doentes transplantados pulmonares de uma dose oral inicial de 0,10 - 0,15 mg/kg/dia, não pâncreas doentes transplantados uma dose oral inicial de 0,2 mg/kg/dia e no transplante intestinal em uma dose oral inicial de 0,3 mg/kg/dia.

Monitorização terrestre do local de pesca

A posologia deve ser baseada principalmente na avaliação clínica da rejeição e tolerabilidade em cada doente, auxiliada pela monitorização dos níveis mínimos de tacrolimus sem sangue total.

Como uma ajuda para optimizar a dose, estão disponíveis vários tipos de tacrolimus no sangue total. Como comparações das concentrações da literatura publicada com os valores individuais na prática clínica devem ser avaliadas com cuidado e conhecimento dos métodos de doseamento utilizados. Na prática clínica real, os níveis sanguíneos totais são monitorados utilizando métodos de imunoensaio. A relação entre os niveismínimos de tacrolimus (C₁₂) e exposição científica (AUC_0-12) é semelhante entre as 2 formulações de arnaltem grânulos e Prograf cápsulas.

Os níveis sanguíneos línimos de tacrolimus devem ser monitorados durante o período pós-transplante. Os níveis sanguíneos mínimos de Tacrolimus devem ser determinados aproximadamente 12 horas após a administração de Arnaltem granulado, imediatamente antes da dose seguinte. . Recomenda-se monitorização frequente dos níveis mínimos nas 2 semanas iniciais após o transplante, seguida de monitorização periódica durante uma terapêutica de manutenção. Os níveis sanguíneos mínimos devem ser monitorizados pelo menos duas vezes por semana durante o início fazê período pós-transplante e depois periodicamente durante a terapêutica de manutenção. Os níveis sanguíneos mínimos de tacrolimus também devem ser cuidadosamente monitorizados quando se observam sinais clínicos de toxicidade uo rejeição aguda, após conversão para fazer a conversão para fazer uma conversão para fazer a conversão entre os grânulos de Arnaltem em cápsulas de Prograf, ajustes de dose, alterações nenhum regime imunossupressor uo co-administração de substâncias que minha inquietude alterar como concentrações nenhum sangue total de tacrolimus. A frequência de monitorização dos niveis sanguineos deve ser baseada nas necessidades clínicas. Uma vez que o tacrolimus é uma prestação com uma baixa, pode contribuir para esses dias úteis nenhum regime posológico de Arnaltem antes de o estado tornar-se visado, ser atingido.

Dados de estudos clínicos sugerem que a maioria dos doentes pode ser controlada com sucesso se os níveis mínimos sanguíneos de tacrolimus forem mantidos abaixo de 20 nanogramas/ml. É necessário considerar o estado clínico do doente na interpretação dos niveis no sangue total. Na prática clínica, os níveis mínimos sem sangue total situaram-se geralmente entre 5 e 20 nanogramas / ml em receptores de transplante de fígado e entre 10 e 20 nanogramas/ml em doentes com transplante de rim e coração sem período inicial após o transplante. Durante a terapêutica de manutenção subsequente, como concentrações sanguíneas situaram-se geralmente entre 5 a 15 nanogramas / ml nos receptores de transplantes hepáticos, renais e cardíacos

Populações especiais

Hepatica

Pode ser necessária uma redução da Dose em doentes com dificuldade hepática grave para manter os níveis sanguíneos minutos dentro dos limites recomendados.

Compromisso Renal

Uma vez que a farmacocinética do tacrolimus não é afectada pela função renal , não é necessário justificar a dose. No entanto, devido ao potencial nefrotóxico fazer tacrolimus, recomenda-se uma monitorização cuidadosa da função renal (incluindo concentrações de creatinina sérica em série, cálculo da depuração da creatinina e monitorização da produção urinária).

Corrida

Em comparação com os caucasianos, os doentes negros podem necessitar de doses mais elevadas de tacrolimus para se atingir niveis mínimos semelhantes.

Genero

Não há evidência de que os doentes do sexo masculino e feminino necessitam de doses diferentes para atingir níveis mínimos semelhantes.

Doentes idosos

Não existem actualmente provas disponíveis que indiquem que a dose deve ser ajustada em pessoas idosas.

Doenças renais e urinarias

De um modo geral, os doentes pediátricos necessitam de doses 1½ - 2 vezes superiores às dos adultos para atingirem níveis sanguíneos semelhantes.

Modo de administração

A terapêutica com Tacrolimus é geralmente administrada por via oral. Se necessário, uma dose de tacrolimus pode ser iniciada administrando grânulos de Arnaltem suspensos em água, através de tubagem nasogástrica.

Recomenda-se que a dose oral diária de Arnaltem seja administrada em 2 Tomas divididas (por exemplo, de manhã e à noite).

Os grânulos de Arnaltem devem geralmente ser administrados com o estatuto vazio ou pelo menos 1 hora antes ou 2 a 3 horas após uma reacção, para atingir a absorção máxima.

A dose necessária é calculada a partir do peso do doente, utilizando o número mínimo de saquetas possível. 2 ml de água (à temperatura ambiente) devem ser utilizados por 1 mg de tacrolimus para produzir uma suspensão (até um máximo de 50 ml, dependendo do peso corporal) num copo. Não devem ser utilizados materiais envolvidos no estudo de polivinilo (PVC). Adicionar grânulos à água e agitar. Não é aconselhável utilizar líquidos ou utensílios para esbaziar as saquetas. A suspensão pode ser retirada através de uma seringa ou engolida directamente pelo doente. Em seguida, o copo é incluído uma vez com a mesma quantidade de água e as rosas consumidas pelo paciente. A suspensão deve ser administrada imediatamente após a preparação.

Arnaltem é uma formulação oral de tacrolimus uma vez por dia. A terapeutica com Arnaltem exigência de monitorização cuidada por pessoal adequadamente qualificado e equipamento. Este medicamento só deve ser prescrito, e as alterações na terapêutica imunossupressora iniciadas, por médicos com experiência na terapêutica imunossupressora e no tratamento de doentes transplantados.

A troca inadvertida, não intensiva ou não supervisionada de fórmulas de liberdade imediata ou prolongada de tacrolimus não é Segura. Isto pode levar à rejeição fazer transplante uó ao aumento da incidência de reacções adversas, incluindo sub - ou sobre-imunossupressão, devido a diferenças clinicamente relevantes na exposição sistémica ao tacrolimus. Os doentes devem ser mantidos com uma única formulação de tacrolimus com o regime posológico diário correspondente, como alterações na formulação ou no regime de só devem ocorrer sob a supervisão de um especialista em transplantes. Após a conversão para fazer a conversão para fazer uma conversão para fazer a conversão para qualquer formulação alternativa, deve efectuar-se uma monitorização terapêutica fazer fármaco e efectuar-se ajustes de dose para assegurar que a exposição sistémica ao tacrolimus é mantida

Posologia

Como doses recomendadas a seguir apresentadas destinadas-se a servir unicamente de orientação. Arnaltem é administrado rotineiramente em conjunto com outros agentes imunossupressores no período pós-operatório inicial. A dose pode variar dependendo do regime imunossupressor escolhido. Uma dose de Arnaltem deve basear-se principalmente em avaliações clínicas da rejeição e tolerabilidade em cada doente individualmente auxiliada pela monitorização dos níveis sanguíneos (ver abaixo sob "monitorização terapêutica fazer fármaco"). Se forem aprentes sinais clínicos de rejeição, deve ser considerada a alteração do regime imunossupressor.

Fazer de novo doentes com transplante renal e hepático AUC_0-24 o tacrolimus para Arnaltem no dia 1 foi de 30% e 50% mais baixo, respectivamente, quando comparado com o tacrolimus para as cápsulas de libertação imediata (Prograf) em doses equivalentes. No dia 4, a exposição estatística medida pelos niveis mínimos é semelhante para os doentes com transplante renal e hepático com asas as formulações. Recomenda-se uma monitorização cuidadosa e frequente dos níveis mínimos de tacrolimus nas primeiras duas semanas após o transplante com Arnaltem, de modo a assegurar uma exposição adequada ao fármaco nenhum período imediato pós-transplante. Como o tacrolimus é uma prestação com uma baixa, os adjuntos no regime posológico de Arnaltem podem levar vários dias do estado ser atingido

Para suprimir a rejeição do enverto, deve manter-se a imunossupressão, pelo que não se pode administrar um limite à duração da terapeutica oral.

Profilaxia da rejeição do transplante renal

O tratamento com Arnaltem deve ser iniciado com uma dose de 0, 20 - 0, 30 mg/kg/dia, administrada uma vez por dia de manhã. A administração deve ser criada no prazo de 24 horas após a conclusão da cirurgia.

As doses de Arnaltem são geralmente reduzidas no período pós-transplante. É possível, em alguns casos, suspender a terapeutica imunossupressora concomitante ,duzindo à monoterápia com Arnaltem. As alterações no estado do doente após o transplante podem alterar a farmacocinética do tacrolimus e podem ser necessárias de adjuntos adicionais da dose.

Profilaxia da rejeição do transplante hepático

O tratamento com Arnaltem deve ser iniciado com uma dose de 0, 10 - 0, 20 mg/kg/dia, administrada uma vez por dia de manhã. A administração deve ser viciada aproximadamente 12-18 horas após a conclusão da cirurgia.

As doses de Arnaltem são geralmente reduzidas no período pós-transplante. É possível, em alguns casos, suspender a terapeutica imunossupressora concomitante ,duzindo à monoterápia com Arnaltem. A melhor do Estado do doente no pós-transplante poder alterar a farmacocinética do tacrolimus e poder necessário de ajustes adicionais da dose.

Conversa dos doentes tratados com Prograf para Arnaltem

Os doentes transplantados com transplante alogénico que mantiveram doses de cápsulas de Prograf duas vezes por dia, necessitando de conversão para fazer a conversão para fazer uma conversão para fazer a conversão para Arnaltem uma vez por dia, devem ser convertidos numa base de dose diária total de 1:1 (mg:mg). Arnaltem deve ser administrado de manhã.

Em dias convertidos de Prograf cápsulas (duas vezes por dia) para Arnaltem (uma vez por dia) numa base de dose diária total de 1: 1 (mg: mg), uma exposição estatística ao tacrolimus (AUC_0-24) para Arnaltem foi aproximadamente 10% inferior ao do Prograf. A relação entre os niveismínimos de tacrolimus (C₂₄) e exposição científica (AUC_0-24) para Arnaltem é semelhante ao do Prograf. Ao converter de Prograf cápsulas para Arnaltem, os níveis mínimos devem ser medidos antes da conversa e no prazo de duas semanas após a conversa. Após a conversa, os números mínimos de tacrolimus devem ser monitorados e, se necessário, devem ser feitos ajustes de dose para manter uma exposição estatística sem dúvida. Devem ser feitos ajustes da Dose para assegurar a manutenção de uma exposição estatística sem dúvida.

Conversão da ciclosporina em tacrolimus

Deve ter-se cuidado na conversa de doentes de terapêutica à base de ciclosporina para terapêutica à base de tacrolimus. A administração combinada de ciclosporina e tacrolimus não é recomendada. A terapia com Arnaltem deve ser posta em prática após ter considerado as realizações sanguíneas de ciclosporina e o estado clínico do doente. A administração deve ser adiada na presente de niveis sanguíneos elevados de ciclosporina. Na prática, a terapêutica com tacrolimus foi introduzida 12-24 horas após a descoberta da ciclosporina. A monitorização dos niveis sanguinários de ciclosporina deve ser continuada após a conversão, uma vez que a depuração da ciclosporina pode ser afectada

Tratamento da rejeição do transplante geográfico

Foram utilizadas doses aumentadas de tacrolimus, terapêutica suplementar com corticosteróides e introdução de ciclos curtos de anticorpos mono e policlonais para controlar os episódios de rejeição. Se forem observados pecados de toxicidade tais como reacções adversas graves , a dose de Arnaltem poder ter de ser reduzida.

Tratamento da rejeição do transplante clínico após transplante renal ou hepático

Para a conversão para fazer a conversão para fazer uma conversão para fazer a conversão de outros imunossupressores para Arnaltem uma vez por dia, o tratamento deve começar com uma dose oral inicial recomendada na transplantação renal e hepática, respectivamente, para a profilaxia da rejeição fazer o transplante.

Tratamento da rejeição do transplante geográfico

Em dias adultos convertidos para Arnaltem, deve ser administrada uma dose inicial oral de 0, 15 mg/kg/dia, uma vez por dia, de manhã.

Tratamento da rejeição do transplante histórico após o transplante de todos os outros grupos

Embora não há experiência clínica com Arnaltem não pulmão, pâncreas - ou intestino doentes transplantados, Prograf tem sido usado em doentes transplantados pulmonares de uma dose oral inicial de 0,10 - 0,15 mg/kg/dia, não pâncreas doentes transplantados uma dose oral inicial de 0,2 mg/kg/dia e no transplante intestinal em uma dose oral inicial de 0,3 mg/kg/dia.

Monitorização terrestre do local de pesca

A posologia deve ser baseada principalmente na avaliação clínica da rejeição e tolerabilidade em cada doente, auxiliada pela monitorização dos níveis mínimos de tacrolimus sem sangue total.

Como uma ajuda para optimizar a dose, estão disponíveis vários tipos de tacrolimus no sangue total. Como comparações das concentrações da literatura publicada com os valores individuais na prática clínica devem ser avaliadas com cuidado e conhecimento dos métodos de doseamento utilizados. Na prática clínica real, os níveis sanguíneos totais são monitorados utilizando métodos de imunoensaio. A relação entre os niveismínimos de tacrolimus (C₂₄) e exposição científica (AUC _0-24) é similar entre as duas formulações Arnaltem e Prograf.

Os níveis sanguíneos línimos de tacrolimus devem ser monitorados durante o período pós-transplante. Os níveis sanguíneos mínimos de Tacrolimus devem ser determinados aproximadamente 24 horas após a administração de Arnaltem, imediatamente antes da dose seguinte. Recomenda-se monitorização frequente dos níveis mínimos nas duas semanas iniciais após o transplante, seguida de monitorização periódica durante uma terapêutica de manutenção. Os níveis sanguíneos mínimos de tacrolimus também devem ser cuidadosamente monitorizados após a conversão para fazer a conversão para fazer uma conversão para fazer a conversão de Prograf para Arnaltem, ajustes de dose, alterações nenhum regime imunossupressor uo co-administração de substâncias que minha inquietude alterar como concentrações sanguíneas totais de tacrolimus. A frequência de monitorização dos niveis sanguineos deve ser baseada nas necessidades clínicas. Uma vez que o tacrolimus é uma prestação com uma baixa, após alguns ajustes nenhum regime posológico de Arnaltem, pode demorar vários dias até o estado avançado visado, ser atingido.

Os dados dos estudos clínicos sugerem que a maioria dos doentes pode ser controlada com sucesso se os níveis mínimos sem sangue do tacrolimus se mantiverem abaixo de 20 ng/ml. Na interpretação dos niveis do sangue total, é necessário considerar o estado clínico do doente. Na prática clínica, os níveis mínimos sem sangue total situaram - se geralmente entre 5 - 20 ng/ml nos receptores de transplantes hepáticos e entre 10 e 20 ng/ml nos doentes com transplante renal e cardíaco no início fazê período pós-transplante. Durante a terapêutica de manutenção subsequente, como concentrações sanguíneas situaram - se geralmente entre 5 a 15 ng/ml nos receptores de transplantes hepáticos, renais e cardíacos

Populações especiais

Hepatico imparidade

Pode ser necessária uma redução da Dose em doentes com insuficiência hepática grave para manter os níveis mínimos sanguíneos de tacrolimus dentro do intervalo alvo recomendado.

Renal imparidade

Uma vez que a farmacocinética do tacrolimus não é afectada pela função renal , não é necessário justificar a dose. No entanto, devido ao potencial nefrotóxico fazer tacrolimus, recomenda-se uma monitorização cuidadosa da função renal (incluindo concentrações de creatinina sérica em série, cálculo da depuração da creatinina e monitorização da produção urinária).

Corrida

Em comparação com os caucasianos, os doentes negros podem necessitar de doses mais elevadas de tacrolimus para se atingir niveis mínimos semelhantes.

Genero

Não há evidência de que os doentes do sexo masculino e feminino necessitam de doses diferentes para atingir níveis mínimos semelhantes.

Pessoas idosas

Não existem actualmente provas disponíveis que indiquem que a dose deve ser ajustada em pessoas idosas.

Doenças renais e urinarias

A segurança e eficácia de Arnaltem em campanhas com menos de 18 anos de ida ainda não foram estabelecidas. Os dados disponíveis são limitados, mas não podem ser feitas recomendações sobre a posologia.

Modo de administração

Arnaltem é uma formulação oral de tacrolimus uma vez por dia. Recomenda-se que a dose oral diária de Arnaltem seja administrada uma vez por dia de manhã. As cápsulas de libertação prolongadas de Arnaltem devem ser tomadas imediatamente após a remoção do blister. Os dentes devem ser adquiridos a não engolir o exsicante. As cápsulas devem ser engolidas todo com fluido (de preferência água). Arnaltem deve geralmente ser administrado com o estômago vazio ou pelo menos 1 hora antes ou 2 a 3 horas após uma reação, para atingir a absorção máxima. Uma dose mínima deve ser tomada assim que possível no mesmo dia. Não deve ser tomada uma dose a dobrar na manhã seguinte.

Em doentes incapazes de tomar medicamentos orais durante o período imediato pós-transplante, uma terapêutica com tacrolimus pode ser iniciada por via intravenosa (Ver resumo das características do medicamento de Prograf 5 mg / ml Concentrado para solução para perfusão) numa dose de aproximadamente 1 / 5^para da dose recomendada oral para a indicação correspondente.

Arnaltem é uma formulação oral de tacrolimus uma vez por dia. A terapeutica com Arnaltem exigência de monitorização cuidada por pessoal adequadamente qualificado e equipamento. Este medicamento só deve ser prescrito e as alterações na terapêutica imunossupressora devem ser iniciadas por médicos com experiência na terapêutica imunossupressora e no tratamento de doentes transplantados.

A troca inadvertida, não intensiva ou não supervisionada de fórmulas de liberdade imediata ou prolongada de tacrolimus não é Segura. Isto pode levar à rejeição fazer transplante uó ao aumento da incidência de reacções adversas, incluindo sub-ou sobre uma imunossupressão, devido a diferenças clinicamente relevantes na exposição sistémica ao tacrolimus. Os doentes devem ser mantidos com uma única formulação de tacrolimus com o regime posológico diário correspondente, como alterações na formulação ou no regime de só devem ocorrer sob a supervisão de um especialista em transplantes. Após a conversão para fazer a conversão para fazer uma conversão para fazer a conversão para qualquer formulação alternativa, deve efectuar-se uma monitorização terapêutica fazer fármaco e efectuar-se ajustes de dose para assegurar que a exposição sistémica ao tacrolimus é mantida

Posologia

Como doses recomendadas a seguir apresentadas destinadas-se a servir unicamente de orientação. Arnaltem é administrado rotineiramente em conjunto com outros agentes imunossupressores no período pós-operatório inicial. A dose pode variar dependendo do regime imunossupressor escolhido.

Uma dose de Arnaltem deve basear-se principalmente em avaliações clínicas da rejeição e tolerabilidade em cada doente individualmente auxiliada pela monitorização dos níveis sanguíneos (ver abaixo sob "monitorização terapêutica fazer fármaco"). Se forem aprentes sinais clínicos de rejeição, deve ser considerada a alteração do regime imunossupressor.

Como o tacrolimus é uma prestação com uma baixa, os jovens no regime posológico de Arnaltem podem levar vários dias do estado ser atingido.

Para suprimir a rejeição do enverto, deve manter-se a imunossupressão, pelo que não se pode administrar um limite à duração da terapeutica oral.

As doses de Arnaltem são geralmente reduzidas no período pós-transplante. As alterações no estado do doente após o transplante podem alterar a farmacocinética do tacrolimus e podem ser necessárias de adjuntos adicionais da dose.

Deve tomar-se uma dose que se esqueceu logo que possível no mesmo dia. Não deve ser tomada uma dose a dobrar no dia seguinte.

Profilaxia da rejeição do transplante renal

O tratamento com Arnaltem deve ser iniciado com uma dose de 0, 17 mg/kg/dia, administrada uma vez por dia de manhã. A administração deve ser criada no prazo de 24 horas após a conclusão da cirurgia.

Profilaxia da rejeição do transplante hepático

O tratamento com Arnaltem deve ser iniciado com uma dose de 0, 11 - 0, 13 mg/kg/dia, administrada uma vez por dia de manhã. A administração deve ser criada no prazo de 24 horas após a conclusão da cirurgia.

Conversão de doentes tratados com Prograf ou Advagraf para doentes transplantados de Arnaltem-aloenxerto

Os doentes transplantados com transplante alogénico mantidos com Prograf duas vezes por dia (de libertação imediata) ou com Advagraf (uma vez por dia) que necessitem de conversão para fazer a conversão para fazer uma conversão para fazer a conversão para Arnaltem uma vez por dia devem ser convertidos numa base de dose diária total de 1:0, 7 (mg:mg) e uma dose de manutenção de Arnaltem deve, portanto, ser 30% inferior à dose de Prograf uo Advagraf. Arnaltem deve ser administrado de manhã.

Em doentes estáveis, convertidos de produtos de libertação imediata de tacrolimus (duas vezes por dia) para Arnaltem (uma vez por dia) numa base de dose diária total de 1:0, 7 (mg:mg) , uma exposição sistémica média ao tacrolimus (AUC_0-24) foi semelhante ao tacrolimus de libertação imediata. A relação entre os niveismínimos de tacrolimus (C₂₄) e exposição científica (AUC_0-24) para Arnaltem é semelhante ao tacrolimus de libertação imediata. Não foram realizados estudos com uma conversa de doentes fazer Advagraf para Arnaltem, contudo, dados de voluntários saudáveis sugerem que é aplicável a mesma taxa de conversa que com uma conversa de Prograf para Arnaltem.

Quando se converte de medicamentos de libertação imediata de tacrolimus (P. ex., cápsulas de Prograf) ou de cápsulas de libertação prolongada de Advagraf para Arnaltem, os niveis mínimos devem ser medidos antes da conversa e no prazo de duas semanas após uma conversa. Devem ser feitos ajustes de Dose para assegurar que é mantida uma exposição sistemática após a mudança. Nota-se que os dentes de graça negra podem necessitar de uma dose mais elevada para atender os níveis nossos olhos.

Conversão da ciclosporina em tacrolimus

Deve ter-se cuidado na conversa de doentes de terapêutica à base de ciclosporina para terapêutica à base de tacrolimus. A administração combinada de ciclosporina e tacrolimus não é recomendada. A terapia com Arnaltem deve ser posta em prática após ter considerado as realizações sanguíneas de ciclosporina e o estado clínico do doente. A administração deve ser adiada na presente de niveis sanguíneos elevados de ciclosporina. Na prática, a terapêutica com tacrolimus foi alterada 12 a 24 horas após a descoberta da ciclosporina. A monitorização dos niveis sanguinários de ciclosporina deve ser continuada após a conversão, uma vez que a depuração da ciclosporina pode ser afectada

Tratamento da rejeição do transplante geográfico

Foram utilizadas doses aumentadas de tacrolimus, terapêutica suplementar com corticosteróides e introdução de ciclos curtos de anticorpos mono e policlonais para controlar os episódios de rejeição. Se forem observados pecados de toxicidade tais como reacções adversas graves , a dose de Arnaltem poder ter de ser reduzida.

Tratamento da rejeição do transplante clínico após transplante renal ou hepático

Para a conversão para fazer a conversão para fazer uma conversão para fazer a conversão de outros imunossupressores para Arnaltem uma vez por dia, o tratamento deve começar com uma dose oral inicial recomendada na transplantação renal e hepática, respectivamente, para a profilaxia da rejeição fazer o transplante.

Monitorização terrestre do local de pesca

A posologia deve ser baseada principalmente na avaliação clínica da rejeição e tolerabilidade em cada doente, auxiliada pela monitorização dos níveis mínimos de tacrolimus sem sangue total.

Como uma ajuda para optimizar a dose, estão disponíveis vários tipos de tacrolimus no sangue total. Como comparações das concentrações da literatura publicada com os valores individuais na prática clínica devem ser avaliadas com cuidado e conhecimento dos métodos de doseamento utilizados. Na prática clínica real, os níveis sanguíneos totais são monitorados utilizando métodos de imunoensaio. A relação entre os níveis mínimos de tacrolimus e a exposição sistémica (AUC_0-24) é bem correlacionado e é similar entre a formulação de liberdade imediata e Arnaltem.

Os níveis sanguíneos línimos de tacrolimus devem ser monitorados durante o período pós-transplante. Os níveis sanguíneos mínimos de Tacrolimus devem ser determinados aproximadamente 24 horas após a administração de Arnaltem, imediatamente antes da dose seguinte. Os níveis sanguíneos mínimos de tacrolimus também devem ser cuidadosamente monitorizados após a conversão para fazer a conversão para fazer uma conversão para fazer a conversão de medicamentos de tacrolimus, ajustes de dose, alterações nenhum regime imunossupressor, ou co-administração de substâncias que podem alterar as concentrações no sangue total de tacrolimus. A frequência da monitorização dos níveis sanguineos deve basear-se nas necessidades clínicas. Uma vez que o tacrolimus é uma prestação com uma baixa, após alguns ajustes nenhum regime posológico de Arnaltem, pode demorar vários dias até o estado previsto ser atingido.

Os dados dos estudos clínicos sugerem que a maioria dos doentes pode ser controlada com sucesso se os níveis mínimos sem sangue do tacrolimus se mantiverem abaixo de 20 ng/mL. Na interpretação dos nove do sangue total, é necessário considerar o estado clínico do doente. Na prática clínica, os níveis mínimos no sangue total situaram-se geralmente entre 5-20 ng/mL em doentes transplantados renais no início do período pós-transplante e 5-15 ng/mL durante a terapêutica de manutenção subsequente.

Populações especiais

Hepatica

Pode ser necessária uma redução da Dose em doentes com insuficiência hepática grave para manter os níveis mínimos sanguíneos de tacrolimus dentro do intervalo alvo recomendado.

Compromisso Renal

Uma vez que a farmacocinética do tacrolimus não é afectada pela função renal , não é necessário justificar a dose. No tanto, devida ao potencial nefrotóxico do tacrolimus, recomenda-se uma monitorização cuidada da função renal (incluindo concentrações de creatina série, cálculo da depuração da creatina e monitorização da produção urinária).

Em comparação com os caucasianos, os doentes negros podem necessitar de doses mais elevadas de tacrolimus para se atingir niveis mínimos semelhantes. Em estudos clínicos os agentes convertidos a partir de Prograf duas vezes por dia foram convertidos para Arnaltem às 1: 0, 85 (mg:mg).)

Genero

Não há evidência de que os doentes do sexo masculino e feminino necessitam de doses diferentes para atingir níveis mínimos semelhantes.

Doentes idososososos (>65 anos)

Não existem actualmente provas disponíveis que indiquem que a dose deve ser ajustada em dias idos.

População pediátrica

A segurança e eficácia de Arnaltem em Criancas com ida inferior a 18 anos ainda não foram estabelecidas.

Não existem dados disponíveis.

Modo de administração

Arnaltem é uma formulação oral de tacrolimus uma vez por dia. Recomenda-se que a dose oral diária de Arnaltem Seija administrada uma vez por dia.

Os dentes devem ser adquiridos a não engolir o exsicante. Os comprimidos devem ser engolidos inteiros com líquido (de preferência água) imediatamente após serem retirados do blister. Arnaltem deve geralmente ser tomado com o estômago vazio para atender a absorção máxima.

Arnaltem is nao intercambiáveis com outros medicamentos existentes concorrentes tacrolimus (libertação imediata ou libertação prolongada) numa dose de base igual por dose.

Instruções De Administração

• Tomé Arnaltem de forma consistente todas as manhãs ao mesmo tempo, para garantir uma exposição consistente e uma máxima possível ao fármaco) com o estômago vazio pelo menos 1 hora antes de uma refeição uo pelo menos 2 horas após uma refeição.
• Engula as cápsulas de Arnaltem inteiras com leite, não mastigue, divide ou esmague as cápsulas.
• Se for esquecida uma dose, tome-a até 14 horas após a hora programada (ou seja, para uma dose esquecida às 8:00 da manhã, tomo-a até às 10:00 da noite). Para além do período de 14 horas, espere até à hora habitual prevista na manhã seguinte para tomar a próxima dose diária regular.
• Evite comer toranjas ou beber sumo de toranja ou bebida alcoólica enquanto estiver a tomar Arnaltem.

Posologia Inicial Recomendada

A tabela 1 inclui as doses de Arnaltem recomendadas. Devido à redução da depuração e ao prolongamento da semi-vida, os doentes com compromisso hepático grave (Child-Pugh ≥ 10) podem necessitar de uma dose inicial mais baixa de Arnaltem.

Tabela 1: Posologia inicial recomendada de Arnaltem com ou sem designação de Basiliximab

posologia

Titular a dose de Arnaltem com base nas avaliações clínicas da rejeição e tolerabilidade e para atender os interesses de concentração mínimaalvo (Ver Tabela 2).

Os doentes afro-americanos, em comparação com os doentes caucasianos, poderão ter de ser titulados para doses de Arnaltem mais elevadas para atingirem concentrações mínimas comparáveis.

Tabela 2: concentração mínima recomendada de Tacrolimus no sangue total em doentes com Transplante Renal

Monitorização Terrestre Do Local De Pesca

Medir como concentrações mínimas de tacrolimus sem sangue total, pelo menos duas vezes em dias separados durante a primeira semana após o início da administração e após uma alteração na posologia, após uma alteração na co-administração de indutores e/ou inibidores da CYP3A4, ou após uma alteração na função renal uo hepática. Ao interpretar as sugestões medidas, considere que o tempo para aplicar o estado do tacrolimus é de forma aproximada 7 dias após o início ou alteração da dose de Arnaltem.

Monitorização das concentrações mínimas de tacrolimus no sangue total utilizando um doseamento validado [e.g., imunoensaios ou cromatografia líquida de alta resolução com detecção de espectrometria de massa em tandem (HPLC / MS/MS))]. A actividade imediata do tacrolimus é essencial devida ao cármaco original e não aos seus metabolitos. Os imunoensaios podem reagir com metabolitos e com o cármaco original. Assim, como concentrações mínimas de tacrolimus sem sangue total obtidas com imunoensaios podem ser numericamente superiores às concentrações obtidas com um doseamento utilizando HPLC / MS/MS. Uma comparação das concentrações mínimas de tacrolimus sem sangue total dos doentes com como descritas na informação sobre prescrição e na literatura publicada deve ser feita com conhecimento do(s) método (s) de doseamento utilizado (s)

Instruções De Administração

• Tome Arnaltem com o estômago vazio à mesma hora do dia, de preferência de manhã (para garantir uma exposição consistente e máxima possível ao cármaco).
• Aula Arnaltem inteiro com leite (de preferência água), não mastigue, divide ou esmague os comprimidos.
• No caso de se esquecer de tomar uma dose, tome-a o mais rapidamente possível dentro de 15 horas após a ausência da dose, para além do período de 15 horas, espere até à hora habitual programada para tomar uma dose diária seguinte. Não duplique a dose seguinte.
• Evite comer toranjas ou beber sumo de toranja ou bebida alcoólica enquanto estiver a tomar Arnaltem.
• Os doentes afro-americanos, em comparação com os doentes caucasianos, poderão ter de ser titulados para doses de Arnaltem mais elevadas para atingirem concentrações mínimas comparáveis.

Conversa De Fórmulas De Libertação Imediata De Tacrolimus

Para converter de um medicamento de libertação imediata de tacrolimus para Arnaltem, administre uma dose diária de Arnaltem que é de 80% da dose diária total do medicamento de libertação imediata de tacrolimus. Monitorização das concentrações mínimas de tacrolimus no sangue total e titular a dose de Arnaltem para atingir as concentrações mínimas de 4 a 11 ng/mL no sangue total alto.

Monitorização Terrestre Do Local De Pesca

Medir como concentrações mínimas de tacrolimus sem sangue total, pelo menos duas vezes em dias separados durante a primeira semana após o início da administração e após qualquer alteração na dosagem, após uma alteração na co-administração de indutores e/ou inibidores da CYP3A uo após uma alteração na função renal uo hepática. Ao interpretar as sugestões medidas, considere que o tempo para aplicar o estado do tacrolimus é de forma aproximada 7 dias após o início ou alteração da dose de Arnaltem.

Monitorização das concentrações mínimas de tacrolimus no sangue total utilizando um doseamento validado [e.g., imunoensaios ou cromatografia líquida de alta resolução com detecção de espectrometria de massa em tandem (HPLC / MS/MS))]. A actividade imediata do tacrolimus é essencial devida ao cármaco original e não aos seus metabolitos. Os imunoensaios podem reagir com metabolitos e com o cármaco original. Assim, como concentrações mínimas de tacrolimus sem sangue total obtidas com imunoensaios podem ser numericamente superiores às concentrações obtidas com um doseamento utilizando HPLC / MS/MS. Uma comparação das concentrações mínimas de tacrolimus sem sangue total dos doentes com como descritas na informação sobre prescrição e na literatura publicada deve ser feita com conhecimento do(s) método (s) de doseamento utilizado (s)

Hipersensibilidade a outros macrólidos.

Hipersensibilidade a outros macrólidos

Hipersensibilidade a outros macrólidos.

Arnaltem está contra-indicado em doentes com hipersensibilidad ao tacrolimus.

Arnaltem está contra-indicado em doentes com hipersensibilidad ao tacrolimus.

Durante o período inicial após o transplante, a monitorização dos seguintes parâmetros deve ser efectuada de rotina: determinação da pressão arterial, ECG, estado neurológico e visual, níveis de glicemia em jejum, electrólitos (particularmente potássio), testes da função hepática e renal, parâmetros hematológicos, valores de coagulação e proteínas plasmáticas. Se forem observadas alterações clinicamente relevantes, devem ser considerados adjuntos do regime imunossupressor.

Estatísticas com potencial para intervenção

Quando substâncias com potencial para interação - especialmente potentes inibidores da CYP3A4 (tais como o telaprevir, boceprevir, ritonavir, cetoconazol, voriconazol, itraconazol, claritromicina, telitromicina uo) ou indutores de CYP3A4 (tais como rifampicina, rifabutina) - são combinados com tacrolimus, tacrolimus níveis de sangue deve ser monitorada para se ajustar a dose de tacrolimus como apropriado, a fim de manter semelhante tacrolimus exposição.

Como preparações à base de plantas contendo hipericão (Hypericum perforatum) ou outras preparações à base de plantas medicinais devem ser evitadas ao tomar Arnaltem devido ao risco de interacções que levam quer a uma diminuição das concentrações sanguíneas de tacrolimus, quer a uma redução fazer efeito clínico fazer tacrolimus, quer a um aumento das concentrações sanguíneas de tacrolimus e ao risco de toxicidade fazer tacrolimus.

A administração combinada de ciclosporina e tacrolimus deve ser evitada e deve tomar-se precaução quando se administra tacrolimus um dias que recebem anteriormente ciclosporina.

Deve ser evitada uma elevação ingestão de potássio ou diuréticos poupadores de potássio.

Certas associações de tacrolimus com fins que se sabe teremos efeitos nefrotóxicos ou neurotóxicos podem aumentar o risco destes efeitos.

Vacinacao

Os imunossupressores podem afectar a resposta à vacinação e a vacinação durante o tratamento com tacrolimus podem ser menos eficazes. A utilização de vacinas vivas atenuadas deve ser evitada.

Doenças gastrointestinais

Foi notificada perfuração Gastrointestinal em dias tratados com tacrolimus. Como uma perfuração gastrointestinal é um evento medicamente importante que pode levar a uma condição grave uo potencialmente fatal, tratamentos adequados devem ser considerados imediatamente após a ocorrência de sintomas uo sinais suspeitos.

Uma vez que os níveis sanguíneos de tacrolimus podem alterar-se significativamente durante episódios de diarreia, recomenda-se uma monitorização extra das concentrações de tacrolimus durante episódios de diarreia.

Cardiopatias

Em raras ocasiões, foi observada hipertrofia Ventricular ou hipertrofia do septo, notificada como cardiomiopatias. A maioria dos casos foram revertidos, embora principalmente em críticas com sugestões sanguíneas mínimas de tacrolimus muitos superiores aos níveis máximos recomendados. Outros factores observados para aumentar o risco destas situações clínicas incluíram doença cardíaca pré-existente, utilização de corticosteróides, hipertensão, disfunção renal uo hepática, infecções, sobrecarga de fluidos e edema. Consequentemente, os doentes de alto risco, particularmente as crianças pequenas e os que estão a receber imunossupressão substancial, devem ser monitorizados utilizando procedimentos como ecocardiografia uo ECG antes e após o transplante (e.g. oficialmente aos três meses e depois aos 9-12 meses). Se se revelarem novas, deve considerar-se a redução da dose da terapia com Arnaltem ou a alteração do tratamento para outro agente imunossupressor. O Tacrolimus pode prolongar o intervalo QT e poder causar Torsades de Pointes. Deve ter-se precaução em doentes com factores de risco para o prolongamento fazer o intervalo QT, incluindo doentes com antecedentes pessoais uo familiares de prolongamento fazer o intervalo QT, insuficiência cardíaca congestiva, bradiarritmias e alterações electrolíticas. Devem também ser tomadas precauções em doentes diagnosticados uo suspeitos de terem síndrome de QT longo congénito uo prolongamento QT adquirido ou em doentes com medicação concomitante que prolongue o intervalo QT, induzam anomalias electrolíticas uo que se saiba aumentarem a exposição ao tacrolimus.

Doenças linfoproliferativas e neoplasias

Foram notificados casos de doenças tratados com Arnaltem que desvolveram doenças linfoproliferativas associadas ao vírus Epstein-Barr (EBV). Os dias que mudam para o tratamento com Arnaltem não devem afastar concomitante tratamento anti-linfocitário. Muito jovens (<2 anos), campanhas EBV-VCA-negativas têm sido relatadas como tendo um risco aumentado de desvolver distorbios linfoproliferativos. Portanto, neste grupo de doentes, a serologia EBV-VCA deve ser verificada antes do início do tratamento com Arnaltem. Durante o tratamento, recomenda-se uma monitorização cuidadosa com EBV-PCR. O EBV-PCR positivo poder persistir durante meses e não é por si só indicativo de doença linfoproliferativa ou linfoma

Tal como com outros imunossupressores, devido ao risco potencial de alterações cutâneas malignas, uma exposição à luz solar e à luz UV deve ser limitada através do uso de vestuário protector e da utilização de um protector solar com um elevado factor de protecção.

Tal como acontece com outros compostos imediatos, o risco de cancro secundário é descendente.

Sondrome de encefalopatia Posterior reversa (PRES))

Os doentes tratados com tacrolimus desvolveram sondrome de encefalopatia reverse posterior (PRES). Se os doentes a tomar tacrolimus apresentarem sintomas indicativos de pré, tais como cefaleias, Alteração do estado mental, convulsões e perturbações visuais, deve ser realizado um procedimento radiológico (P. ex. GESTAO). Se for diagnosticado Prés, recomenda-se o controlo adequado da impressão arterial e a interrupção imediata do sistema de tacrolimus. A maioria dos doentes recupera completamente após a adopção de medidas desapropriadas.

Oportunidade

Os doentes tratados com imunossupressores, incluindo Arnaltem, apresentam um risco aumentado de infecções oportunistas (bacterianas, fúngicas, virais e protozoárias). Entre estas condições estão a nefropatia associada ao vírus BK e a leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) associada ao vírus JC. Estas infecções estão frequentemente relacionadas com uma elevada carga imunossupressora total e podem conduzir a condições graves uo fatais que os médicos devem considerar em doentes com deterioração da função renal uo sintomas neurológicos.

Aplasia Pura Da Série Vermelha

Foram notificados casos de aplasia eritróide pura (AEP) em doentes tratados com tacrolimus.

Todos os factores relacionados com o risco para a AEP, tais como infecciosidade por parte da parvovírus B19, doença sujeita uo medicação concomitante associada a AEP.

Se administrado acidentalmente quer arterialmente quer perivasalmente, a solução reconstituída de Arnaltem 5 mg/ml Concentrado para solução para perfusão pode causar irritação no local da injecção.

Excipiente

Arnaltem 5 mg / ml Concentrado para solução para perfusão contém óleo de rícino hidrogenado de polioxietileno, o que tem sido relatado como causador de reacções anafilactóides. Por conseguinte, é necessária precaução em doentes que tenham recebido anteriormente preparações contendo derivados fazer óleo de rícino polioxietileno, quer por injecção intravenosa quer por perfusão, e em doentes com predisposição alergénica. O risco de anafilaxia pode ser reduzido pela perfusão lenta de Arnaltem 5 mg/ml Concentrado para solução para perfusão uo pela administração prévia de um anti-histamínico. Os doentes devem ser cuidadosamente observados durante os primeiros 30 minutos de execução, para possível reacção anafilactóide

Deve ter-se em conta o teor de etanol (638 mg por ml) de Arnaltem 5 mg/ml Concentrado para solução para perfusão.

Uma exposição da pele à luz solar deve ser minimizada e a utilização de luz ultravioleta (UV) de um solário, uma terapêutica com UVB uo UVA em associação com psoralenos (PUVA) deve ser evitada durante a utilização de pomada de Arnaltem. Os médicos devem aconselhar os doentes sobre métodos adequados de Protecção solar, tais como a minimização do tempo ao sol, a utilização de um protetor solar e uma cobertura da pelé com roupa adequada. A pomada de Arnaltem não deve ser aplicada a lesões consideradas potenciais malignas ou pré-malignas.

O desenvolvimento de qualquer nova alteração diferente do eczema anterior dentro de uma área tratada deve ser revisto pelo médico.

O uso de pomada de tacrolimus não é recomendado em doentes com um defeito da barreira cutânea, tais como síndrome de Netherton, ictiose lamelar, eritrodermia generalizada uo fazer doença enxerto cutâneo Versus hospedeiro. Estas situações cortadas podem aumentar a absorção estatística do tacrolimus. O uso Oral de tacrolimus tambémnão é recomendado para o tratamento destas doenças. Foram notificados casos pós-comercialização de aumento dos niveis sanguíneos de tacrolimus situações.

Deve ter-se cuidado quando se aplica Arnaltem a dentes com grande envolvimento da pele durante um longo período período de tempo, especialmente em crianças.

Os doentes, particularmente os doentes pediátricos, devem ser continuamente avaliados durante o tratamento com Arnaltem no que diz respeito à resposta ao tratamento e à necessidade continuada de tratamento. Após 12 meses, esta avaliação deve incluir a suspensão do tratamento com Arnaltem em dias clínicos.

Desconhece-se o potencial para a continuação local (eventualmente resultando em infecciosas ou malignas cortadas) a longo prazo (isto é, durante um período de anos).

O Arnaltem contém a substância activa tacrolimus, um inibidor da calcineurina. Em doentes transplantados, uma exposição sistémica prolongada de uma imunossupressão grave após administração sistémica de inibidores da calcineurina foi associada a um risco aumentado de desenvolver linfomas e neoplasias cutâneas. Foram notificados casos de neoplasias, incluindo neoplasias cutâneas (linfomas das células T cutâneas) e outros tipos de linfoma e neoplasias cutâneas, em doentes a utilizar pomada de tacrolimus. O Arnaltem não deve ser utilizado em dias com imunodeficiências congénitas ou adicionais ou em dias em terapêutica que causa imunossupressão.

Os doentes com dermatite atópica tratados com Arnaltem não apresentaram dados estatísticos significativos de tacrolimus.

A linfadenopatia foi muito frequente (0.8%) notificadas em ensaios clínicos. A maioria destes casos estava relacionada com as infecciosas (pele, traço respiratório, dente) e resolveu-se com terapêutica anti-biológica adequada. Doentes transplantados a receber regimes imunossupressores (e.g. tacrolimus Sistêmico) estão em maior risco de desenvolver linfoma, pelo que os doentes que recebem Arnaltem e que desenvolvem linfadenopatia devem ser monitorizados de modo a assegurar que a linfadenopatia resolva. A linfadenopatia presente no início da terapeutica deve ser investigada e mantida sob revisão. Em caso de linfadenopatia persistente, a etiologia da linfadenopatia deve ser investigada. . Na ausência de uma etiologia clara para a linfadenopatia ou na presença de mononucleose infecciosa, aguda, deve considerar-se a descontinuação de Arnaltem

Uma pomada de Arnaltem não foi avaliada quanto à sua eficácia e segurança não tratamento da dermatite atópica clinicamente infectada. Antes de iniciar o tratamento com pomada de Arnaltem, as infecciosas relacionadas nos locais de tratamento devem ser eliminadas. Os agentes com dermatite atópica têm predisposição para infecciosas eliminadas superficialmente. O tratamento com Arnaltem pode estar associado a um risco aumentado de foliculite e infecções víricas por herpes (dermatite herpética simplex [eczema herpeticum], herpes simplex [feridas frias], erupção variceliforme de Kaposi). Na presente fase, estas infecciosas devem ser avaliadas o equilíbrio dos riscos e benefícios associados à utilização de Arnaltem

Os emolientes não devem ser aplicados na mesma área no prazo de 2 horas após a aplicação da pomada de Arnaltem. A utilização concomitante de outras preparações falsas não foi avaliada. Não existe experiência com o uso concomitante de esteróides sistemas ou agentes imunossupressores.

Deve ter-se o cuidado de evitar o contacto com os olhos e as membranas mucosas. Em caso de Aplicação ácido casas águas, a pomada deve ser completamente limpa e/ou lavada com água.

A utilização de pomada de Arnaltem sob oclusão não foi estudante em dias. Não são recomendados pensos oclusivos.

Tal como acontece com qualquer médico técnico, os agentes devem lavar as mãos a aplicar se as mães não se destinarem ao tratamento.

O Tacrolimus é extensamente metabolizado nenhum fígado e, embora como concentrações sanguíneas sejam baixas após a terapêutica tópica, uma pomada deve ser utilizada com precaução em doentes com insuficiência hepática.

Não existem dados de segurança disponíveis sobre a utilização de grânulos de Arnaltem na sequência de uma mudança temporal fazer Prograf ou do Advagraf em dias em estado crítico.

Arnaltem não deve ser alterado com Advagraf uma vez que uma diferença clinicamente relevante na biodisponibilidade entre as duas formulações não pode ser excluída. Foram observados eros de medicina, incluindo a substituição inadvertida, não intensiva ou não supervisionada de fórmulas de liberdade imediata ou prolongada de tacrolimus,. Isto levou a reacções adversas graves, incluindo rejeição fazer enxerto, ou outras reacções adversas que podem ser uma consequência da sub-ou sobre-exposição ao tacrolimus. Os doentes devem ser mantidos com uma única formulação de tacrolimus com o regime posológico diário correspondente, como alterações nas formulações ou no regime de só devem ocorrer sob a supervisão de um especialista em transplantes.

Durante o período inicial após o transplante, a monitorização dos seguintes parâmetros deve ser efectuada de rotina: determinação da pressão arterial, ECG, estado neurológico e visual, níveis de glicemia em jejum, electrólitos (particularmente potássio), testes da função hepática e renal, parâmetros hematológicos, valores de coagulação e proteínas plasmáticas. Se forem observadas alterações clinicamente relevantes, devem ser considerados adjuntos do regime imunossupressor.

Quando substâncias com potencial para interação - especialmente potentes inibidores da CYP3A4 (tais como o telaprevir, boceprevir, ritonavir, cetoconazol, voriconazol, itraconazol, claritromicina, telitromicina uo) ou indutores de CYP3A4 (tais como rifampicina, rifabutina) - são combinados com tacrolimus, tacrolimus níveis de sangue deve ser monitorada para se ajustar a dose de tacrolimus como apropriado, a fim de manter semelhante tacrolimus exposição.

Preparações à base de plantas conteúdo hipericão (Hypericum perforatum) ou outras preparações à base de plantas devem ser evitadas ao tomar Arnaltem devido ao risco de interacções que levam quer a uma diminuição das concentrações sanguíneas de tacrolimus e à redução fazer efeito clínico fazer tacrolimus, quer a um aumento das concentrações sanguíneas de tacrolimus e ao risco de toxicidade fazer tacrolimus.

A administração combinada de ciclosporina e tacrolimus deve ser evitada e deve tomar-se precaução quando se administra tacrolimus um dias que recebem anteriormente ciclosporina.

Deve ser evitada uma elevação ingestão de potássio ou diuréticos poupadores de potássio.

Certas associações de tacrolimus com fins que se sabe terem efeitos nefrotóxicos ou neurotóxicos podem aumentar os riscos destes efeitos.

Os imunossupressores podem afectar a resposta à vacinação e a vacinação durante o tratamento com tacrolimus podem ser menos eficazes. A utilização de vacinas vivas atenuadas deve ser evitada.

Doenças gastrointestinais

Foi notificada perfuração Gastrointestinal em dias tratados com tacrolimus. Como uma perfuração gastrointestinal é um evento medicamente importante que pode levar a uma condição grave uo potencialmente fatal, tratamentos adequados devem ser considerados imediatamente após a ocorrência de sintomas uo sinais suspeitos.

Uma vez que os níveis sanguíneos de tacrolimus podem alterar-se significativamente durante episódios de diarreia, recomenda-se uma monitorização extra das concentrações de tacrolimus durante episódios de diarreia.

Cardiopatias

Em raras ocasiões, foi observada hipertrofia Ventricular ou hipertrofia do septo, notificada como cardiomiopatias. A maioria dos casos foram revertidos, embora com propostas sanguíneas de tacrolimus muitos superiores aos níveis máximos recomendados. Outros factores observados para aumentar o risco destas situações clínicas incluíram doença cardíaca pré-existente, utilização de corticosteróides, hipertensão, disfunção renal uo hepática, infecções, sobrecarga de fluidos e edema. Consequentemente, os doentes de alto risco, particularmente as crianças pequenas e os que estão a receber imunossupressão substancial, devem ser monitorizados utilizando procedimentos como ecocardiografia uo ECG antes e após o transplante (e.g. oficialmente aos 3 meses e depois aos 9-12 meses). Se se revelarem novas, deve considerar-se a redução da dose de Arnaltem ou a alteração do tratamento para outro agente imunossupressor. O Tacrolimus pode prolongar o intervalo QT e poder causar Torsades de Pointes. Deve ter-se precaução em doentes com factores de risco para o prolongamento fazer o intervalo QT, incluindo doentes com antecedentes pessoais uo familiares de prolongamento fazer o intervalo QT, insuficiência cardíaca congestiva, bradiarritmias e alterações electrolíticas. Devem também ser tomadas precauções em doentes diagnosticados uo suspeitos de terem síndrome de QT longo congénito uo prolongamento QT adquirido ou em doentes com medicação concomitante que prolongue o intervalo QT, induzam anomalias electrolíticas uo que se saiba aumentarem a exposição ao tacrolimus.

Doenças linfoproliferativas e neoplasias

Os doentes tratados com tacrolimus têm sido notificados para perturbações relacionadas ao vítro Epstein-Barr (EBV). Uma combinação de imunossupressores, tais como anticorpos antilinfocíticos (e.g. basiliximab, daclizumab) administrado concomitantemente aumenta o risco de perturbações linfoproliferativas associadas ao EBV. Foi relatado que os dois negativos do antigénio da superfície do EBV-Viral (VCA) apresentaram um risco acrescido de desenvolvimento de doenças linfoproliferativas. Portanto, neste grupo de doentes, a serologia EBV-VCA deve ser verificada antes do início do tratamento com Arnaltem. Durante o tratamento, recomenda-se uma monitorização cuidadosa com EBV-PCR. O EBV-PCR positivo poder persistir durante meses e é per se não indica doença linfoproliferativa ou linfoma.

Tal como acontece com outros compostos imediatos, o risco de cancro secundário é descendente.

Tal como com outros imunossupressores, devido ao risco potencial de alterações cutâneas malignas, uma exposição à luz solar e à luz UV deve ser limitada através do uso de vestuário protector e da utilização de um protector solar com um elevado factor de protecção.

Oportunidade

Os doentes tratados com imunossupressores, incluindo Arnaltem, apresentam um risco aumentado de infecções oportunistas (bacterianas, fúngicas, virais e protozoárias). Entre estas condições estão a nefropatia associada ao vírus BK e a leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) associada ao vírus JC. Estas infecções estão frequentemente relacionadas com uma elevada carga imunossupressora total e podem conduzir a condições graves uo fatais que os médicos devem considerar nenhum diagnóstico diferencial em doentes imunodeprimidos com deterioração da função renal uo sintomas neurológicos.

Sondrome de encefalopatia Posterior reversa (PRES))

Os doentes tratados com tacrolimus desvolveram sondrome de encefalopatia reverse posterior (PRES). Se os doentes a tomar tacrolimus apresentarem sintomas indicativos de pré, tais como cefaleias, Alteração do estado mental, convulsões e perturbações visuais, deve ser realizado um procedimento radiológico (P. ex. GESTAO). Se for diagnosticado Prés, recomenda-se o controlo adequado da imprensa arterial e das convulsões e a interrupção imediata do sistema de tacrolimus. A maioria dos doentes recupera completamente após a adopção de medidas desapropriadas.

Aplasia Pura Da Série Vermelha

Foram notificados casos de aplasia eritróide pura (AEP) em doentes tratados com tacrolimus. Todos os factores relacionados com o risco para a AEP, tais como infecciosidade por parte da parvovírus B19, doença sujeita uo medicação concomitante associada a AEP.

Populações especiais

A experiência em doentes não caucasianos e em doentes com risco imunológico elevado (por exemplo, retransplantação, evidência de anticorpos reactivos ao painel, ARP) é limitada.

Pode ser necessária uma redução da Dose em dias com a doença hepática grave.

Excipiente

Os grânulos de Arnaltem contêm lactose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

Foram observados erros de medicação, incluindo a substituição inadvertida, não intencional ou não supervisionada de fórmulas de libertação imediata ou prolongada de tacrolimus. Isto permite a reacção adversa graves, incluindo a rejeição do inimigo, ou outras reacções adversas que podem ser uma consequência da sub - ou sobre-exposição ao tacrolimus. Os doentes devem ser mantidos numa única formulação de tacrolimus com o regime posológico diário correspondente, como alterações na formulação ou no regime de só devem ocorrer sob a supervisão de um especialista em transplantes.

Arnaltem não é recomendado em campanhas com ida inferior a 18 anos devido a dados limitados de segurança e/ou eficácia.

Para o tratamento da rejeição de transplantes alogénicos resistentes ao tratamento com outros medicamentos imunossupressores em doentes adultos, não estão ainda disponíveis dados clínicos para uma formulação de libertação prolongada Arnaltem.

Para a profilaxia da rejeição do transplante nos receptores adultos do transplante ainda não estão disponíveis dados clínicos para Arnaltem.

Durante o período inicial após o transplante, a monitorização dos seguintes parâmetros deve ser efectuada de rotina: determinação da pressão arterial, ECG, estado neurológico e visual, níveis de glicemia em jejum, electrólitos (particularmente potássio), testes da função hepática e renal, parâmetros hematológicos, valores de coagulação e proteínas plasmáticas. Se forem observadas alterações clinicamente relevantes, devem ser considerados adjuntos do regime imunossupressor.

Quando substâncias com potencial para interação - especialmente potentes inibidores da CYP3A4 (tais como o telaprevir, boceprevir, ritonavir, cetoconazol, voriconazol, itraconazol, claritromicina, telitromicina uo) ou indutores de CYP3A4 (tais como rifampicina, rifabutina) - são combinados com tacrolimus, tacrolimus níveis de sangue deve ser monitorada para se ajustar a dose de tacrolimus como apropriado, a fim de manter semelhante tacrolimus exposição.

Preparações à base de plantas conteúdo hipericão (Hypericum perforatum) ou outras preparações à base de plantas devem ser evitadas ao tomar Arnaltem devido ao risco de interacções que levam quer a uma diminuição das concentrações sanguíneas de tacrolimus e à redução fazer efeito clínico fazer tacrolimus, quer a um aumento das concentrações sanguíneas de tacrolimus e ao risco de toxicidade fazer tacrolimus.

A administração combinada de ciclosporina e tacrolimus deve ser evitada e deve tomar-se precaução quando se administra tacrolimus um dias que recebem anteriormente ciclosporina.

Deve ser evitada uma elevação ingestão de potássio ou diuréticos poupadores de potássio.

Certas associações de tacrolimus com fins que se sabe teremos efeitos nefrotóxicos ou neurotóxicos podem aumentar o risco destes efeitos.

Os imunossupressores podem afectar a resposta à vacinação e a vacinação durante o tratamento com tacrolimus podem ser menos eficazes. A utilização de vacinas vivas atenuadas deve ser evitada.

Doenças gastrointestinais

Foi notificada perfuração Gastrointestinal em dias tratados com tacrolimus. Como uma perfuração gastrointestinal é um evento medicamente importante que pode levar a uma condição grave uo potencialmente fatal, tratamentos adequados devem ser considerados imediatamente após a ocorrência de sintomas uo sinais suspeitos.

Uma vez que os níveis sanguíneos de tacrolimus podem alterar-se significativamente durante episódios de diarreia, recomenda-se uma monitorização extra das concentrações de tacrolimus durante episódios de diarreia.

Cardiopatias

Em raras ocasiões, foi observada hipertrofia Ventricular uo hipertrofia fazer o sistema sistema septo, notificada como cardiomiopatias, em doentes tratados com Prograf e pode também ocorrer com Arnaltem. A maioria dos casos foram revertidos, embora com propostas sanguíneas de tacrolimus muitos superiores aos níveis máximos recomendados. Outros factores observados para aumentar o risco destas situações clínicas incluíram doença cardíaca pré-existente, utilização de corticosteróides, hipertensão, disfunção renal uo hepática, infecções, sobrecarga de fluidos e edema. Consequentemente, os doentes de alto risco a receber imunossupressão substancial devem ser monitorados, utilizando procedimentos como ecocardiografia ou ECG antes e após o transplante (e.g. oficialmente aos 3 meses e depois aos 9-12 meses). Se se revelarem novas, deve considerar-se a redução da dose de Arnaltem ou a alteração do tratamento para outro agente imunossupressor. O Tacrolimus pode prolongar o intervalo QT e poder causar Torsades de Pointes. Deve ter-se precaução em doentes com factores de risco para o prolongamento fazer o intervalo QT, incluindo doentes com antecedentes pessoais uo familiares de prolongamento fazer o intervalo QT, insuficiência cardíaca congestiva, bradiarritmias e alterações electrolíticas. Devem também ser tomadas precauções em doentes diagnosticados uo suspeitos de terem síndrome de QT longo congénito uo prolongamento QT adquirido ou em doentes com medicação concomitante que prolongue o intervalo QT, induzam anomalias electrolíticas uo que se saiba aumentarem a exposição ao tacrolimus.

Doenças linfoproliferativas e neoplasias

Os doentes tratados com tacrolimus perturbações linfoproliferativas associadas ao vírus Epstein-Barr (EBV). Uma combinação de imunossupressores, tais como anticorpos antilinfocíticos (e.g. basiliximab, daclizumab) administrado concomitantemente aumenta o risco de perturbações linfoproliferativas associadas ao EBV. Foi relatado que os dois negativos do antigénio da superfície do EBV-Viral (VCA) apresentaram um risco acrescido de desenvolvimento de doenças linfoproliferativas. Portanto, neste grupo de doentes, a serologia EBV-VCA deve ser verificada antes do início do tratamento com Arnaltem. Durante o tratamento, recomenda-se uma monitorização cuidadosa com EBV-PCR. O EBV-PCR positivo poder persistir durante meses e é per se não indica doença linfoproliferativa ou linfoma.

Tal como acontece com outros compostos imediatos, o risco de cancro secundário é descendente.

Tal como com outros imunossupressores, devido ao risco potencial de alterações cutâneas malignas, uma exposição à luz solar e à luz UV deve ser limitada através do uso de vestuário protector e da utilização de um protector solar com um elevado factor de protecção.

Oportunidade

Os doentes tratados com imunossupressores, incluindo Arnaltem, apresentam um risco aumentado de infecções oportunistas (bacterianas, fúngicas, virais e protozoárias). Entre estas condições estão a nefropatia associada ao vírus BK e a leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) associada ao vírus JC. Estas infecções estão frequentemente relacionadas com uma elevada carga imunossupressora total e podem conduzir a condições graves uo fatais que os médicos devem considerar nenhum diagnóstico diferencial em doentes imunodeprimidos com deterioração da função renal uo sintomas neurológicos.

Sondrome de encefalopatia Posterior reversa (PRES))

Os doentes tratados com tacrolimus desvolveram sondrome de encefalopatia reverse posterior (PRES). Se os doentes a tomar tacrolimus apresentarem sintomas indicativos de pré, tais como cefaleias, Alteração do estado mental, convulsões e perturbações visuais, deve ser realizado um procedimento radiológico (P. ex. GESTAO). Se for diagnosticado Prés, recomenda-se o controlo adequado da imprensa arterial e das convulsões e a interrupção imediata do sistema de tacrolimus. A maioria dos doentes recupera completamente após a adopção de medidas desapropriadas.

Aplasia Pura Da Série Vermelha

Foram notificados casos de aplasia eritróide pura (AEP) em doentes tratados com tacrolimus. Todos os factores relacionados com o risco para a AEP, tais como infecciosidade por parte da parvovírus B19, doença sujeita uo medicação concomitante associada a AEP.

Populações especiais

A experiência em doentes não caucasianos e em doentes com risco imunológico elevado (por exemplo, retransplantação, evidência de anticorpos reactivos ao painel, ARP) é limitada.

Pode ser necessária uma redução da Dose em dias com a doença hepática grave.

Excipiente

As cápsulas de Arnaltem contêm lactose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

A tinta de impressão utilizada para marcar as cápsulas de Arnaltem contém lecitina de soja. Em doentes hipersensíveis ao amendoim ou à soja, o risco e a gravidade da hipersensibilidade devem ser avaliados em relação ao benefício da utilização de Arnaltem.

Foram observados erros de medicação, incluindo a substituição inadvertida, não intencional ou não supervisionada de fórmulas de libertação imediata ou prolongada de tacrolimus. Isto permite a reacção adversa graves, incluindo a rejeição do inimigo, ou outras reacções adversas que podem ser uma consequência da sub - ou sobre-exposição ao tacrolimus. Os doentes devem ser mantidos numa única formulação de tacrolimus com o regime posológico diário correspondente, como alterações na formulação ou no regime de só devem ocorrer sob a supervisão de um especialista em transplantes.

Para o tratamento da rejeição fazer transplante alogénico resistentes ao tratamento com outros medicamentos imunossupressores em doentes adultos, os estudos clínicos ainda não estão disponíveis para uma formulação de libertação prolongada Arnaltem.

Para a profilaxia da rejeição fazer transplante nos receptores fazer transplante alogénico de coração, pulmão, pâncreas uo intestino adultos, os dados clínicos ainda não estão disponíveis para Arnaltem.

Durante o período inicial após o transplante, a monitorização dos seguintes parâmetros deve ser efectuada de rotina: determinação da pressão arterial, ECG, estado neurológico e visual, níveis de glicemia em jejum, electrólitos (particularmente potássio), testes da função hepática e renal, parâmetros hematológicos, valores de coagulação e proteínas plasmáticas. Se forem observadas alterações clinicamente relevantes, devem ser considerados adjuntos do regime imunossupressor.

Quando substâncias com potencial para interação , particularmente potentes inibidores da CYP3A4 (tais como o telaprevir, boceprevir, ritonavir, cetoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromicina, ou claritromicina) ou indutores de CYP3A4 (tais como rifampicina uo rifabutina), são combinados com tacrolimus, tacrolimus níveis de sangue deve ser monitorada para se ajustar a dose de tacrolimus como apropriado, a fim de manter semelhante tacrolimus exposição.

Preparações à base de plantas conteúdo hipericão (Hypericum perforatum) deve ser efectuado quando se toma Arnaltem devido ao risco de interacções que levam a uma diminuição das realizações sanguíneas e do efeito terapêutico fazer tacrolimus.

A administração combinada de ciclosporina e tacrolimus deve ser evitada e deve tomar-se precaução quando se administra tacrolimus um dias que recebem anteriormente ciclosporina.

Deve ser evitada uma elevação ingestão de potássio ou diuréticos poupadores de potássio.

Certas associações de tacrolimus com substâncias que se sabe teremos resultados nefrotóxicos ou neurotóxicos podem aumentar o risco estes efeitos.

Os imunossupressores podem afectar a resposta à vacinação e a vacinação durante o tratamento com tacrolimus podem ser menos eficazes. A utilização de vacinas vivas atenuadas deve ser evitada.

Doenças gastrointestinais

Foi notificada perfuração Gastrointestinal em dias tratados com tacrolimus. Como uma perfuração gastrointestinal é um evento medicamente importante que pode levar a uma condição grave uo potencialmente fatal, tratamentos adequados devem ser considerados imediatamente após a ocorrência de sintomas uo sinais suspeitos.

Uma vez que os níveis de tacrolimus sem sangue podem alterar significativamente durante episódios de diarreia, recomenda-se uma monitorização extra das concentrações de tacrolimus durante episódios de diarreia.

Cardiopatias

Foi observada hipertrofia Ventricular ou hipertrofia do septo, notificada como cardiomiopatias, em doentes tratados com tacrolimus em ocasiões raras. A maioria dos casos foram revertidos, embora com propostas sanguíneas de tacrolimus muitos superiores aos níveis máximos recomendados. Outros factores observados para aumentar o risco destas situações clínicas incluíram doença cardíaca pré-existente, utilização de corticosteróides, hipertensão, disfunção renal uo hepática, infecções, sobrecarga de fluidos e edema. Consequentemente, os doentes de alto risco a receber imunossupressão substancial devem ser monitorados, utilizando procedimentos como ecocardiografia ou ECG antes e após o transplante (e.g. oficialmente aos 3 meses e depois aos 9-12 meses). Se se revelarem novas, deve ser considerada a redução da dose de Arnaltem ou a alteração do tratamento para outro agente imunossupressor. O Tacrolimus pode prolongar o intervalo QT, mas neste momento cuidado de evidência substancial para causar Torsades de Pointes. Deve ter-se precaução em doentes diagnosticados ou com suspeita de Sistema de QT longo congénito.

Doenças linfoproliferativas e neoplasias

Os doentes tratados com tacrolimus perturbações linfoproliferativas associadas ao EBV. Uma combinação de imunossupressores, tais como anticorpos antilinfocíticos (e.g. basiliximab, daclizumab), administrado concomitantemente, aumenta o risco de doenças linfoproliferativas associadas ao EBV. Foi relatado que os dois negativos do antigénio da superfície do EBV-Viral (VCA) apresentaram um risco acrescido de desenvolvimento de doenças linfoproliferativas. Portanto, neste grupo de doentes, a serologia EBV-VCA deve ser verificada antes do início do tratamento com Arnaltem. Durante o tratamento, recomenda-se uma monitorização cuidadosa com EBV-PCR. O EBV-PCR positivo poder persistir durante meses e é per se não indica doença linfoproliferativa ou linfoma.

Tal como acontece com outros compostos imediatos, o risco de cancro secundário é descendente.

Tal como com outros imunossupressores, devido ao risco potencial de alterações cutâneas malignas, uma exposição à luz solar e à luz UV deve ser limitada através do uso de vestuário protector e da utilização de um protector solar com um elevado factor de protecção.

Os doentes tratados com imunossupressores, incluindo Arnaltem, apresentam um risco aumentado de infecções oportunistas (bacterianas, fúngicas, virais e protozoárias). Entre estas condições estão a nefropatia associada ao vírus BK e a leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) associada ao vírus JC. Estas infecções estão frequentemente relacionadas com uma elevada carga imunossupressora total e podem conduzir a condições graves uo fatais que os médicos devem considerar nenhum diagnóstico diferencial em doentes imunodeprimidos com deterioração da função renal uo sintomas neurológicos.

Os doentes tratados com tacrolimus desvolveram sondrome de encefalopatia reverse posterior (PRES). Se os doentes a tomar tacrolimus apresentarem sintomas indicativos de pré, tais como cefaleias, Alteração do estado mental, convulsões e perturbações visuais, deve ser realizado um procedimento radiológico (P. ex. GESTAO). Se for diagnosticado Prés, recomenda-se o controlo adequado da imprensa arterial e das convulsões e a interrupção imediata do sistema de tacrolimus. A maioria dos doentes recupera completamente após a adopção de medidas desapropriadas.

Aplasia Pura Da Série Vermelha

Foram notificados casos de aplasia eritróide pura (AEP) em doentes tratados com tacrolimus. Todos os factores relacionados com o risco para a AEP, tais como infecciosidade por parte da parvovírus B19, doença subjugada uo tratamento concomitante associado à AEP.

Populações especiais

A experiência em doentes não caucasianos e em doentes com risco imunológico elevado (por exemplo, retransplantação, evidência de anticorpos reactivos ao painel, ARP) é limitada.

Pode ser necessária uma redução da Dose em dias com a doença hepática grave.

Excipiente

Arnaltem contém lactose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

População pediátrica

Arnaltem não é recomendado em campanhas com ida inferior a 18 anos devido aos dados limitados de segurança e / ou eficácia

AVISO

Incluído como parte da PRECAUCAO seccao.

PRECAUCAO

Linfoma E Outras Doenças Malignas

Os imunossupressores, incluindo Arnaltem, aumentam o risco de desenvolver linfomas e outros tumores malignos, particularmente da pele. O risco parece estar relacionado com a intensidade e duração da acumulação e não com a utilização de qualquer actividade específica. Examine os dentes quanto a alterações cutâneas e aconselhe-os a evitar ou limitar a exposição à luz solar e UV.

Foi notificada em doentes transplantados de órgãos imunossuprimidos uma doença linfoproliferativa pós-transplante (DTP) associada ao vírus Epstein-Barr (VBE). O risco de PTLD Aparecida maior em dias que são seronegativos do EBV. Monitorar a serologia do EBV durante o tratamento.

Infecções Graves

Os imunossupressores, incluindo Arnaltem, aumentam o risco de desenvolver infecções bacterianas, virais, fúngicas e protozoárias, incluindo infecções oportunistas. Estas infectiosas podem levar a túmulos resultantes, incluindo mortais. As infecciosas virais túmulos notificados incluem::::

• Nefropatia associada a poliomavírus (especialmente devida à infecciosidade pelo vírus BK))))),
• Leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) associada ao vírus JC, e
• Infecções por citomegalovírus (CMV): os doentes com transplante seronegativo CMV que recebem um órgão de um dador seropositivo para CMV apresentam um risco mais elevado de virose CMV e doença CMV

Monitorizar o desenvolvimento de infecção e ajustar o regime imunossupressor para equilibrar o risco de rejeição com o risco de infecção.

Aumento Da Mortalidade Em Dentes Do Sexo Feminino Com Transplante Hepático

Num ensaio clínico com 471 doentes com transplante hepático aleatorizados para Arnaltem uo tacrolimus de libertação imediata, uma mortalidade aos 12 meses foi de 10% superior entre as 76 doentes fazer sexo feminino (18%) tratadas com Arnaltem comparativamente com 64 doentes fazer sexo feminino (8%) tratadas com medicamento de libertação imediata de tacrolimus. Arnaltem não está aprovado para a profilaxia da rejeição de órgãos em dentes que recebem transplantes hepáticos.

Rejeição Do Perigo E Outras Reacções Adversas Graves Devidas A Erros De Medicina

Foram notificados erros de medicação, incluindo erros de substituição e dispensa, entre os medicamentos de libertação imediata de tacrolimus e Arnaltem (cápsulas de libertação prolongada de tacrolimus) fora dos EUA, o que levou a reacções adversas graves, incluindo rejeição fazer enxerto, ou outras reacções adversas devido à sub-uo sobre exposição ao tacrolimus. A Arnaltem não é permitido nem substituível com produtos de libertação imediata de tacrolimus ou produtos de libertação prolongada. Instruu os dentes e Prestes de cuidados a reconhecerem o aspecto das cápsulas de Arnaltem.

Novos Casos De Diabetes Após Transplante

O Arnaltem causou novos casos de diabetes após transplante (NODAT) em doentes com transplante renal, que podem ser reversíveis em alguns doentes. Os doentes afro-americanos e hispânicos com transplante renal têm um risco aumentado. Monitorizar as concentrações de glucose no sangue e tratar adequadamente.

Nefrotoxicidade Devida A Arnaltem E Interacções Medicamentosas

O Arnaltem, tal como outros inibidores da calcineurina, pode causar nefrotoxicidade aguda ou crónica. Considerar redução da dose em dentes com niveis elevados de creatina fábrica e realizações mínimas de tacrolimus no sangue total superiores ao intervalo recomendado.

O risco de nefrotoxicidade pode aumentar quando o Arnaltem é administrado concomitantemente com inibidores fazer CYP3A (aumentando como concentrações nenhum sangue total de tacrolimus) ou medicamentos associados a nefrotoxicidade (por exemplo, aminoglicosidos, ganciclovir, anfotericina B, cisplatina, inibidores nucleótidos da transcriptase reversa, inibidores da protease). Monitorizar a função renal e considerar a redução da dose se ocorrer nefrotoxicidade.

Neurotoxicidade

Arnaltem pode causar um espectro de neurotoxicidade. Como neurotoxicidade mais graves incluem síndrome de encefalopatia posterior reversível (PRES), delírio, convulsões e coma, outros incluem tremores, parestesias, cefaleias, alterações nenhum estado mental e alterações nas funções motoras e sensoriais. Uma vez que os sintomas podem estar associados a concentrações mínimas de tacrolimus sem sangue total iguais uo superiores ao intervalo recomendado, monitorizar os sintomas neurológicos e considerar uma redução da dose ou a descontinuação de Arnaltem se ocorrer neurotoxicidade.

Hipercaliemia

Foi notificada hipercaliemia ligeira a grave, que pode requerer tratamento, com tacrolimus incluindo Arnaltem. O uso concomitante de fármacos associados com hipercaliemia (ex. diuréticos poupadores de potássio, inibidores da ECA, bloqueadores dos receptores da angiotensina) pode aumentar o risco de hipercaliemia. Os níveis sírios de potássio são monitorados periodicamente durante o tratamento.

Hipertensao

A hipertensão é uma reacção adversa frequente da terapêutica com Arnaltem e pode requisitar terapêutica anti-hipertensora. Alguns fármacos antihipertensores podem aumentar o risco de hipercaliemia. Os criadores dos canais de cálculo podem aumentar as concentrações sanguíneas de tacrolimus e solicitador redução da dose de Arnaltem.

Risco de rejeição com industriais potenciais do CYP3A e risco de reacções adversas graves com inibidores potenciais do CYP3A

O uso concomitante de industriais potenciais do CYP3A pode aumentar o metabolismo do tacrolimus, levando a concentrações mínimas no sangue total mais baixas e a um maior risco de rejeição. Em contraste, o uso concomitante de inibidores potentes fazer CYP3A pode diminuir o metabolismo fazer tacrolimus, levando a concentrações mais elevadas de vale sem sangue total e a um maior risco de reacções adversas graves (e.g., neurotoxicidade, prolongamento do intervalo QT). Assim, um ajuste de dose de Arnaltem e monitorização como concentrações mínimas de tacrolimus sem sangue total quando co-administrado com Arnaltem com inibidores potentes fazer CYP3A (e.g.(ritonavir, cetoconazol, itraconazol, voriconazol, claritromicina) ou indutores potentes do CYP3A (e.g., rifampicina, rifabutina)

Prolongamento do intervalo QT

Arnaltem pode prolongar o intervalo QT / QTc e causar Torsade de Pointes. Evite o Arnaltem em doentes com sondrome de QT longo congénito. Considerar a obtenção de eletrocardiograma e monitorização dos eletrólitos (magnésio, potássio, cálcio), periodicamente durante o tratamento em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva, bradiarritmias, aqueles que tomam determinados medicamentos antiarrítmicos uo outros produtos que levam ao prolongamento fazer QT, e aqueles com electrólitos (por exemplo, hipocalemia, hipocalcemia uo hipomagnesemia).

Quando se administra concomitantemente Arnaltem com outros substratos e / ou inibidores fazer CYP3A, especialmente aqueles que também têm potencial para prolongar o intervalo QT, recomenda-se uma redução da dose de Arnaltem, a monitorização das concentrações nenhum sangue total de tacrolimus e uma monitorização fazer prolongamento fazer o intervalo QT.

Imunizacao

Sempre que possível, administrar o complemento completo de vacinas antes do transplante e tratamento com Arnaltem.

Evitar a utilização de vacinas vivas atenuadas durante o tratamento com Arnaltem (por exemplo, vacinas intranasais contra o sarampo, papeira, rubéola, poliomielite oral, BCG, febre amarela, varicela e TY21a tifóide).

Como vacinas inactivadas consideradas seguras para administração após transplante podem não ser suficientemente imunogénicas durante o tratamento com Arnaltem.

Aplasia Pura Da Série Vermelha

Foram notificados casos de aplasia eritróide pura (AEP) em doentes tratados com tacrolimus. Todos estes factores relacionados com o risco para a AEP, tais como infecciosidade por parte da parvovírus B19, doença sujeita uo medicação concomitante associada à AEP. Não foi elucidado um mecanismo para a AEP induzida pelo tacrolimus. Se for diagnosticada AEP, considerere a continuidade de Arnaltem.

Informação Do Alojamento Do Doente

Aconselha o paciente a ler a rotulagem aprovada pela FDA. (Guia De Medicina).

Administracao

Os agentes devem ser aconselhados a:

• Inspectione o seu médico Arnaltem quando receber uma nova receita médica e antes de o tomar. Se o aspecto da cápsula não para o habitual, ou se, como instruções de dosagem tiverem mudado, aconselhe os doentes uma contactar o seu médico o mais rapidamente possível para se certificarem de que têm o medicamento certo. Outros medicamentos de tacrolimus não podem ser substituídos por Arnaltem.
• Tome Arnaltem à mesma hora todos os dias para responder às suas sugestões sanguíneas consistentes.
• Tome Arnaltem de manhã, de preferência pelo menos 1 hora antes ou pelo menos 2 horas após o pequeno-almoço para atender a concentração máxima possível do medicamento no sangue.
• Engula a cápsula inteira com leite. Não mastigue, divide ou esmague como cápsulas.
• Evite bebidas alcólicas, toranjas e sumo de toranja durante o tratamento com Arnaltem.
• Tomo uma dose de Arnaltem esquecida o mais rapidamente possível, mas não mais de 14 horas após o horário previsto (isto é, para uma dose esquecida às 8 horas da manhã, tomo até às 10 horas). Para além do período de 14 horas, dá instruções ao agir para esperar até hora programada habitual na manhã seguinte para tomar uma dose seguinte. Não tomo 2 doses ao mesmo tempo.

Desenvolvimento de linfoma e outras doenças malignas

Informa os doentes que apresentaram um risco acrescido de desenvolver linhagens e outros tumores malignos, particularmente da pele, devida à imunossupressão. Aconselhar os dentes a limitar a exposição à luz solar e ultravioleta (UV), vestindo roupa protectora e utilizando um protetor solar com um factor de protecção elevado.

Informe os doentes de que estão em risco aumentado de desenvolver uma variedade de infecções, incluindo infecções oportunistas, devido à imunossupressão e contacte o seu médico se desenvolverem quaisquer sintomas de infecção.

Novos Casos De Diabetes Após Transplante

Informe os agentes que Arnaltem pode causar diabetes mellitus e deve ser aceite a contactar o seu médico caso desenvolve frequentemente a micção, aumento da sede ou fome.

Nefrotoxicidade

Informe os agentes que o Arnaltem pode ter efeitos tóxicos no rim que devem ser monitorados. Acomissão os doentes a assistir a todas as visitas e a todas completas as análises ao sangue ordenadas pela sua equipa médica.

Neurotoxicidade

Informe os agentes que estão em risco de desenvolver reacções neurológicas adversas, incluindo convulsões, Alteração do estado mental e tremor. Acomissão os doentes a contactar o seu médico caso desenvolvam alterações da visão, delírio ou tremores.

Hipercaliemia

Informe os pacientes que Arnaltem pode causar hipercaliemia. Uma monitorização dos níveis de potássio pode ser necessária, especialmente com o uso concomitante de outros fármacos que se sabe causarem hipercaliemia.

Hipertensao

Informe os doentes que Arnaltem pode causar pressão arterial elevada que pode necessitar de tratamento com terapêutica anti-hipertensiva.

interaccao

Instrua os doentes a informarem os seus prestadores de cuidados de saúde quando iniciarem uo deixarem de tomar quaisquer medicamentos concomitantes, incluindo medicamentos sujeitos a receita médica e não sujeitos a receita médica, suplementos à base de plantas e dietéticos. Alguns medicamentos podem alterar as concentrações de tacrolimus no sangue, pelo que podem requerer o ajuste da dose de Arnaltem.

Imunizacao

Informe os doentes que Arnaltem pode interferir com a resposta habitual às imunizações e que devem evitar vacinas vivas.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogénese, Mutagénese, Diminuição Da Fertilização

Carcinogénese

Foram realizados estudos de carcinogénese em ratos e ratinhos, machos e fêmeas. No estudo oral de 80 semanas no rato e no estudo oral de 104 semanas no rato, não foi descoberta qualquer relação entre a incidência do tumor e a dose de tacrolimus. A maior dose utilizada sem mouse foi de 3 mg/kg/dia (de 0,49 vezes a AUC nenhuma máximo clínicos de dose de 0,2 mg/kg/dia) e em ratos foi de 5 mg/kg/dia (de 0,14 vezes a AUC nenhuma máximo clínicos de dose de 0,2 mg/kg/dia).

Foi realizado um estudo de carcinogenicidade de 104 semanas em ratinhos com pomada de tacrolimus (0.03% 3%), doses equivalentes de tacrolimus de 1.1-118 mg / kg / dia ou 3.3-354 mg / m2 / dia. No estudo, a incidência de tumores cutâneos foi mínima e a aplicação mínima de tacrolimus não foi associada à formação de tumor cutâneo sob a iluminação ambiental da sala. No entanto, observou-se, nenhum estudo de carcinogenicidade dérmica nenhum ratinho, uma espantosa espantosa elevação estatisticamente significativa na incidência de linfoma pleomórfico em doses elevadas de animais fazem sexo masculino (25/50) e feminino (27/50) e na incidência de linfoma indiferenciado em animais fazem sexo feminino em doses elevadas (13/50). Observaram-se linfomas no estudo de carcinogenidade dérmica no ratinho com uma dose diária de 3.5 mg / kg (0.1% pomada de tacrolimus, 2.4 vezes a exposição humana em dias adultos estáveis com transplante renal > 6 meses após transplante). Não se observam tumores relacionados com o fenómeno no estudo de carcinogenidade química no ratinho com uma dose diária de 1.1 mg / kg (0.03% pomada de tacrolimus). Desconhece-se a relevância da administração tópica de tacrolimus no uso sistémico do tacrolimus

Como implicações destes estudos de carcinogenicidade são como as sociedades as sociedades limitadas, foram administradas doses de tacrolimus que induziram provavelmente uma imunossupressão nestes animais, prejudicando a capacidade do seu sistema imunitário para inibir um carcinogénese não relacionada.

Mutagénese

Não se observou evidência de genotoxicidade em bactrias (Salmonella e E. coli) ou em mamíferos (células derivadas fazer pulmão de hamster chinês).) in vitro ensaios de mutagenicidade, in vitro Ensaio CHO / HGPRT de mutagenicidade, ou in vivo dos estudos de clastogenidade realizados em ratinhos, o tacrolimus não causou dúvidas não programada de DNA em hepatócitos de roedores.

Diminuição da fertilização

Tacrolimus administrado por via oral a 1 mg / kg (0.8 vezes a dose clínica máxima com base na área de superfície corporal) em ratos machos e fêmeas, antes e durante o acasalamento, bem como em mães durante a gestação e lactação, foi associada uma embrioletalidade e efeitos adversos na reprodução feminina. Efeitos na melhoria da função reprodutora feminina (parto) e efeitos embrioletais foram indicados por uma maior taxa de perda pré-implantação e aumento do número de crias não entregues e não viáveis. Quando administrado em 3.2 mg / kg (2.6 vezes a dose clínica máxima com base na área de superfície corporal), o tacrolimus foi associado a toxicidade materna e paterna, bem como a toxicidade reprodutiva, incluindo efeitos adversos marcados nos ciclos estro, parto, viabilidade das crias e malformações das crias

Utilização Em Populações Específicas

Gravidez

Gravidez Categoria C

Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres gráficas. O Tacrolimus é transferido através da placenta. A utilização de tacrolimus durante a gravidez em seres humanos tem sido associada a hipercaliemia neonatal e desencanto renal.

Tacrolimus administrado por via oral para grávidas coelhos em 0,5 vezes o valor máximo clínicos de dose e ratas prenhes em 0,8 vezes o valor máximo clínicos de dose foi associada a uma maior incidência de óbito fetal sem útero, malformações fetais (cardiovascular, esquelético, omphalocele, e agenesia de vesícula biliar) e toxicidade materna. Arnaltem só deve ser utilizado durante a gravidez se o potencial benefício para a mãe justificar o potencial risco para o feto.

Em coelhos gravidas, tacrolimus em doses orais de 0.32 e 1.0 mg / kg (0.5 e 1.6 vezes a dose clínica máxima baseada na área de superfície corporal, respectivamente) foi associada a toxicidade materna, bem como a um aumento da incidência de abortos. A 1 mg/kg dose fetal em coelhos, mostrou um aumento da incidência de malformações (hipoplasia ventricular, defeito fazer o sistema septo interventricular, bulbosa do arco aórtico, estenose de canal arterial, interrompida uma ossificação do arco vertebral, vertebral e costela malformações, omphalocele, e agenesia de vesícula biliar) e de desenvolvimento variações. Em ratos adultos, o tacrolimus em doses orais de 3.2 mg / kg (2.6 vezes a dose clínica máxima) foi associada a toxicidade materna, um aumento das reabsorções tardias, diminuição do número de nascimentos vivos e diminuição do peso e viabilidade das crias. Tacrolimus, administrado por via oral a ratos prenhes após a organogénese e durante o tratamento a 1.0 e 3.2 mg / kg (0.8 e 2.6 vezes a dose clínica máxima recomendada, respectivamente) foi associada à redução do peso das crias e à viabilidade das crias (3.2 mg / kg de doses), entre as crias de dose elevada que morreram precisamente, observou-se um aumento da incidência de hidroronefrose renal

mae

O Tacrolimus está presente no leite materno. Devido ao potencial de ocorrência de reacções adversas medicamentosas graves em lactentes fazer ASTAGRAF XL, deve ser tomada uma decisão de interromper o aleitamento ou de interromper o Arnaltem, tendo em conta a importância do medicamento para a mãe.

Uso Pediátrico

A segurança e eficácia do Arnaltem em doentes pediátricos com menos de 16 anos de idade não foramestabelecidas.

Uso Geriátrico

Os estudos clínicos de Arnaltem não incluíram um número suficiente de doentes com idade igual uo superior a 65 anos para determinar se respondem de forma diferente dos doentes mais jovens. Nos estudos 1 e 2, 29 doentes olham estado igual ou superior a 65 anos e 3 doentes olham estado igual ou superior a 75 anos. Outra experiência clínica notificada não identificou diferenças nas respostas entre os dois sentidos e os dias mais jovens. De um modo geral, a selecção da dose para um doente idoso deve ser cautelosa, iniciando-se normalmente no fim do intervalo posológico baixo, reflectindo uma maior frequência da diminuição da função hepática, renal uo cardíaca, e da doença concomitante ou de outra terapêutica medicamentosa

Compromisso Renal

A farmacocinética do tacrolimus em doentes com compromisso renal foi semelhante à farmacocinética em índios saudáveis com função renal normal. No entanto, devido ao seu potencial para nefrotoxicidade, recomenda-se uma monitorização da função renal em doentes com compromisso renal, a dose de tacrolimus deve ser reduzida se indicada.

hepatica

A emissão média do tacrolimus foi substancialmente inferior em doentes com compromisso hepático grave (pontuação média Child-Pugh: > 10) comparativamente a indíviduos saudáveis com função hepática normal. Com uma maior concentração mínima de tacrolimus no sangue total em doentes com compromisso hepático grave, existe um maior risco de reacções adversas e é recomendada a redução da dose. Nos doentes com compromisso hepático moderado, devem monitorizar-se as concentrações mínimas de tacrolimus no sangue total. Em doentes com comprometimento hepático ligeiro, não são necessários adjuntos posológicos.

Corrida

Os doentes afro-americanos poderão ter de ser titulados para doses mais elevadas para atingirem concentrações mínimas comparáveis em comparação com os doentes caucasianos.

AVISO

Incluído como parte da PRECAUCAO seccao.

PRECAUCAO

Linfoma E Outras Doenças Malignas

Os imunossupressores, incluindo Arnaltem, aumentam o risco de desenvolver linfomas e outros tumores malignos, particularmente da pele. O risco parece estar relacionado com a intensidade e duração da acumulação e não com a utilização de qualquer actividade específica. Examine os dentes quanto a alterações cutâneas e aconselhe-os a evitar ou limitar a exposição à luz solar e UV.

Foi notificada em doentes transplantados de órgãos imunossuprimidos uma doença linfoproliferativa pós-transplante (DTP) associada ao vírus Epstein-Barr (VBE). O risco de PTLD Aparecida maior nos indivíduos que são seronegativos EBV. Monitorar a serologia do EBV durante o tratamento.

Infecções Graves

Os imunossupressores, incluindo Arnaltem, aumentam o risco de desenvolver infecções bacterianas, virais, fúngicas e protozoárias, incluindo infecções oportunistas. Estas infectiosas podem levar a túmulos resultantes, incluindo mortais. As infecciosas virais túmulos notificados incluem::::

• Nefropatia associada a poliomavírus (especialmente devida à infecciosidade pelo vírus BK))))),
• Leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) associada ao vírus JC, e
• Infecções por citomegalovírus (CMV): os doentes com transplante seronegativo CMV que recebem um órgão de um dador seropositivo para CMV apresentam um risco mais elevado de virose CMV e doença CMV.

Monitorizar o desenvolvimento de infecção e ajustar o regime imunossupressor para equilibrar o risco de rejeição com o risco de infecção.

Rejeição Do Perigo E Outras Reacções Adversas Graves Devidas A Erros De Medicina

Foram notificados erros de medicação, incluindo erros de substituição e dispensa, entre os medicamentos de libertação imediata de tacrolimus e os medicamentos de libertação prolongada de tacrolimus fora dos EUA, o que levou a reacções adversas graves, incluindo rejeição fazer enxerto, ou outras reacções adversas devido à sub-uo sobre exposição ao tacrolimus. A Arnaltem não é permitido nem substituível com produtos de libertação imediata de tacrolimus ou outros produtos de libertação prolongada. Instruu os dentes e Prestes de cuidados a serem reconhecidos o aspecto do comprimido de Arnaltem.

Novos Casos De Diabetes Após Transplante

O Arnaltem causou novos casos de diabetes após transplante (NODAT) em doentes com transplante renal, que podem ser reversíveis em alguns doentes. Os doentes afro-americanos e hispânicos com transplante renal têm um risco aumentado. Monitorizar as concentrações de glucose no sangue e tratar adequadamente.

Nefrotoxicidade Devida A Arnaltem E Interacções Medicamentosas

O Arnaltem, tal como outros inibidores da calcineurina, pode causar nefrotoxicidade aguda ou crónica. Considerar redução da dose em doentes com elevação da creatinina série e realizações mínimas de tacrolimus no sangue total superiores ao Inter-recomendado. O risco de nefrotoxicidade pode aumentar quando Arnaltem é administrado concomitantemente com inibidores fazer CYP3A (aumentando como concentrações nenhum sangue total de tacrolimus) ou medicamentos associados a nefrotoxicidade (e.g., aminoglicosidos, ganciclovir, anfotericina B, cisplatina, análogos nucleotídeos inibidores da transcriptase reversa, inibidores da protease). Monitorizar a função renal e considerar a redução da dose se ocorrer nefrotoxicidade

Neurotoxicidade

Arnaltem pode causar um espectro de neurotoxicidade. Como neurotoxicidade mais graves incluem síndrome de encefalopatia posterior reversível (PRES), delírio, convulsões e coma, outros incluem tremores, parestesias, dores de cabeça, alterações nenhum estado mental e alterações nas funções motoras e sensoriais. Uma vez que os sintomas podem estar associados a concentrações mínimas de tacrolimus sem sangue total iguais uo superiores ao intervalo recomendado, monitorizar os sintomas neurológicos e considerar uma redução da dose ou a descontinuação de Arnaltem se ocorrer neurotoxicidade.

Hipercaliemia

Foi notificada hipercaliemia ligeira a grave, que pode requerer tratamento, com tacrolimus incluindo Arnaltem. O uso concomitante de fármacos associados com hipercaliemia (ex. diuréticos poupadores de potássio, inibidores da ECA, bloqueadores dos receptores da angiotensina) pode aumentar o risco de hipercaliemia. Os níveis sírios de potássio são monitorados periodicamente durante o tratamento.

Hipertensao

A hipertensão é uma reacção adversa frequente da terapêutica com Arnaltem e pode requisitar terapêutica anti-hipertensora. Alguns fármacos antihipertensores podem aumentar o risco de hipercaliemia. Os criadores dos canais de cálculo podem aumentar as concentrações sanguíneas de tacrolimus e solicitador redução da dose de Arnaltem.

Risco de rejeição com industriais potenciais do CYP3A e risco de reacções adversas graves com inibidores potenciais do CYP3A

O uso concomitante de industriais potenciais do CYP3A pode aumentar o metabolismo do tacrolimus, levando a concentrações mínimas no sangue total mais baixas e a um maior risco de rejeição. Em contraste, o uso concomitante de inibidores potentes fazer CYP3A pode diminuir o metabolismo fazer tacrolimus, levando a concentrações mais elevadas de vale sem sangue total e a um maior risco de reacções adversas graves (e.g. consequentemente, ajustar a dose de Arnaltem e como monitorizar concentrações mínimas de tacrolimus sem sangue total quando co-administrado com Arnaltem com inibidores potentes fazer CYP3A (e.g.(ritonavir, cetoconazol, itraconazol, voriconazol, claritromicina) ou indutores potentes do CYP3A (e.g., rifampicina, rifabutina)

Prolongamento do intervalo QT

Arnaltem pode prolongar o intervalo QT / QTc e causar Torsade de Pointes. Evite o Arnaltem em doentes com sondrome de QT longo congénito. Considerar a obtenção de eletrocardiograma e monitorização dos eletrólitos (magnésio, potássio, cálcio), periodicamente durante o tratamento em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva, bradiarritmias, aqueles que tomam determinados medicamentos antiarrítmicos uo outros produtos que levam ao prolongamento fazer QT, e aqueles com electrólitos (por exemplo, hipocalemia, hipocalcemia uo hipomagnesemia).

Quando se administra concomitantemente Arnaltem com outros substratos e / ou inibidores fazer CYP3A, recomenda-se uma redução da dose de Arnaltem, a monitorização das concentrações nenhum sangue total de tacrolimus e uma monitorização fazer prolongamento fazer o intervalo QT.

Imunizacao

Sempre que possível, administrar o complemento completo de vacinas antes do transplante e tratamento com Arnaltem.

Evitar a utilização de vacinas vivas atenuadas durante o tratamento com Arnaltem (por exemplo, vacinas intranasais contra o sarampo, papeira, rubéola, poliomielite oral, BCG, febre amarela, varicela e TY21a tifóide).

Como vacinas inactivadas consideradas seguras para administração após transplante podem não ser suficientemente imunogénicas durante o tratamento com Arnaltem.

Aplasia Pura Da Série Vermelha

Foram notificados casos de aplasia eritróide pura (AEP) em doentes tratados com tacrolimus. Todos estes factores relacionados com o risco para a AEP, tais como infecciosidade por parte da parvovírus B19, doença sujeita uo medicação concomitante associada à AEP. Não foi elucidado um mecanismo para a AEP induzida pelo tacrolimus. Se for diagnosticada AEP, considerere a continuidade de Arnaltem.

Informação Do Alojamento Do Doente

Aconselha o paciente a ler a rotulagem aprovada pela FDA. (Guia De Medicina).

Administracao

Os agentes devem ser aconselhados a:

• Inspectione o seu médico Arnaltem quando receber uma nova receita médica e antes de o tomar. Se o aspecto de fazer um comprimido não para o habitual, ou se, como instruções de dosagem tenham mudado, aconselha-se os dentes de um contactar o seu médico o mais rapidamente possível possível para se certificado de que tem o medicamento certo. Outros medicamentos de tacrolimus não podem ser substituídos por Arnaltem.
• Tomé Arnaltem uma vez por dia à mesma hora todos os dias (de preferência de manhã) com o estômago vazio para garantir concentrações consistentes e máximas possíveis de medicamentos sem sangue.
• Engolir o comprimido inteiro com líquido, de preferência água. Não mastigue, divide ou esmague o comprimido.
• Evite álcool, toranja e sumo de toranja durante o tratamento com Arnaltem.
• Tome uma dose esquecida logo que possível, mas não mais de 14 horas após a hora programada. Para além do período de 14 horas, dê instruções ao doente para esperar até à hora programada habitual na manhã seguinte para tomar a próxima dose programada regularmente. Não tome duas doses ao mesmo tempo..

Desenvolvimento de linfoma e outras doenças malignas

Informa os doentes que apresentaram um risco acrescido de desenvolver linhagens e outros tumores malignos, particularmente da pele, devida à imunossupressão. Aconselhar os dentes a limitar a exposição à luz solar e ultravioleta (UV), vestindo roupa protectora e utilizando um protetor solar com um factor de protecção elevado.

Aumento do risco de infecção

Informe os doentes de que estão em risco aumentado de desenvolver uma variedade de infecções, incluindo infecções oportunistas, devido à imunossupressão e contacte o seu médico se desenvolverem quaisquer sintomas de infecção.

Novos Casos De Diabetes Após Transplante

Informe os agentes que Arnaltem pode causar diabetes mellitus e deve ser aceite a contactar o seu médico caso desenvolve frequentemente a micção, aumento da sede ou fome.

Nefrotoxicidade

Informe os agentes que o Arnaltem pode ter efeitos tóxicos no rim que devem ser monitorados. Acomissão os doentes a assistir a todas as visitas e a todas completas as análises ao sangue ordenadas pela sua equipa médica.

Neurotoxicidade

Informe os agentes que estão em risco de desenvolvimento de efeitos neurológicos adversos, incluindo convulsões, Alteração do estado mental e tremor. Acomissão os doentes a contactar o seu médico caso desenvolvam alterações da visão, delírio ou tremores.

Hipercaliemia

Informe os pacientes que Arnaltem pode causar hipercaliemia. Uma monitorização dos níveis de potássio pode ser necessária, especialmente com o uso concomitante de outros fármacos que se sabe causarem hipercaliemia.

Hipertensao

Informe os doentes que Arnaltem pode causar pressão arterial elevada que pode necessitar de tratamento com terapêutica anti-hipertensiva.

interaccao

Instrua os doentes a informarem os seus prestadores de cuidados de saúde quando iniciarem uo deixarem de tomar quaisquer medicamentos concomitantes, incluindo medicamentos sujeitos a receita médica e não sujeitos a receita médica, suplementos à base de plantas e dietéticos. Alguns medicamentos podem alterar as concentrações de tacrolimus no sangue, pelo que podem requerer o ajuste da dose de Arnaltem.

Imunizacao

Informe os doentes que Arnaltem pode interferir com a resposta habitual às imunizações e que devem evitar vacinas vivas.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogénese, Mutagénese, Diminuição Da Fertilização

Carcinogénese

Foram realizados estudos de carcinogénese em ratos e ratinhos, machos e fêmeas. No estudo oral de 80 semanas no rato e no estudo oral de 104 semanas no rato, não foi descoberta qualquer relação entre a incidência do tumor e a dose de tacrolimus. A maior dose utilizada sem mouse foi de 3,0 mg/kg/dia (0.84 vezes a AUC nenhuma máximo clínicos de dose de 0,14 mg/kg/dia) e em ratos foi de 5,0 mg/kg/dia (0.24 vezes a AUC nenhuma máximo clínicos de dose de 0,14 mg/kg/dia).

Foi realizado um estudo de carcinogenicidade de 104 semanas em ratinhos com pomada de tacrolimus (0.03% - 3%), doses equivalentes de tacrolimus de 1.1-118 mg / kg / dia ou 3.3-354 mg / m2 / dia. No estudo, a incidência de tumores cutâneos foi mínima e a aplicação mínima de tacrolimus não foi associada à formação de tumor cutâneo sob a iluminação ambiental da sala. No entanto, observou-se, nenhum estudo de carcinogenicidade dérmica nenhum ratinho, uma espantosa espantosa elevação estatisticamente significativa na incidência de linfoma pleomórfico em doses elevadas de animais fazem sexo masculino (25/50) e feminino (27/50) e na incidência de linfoma indiferenciado em animais fazem sexo feminino em doses elevadas (13/50). Observaram-se linfomas no estudo de carcinogenidade dérmica no ratinho com uma dose diária de 3.5 mg / kg (0.1% pomada de tacrolimus, 2.5 vezes a exposição humana em doentes adultos estáveis transplantados renais convertidos do medicamento de libertação imediata de tacrolimus para Arnaltem.). Não se observam tumores relacionados com o fenómeno no estudo de carcinogenidade química no ratinho com uma dose diária de 1.1 mg / kg (0.03% pomada de tacrolimus). Desconhece-se a relevância da administração tópica de tacrolimus no uso sistémico do tacrolimus

Como implicações destes estudos de carcinogenicidade são como as sociedades as sociedades limitadas, foram administradas doses de tacrolimus que induziram provavelmente uma imunossupressão nestes animais, prejudicando a capacidade do seu sistema imunitário para inibir um carcinogénese não relacionada.

Mutagénese

Não se observou evidência de genotoxicidade em bactéria (Salmonela E. coli) ou de mamíferos (células derivadas de pulmão de hamster chinês), ensaios in vitro de mutagenicidade, a in vitro Doseamento CHO / HGPRT da Mutagenicidade, ou dos ensaios de clastogenicidade in vivo realizados em ratinhos, o tacrolimus não causou síntese não programada de DNA em hepatócitos de roedores.

Diminuição da fertilização

Tacrolimus administrado por via oral a 1.0 mg/kg (1.2 vezes a dose clínica máxima com base na área de superfície corporal) em ratos machos e fêmeas, antes e durante o acasalamento, bem como em mães durante a gestação e lactação, foi associada uma embrioletalidade e efeitos adversos na reprodução feminina. Efeitos na melhoria da função reprodutora feminina (parto) e efeitos embrioletais foram indicados por uma maior taxa de perda pré-implantação e aumento do número de crias não entregues e não viáveis. Quando administrado em 3.2 mg / kg (3.7 vezes a dose clínica máxima com base na área de superfície corporal), o tacrolimus foi associado a toxicidade materna e paterna, bem como a toxicidade reprodutiva, incluindo efeitos adversos marcados nos ciclos estro, parto, viabilidade das crias e malformações das crias

Utilização Em Populações Específicas

Gravidez

Gravidez Categoria C

Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres gráficas. O Tacrolimus é transferido através da placenta. A utilização de tacrolimus durante a gravidez em seres humanos tem sido associada a hipercaliemia neonatal e desencanto renal.

Tacrolimus administrado por via oral para grávidas coelhos de 0,7 vezes o valor máximo clínicos de dose e ratas prenhes em 1,1 vezes o valor máximo clínicos de dose foi associada a uma maior incidência de óbito fetal sem útero, malformações fetais (cardiovascular, esquelético, omphalocele, e agenesia de vesícula biliar) e toxicidade materna. Arnaltem só deve ser utilizado durante a gravidez se o potencial benefício para a mãe justificar o potencial risco para o feto.

Em coelhos gravidas, tacrolimus em doses orais de 0.32 e 1.0 mg / kg (0.7 e 2.3 vezes a dose clínica máxima baseada na área de superfície corporal, respeitosamente) foi associada a toxicidade materna, bem como a um aumento da incidência de abortos. A 1 mg/kg dose fetal em coelhos, mostrou um aumento da incidência de malformações (hipoplasia ventricular, defeito fazer o sistema septo interventricular, bulbosa do arco aórtico, estenose de ducto arteriosis, interrompida uma ossificação do arco vertebral, vertebral e costela malformações, omphalocele, e agenesia de vesícula biliar) e de desenvolvimento variações. Em ratos adultos, o tacrolimus em doses orais de 3.2 mg / kg (3.7 vezes a dose clínica máxima) foi associada a toxicidade materna, um aumento das reabsorções tardias, diminuição do número de nascimentos vivos e diminuição do peso e viabilidade das crias. Tacrolimus, administrado por via oral a ratos prenhes após a organogénese e durante o tratamento a 1.0 e 3.2 mg / kg (1.2 e 3.7 vezes a dose clínica máxima recomendada, respectivamente) foi associada à redução do peso das crias e à viabilidade das crias (3.2 mg / kg de doses), entre as crias de dose elevada que morreram precisamente, observou-se um aumento da incidência de hidroronefrose renal

mae

O Tacrolimus está presente no leite materno. Devido ao potencial de ocorrência de reacções adversas medicamentosas graves em lactentes a partir de ENVARSUS XR, deve ser tomada uma decisão de interromper o aleitamento ou de interromper o Arnaltem, tendo em conta a importância do medicamento para a mãe.

Uso Pediátrico

A segurança e eficácia do Arnaltem em doentes pediatricos não foram estabelecidas.

Uso Geriátrico

Os estudos clínicos de Arnaltem não incluíram um número suficiente de doentes com idade igual uo superior a 65 anos para determinar se respondem de forma diferente dos doentes mais jovens. No estudo de transplante renal estável, houve 17 doentes com idade igual ou superior a 65 anos e nenhum doente tinha mais de 75 anos. Outra experiência clínica notificada não identificou diferenças nas respostas entre os dois sentidos e os dias mais jovens. De um modo geral, a selecção da dose para um doente idoso deve ser cautelosa, iniciando-se normalmente no fim do intervalo posológico baixo, reflectindo uma maior frequência da diminuição da função hepática, renal uo cardíaca, e da doença concomitante ou de outra terapêutica medicamentosa

Compromisso Renal

A farmacocinética do tacrolimus em doentes com compromisso renal foi semelhante à farmacocinética em índios saudáveis com função renal normal. No entanto, devido ao seu potencial para nefrotoxicidade, recomenda-se uma monitorização da função renal em doentes com compromisso renal, a dose de tacrolimus deve ser reduzida se indicada.

hepatica

A emissão média do tacrolimus foi substancialmente inferior em doentes com compromisso hepático grave (pontuação média Child-Pugh: > 10) comparativamente a indíviduos saudáveis com função hepática normal. Com uma maior concentração mínima de tacrolimus no sangue total em doentes com compromisso hepático grave, existe um maior risco de reacções adversas e é recomendada a redução da dose. Nos doentes com compromisso hepático moderado, devem monitorizar-se as concentrações mínimas de tacrolimus no sangue total. Em doentes com comprometimento hepático ligeiro, não são necessários adjuntos posológicos.

Corrida

Os doentes afro-americanos poderão ter de ser titulados para doses de Arnaltem mais elevadas para atingirem concentrações mínimas comparáveis em comparação com os doentes caucasianos.

Irrelevante.

Os efeitos de Arnaltem pomada sobre a capacidade de construção e utilizar máquinas são nulos ou desprezíveis.

O Tacrolimus pode causar perturbações visuais e neurológicas. Este efeito pode ser aumentado se o tacrolimus for administrado em associação com álcool.

Não foram estudados os efeitos do tacrolimus (Arnaltem) sobre a capacidade de construção e utilizar máquinas.

O Tacrolimus pode causar perturbações visuais e neurológicas. Este efeito pode ser aumentado se o tacrolimus for administrado em associação com álcool.

Não foram estudados os efeitos do tacrolimus (Arnaltem) sobre a capacidade de construção e utilizar máquinas.

Os efeitos de Arnaltem sobre a capacidade de construção e utilizar máquinas são reduzidos. O Tacrolimus pode causar perturbações visuais e neurológicas. Este efeito pode ser aumentado se Arnaltem for administrado em associação com álcool.

Não foram estudados os efeitos do tacrolimus (Arnaltem) sobre a capacidade de construção e utilizar máquinas.

O perfil de reacção adversa ao fármaco associado aos agentes imunossupressores é muitas vezes difícil de estabelecer devido à doença subjacente e ao uso concomitante de múltiplos medicamentos.

Muitas das reacções adversas medicamentosas disponíveis são reversíveis e / ou respondem à redução da dose. A administração Oral parece estar associada a uma menor incidência de reacções adversas medicamentosas comparáveis à utilização intravenosa. Reacções adversas estão listadas abaixo, por ordem decrescente de frequência de ocorrência: muito comum (>1/10), comum (>1/100, <1/10), incomum (>1/1,000, <1/100), raros (>1/10,000, <1/1,000), muito raros (<1/10,000), desconhecido (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).

Infecções e infestações

Como é conhecido por outros agentes imunossupressores potentes, os doentes tratados com tacrolimus apresentam frequentemente um risco aumentado de infecções (virais, bacterianas, fúngicas, protozoárias). O curso de infecciosidade pré-existentes pode ser agravado. Podemocorrer infectiosas generalizadase localizadas.

Foram notificados casos de nefropatia associada ao vírus BK, bem como casos de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) associada ao vírus JC, em doentes tratados com imunossupressores, incluindo Arnaltem.

Neoplasias benignas, malignas e não específicas (incl.quistos e pólipos) quistos e pólipos)

Os doentes a receber terapêutica imunossupressora apresentam um risco aceite de desvolver doenças malignas. Foram notificados neoplasmas benignos e malignos, incluindo perturbações linfoproliferativas associadas ao EBV e neoplasias cutâneas, em associação com o tratamento com tacrolimus.

Notificação de suspensões de acções adversas

A notificação de suspensões de reacções adversas após autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício/risco do medicamento. Os profissionais de saúde são convidados a comunicar qualquer suspeita de reacções adversas através do sistema de cartas amarelos em: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Em estudos clínicos, aproximadamente 50% dos doentes apresentaram algum tipo de reacção adversa de irritação cutânea no local de Aplicação. A sensação de ardor e prurido foram muito freqüentes, geralmente de gravidade ligeira a moderada e tiveram tendência a desaparecer uma semana após o início do tratamento. Eritema foi uma reação adversa frequente de irritação cutânea. Foram também frequentemente observadas sensações de calor, dor, parestesia e erupção cutânea no local de Aplicação. A intolerância ao álcool (rubor facial ou irritação cutânea após o consumo de uma bebida alcoólica) foi comum.

Os agentes podem ter um risco aumentado de foliculite, acne e infecciosas viris por herpes.

As reacções adversas com suspeita de relação com o tratamento estão incluídas por classes de sistemas de órgãos. As freqüências são definidas como muito freqüentes: (> 1/10), freqüentes (> 1 / 100 a < 1 / 10) e pouco freqüentes (> < 1 / 100). Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

* A reacção adversa foi notificada durante a experiência pós-comercialização

Pós-comercialização

Foram notificados casos de neoplasias, incluindo linfomas cutâneos (istoé, linfomas das células T cutâneas) e outros tipos de linfoma, e cancros cutâneos, em doentes a utilizar pomada de tacrolimus.

Tratamento de manutenção

Em um estudo fazer tratamento de manutenção (duas vezes por semana de tratamento) em adultos e crianças com moderada e severa dermatite atópica os seguintes eventos adversos foram observados a ocorrer com mais freqüência do que no grupo de controle: local de aplicação impetigo (7,7% em crianças) e aplicação de infecções de sítio (de 6,4% em crianças e de 6,3% em adultos).

Notificação de suspensões de acções adversas

A notificação de suspensões de reacções adversas após autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício/risco do medicamento. Os profissionais de saúde são convidados a comunicar qualquer suspeita de reacções adversas através do sistema de cartão Amarelo: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Resumo do perfil de segurança

O perfil de reacções adversas associado aos agentes imunossupressores é frequentemente difícil de estabelecer devido à doença subjacente e à utilização concomitante de vários medicamentos.

Como reacções adversas mais frequentemente notificadas (ocorrendo em > 10% dos doentes) são tremor, compromisso renal, hiperglicémia, diabetes mellitus, hipercaliemia, infecções, hipertensão e insónia.

Lista de reacções adversas

A freqüência de reais é definida da seguinte forma: muito comum (> 1/10), comum (> 1/100, < 1/10), incomum (> 1/1 .000, < 1 / 100), raros (> 1 / 10 .000, < 1/1 .), Muito raros (<1/10,000), desconhecido (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis). As reacções adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade de dentro de cada classe de frequência.

Infecções e infestações

Como é conhecido por outros agentes imunossupressores potentes, os doentes tratados com tacrolimus apresentam frequentemente um risco aumentado de infecções (virais, bacterianas, fúngicas, protozoárias). O curso de infecciosidade pré-existentes pode ser agravado. Podemocorrer infectiosas generalizadase localizadas.

Foram notificados casos de nefropatia associada ao vírus BK, bem como casos de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) associada ao vírus JC, em doentes tratados com imunossupressores, incluindo Arnaltem.

Neoplasias benignas, malignas e não específicas (incl.quistos e pólipos) quistos e pólipos)

Os doentes a receber terapêutica imunossupressora apresentam um risco aceite de desvolver doenças malignas. Foram notificados neoplasmas benignos e malignos, incluindo perturbações linfoproliferativas associadas ao EBV e neoplasias cutâneas, em associação com o tratamento com tacrolimus.

Descrição das reacções adversas seleccionadas

Uma dor nas estremidades foi descoberta em vários relacionados de casos publicados como parte do sistema da dor induzida por inibidores da calcineurina (pips). Isto apenas-se tipicamente como uma dor bilateral e simétrica, grave e ascendente nas fronteiras inferiores e pode estar associado a niveis supra-terapêuticos de tacrolimus. A solução pode responder à redução da dose de tacrolimus. Em alguns casos, foi necessário mudar para imediato alternativa.

Notificação de suspensões de acções adversas

A notificação de suspensões de reacções adversas após autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício/risco do medicamento.

Os profissionais de saúde são convidados a comunicar quaisquer suspeitas de reacções adversas através do sistema de cartão amarelo: www.mhra.gov.uk/yellowcard uo procurar por MHRA cartão amarelo no Google Play uo Apple App Store.

O perfil de reacções adversas associado aos agentes imunossupressores é frequentemente difícil de estabelecer devido à doença subjacente e à utilização concomitante de vários medicamentos.

Como reacções adversas mais frequentemente notificadas (ocorrendo em > 10% dos doentes) são tremor, compromisso renal, hiperglicémia, diabetes mellitus, hipercaliemia, infecções, hipertensão e insónia.

A freqüência de reais é definida da seguinte forma: muito comum (> 1/10), comum (> 1/100, < 1/10), incomum (> 1/1 .000, < 1 / 100), raros (> 1 / 10 .000, < 1/1 .), Muito raros (<1/10,000), desconhecido (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis). Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Infecções e infestações

Como é conhecido por outros agentes imunossupressores potentes, os doentes tratados com tacrolimus apresentam frequentemente um risco aumentado de infecções (virais, bacterianas, fúngicas, protozoárias). O curso de infecciosidade pré-existentes pode ser agravado. Podemocorrer infectiosas generalizadase localizadas.

Foram notificados casos de nefropatia associada ao vírus BK, bem como casos de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) associada ao vírus JC, em doentes tratados com imunossupressores, incluindo Arnaltem.

Neoplasias benignas, malignas e não específicas

Os doentes a receber terapêutica imunossupressora apresentam um risco aceite de desvolver doenças malignas. Foram notificados neoplasmas benignos e malignos, incluindo perturbações linfoproliferativas associadas ao EBV e neoplasias cutâneas, em associação com o tratamento com tacrolimus.

Foram observados erros de medicação, incluindo a substituição inadvertida, não intencional ou não supervisionada de fórmulas de libertação imediata ou prolongada de tacrolimus. Foram notificados vários casos associados de rejeição do transplante (a frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).

Descrição das reacções adversas seleccionadas

Uma dor nas estremidades foi descoberta em vários relacionados de casos publicados como parte do sistema da dor induzida por inibidores da calcineurina (pips). Isto apenas-se tipicamente como uma dor bilateral e simétrica, grave e ascendente nas fronteiras inferiores e pode estar associado a niveis supra-terapêuticos de tacrolimus. A solução pode responder à redução da dose de tacrolimus. Em alguns casos, foi necessário mudar para imediato alternativa.

Notificação de suspensões de acções adversas

A notificação de suspensões de reacções adversas após autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício/risco do medicamento. Os profissionais de saúde são convidados a comunicar quaisquer suspeitas de reacções adversas através do sistema de cartão amarelo: www.mhra.gov.uk/yellowcard uo procurar por MHRA cartão amarelo no Google Play uo Apple App Store.

Resumo do perfil de segurança

O perfil de reacções adversas associado aos agentes imunossupressores é frequentemente difícil de estabelecer devido à doença subjacente e à utilização concomitante de vários medicamentos. Como reacções adversas mais frequentemente notificadas para o tacrolimus (ocorrendo em >10% dos doentes) são tremor, compromisso renal, hiperglicemias, diabetes mellitus, hipercaliemia, infecções, hipertensão e insónia.

Lista de reacções adversas

A freqüência de reais é definida da seguinte forma: muito comum (>1/10), comum (>1/100, <1/10), incomum (>1/1 .000, <1 / 100), raros (>1 / 10 .000, <1/1 .), Muito raros (<1/10,000), desconhecido (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis). Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Infecções e infestações

Como é conhecido por outros agentes imunossupressores potentes, os doentes tratados com tacrolimus apresentam frequentemente um risco aumentado de infecções (virais, bacterianas, fúngicas, protozoárias). O curso de infecciosidade pré-existentes pode ser agravado. Podemocorrer infectiosas generalizadase localizadas.

Foram notificados casos de nefropatia associada ao vírus BK, bem como casos de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) associada ao vírus JC, em doentes tratados com imunossupressores, incluindo tacrolimus.

Neoplasias benignas, malignas e não específicas (incl.quistos e pólipos) quistos e pólipos)

Os doentes a receber terapêutica imunossupressora apresentam um risco aceite de desvolver doenças malignas. Foram notificados neoplasmas benignos e malignos, incluindo perturbações linfoproliferativas associadas ao EBV e neoplasias cutâneas, em associação com o tratamento com tacrolimus.

Doenças do sistema monetário

Foram observadas reacções alérgicas e anafilactóides em doentes a receber tacrolimus.

Foram observados erros de medicação, incluindo a substituição inadvertida, não intencional ou não supervisionada de fórmulas de libertação imediata ou prolongada de tacrolimus. Foram notificados vários casos associados de rejeição do transplante.

Em estudos clínicos em transplante renal em pacientes recebendo Arnaltem, como reacções adversas mais frequentes (pelo menos em 2% dos pacientes) foram tremor, diabetes mellitus, aumento da creatinina sem sangue, infecção fazer trato urinário, hipertensão, BK vírus, infecção, insuficiência renal, diarréia, toxicidade a diversos agentes tóxicos e nefropatia todos os que são conhecidos por ocorrer nenhum respectivo população de pacientes sob tratamento imunossupressor. Ao todo, parece não haver diferença significativa nenhum padrão de expectativas # adversos suspeitos de estarem relacionados causalmente com o fármaco em estudo entre cápsulas de libertação imediata de Arnaltem e tacrolimus uma vez por dia (Prograf).)

Entre as reacções adversas mais frequentes (pelo menos em 2% dos pacientes) em estudos clínicos em transplante de fígado em pacientes recebendo Arnaltem foram tremor, dor de cabeça, fadiga, hyperkalaemia, hipertensão, insuficiência renal, aumento da creatinina sem sangue, tonturas, hepatite C, espasmos musculares, tinea infecção, leucopenia, sinusite , e ITRS, todos os quais são conhecidos por ocorrer nenhum respectivo população de pacientes sob tratamento imunossupressor. Tal como nos receptores de transplante renal, parece não haver diferença significativa nenhum padrão de suspeitas de reacções adversas medicamentosas entre cápsulas de libertação imediata de Arnaltem e tacrolimus uma vez por dia (Prograf)

Notificação de suspensões de acções adversas

A notificação de suspensões de reacções adversas após autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício/risco do medicamento. Os profissionais de saúde são convidados a comunicar qualquer suspeita de reacções adversas através do sistema de cartão Amarello no Reino Unido, Sítio Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard or in Ireland to HPRA Pharmacovigilance, Earlsfort Terrace, IRL-Dublin 2, Tel: 353 1 6764971, Fax: 353 1 6762517, Website: www.hpra.ie, e-mail: medsafety@hpra.ie.

Experiência Em Estudos Clínicos

Uma vez que os ensaios clínicos são realizados em condições muito variáveis, como taxa de reacções adversas observadas nos ensaios clínicos de um fármaco não podem ser directamente comparadas com as taxas dos ensaios clínicos de outro fármaco e podem não reflectir como taxas observadas na prática. Além disso, os sistemas clínicos não foram aceites para estabelecer diferenças comparáveis entre os preços do estudo no que diz respeito às reacções adversas registadas abaixo.

Os doentes com transplante renal foram tratados com Arnaltem (N=214) ou com um medicamento de libertação imediata de tacrolimus (N=212) e imunossupressores concomitantes (duração mediana da exposição de 12 meses) num ensaio aleatorizado, aberto e controlado por actividade, na maioria dos doentes dos Estados Unidos (Estudo 1). Os tipos de reações adversas visto nenhum Estudo 1 foram semelhantes às reações adversas visto nenhum Estudo 2 [non-U.S. julgamento em transplante renal em pacientes tratados com Arnaltem (N=331) ou tacrolimus imediato-lançamento de produtos (N=336) e concomitante de imunossupressores].

Nenhum estudo 1, a proporção de doentes que interromperam o tratamento devido a reacções adversas foi de 9% e 11% nos grupos de tratamento de libertação imediata de Arnaltem e tacrolimus, respectivamente, durante 12 meses de tratamento. Como reacções adversas mais frequentes que levaram à interrupção em doentes tratados com Arnaltem foram relacionadas com infecções uo doenças renais/urinárias.

Infeccao

A incidência global de infecciosas, infecciosas graves e infecciosas com etiologia identificou em doentes tratados com o medicamento de libertação imediata de Arnaltem uo tacrolimus nenhum estudo 1 é apresentada na Tabela 3.

Tabela 3: percentagem de propostas com contratos no estudo 1^a Até Um Ano Após O Transplante Renal

Novos casos de Diabetes após transplante (NODAT)

A incidência de novos sintomas de diabetes pós-transplante (definido pelo composto ocorrência de ≥ 2 glicemia de jejum valores que foram > 126 mg/dL ≥ 30 dias de diferença, utilizar a insulina de igual uo superior a 30 dias consecutivos, oral hipoglicêmico uso para igual uo superior a 30 dias consecutivos, e/ou HbA1C ≥ 6,5%) é resumida na Tabela 4, a seguir, para o Estudo 1 até um ano pós-transplante.

Tabela 4: percentagem de doentes com NODAT até 1 ano após transplante Renal no estudo 1^a

Hipercaliemia

Nenhum Estudo superior a de 5,4 até 6,4 mEq/ L, e de 8 214 (3,7%) pacientes mantêm um nível de potencial sírico maior que 6,4 mEq / L.

Reacções Adversas Frequentes

Como reacções adversas mais frequentes ( ≥ 30%) observadas com Arnaltem nenhum estudo 1 foram: diarreia, obstipação, náuseas, edema periférico, tremor e anemia. A incidência de reacções adversas que ocorreram em ≥ 15% dos doentes tratados com Arnaltem comparativamente com o medicamento de libertação imediata de tacrolimus durante um ano de tratamento nenhum estudo 1 é demonstrada por grupos de tratamento na Tabela 5.

Quadro 5: reacções adversas (≥ 15%) em doentes com transplante renal durante um ano após transplante no estudo 1^a

Reacções adversas menos frequentemente notificadas (<15% em doentes tratados com Arnaltem) por classes de Sistemas de órgãos

Como seguintes reacções adversas foram notificadas em estudos clínicos em doentes com transplante renal, que foram tratados com Arnaltem, FMM e esteróides (Estudos 1 e 2).

Doenças do sangue e do sistema linfático: Anemia hemolítica, leucocitose, neutropenia, trombocitopenia, microangiopatia trombótica

Cardiopatias: Fibrilhação auricular, flutter Auricular, taquicardia

Afecçoes Do Ouvido E Do Labirinto: Zumbido

Operações Oculares: Visão turva, conjuntivite

Doenças Gastrointestinais: Distensão Abdominal, dor abdominal, estomatite aftosa, dispepsia, esofagite, flatulência, gastrite, doença de refluxo gastroesofágico

Perturbações gerais e alterações no local de Administração: Anasarca, astenia, edema, pirexia

Afecções Hepatobiliares: Função hepática alterada, colestase, hepatite( aguda e crónica), hepatotoxicidade

Infecções e infestações: Condyloma acuminatum, tinea versicolor

Lesao: Cair

Investigacao: Aumento da lactato desidrogenase no sangue, aumento da ureia no sangue, aumento da enzima hepática

Alterações do metabolismo e da nutrição: Anorexia, hiperfosfatemia, hiperuricemia, hipocaliemia, hiponatremia, acidose metabólica

Operações múltiplas-esqueléticas e dos tecidos conjugativos: Artralgia, osteopenia, osteoporose

Neoplasia: Sarcoma de Kaposi

Doenças Do Sistema Nervoso: Convulsões, tonturas, hipoestesia, neurotoxicidade, parestesia, neuropatia periférica

Perturbações Do Foro Psiquiátrico: Agitação, ansiedade, estado confusional, depressão, alucinações, alterações de humor, pesadelos

Doenças renais e urinarias: Doença renal, necrose tubular renal, nefropatia tóxica

Doenças respiratorias, torácicas e do mediastino: Síndrome de dificuldade respiratória aguda, dispneia, edema pulmonar, tosse produtiva

Operações dos tecidos: Acne, alopécia, dermatite, hiperhidrose, hipotricose, prurido, erupção cutânea

Vasculopatias: Trombose venosa profunda, rubor

Frequente (≥1 / 10)

Como seguintes reacções adversas foram notificadas pela experiência de comercialização com tacrolimus nos EUA e fora dos EUA, uma vez que estas reacções são notificadas voluntariamente a partir de uma população de dimensão incerta, nem sempre é possível estimar de forma fiável a sua frequência uo estabelecer uma relação causal com a exposição ao fármaco.

Doenças do sangue e do sistema linfático: Agranulocitose, coagulação intravascular disseminada, síndrome uremica hemolítica, pancitopenia, aplasia eritróide pura, coagulopatia, púrpura trombocitopénica trombótica, a tempo parcial feriado feriado prolongado de tromboplastina activada, diminuição fazer fibrinogénio sanguíneo

Cardiopatias: Paragem cardíaca, enfarte fazer miocárdio, fibrilhação ventricular, insuficiência cardíaca congestiva, cardiomiopatia hipertrófica, derrame pericárdico, angina pectoris, extrassístoles supraventriculares, taquicardia supraventricular, bradicardia, indutores de torsades de Pointes, prolongamento fazer QT

Afecçoes Do Ouvido E Do Labirinto: Surdez

Operações Oculares: Egueira, atrofia óptica, fotofobia

Doenças Gastrointestinais: Hemorragia Gastrointestinal, perfuração gastrintestinal, pancreatite, peritonite, úlcera gástrica, obstrução intestinal, ascite, colite, íleo, esvaziamento gástrico comprometido, disfagia

Afecções Hepatobiliares: Insuficiência hepática, necrose hepática, cirrose, colangite, doença hepática venoocclusiva, estenose fazer ducto biliar, esteatose hepática, icterícia

Reacções De Hipersensibilidadecomment: Hipersensibilidade, sondrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, urticária.

Doenças Do Sistema Monetário: Doença do enverto contra hospedeiro (aguda e crónica)))

Investigacao: Aumento da relação normalizada internacional

Alterações do metabolismo e da nutrição: Hipoproteinemia

Operações múltiplas-esqueléticas e dos tecidos conjugativos: Rabdomiólise, mialgia, poliartrite

Neoplasia: Linfoma incluindo doença linfoproliferativa associada ao EBV, linfoma hepatoesplénico de linfócitos T, DPLD, leucemia, melanoma

Doenças Do Sistema Nervoso: Enfarte Cerebral , leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) por vezes fatal , síndrome de encefalopatia posterior reversível (PRES), coma, estado epiléptico, quadriplegia espástica, paralisia flácida, hemiparesia, afasia, síncope, síndrome fazer túnel cárpico, compressão dos nervos, mutismo, disartria, sonolência

Perturbações Do Foro Psiquiátrico: Alterações do estado Mental

Doenças renais e urinarias: Cistite hemorrágica, hematúria, retença urinária, incontinência urinária

Doenças respiratorias, torácicas e do mediastino: Doença pulmonar intersticial, hipertensão pulmonar, infiltração pulmonar, rinite alérgica, soluços

Operações dos tecidos: Hiperpigmentação, fotosensibilidade alopécia

Vasculopatias: Hemorragia

Experiência Em Estudos Clínicos

Uma vez que os estudos clínicos são realizados em condições muito variáveis, como taxa de reacções adversas observadas nos estudos clínicos de um fármaco não podem ser directamente comparadas com as taxas dos estudos clínicos de outro fármaco e podem não reflectir como taxas observadas na prática. Além disso, os estudos clínicos não foram conceituados para estabelecer diferenças comparáveis entre os laços do estudo no que diz respeito às reacções adversas registadas abaixo.

Em aberto, randomizado, multinacional de conversão para fazer a conversão para fazer uma conversão para fazer a conversão de estudo, estável transplante renal, pacientes em um tacrolimus imediata liberação fazer o produto e a concomitante de imunossupressores foram randomizados para tratamento com ENVARSUS XR (N=162) ou para tratamento continuado sem tacrolimus imediato-lançamento de produtos (N=162) e tratados por um período de 12 meses.

A proporção de doentes que interromperam o tratamento devido a reacções adversas foi de 7, 4% e 1, 2% nos grupos de tratamento de libertação imediata de Arnaltem e tacrolimus, respectivamente, durante 12 meses de tratamento. Como reacções adversas mais frequentes que levaram à interrupção fazer fármaco em estudo no grupo de tratamento com Arnaltem foram paragem cardíaca (2 expectativas#).

Infeccao

A incidência global de infecções, infecções graves e infecções com etiologia identificada notificadas em receptores estáveis de transplante renal tratados com Arnaltem uo medicamento de libertação imediata de tacrolimus é apresentada na Tabela 1.

Tabela 1: Percentagem de doenças existentes com infecciosas durante um ano após o tratamento no estado de conversa^a

Novos casos de Diabetes após transplante (NODAT)

Novos sintomas de diabetes pós-transplante (NODAT) foi definido pela composto ocorrência de glicemia de jejum valores ≥ 126 mg/dL, 2 horas pós-prandial de glicose sem plasma de pelo menos 200 mg/dL (em teste oral de tolerância à glicose) em 2 ou mais ocasiões consecutivas, pós linha de base, um insulina requisito para ≥ 31 dias, um oral hipoglicêmico agente de usar ≥ 31 dias, ou HbA1c ≥ 6,5% (a, pelo menos, 3 meses após a randomização) entre transplante renal, os pacientes sem história clínica de diabetes. A incidência de NODAT no estudo de transplante renal estável até um ano após o transplante está novamente na Tabela 2 abaixo.

Tabela 2: Percentagem de doentes estáveis com NODAT até 1 ano após o tratamento no estudo de convergência^a

Reacções Adversas Frequentes

A incidência de reacções adversas que ocorreram em ≥ 5% dos doentes tratados com Arnaltem em comparação com o medicamento de libertação imediata de tacrolimus durante um ano de tratamento nenhum estudo de conversão para fazer a conversão para fazer uma conversão para fazer a conversão é demonstrada por grupo de tratamento na Tabela 3.

Tabela 3: reacções adversas (≥5%) em doentes com Transplante Renal grave durante 1 ano após o tratamento no estudo de convergência^a

Frequente (≥1 / 10)

Como seguintes reacções adversas foram notificadas pela experiência de comercialização com tacrolimus nos EUA e fora dos EUA, uma vez que estas reacções são notificadas voluntariamente a partir de uma população de dimensão incerta, nem sempre é possível estimar de forma fiável a sua frequência uo estabelecer uma relação causal com a exposição ao fármaco.

Doenças do sangue e do sistema linfático: Agranulocitose, fibrinogénio sanguíneo diminuído, coagulação intravascular disseminada, anemia hemolítica, síndrome hemolítico hemolítico, pancitopenia, tempo parcial de tromboplastina activada feriado feriado prolongado, aplasia pura dos glóbulos vermelhos, púrpura trombocitopénica trombótica, púrpura trombocitopénica trombótica

Cardiopatias: Fibrilhação auricular, flutter Auricular, arritmia cardíaca, paragem cardíaca, onda T anormal não electrocardiograma, rubor, hipertrofia fazer miocárdio, enfarte fazer miocárdio, isquémia fazer miocárdio, derrame pericárdico, prolongamento fazer QT, extrassístoles supraventriculares, taquicardia supraventricular, indutores de torsades de Pointes, trombose venosa profunda dos membros, fibrilhação ventricular

Afecçoes Do Ouvido E Do Labirinto: Perda de audição, incluindo surdez

Operações Oculares: Egueira, fotofobia, atrofia óptica

Doenças Gastrointestinais: Colite, disfagia, perfuração gastrintestinal, esvaziamento gástrico comprometido, obstrução intestinal, ulceração oral, peritonite, úlcera gástrica

Afecções Hepatobiliares: Estenose fazer ducto biliar, colangite, cirrose, fígado gordo, citólise hepática, falência hepática, necrose hepática, esteatose hepática, icterícia, pancreatite hemorrágica, pancreatite necrosante, doença hepática venoocclusiva

Reacções De Hipersensibilidadecomment: Hipersensibilidade, sondrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, urticária

Doenças Do Sistema Monetário: Doença do enverto contra hospedeiro (aguda e crónica)))

Alterações do metabolismo e da nutrição: Glicosúria, aumento da amilase, pancreatite

Operações múltiplas-esqueléticas e dos tecidos conjugativos: Mialgia, poliartrite, rabdomiólise

Neoplasia: Linfoma incluindo doença linfoproliferativa associada ao EBV, DPLD, leucemia

Doenças Do Sistema Nervoso: Síndrome fazer túnel cárpico, enfarte cerebral, coma, disartria, paralisia flácida, hemiparesia, perturbação mental, mutismo, compressão dos nervos, síndrome da encefalopatia posterior reversível ( PRES), leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) por vezes fatal , quadriplegia, alterações da fala, estado epiléptico, síncope

Doenças renais e urinarias: Fonte renal aguda, cistite hemorrágica, sondrome uremica hemolítica, perturbação da micção

Doenças respiratorias, torácicas e do mediastino: Síndrome de dificuldade respiratória aguda, doença pulmonar intersticial, infiltração pulmonar, hipertensão pulmonar, dificuldade respiratória, insuficiência respiratória

Operações dos tecidos: Hiperpigmentação, fotosensibilidade alopécia

A experiência com sobredosagem é limitada. Foram notificados vários casos de sobredosagem acidental, os sintomas incluíram tremor, cefaleias, náuseas e vómitos, infecções, urticária, letargia, aumento fazer azoto ureico sérico e concentrações elevadas de creatinina sérica, e aumento dos níveis de alanina aminotransferase.

Não está disponível qualquer antítoto específico para a terapeutica com Arnaltem. Se ocorrer sobredosagem, devem ser realizadas medidas gerais de apoio e tratamento sintomático.

Com base no seu elevado peso molecular, fraca solubilidade aquosa e extensa ligação aos eritrócitos e às proteínas plasmáticas, prevê-se que o tacrolimus não seja dialisável. Em dias isolados com niveis plasmáticos muito elevados, a hemofiltração ou a diafiltração forameficazes na redução das realizações tóxicas. Em casos de intoxicação oral, pode ser útil uma lavagem gástrica e/ou a utilização de adsorventes (tais como carvão activado), caso sejam utilizados pouco tempo após a ingestão.

É improviso a sobredosagem após administração tópica.

Se ingerido, podem ser adequadas medidas gerais de apoio. Estes podem incluir a monitorização dos sinais vitais e a observação do estado clínico. Devido à natureza do veículo da pomada, não se recomenda a inclusão do vómito ou lavagem gástrica.

Foram notificados vários casos de sobredosagem acidental com tacrolimus, os sintomas incluíram tremor, cefaleias, náuseas e vómitos, infecções, urticária, letargia e aumento fazer azoto ureico sérico, concentrações de creatinina sérica e níveis de alanina aminotransferase.

Não está disponível um antidoto específico para a terapêutica com tacrolimus. Em caso de sobredosagem, devem ser realizadas medidas gerais de apoio e tratamento sintomático.

Com base no seu elevado peso molecular, fraca solubilidade aquosa e extensa ligação aos eritrócitos e às proteínas plasmáticas, prevê-se que o tacrolimus não seja dialisável. Em dias isolados com niveis plasmáticos muito elevados, a hemofiltração ou a diafiltração forameficazes na redução das realizações tóxicas. Em casos de intoxicação oral, pode ser útil uma lavagem gástrica e/ou a utilização de adsorventes (tais como carvão activado), caso sejam utilizados pouco tempo após a ingestão.

A experiência com sobredosagem é limitada. Foram notificados vários casos de sobredosagem acidental com tacrolimus, os sintomas incluíram tremor, cefaleias, náuseas e vómitos, infecções, urticária, letargia e aumento dos níveis sanguíneos de ureia, creatinina sérica e alanina aminotransferase.

Não está disponível um antidoto específico para a terapêutica com tacrolimus. Em caso de sobredosagem, devem ser realizadas medidas gerais de apoio e tratamento sintomático.

Com base no seu elevado peso molecular, fraca solubilidade aquosa e extensa ligação aos eritrócitos e às proteínas plasmáticas, prevê-se que o tacrolimus não seja dialisável. Em dias isolados com niveis plasmáticos muito elevados, a hemofiltração ou a diafiltração forameficazes na redução das realizações tóxicas. Em casos de intoxicação oral, pode ser útil uma lavagem gástrica e/ou a utilização de adsorventes (tais como carvão activado), caso sejam utilizados pouco tempo após a ingestão.

A experiência com sobredosagem é limitada. Foram notificados casos de sobredosagem ácido com tacrolimus. Os sintomas incluíram tremor, cefaleias, náuseas e vómitos, infecções, urticária, letargia e aumento dos níveis de ureia sem sangue, creatinina sérica e níveis de alanina aminotransferase.

Não está disponível um antidoto específico para a terapêutica com tacrolimus. Em caso de sobredosagem, devem ser realizadas medidas gerais de apoio e tratamento sintomático.

Com base no seu elevado peso molecular, fraca solubilidade aquosa e extensa ligação aos eritrócitos e às proteínas plasmáticas, prevê-se que o tacrolimus não seja dialisável. Em dias isolados com niveis plasmáticos muito elevados, a hemofiltração ou a diafiltração forameficazes na redução das realizações tóxicas. Em casos de intoxicação oral, uma lavagem gástrica e/ou a utilização de adsorventes (tais como carvão activado) podem ser úteis se utilizados pouco tempo após a ingestão.

Deve notar-se, no entanto, que não houve experiência directa com Arnaltem em sobredosagem.

Foram notificados casos de sobredosagem pós-comercialização com tacrolimus. Sobredosagem as reacções adversas incluem::

• doenças do sistema nervoso (tremor, cefaleias, estado confusional, alterações do equilíbrio, encefalopatia, letargia e sonolência)
• perturbações gastrintestinais (náuseas, vómitos e diarreia))
• função renal normal (aumento do azoto ureico sérico e aumento da creatina sérica)
• Cronica
• hipertensao
• edema periférico, e
• infectões [um caso fatal pós-comercialização de pneumopatia bilateral e infecciosidade por CMV foi atribuído a sobredosagem com tacrolimus (libertação prolongada)].

Com base na fraca solubilidade aquosa e na extensa ligação aos eritrócitos e às proteínas plasmáticas, prevê-se que o tacrolimus não seja dialisável de forma significativa, não há experiência com hemoperfusão um carvão vegetal. Foi notificada a utilização oral de carvão activado no tratamento de sobredosagens agudas, mas a experiência não foi suficiente para justificar a recomendação da sua utilização. Em todos os casos de sobredosagem devem ser seguidas as medidas gerais de apoio e o tratamento de sintomas específicos.

Foram notificados casos de sobredosagem pós-comercialização com tacrolimus. Sobredosagem as reacções adversas incluem::

• doenças do sistema nervoso (tremor, cefaleias, estado confusional, alterações do equilíbrio, encefalopatia, letargia e sonolência)
• perturbações gastrintestinais (náuseas, vómitos e diarreia))
• função renal normal (aumento do azoto ureico sérico e aumento da creatina sérica)
• Cronica
• hipertensao
• edema periférico, e
• infectões [um caso fatal pós-comercialização de pneumopatia bilateral e infecciosidade por CMV foi atribuído ao tacrolimus (cápsulas de libertação prolongada) sobredosagem].

Com base na fraca solubilidade aquosa e na extensa ligação aos eritrócitos e às proteínas plasmáticas, prevê-se que o tacrolimus não seja dialisável de forma significativa, não há experiência com hemoperfusão um carvão vegetal. Foi notificada a utilização oral de carvão activado no tratamento de sobredosagens agudas, mas a experiência não foi suficiente para justificar a recomendação da sua utilização. Em todos os casos de sobredosagem devem ser seguidas as medidas gerais de apoio e o tratamento de sintomas específicos.

Grupo farmacoterapêutico: inibidores da calcineurina, código ATC: L04AD02

Mecanismo de acção e efeitos farmacodinâmicos

A nível molecular, os efeitos do tacrolimus parecem ser mediados pela ligação a uma proteína citosólica (FKBP12) que é responsável pela acumulação intracelular do composto. O complexo fkbp12-tacrolimus liga-se específica e competitivamente à calcineurina e inibe-a, conduzindo a uma inibição cálcio-dependente das vias de transdução do sinal das células T, impedindo assim uma transcrição de um conjunto discreto de genes de linfoquina.

O Tacrolimus é um agente imunossupressor altamente potencial e demonstrou actividade em ambos os in vitro e in vivo experiência.

Em particular, o tacrolimus inibe a formação de linfócitos citotóxicos, os quais são principalmente responsáveis pela rejeição do inimigo. O Tacrolimus suprime a activação das células T e a proliferação das células B dependentes das células T-helper, bem como uma formação de linfoquinas (tais como interleucinas-2, -3 e interferão Î3) e uma expressão fazer receptor da interleucina-2.

Resultados de dados publicados em outros transplantes de órgãos primários

Arnaltem evoluiu para um tratamento aceite como medicamento imunossupressor primário após transplante de pâncreas, pulmão e intestino. Em estudos prospectivos publicados, o tacrolimus foi investigado como imunossupressor primário em aproximadamente 175 doentes após transplante pulmonar, 475 doentes após transplante fazer pâncreas e 630 doentes após transplante intestinal. No geral, o perfil de segurança do tacrolimus nestes estudos publicados parecia ser semelhante ao que foi relatado nos grandes estudos, onde tacrolimus foi utilizado como tratamento primário de fígado, de rim e de transplante de coração. Os resultados de eficácia dos maiores estudos em cada indicação estão disponíveis.

Transplantação pulmonar

A análise interina de um estudo multicêntrico recente discutiu 110 doentes que forçaram aleatórios em 1: 1 para tacrolimus ou ciclosporina. O Tacrolimus foi administrado como perfusão intravenosa contínua numa dose de 0.01 a 0.03 mg / kg / dia e tacrolimus dose de 0 administrada por via oral.05 a 0.3 mg / kg / dia. Uma menor incidência de episódios de rejeição aguda em doentes tratados com tacrolimus - versus ciclosporina (11.5% versus 22.6%) e uma menor incidência de rejeição crónica, a sondrome de bronquiolite obliterante (2.86% versus 8.57%), foi notificada no primeiro ano após o transplante. A taxa de sobrevivência de doenças com 1 ano foi de 80.8% no grupo tratado com tacrolimus e 83% no grupo tratado com ciclosporina (Treede et al.., 3^o ICI San Diego, US, 2004, Abstract 22).

Outro estudo aleatorizado incluiu 66 doentes com tacrolimus versus 67 doentes com ciclosporina. O Tacrolimus foi administrado como perfusão intravenosa contínua numa dose de 0.025 mg / kg / dia e tacrolimus dose de 0 administrada por via oral.15 mg / kg / dia com subsequentes ajudas de dose nos niveis mínimos de 10 a 20 ng / ml. 1 ano de sobrevida de pacientes foi de 83% sem tacrolimus e 71% sem Grupo ciclosporina, 2 anos, as taxas de sobrevivência foram de 76% e 66%, respectivamente. Os episódicos de rejeição aguda por 100 doentes-dias durante, numericamente, inferiores não tacrolimus (0.No grupo tratado com ciclosporina (1.09 episódios). Bronquiolite obliterante desvolvida em 21.7% dos doentes no grupo tratado com tacrolimus comparativamente com 38.0% dos doentes no grupo da ciclosporina (p = 0.025). Um número significativamente superior de doentes tratados com ciclosporina (n = 13) necessitou de mudança para tacrolimus do que os doentes tratados com tacrolimus para ciclosporina (n = 2) (p = 0.02) (Keenan et al.., Ann Thoracic Surg 1995,60: 580).

Num estudo adicional de dois centros, 26 doentes tratados para o tacrolimus versus 24 doentes para o grupo da ciclosporina. O Tacrolimus foi administrado como perfusão intravenosa contínua numa dose de 0.5 mg/kg/dia e tacrolimus dose de 0 administrada por via oral.1 a 0.3 mg/kg/dia com subsequentes ajustes de dose nos niveis mínimos -alvo de 12 a 15 ng / ml. As taxas de sobrevivência de 1 ano foram de 73.1% sem tacrolimus versus 79.2% no grupo da ciclosporina. A ausência de rejeição aguda foi superior no grupo tratado com tacrolimus aos 6 meses (57.7% versus 45.8%) e 1 ano após a transplantação pulmonar (50% versus 33.3%) (Treede et al.., J Heart Lung Transplant 2001,20: 511)

Os três estudos revelaram taxa de sobrevivência semelhantes. A incidência de rejeição aguda foi numericamente mais baixa com o tacrolimus nos três estudos e de um dos estudos relatou uma incidência significativamente menor de síndrome de bronquiolite obliterante com tacrolimus.

Transplante de pâncreas

Um estudo multicêntrico incluiu 205 doentes submetidos a transplante simultâneo de pâncreas e rim, que foram aleatorizados para tacrolimus (n = 103) ou ciclosporina (n = 102).). Dose oral por protocolo de tacrolimus foi 0.2 mg / kg / dia com subsequentes ajudas de dose nos niveis mínimos de 8 a 15 ng / ml no dia 5 e 5 a 10 ng / mL após o mês 6. A sobrevivência do crescimento ao fim de 1 ano foi significativamente superior com o tacrolimus: 91.3% versus 74.5% com ciclosporina (p < 0.A sobrevivência do enxerto renal foi semelhante em ambos os grupos. No total, 34 doentes mudaram o tratamento da ciclosporina para o tacrolimus, enquanto que apenas 6 doentes com tacrolimus necessitaram de terapêutica alternativa (Bechstein et al.., Transplantação 2004,77: 1221).

Transplantação Intestinal

Publicado experiência clínica a partir de um único centro, sem uso de tacrolimus para tratamento primário seguinte intestinal transplante mostrou que a sobrevida taxa de 155 pacientes (65 intestino sozinho, 75 fígado e intestino, e 25 multivisceral) recebendo tacrolimus e prednisona foi de 75% em 1 ano, 54% em 5 anos, e 42% em 10 anos. Nos primeiros anos, uma dose oral inicial de tacrolimus foi 0.3 mg / kg / dia. Os resultados melhoraram continuamente com o aumento da experiência ao longo de 11 anos. Uma grande variedade de inovações, tais como técnicas para a detecção precoce de Epstein-Barr (EBV) e o CMV infecções, medula óssea, aumento, o adjunto uso de interleucina-2 antagonista daclizumab, inicial inferior tacrolimus doses com destino níveis mínimos de 10 a 15 ng/ml, e mais recentemente um transplante alogénico de irradiação foram considerados como tendo contribuído para a melhoria dos resultados de tal indicação, ao longo do tempo (Abu-Elmagd et al.., Ann Surg 2001.234: 404)

Grupo farmacoterapêutico: Outros dermatológicos, código ATC: D11AH01

Mecanismo de acção e efeitos farmacodinâmicos

O mecanismo de Acção do tacrolimus na dermatite atópica não é completamente compreendido. Embora tenham sido observados os seguintes efeitos, desconhece-se o significado clínico destas observações na dermatite atópica.

Através da sua ligação a um determinado citoplasmática immunophilin (FKBP12), tacrolimus inibe de cálcio dependentes de vias de transdução de sinal em células T, impedindo a transcrição e síntese de IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 e outras citocinas como GM-CSF, TNF-×± e IFN-Î3.

In vitro em células Langerhans isoladas da pele humana normal, o tacrolimus reduziu a actividade estimuladora para as células T. O Tacrolimus também demonstrou inibir a libertação de mediadores inflamatórios de mastócitos da pele, basófilos e eosinófilos.

Em animais, uma pomada de tacrolimus suprimiu reacções inflamatorias em modelos de dermatite experimental erontânea que se consideram à dermatite atópica humana. A pomada de Tacrolimus não reduziu a compensação da pele e não provocou atrofia cutânea em animais.

Em doentes com dermatite atópica, uma melhoria das lesões cutâneas durante o tratamento com pomada de tacrolimus foi associada à redução da expressão fazer de receptores Fc nas células de Langerhans e à redução da sua actividade hiperestimulatória para as células T. Uma pomada de Tacrolimus não afecta a síntese do colagénio nenhum ser humano.

Eficácia clínica e segurança

A eficácia e segurança de Arnaltem foram avaliadas em mais de 18.500 doentes tratados com pomada de tacrolimus nos ensaios clínicos de fase I a fase III. Os dados de seis ensaios principais são apresentados aqui.

Num sistema multicêntrico, com duplaocultação, aleatorizado, com a duração de seis meses, 0.Uma pomada de tacrolimus 1% foi administrada duas vezes por dia a adultos com dermatite atópica moderada a grave e em comparação com um regime à base de corticosteróides tópicos (0.Butirato de hidrocortisona a 1% no tronco e extremidades, acetato de hidrocortisona a 1% na face e pescoço). O objectivo primário foi a taxa de resposta não mês 3 definida como a proporção de doentes com pelo menos 60% de melhoria não mEASI (área e índice de gravidade fazer o Eczema modificado) entre a linha de base e o mês 3. A taxa de resposta n. o 0.1% grupo de tacrolimus (71.6%) foi significativamente mais elevado do que no grupo de tratamento à base de corticosteróides próprios (50.8%, p<0.001, Quadro 1). As taxas de resposta no mês 6 foram comparáveis aos resultados de 3 meses.

Quadro 1 eficaz no mês 3

Regime de corticosteróides tópicos = butirato de hidrocortisona 0, 1% no tronco e extremidades, acetato de hidrocortisona 1% na face e pescoço

Valores mais elevados = melhoria maior

A incidência e a natureza da maioria dos concorrentes foram semelhantes nos dois grupos de tratamento. Ardor cutâneo, herpes simplex, intolerância ao álcool (rubor facial uo sensibilidade cutânea após a ingestão de álcool), formigueiro cutâneo, hiperestesia, acne e dermatite fúngica ocorreram mais frequentemente no grupo de tratamento com tacrolimus. Não se verificam alterações clinicamente relevantes nos valores laboratórios ou nos sinais vitais em qualquer dos grupos de tratamento durante todo o estudo.

Nenhum segundo ensaio, crianças com idades compreendidas entre os 2 e os 15 anos com dermatite atópica moderada a grave receberam tratamento duas vezes por dia durante três semanas de pomada de tacrolimus 0, 03%, pomada de tacrolimus 0, 1% ou pomada de acetato de hidrocortisona 1%. O objectivo primário foi a área sob a curva (AUC) do mEASI como percentagem da linha de base média ao longo do período de tratamento. Os resultados deste ensaio multicêntrico, em dupla ocultação, randomizado, demonstraram que a pomada de tacrolimus, 0, 03% e 0, 1%, é significativamente mais eficaz (p<0, 001 para ambos) do que uma pomada de acetato de hidrocortisona a 1% (Tabela 2)

Quadro 2 eficácia na semana 3

Valores inferiores = maior melloria

A incidência de queimadura local da pele foi mais elevada nos grupos de tratamento com tacrolimus do que no grupo da hidrocortisona. O pruido diminuiu ao longo do tempo nos grupos de tacrolimus, mas não no grupo da hidrocortisona. Não se verificam alterações clinicamente relevantes nos valores laboratórios ou nos sinais vitais em qualquer dos grupos de tratamento durante todo o sistema clínico.

O objectivo do terceiro estudo multicêntrico, em dupla ocultação, randomizado foi a avaliação da eficácia e segurança da pomada de tacrolimus 0, 03%, aplicada a uma uo duas vezes por dia, relativamente à administração de pomada de acetato de hidrocortisona de 1%, em crianças com dermatite atópica moderada a grave. A duração do tratamento foi até três semanas.

Quadro 3 eficácia na semana 3

Valores mais elevados = melhoria maior

O objectivo primordial foi definido como a diminuição percentual no mEASI desde a linha de base até ao final do tratamento. Uma melhororia superior estatisticamente significativa foi demonstrada para uma vez por dia e duas vezes vetadas por dia 0.03% pomada de tacrolimus comparativamente com pomada de acetato de hidrocortisona duas labirintos por dia (p < 0.001 para ambos). Tratamento duas labirintos por dia com 0.03% pomada de tacrolimus foi mais eficaz do que a administração uma vez por dia (Tabela 3). A incidência de queimadura local da pele foi mais elevada nos grupos de tratamento com tacrolimus do que no grupo da hidrocortisona. Não se verificam alterações clinicamente relevantes nos valores trabalhistas ou nos sinais vitais em qualquer grupo de tratamento durante todo o estudo

No quarto ensaio, aproximadamente 800 doentes (com ida > 2 anos) receberam 0.1% de pomada de tacrolimus pomada de forma intermitente uo contínua num estudo de segurança em um longo prazo, aberto, durante um período máximo de quatro anos, com 300 doentes a receber tratamento durante pelo menos três anos e 79 doentes a receber tratamento durante um período mínimo de 42 meses. Com base nas alterações desde a linha de base na pontuação EASI e na área de superfície corporal afectada, os doentes, empregatício da idade, apresentaram melhoria na dermatite atópica em todos os pontos temporais subsequentes. Além disso, não houve evidencia de perda de efeito durante todo o sistema clínico. A incidência global de expectativas # adversos tendeu a diminuir à medida que o estudo progresso para todos os agentes envolvidos da idade. Os três concorrentes mais frequentemente notificados foram sintomas de fazer tipo gripal (prisão de ventre, comum, de prisão de ventre, gripe, infecciosidade respiratória superior, etc..).), prurido e ardor na pele. Não foram observados contactos anteriores não notificados em estudos de curta duração e/ou estudos anteriores neste estado de longo prazo

A eficácia e segurança da pomada de tacrolimus sem tratamento de manutenção da dermatite atópica ligeira a grave foram avaliadas em 524 doentes em dois ensaios clínicos multicêntricos de fase III de criação semelhante, um em doentes adultos (>16 anos) e um em doentes pediátricos (de 2 a 15 anos).). Em ambos os estudos, os doentes com doença activa entraram num período aberto (OLP) durante o qual trataram lesões afectadas com pomada de tacrolimus duas vezes por dia, até que a melhoria tivesse atingido uma pontuação predefinida (avaliação Global do investigador [IGA] ≠2, ue.e. doença clara, quase clara ou ligeira) durante um máximo de 6 semanas. Posteriormente, os doentes entraram num período de controlo de doença em dupla ocultação (PDC) até 12 meses. Os agentes seleccionados para receber pomada de tacrolimus (0.1% adultos, 0.03% campanhas) ou veículos, uma vez por dia, duas vezes por semana às segundas e quintas-feiras. Se ocorreu uma exacerbação da doença, os doentes foram tratados com pomada de tacrolimus em fase aberta, duas vezes por dia, durante um máximo de 6 semanas, até que a Pontuação da IGA regressou um ≠2

O objectivo primário em ambos os estudos foi o número de exacerbações da doença que exigiam uma "intervenção terapêutica substancial" durante o PDC, definida como uma exacerbação com uma IGA de 3-5 (ue.e. doença moderada, grave e muito grave) no primeiro dia da erupção cutânea, e requerendo mais de 7 dias de tratamento. Ambos os estudos demonstraram um benefício significativo com o tratamento com pomada de tacrolimus duas vezes por semana, no que diz respeito aos objectivos primários e secundários chave, durante um período de 12 meses, numa população combinada de doentes com dermatite atópica ligeira a grave. Numa subanálise de uma população agrupada de doentes com dermatite atópica moderada a grave, estas diferenças permaneceram estatisticamente significativas (Tabela 4).). Estes estudos não foram observados aconteci mentos não notificados anteriormente

Quadro 4 eficácia (subpopulação moderada a grave)

De: exacerbação da identidade

P<0, 001 a favor da pomada de tacrolimus 0, 1% (adultos) e 0, 03% (crianças) para os objectivos primários e secundários principais

Foi realizado um estudo paralelo de sete meses, em dupla ocultação, randomizado, em doentes pediátricos (2-11 anos) com dermatite atópica moderada a grave, com dermatite atópica moderada a grave. Num ramo os doentes receberam Arnaltem 0.03% pomada (N = 121) duas vezes por dia durante 3 semanas e posteriormente uma vez por dia até à depuração. No braço comparador, os doentes receberam 1% de pomada de acetato de hidrocortisona (HA) para cabeça e pescoço e 0.Pomada de butirato de hidrocortisona a 1% para o tronco e membros (n=111) duas vezes por dia durante 2 semanas e, subsequentemente, HA duas vezes por dia para todas as áreas afectadas. Durante este período, Todos os doentes e indivíduos de controlo (n=44) receberam uma imunização primária e uma nova administração com uma vacina conjugada com proteínas contra o serogrupo C da Neisseria menigitidis

O objectivo primário deste estudo foi a taxa de resposta à vacinação, definida como a percentagem de doentes com um título de anticorpos bactericidas séricos (SBA) > 8 na visita da semana 5. A análise da taxa de resposta na semana 5 mostra equivalente entre os grupos de tratamento (hidrocortisona 98, 3%, pomada de tacrolimus 95, 4%, 7-11 anos: 100% em ambos os braços). Os resultados no grupo de controlo foram semelhantes.

A resposta primária à vacinação não foi afectada.

Grupo farmacoterapêutico: imunossupressores, inibidores da calcineurina, código ATC: L04AD02

Mecanismo de acção e efeitos farmacodinâmicos

A nível molecular, os efeitos do tacrolimus parecem ser mediados pela ligação a uma proteína citosólica (FKBP12) que é responsável pela acumulação intracelular do composto. O complexo fkbp12-tacrolimus liga-se específica e competitivamente à calcineurina e inibe-a, conduzindo a uma inibição cálcio-dependente das vias de transdução do sinal das células T, impedindo assim uma transcrição de um conjunto discreto de genes de linfoquina.

O Tacrolimus é um agente imunossupressor altamente potencial e demonstrou actividade em ambos os in vitro e in vivo experiência.

Em particular, o tacrolimus inibe a formação de linfócitos citotóxicos, os quais são principalmente responsáveis pela rejeição do inimigo. O Tacrolimus suprime a activação das células T e a proliferação das células B dependentes das células T-helper, bem como uma formação de linfoquinas (tais como interleucinas-2, -3 e interferão Î3) e uma expressão fazer receptor da interleucina-2.

Eficácia clínica e segurança do tacrolimus administrado duas vezes por dia na transplantação de outros órgãos primários

Em estudos prospectivos publicados, o tacrolimus oral (administrado como cápsulas de Prograf) foi investigado como imunossupressor primário em aproximadamente 175 doentes após transplante pulmonar, 475 doentes após transplante fazer pâncreas e 630 doentes após transplante intestinal. De um modo geral, o perfil de segurança do tacrolimus oral nestes estudos publicados pareceu ser semelhante ao notificado nos estudos de grandes dimensões, nos quais o tacrolimus foi utilizado como tratamento primário na transplantação hepática, renal e cardíaca. Os resultados de eficácia dos estudos de maior dimenso em dada indicação estão reduzidos a seguir.

Transplantação pulmonar

A análise interina de um estudo multicêntrico recente discutiu 110 doentes que forçaram aleatórios em 1: 1 para tacrolimus ou ciclosporina. O Tacrolimus foi administrado como perfusão intravenosa contínua numa dose de 0.01 a 0.03 mg / kg / dia e tacrolimus dose de 0 administrada por via oral.05 a 0.3 mg / kg / dia. Uma menor incidência de episódios de rejeição aguda em doentes tratados com tacrolimus - versus ciclosporina (11.5% versus 22.6%) e uma menor incidência de rejeição crónica, a sondrome de bronquiolite obliterante (2.86% versus 8.57%), foi notificada no primeiro ano após o transplante. A taxa de sobrevivência de doenças com 1 ano foi de 80.8% no grupo do tacrolimus e 83% no grupo da ciclosporina

Outro estudo aleatorizado incluiu 66 doentes com tacrolimus versus 67 doentes com ciclosporina. O Tacrolimus foi administrado como perfusão intravenosa contínua numa dose de 0.025 mg / kg / dia e tacrolimus dose de 0 administrada por via oral.15 mg / kg / dia com ajustes subsequentes da dose nos niveis mínimos -alvo de 10 a 20 nanogramas / ml. 1 ano de sobrevida de pacientes foi de 83% sem tacrolimus e 71% sem Grupo ciclosporina, 2 anos, as taxas de sobrevivência foram de 76% e 66%, respectivamente. Os episódicos de rejeição aguda por 100 doentes-dias durante, numericamente, inferiores não tacrolimus (0.No grupo tratado com ciclosporina (1.09 episódios). Bronquiolite obliterante desvolvida em 21.7% dos doentes no grupo tratado com tacrolimus comparativamente com 38.0% dos doentes no grupo da ciclosporina (p = 0.025). Um número significativamente superior de doentes tratados com ciclosporina (n = 13) necessitou de mudança para tacrolimus do que os doentes tratados com tacrolimus para ciclosporina (n = 2) (p = 0.02).

Num estudo adicional de 2 centros, 26 doentes tratados para o tacrolimus versus 24 doentes para o grupo da ciclosporina. Tacrolimus foi iniciado como infusão intravenosa contínua, na dose de 0,05 mg/kg/dia oral e tacrolimus foi administrado na dose de 0,1 a 0,3 mg/kg/dia com dose subseqüente de ajustes de destino níveis mínimos de 12 a 15 nanogramas/ml. As taxas de sobrevivência no primeiro ano foram de 73, 1% no grupo do tacrolimus versus 79, 2% no grupo da ciclosporina. Uma ausência de rejeição aguda foi superior no grupo tratado com tacrolimus aos 6 meses (57, 7% versus 45, 8%) e 1 ano após a transplantação pulmonar (50% versus 33, 3%)

Os 3 estudos demonstram taxa de sovrevivência semelhantes. A incidência de rejeição aguda foi numericamente mais baixa com o tacrolimus em todos os 3 estudos e um dos estudos relatou uma incidência significativamente menor de síndrome de bronquiolite obliterante com tacrolimus.

Transplante de pâncreas

Um estudo multicêntrico incluiu 205 doentes submetidos a transplante simultâneo de pâncreas e rim, que foram aleatorizados para tacrolimus (n = 103) ou ciclosporina (n = 102).). Dose oral por protocolo de tacrolimus foi 0.2 mg / kg / dia com ajustes subsequentes da dose nos níveis mínimos-alvo de 8 a 15 nanogramas / ml até ao dia 5 e 5 a 10 nanogramas / ml após o mês 6. A sobrevivência do crescimento ao fim de 1 ano foi significativamente superior com o tacrolimus: 91.3% versus 74.5% com ciclosporina (p < 0.A sobrevivência do enxerto renal foi semelhante em ambos os grupos. No total, 34 doentes mudaram o tratamento da ciclosporina para o tacrolimus, enquanto que apenas 6 doentes com tacrolimus necessitaram de terapêutica alternativa.

Transplantação Intestinal

Publicado experiência clínica a partir de um único centro, o uso do oral tacrolimus para tratamento primário seguinte intestinal transplante mostrou que a sobrevida taxa de 155 pacientes (65 intestino sozinho, 75 fígado e intestino, e 25 multivisceral) recebendo tacrolimus e prednisona foi de 75% em 1 ano, 54% em 5 anos, e 42% em 10 anos. Nos primeiros anos, uma dose oral inicial de tacrolimus foi 0.3 mg / kg / dia. Os resultados melhoraram continuamente com o aumento da experiência ao longo de 11 anos. Uma variedade de inovações, tais como técnicas de detecção precoce de infecções por Epstein-Barr (EBV) e o CMV, aumento da medula óssea, o uso adjuvante fazer antagonista da interleucina-2 daclizumab, doses iniciais mais baixas de tacrolimus com níveis mínimos alvo de 10 a 15 nanogramas/ml e, mais recentemente, irradiação fazer transplante alogénico, contribuíram para melhorar os resultados desta indicação ao longo do tempo

Grupo farmacoterapêutico: imunossupressores, inibidores da calcineurina, código ATC: L04AD02

Mecanismo de Acção

A nível molecular, os efeitos do tacrolimus parecem ser mediados pela ligação a uma proteína citosólica (FKBP12) que é responsável pela acumulação intracelular do composto. O complexo fkbp12-tacrolimus liga-se específica e competitivamente à calcineurina e inibe-a, conduzindo a uma inibição cálcio-dependente das vias de transdução do sinal das células T, impedindo assim uma transcrição de um conjunto discreto de genes da citoquina.

O Tacrolimus é um agente imunossupressor altamente potencial e demonstrou actividade em ambos os in vitro e in vivo experiência.

Em particular, o tacrolimus inibe a formação de linfócitos citotóxicos, os quais são principalmente responsáveis pela rejeição do inimigo. O Tacrolimus suprime a activação das células T e a proliferação das células B dependentes das células T-helper, bem como uma formação de linfoquinas (tais como interleucinas-2, -3 e interferão Î3) e uma expressão fazer receptor da interleucina-2.

Resultados de ensaios clínicos realizados com tacrolimus Arnaltem uma vez por dia

Transplante hepático

A eficácia e segurança de Arnaltem e Prograf, ambos em associação com corticosteróides, foram comparadas em 471 de novo receptores de transplante de fígado. Uma taxa de rejeição aguda confirmada pela biopsia nas primeiras 24 semanas após o transplante foi de 32, 6% no grupo Arnaltem (N=237) e 29, 3% no grupo tratado com Prograf (N=234). A diferença do tratamento (Arnaltem - Prograf) foi de 3, 3% (intervalo de confiança 95% [- 5, 7%, 12, 3%]).O 12â€mês paciente taxas de sobrevivência foram de 89,2% para Arnaltem e de 90,8% para Prograf, não Arnaltem braço de 25 pacientes morreram (14 do sexo feminino, 11 do sexo masculino) e não Prograf braço de 24 pacientes morreram (5 do sexo feminino, 19 do sexo masculino). A sobrevivência do perigo ao fim de 12 meses foi de 85, 3% para o Arnaltem e 85, 6% para o Prograf

Transplante renal

A eficácia e segurança de Arnaltem e Prograf, ambos em associação com micofenolato de mofetil (MMF) e corticosteróides, foram comparadas em 667. de novo receptores de transplante renal. Uma taxa de rejeição aguda confirmada por biopsia nas primeiras 24 semanas após o transplante foi de 18, 6% no grupo Arnaltem (N=331) e 14, 9% no grupo tratado com Prograf (N=336). A diferença do tratamento (Arnaltem-Prograf) foi de 3, 8% (intervalo de confiança 95% [- 2, 1%, 9, 6%]). O 12â€mês sobrevida dos pacientes foram 96.9% para Arnaltem e 97,5% para Prograf, não Arnaltem braço 10 pacientes morreram (3 do sexo feminino, 7 do sexo masculino) e não Prograf braço de 8 pacientes morreram (3 do sexo feminino, 5 do sexo masculino). A sobrevivência do inimigo ao fim de 12 meses foi de 91, 5% para o Arnaltem e 92, 8% para o Prograf

A eficácia e segurança do Prograf, ciclosporina e Arnaltem, todas em combinação com a indução de anticorpos de basiliximab, MMF e corticosteróides, foram comparadas em 638. de novo receptores de transplante renal. A incidência de falência da eficácia aos 12 meses (definida como morte, perda fazer enxerto, rejeição aguda confirmada por biopsia uo perda sem seguimento) foi de 14.0% no grupo Arnaltem (N = 214), 15.1% no grupo tratado com Prograf (N = 212) e 17.0% no grupo da ciclosporina (N = 212). A diferença do tratamento foi de-3.0% (Arnaltem-ciclosporina) (95.Intervalo de confiança de 2% [- 9.9%, 4.0%]) para Arnaltem vs. ciclosporina e-1.9% (Prograf-ciclosporina) (95.Intervalo de confiança de 2% [- 8.9%, 5.2%]) para Prograf vs. ciclosporina. As taxas de sobrevivência dos doentes ao fim de 12 meses foram de 98.6% para Arnaltem, 95.7% para o Prograf e 97% para o Prograf.6% para a ciclosporina, sem braço de Arnaltem morreram 3 Doentes (todos fazer sexo masculino), não há braço de Prograf morreram 10 doentes (3 do sexo feminino, 7 do sexo masculino) e no braço de ciclosporina morreram 6 doentes (3 do sexo feminino, 3 do sexo masculino).). A versão anterior do anexo foi de 96 mesesname.7% para Arnaltem, 92.9% Para O Prograf e 95% para o Prograf.7% para a ciclosporina

Eficácia clínica e segurança do Prograf cápsulas bid na transplantação primária de órgãos

Em estudos prospectivos o Prograf oral foi investigado como imunossupressor primário em aproximadamente 175 doentes após transplante de pulmão, 475 doentes após transplante de pâncreas e 630 doentes após transplante intestinal. De um modo geral, o perfil de segurança do Prograf oral nestes estudos publicados pareceu ser semelhante ao notificado nos grandes estudos, nos quais o Prograf foi utilizado como tratamento primário na transplantação hepática, renal e cardíaca. Os resultados de eficácia dos estudos de maior dimenso em dada indicação estão reduzidos a seguir.

Transplantação pulmonar

A análise interina de um estudo multicêntrico recente utilizando Prograf oral discutiu 110 doentes que forçaram aleatórios 1: 1 para tacrolimus ou ciclosporina. O Tacrolimus foi administrado como perfusão intravenosa contínua numa dose de 0.01 a 0.03 mg / kg / dia e tacrolimus dose de 0 administrada por via oral.05 a 0.3 mg / kg / dia. Uma menor incidência de episódios de rejeição aguda em doentes tratados com tacrolimus - versus ciclosporina (11.5% versus 22.6%) e uma menor incidência de rejeição crónica, a sondrome de bronquiolite obliterante (2.86% versus 8.57%), foi notificada no primeiro ano após o transplante. A taxa de sobrevivência de doenças com 1 ano foi de 80.8% no grupo do tacrolimus e 83% no grupo da ciclosporina

Outro estudo aleatorizado incluiu 66 doentes com tacrolimus versus 67 doentes com ciclosporina. O Tacrolimus foi administrado como perfusão intravenosa contínua numa dose de 0.025 mg / kg / dia e tacrolimus dose de 0 administrada por via oral.15 mg / kg / dia com subsequentes ajudas de dose nos niveis mínimos de 10 a 20 ng / ml. 1 ano de sobrevida de pacientes foi de 83% sem tacrolimus e 71% sem Grupo ciclosporina, 2 anos, as taxas de sobrevivência foram de 76% e 66%, respectivamente. Os episódicos de rejeição aguda por 100 doentes-dias durante, numericamente, inferiores não tacrolimus (0.No grupo tratado com ciclosporina (1.09 episódios). Bronquiolite obliterante desvolvida em 21.7% dos doentes no grupo tratado com tacrolimus comparativamente com 38.0% dos doentes no grupo da ciclosporina (p = 0.025). Um número significativamente superior de doentes tratados com ciclosporina (n = 13) necessitou de mudança para tacrolimus do que os doentes tratados com tacrolimus para ciclosporina (n = 2) (p = 0.02) (Keenan et al.., Ann Thoracic Surg 1995,60: 580)

Num estudo adicional de dois centros, 26 doentes tratados para o tacrolimus versus 24 doentes para o grupo da ciclosporina. O Tacrolimus foi administrado sob a forma de perfuso intravenosa contínua numa dose de 0, 5 mg/kg/dia e o dose de tacrolimus de 0. 1 a 0. 3 mg / kg / dia com os subsequentes ajusta de dose para niveis mínimosalvo de 12 a 15 ng / ml. As taxas de sobrevivência no primeiro ano foram de 73, 1% no grupo do tacrolimus versus 79, 2% no grupo da ciclosporina. Uma ausência de rejeição aguda foi superior no grupo tratado com tacrolimus aos 6 meses (57, 7% versus 45, 8%) e 1 ano após a transplantação pulmonar (50% versus 33, 3%)

Os três estudos revelaram taxa de sobrevivência semelhantes. A incidência de rejeição aguda foi numericamente mais baixa com o tacrolimus nos três estudos e de um dos estudos relatou uma incidência significativamente menor de síndrome de bronquiolite obliterante com tacrolimus.

Transplante de pâncreas

Um estudo multicêntrico utilizando oral Prograf incluiu 205 doentes submetidos a transplante simultâneo de pâncreas e rim, que foram aleatorizados para tacrolimus (n = 103) ou ciclosporina (n = 102).). Dose oral por protocolo de tacrolimus foi 0.2 mg / kg / dia com subsequentes ajudas de dose nos niveis mínimos de 8 a 15 ng / ml no dia 5 e 5 a 10 ng / ml após o mês 6. A sobrevivência do crescimento ao fim de 1 ano foi significativamente superior com o tacrolimus: 91.3% versus 74.5% com ciclosporina (p < 0.A sobrevivência do enxerto renal foi semelhante em ambos os grupos. No total, 34 doentes mudaram o tratamento da ciclosporina para o tacrolimus, enquanto que apenas 6 doentes com tacrolimus necessitaram de terapêutica alternativa

Transplantação Intestinal

Publicado experiência clínica a partir de um único centro, o uso do oral Prograf para tratamento primário seguinte intestinal transplante mostrou que a sobrevida taxa de 155 pacientes (65 intestino sozinho, 75 fígado e intestino, e 25 multivisceral) recebendo tacrolimus e prednisona foi de 75% em 1 ano, 54% em 5 anos, e 42% em 10 anos. Nos primeiros anos, uma dose oral inicial de tacrolimus foi 0.3 mg / kg / dia. Os resultados melhoraram continuamente com o aumento da experiência ao longo de 11 anos. Uma variedade de inovações, tais como técnicas de detecção precoce de infecções por Epstein-Barr (EBV) e o CMV, aumento da medula óssea, o uso adjuvante fazer antagonista da interleucina-2 daclizumab, doses iniciais mais baixas de tacrolimus com níveis mínimos alvo de 10 a 15 ng/ml, e, mais recentemente, uma irradiação fazer transplante alogénico, contribuíram para melhorar os resultados desta indicação ao longo do tempo

Grupo farmacoterapêutico: imunossupressores, inibidores da calcineurina, código ATC: L04AD02

Mecanismo de Acção

A nível molecular, os efeitos do tacrolimus parecem ser mediados pela ligação a uma proteína citosólica (FKBP12) que é responsável pela acumulação intracelular do composto. O complexo fkbp12-tacrolimus liga-se específica e competitivamente à calcineurina e inibe-a, conduzindo a uma inibição cálcio-dependente das vias de transdução do sinal das células T, impedindo assim uma transcrição de um conjunto discreto de genes da citoquina.

Efeito farmacodinâmico

O Tacrolimus é um agente imunossupressor altamente potencial e demonstrou actividade em ambos os in vitro e in vivo experiência.

Em particular, o tacrolimus inibe a formação de linfócitos citotóxicos, os quais são principalmente responsáveis pela rejeição do inimigo. O Tacrolimus suprime a activação das células T e a proliferação das células B dependentes das células T-helper, bem como uma formação de linfoquinas (tais como interleucinas-2, -3 e interferão Î3) e uma expressão fazer receptor da interleucina-2.

Eficácia clínica e segurança

Resultados de ensaios clínicos realizados com tacrolimus uma vez por dia, Arnaltem

Transplante renal

A eficácia e a segurança de Arnaltem e Prograf, ambos em associação com micofenolato de Mofetil (MMF) corticosteróides, e antagonistas dos receptores de IL-2, de acordo com o padrão de cuidados, foram comparadas num estudo aleatorizado, em dupla ocultação, com dupla ocultação, em 543 receptores de transplante de rim de novo.

A percentagem de despesas com um ou mais episódicos de rejeição clinicamente suspeita e tratada durante o estudo de 360 dias foi de 13.8% para o grupo Arnaltem (N = 268) e 15.6% para o grupo tratado com Prograf (n = 275)). A taxa de contactos para rejeição aguda confirmada por biópsia (BPAR) de lei central durante o estudo de 360 dias foi de 13.1% no grupo Arnaltem (N = 268) e 13.5% no grupo tratado com Prograf (n = 275)). A taxa de seguro da eficácia medida pelo objectivo composto da morte, perda do enxerto, bpar de lei Central e perda de seguimento foi de 18.3% no grupo Arnaltem e 19.6% no grupo tratado com Prograf. A diferença do tratamento (Arnaltem-Prograf) foi-1.35% (intervalo de confiança 95% [- 7.94%,5.27%]). Contactos potenciais emergentes do tratamento comercial em 1.8% dos doentes com Arnaltem e 2% dos doentes com Arnaltem.5% dos doentes com Prograf

A eficácia e segurança de Arnaltem e Prograf, ambos em associação com micofenolato de mofetil (MMF) ou micofenolato de sódio (MPS) e corticosteróides, foram comparadas em 324 receptores estáveis de transplante renal. Uma taxa de ocupação de rejeição aguda confirmada por biopsia (BPAR) confirmada por lei local durante o estudo de 360 dias, foi de 1.2% no grupo Arnaltem (n = 162) após conversão de Prograf com uma razão de dose de 1: 0.7 (mg: mg) e 1.2% no grupo tratado com Prograf (n = 162). A taxa de seguro da eficácia, medida pelo objectivo composto da morte, perda do enxerto, BPAR de lei local e perda de seguimento, foi 2.5% nos grupos Arnaltem e Prograf. A diferença do tratamento (Arnaltem - Prograf) foi de 0% (intervalo de confiança 95% [- 4.21%, 4.21%]). A taxa de insucesso do tratamento utilizando o mesmo ponto final composto com BPAR de leitura central foi de 1.9% no grupo Arnaltem e 3% no grupo Arnaltem.7% no grupo tratado com Prograf (intervalo de confiança 95% [- 6.51%, 2.31%]). Contactos potenciais emergentes do tratamento comercial em 1.2% dos doentes com Arnaltem e 0.6% dos doentes com Prograf

Transplante hepático

Um farmacocinética , eficácia e segurança das cápsulas de libertação imediata de Arnaltem e tacrolimus, ambas em associação com corticosteróides, foi comparada em 117 receptores de transplante hepático, dos quais 88 receberam tratamento com Arnaltem. N de novo contudo do transplante hepático, 29 índios perdidos tratados com Arnaltem. Uma taxa de rejeição aguda confirmada por biopsia nenhum período de 360 dias do estudo não foi significativamente diferente entre o grupo Arnaltem e o grupo de libertação imediata de tacrolimus. A incidência global de expectativas # adversos fatais emergentes fazer tratamento para uma população combinada de novo e estável com transplante hepático não foi significativamente diferente entre o grupo de Arnaltem e o grupo de libertação imediata de tacrolimus.

Absorcao

No homem, o tacrolimus demonstrou ser capaz de ser absorvido em todo o tracto gastrointestinal. Após administração oral de Arnaltem cápsulas, as concentrações máximas (C_maximo) do tacrolimus no sangue são atingidos em aproximadamente 1-3 horas. Em alguns dentes, o tacrolimus parece ser absorvido continuamente durante um período prolongado, originando um perfil de absorção relativamente plano. A biodisponibilidade oral média do tacrolimus situa-se entre 20% e 25%.

Após a administração oral (0, 30 mg / kg / dia) a doença com transplante hepático, as concentrações de Arnaltem no estado avançado em 3 dias na maioria dos doentes.

Em indivíduos saudáveis, Arnaltem 0, 5 mg, Arnaltem 1 mg e Arnaltem 5 mg cápsulas, demonstraram ser bioequivalentes, quando administrados como dose equivalente.

A taxa e extensão da absorção do tacrolimus é maior em jejum. A presente de alimentos diminui tanto a velocidade como a extensão da absorção do tacrolimus, sendo o efeito mais pronunciado após uma reforma rica em gorduras. O efeito de uma reforma rica em recursos de carbono é menos pronunciados.

Em dias com transplante hepático estável, um biodisponibilidad oral fazer Arnaltem foi reduzida quando foi administrado após uma reforma com teor moderado de gordura (34% das calorias). Diminuição da AUC (27%) E C_maximo (50%), e um aumento de t_maximo (173%) no sangue total foram evidentes.

Num estudo de doentes com transplante renal estável aos quais foi administrado Arnaltem imediatamente após um pequeno-almoço continental padrão, o efeito na biodisponibilidade oral foi menos pronunciado. Diminuição da AUC (2 a 12%) E C_maximo (15 a 38%), e um aumento da_maximo (38 a 80%) no sangue total foram evidentes.

O fluxo biliar não influencia a absorção de Arnaltem.

Existe uma forte correlação entre a AUC e os niveis mínimos no sangue total no estado Estadual. A monitorização dos niveis mínimos no sangue total fornece, por conseguinte, uma boa estimativa da exposição estatística.

Distribuição e eliminação

No homem, a disposição do tacrolimus após perfusão intraventosa pode ser descrita como bifásica.

Na circulação estatística, o tacrolimus liga-se fortemente aos eritrócitos, resultando numa razão de distribuição aproximada de 20:1 das concentrações nenhum sangue total/plasma. No plasma, o tacrolimus liga-se forte (> 98, 8%) às proteinas plasmáticas, principalmente à albumina série e à glicoproteína África α1.

O Tacrolimus é extensamente distribuído no organismo. O volume de distribuição no estado estatal com base nas realizações plasticas é de aproximadamente 1300 l (índios saudáveis). Os dados correspondentes baseados no sangue total foram em média 47, 6 l.

O Tacrolimus é uma infra-estrutura de baixa depuração. Em Índia saudáveis, a deportação corporal total média (TBC) estimada a partir das realizações no sangue total foi 2.25 l / h. Em dentes adultos com transplante de fígado, rim e coração, valores de 4.1 l / h, 6.7 l / h e 3.Foram observados 9 l / h, respectivamente. Doentes pediátricos com transplante hepático apresentam um hemograma completo aproximadamente duas vezes superior ao dos doentes adultos com transplante hepático. Factores como níveis baixos de hematócrito e proteínas, que resultam num aumento da fracção não ligada à à de tacrolimus, ou um metabolismo aumentado induzido por corticosteróides, são considerados como sendo responsáveis pelas taxas de depuração mais elevadas observadas após o transplante

A semi-vida do tacrolimus é longa e variável. Em índios saudáveis, a semi-vida média no sangue total é de aproximadamente 43 horas. Em doentes adultos e pediátricos com transplante hepático, A Média foi de 11, 7 horas e 12, 4 horas, respectivamente, comparativamente com 15, 6 horas em doentes adultos com transplante renal. O aumento das taxas de prestação contribui para a menor semi-vida observada nos receptores de transplante.

Metabolismo e biotransformação

O Tacrolimus é amplamente metabolizado no fígado, principalmente pelo citocromo P450-3A4. O Tacrolimus é também considerado metabolizado na parede intestinal. Existem já metabolitos identificados. Apenas um destes foi mostrado in vitro actividade imunossupressora semelhante à do tacrolimus. Os outros metabolitos têm apenas actividades inesperadas fracaou não. Na circulação estatística, apenas um dos metabolitos inactivos está presente em concentrações baixas. Assim, os metabolitos não contribuem para a actividade farmacológica do tacrolimus.

Excrecao

Após administração intravenosa e oral de ¹⁴Tacrolimus marcado com C, A maior parte da radioactividade foi eliminada nas labirintos. Aproximadamente 2% da radioactividade foi eliminada na urina. Menos de 1% do tacrolimus inalado foi detectado na urina e labirintos, indicando que o tacrolimus é completamente metabolizado antes da eliminação: um e pela bile é a principal via de eliminação.

Os dados mostram que as realizações de tacrolimus na circulação estatística após administração técnica são baixas e, quando mensuráveis, transitorias.

Absorcao

Os dados de índios humanos saudáveissindicam que existe pouca ou nenhuma exposição ao tacrolimus apenas aplicação terapêutica única ou repetida da pomada de tacrolimus.

A maioria dos doentes com dermatite atópica (adultos e crianças) tratados com aplicação única ou repetida de pomada de tacrolimus (0.03-0.1%), e lactentes a partir dos 5 meses de idade tratados com pomada de tacrolimus (0.03%) toneladas sanguíneas < 1.0 ng / ml. Quando observado, realizações sanguíneas Superioras a 1.0 ng / ml foram transitórios. A exposição estatística aumenta com o aumento das Águas de tratamento. No entanto, tanto a extensão como a taxa de absorção da cópia do tacrolimus diminuem à medida que a pele cicatrização. Em adultos e Criancas com uma média de 50% de área de superfície corporal tratada, a exposição Estatística (i.e. AUC) do tacrolimus fazer Arnaltem é aproximadamente 30 vezes inferior ao observado com doses imunossupressoras orais em doentes transplantados renais e hepáticos. A menor concentração sanguínea de tacrolimus na qual podem ser observados efeitos sistémicos não é conhecida.

Não houve evidência de acumulação sistémica de tacrolimus em doentes (adultos e crianças) tratados durante períodos prolongados (até um ano) com pomada de tacrolimus.

Distribuição

Uma vez que a exposição estatística é baixa com a pomada de tacrolimus, considera-se que a elevação da ligação do tacrolimus (> 98, 8%) às proteinas plasmáticas não é clinicamente relevante.

Após aplicação tópica da pomada de tacrolimus, o tacrolimus é selectivamente administrado na pele com uma difusão mínima na circulação sistémica.

Metabolismo

O metabolismo do tacrolimus por pele humana não foi detectado. O tacrolimus disponívelsistemicamente é extensamente metabolizado no fígado via CYP3A4.

Eliminacao

Quando administrado por via intravenosa, o tacrolimus demonstra ter uma taxa de depuração baixa. Uma depuração corporal total média é de aproximadamente 2, de 25 l/h. Uma depuração hepática fazer tacrolimus disponível sistemicamente pode ser reduzida em indivíduos com insuficiência hepática grave, ou em indivíduos que são co-tratados com fármacos que são inibidores potentes fazer CYP3A4.

Após aplicação tópica repetida da pomada, a semi-vida média do tacrolimus foi estimada em 75 horas para adultos e 65 horas para crianças.

População pediátrica

Uma farmacêutica do tacrolimus aplica apenas é semelhante à notificada em adultos, com exposição estatística mínima e sem evidência de acumulação (ver acima).

Absorcao

No homem, o tacrolimus demonstrou ser capaz de ser absorvido através do tracto gastrointestinal. O tacrolimus disponível é geralmente rapidamente absorvido.

Os grânulos de Arnaltem são uma formulação de libertação imediata de tacrolimus para a administração de duas doses diárias. Após administração oral de Arnaltem granulado, as concentrações máximas (C_maximo) do tacrolimus no sangue são, em média, atingidos em aproximadamente 2 a 2, 5 horas.

A absorção do tacrolimus é variável. Os resultados de um estudo de bioequivalência de dose única com voluntários adultos saudáveis demonstraram que os grânulos de Arnaltem eram aproximadamente 20% mais biodisponíveis do que como cápsulas de Prograf. A biodisponibilidad oral média do tacrolimus (investigada com a formulação cápsulas de Prograf) está no intervalo de 20 - 25% (intervalo individual em doentes adultos 6 - 43%, em doentes clínicos com transplante renal 3 - 77%). A biodisponibilidad oral do tacrolimus foi reduzida quando foi administrado uma reacção.

O fluxo biliar não influencia a absorção do tacrolimus, pelo que o tratamento com os grânulos de Arnaltem pode começar por via oral.

Em alguns dentes, o tacrolimus parece ser absorvido continuamente durante um período prolongado, originando um perfil de absorção relativamente plano.

A taxa e extensão da absorção do tacrolimus é maior em jejum. A presente de alimentos diminui tanto a velocidade como a extensão da absorção do tacrolimus, sendo o efeito mais pronunciado após uma reforma rica em gorduras. O efeito de uma reforma rica em recursos de carbono é menos pronunciados.

Em dentes com transplante hepático estável, um biodisponibilidad oral fazer tacrolimus foi reduzida quando foi administrada uma reforma de teor moderado de gordura (34% das calorias). Diminuição da AUC (27%) E C_maximo (50%), e um aumento de t_maximo (173%) no sangue total foram evidentes.

Num estudo de doentes com transplante renal estável aos quais foi administrado tacrolimus imediatamente após um pequeno-almoço continental padrão, o efeito na biodisponibilidade oral foi menos pronunciado. Diminuição da AUC (2 a 12%) E C_maximo (15 a 38%), e um aumento da_maximo (38 a 80%) no sangue total foram evidentes.

Existe uma forte correlação entre a AUC e os niveis mínimos no sangue total no estado estadual para o Arnaltem. A monitorização dos niveis mínimos no sangue total fornece, por conseguinte, uma boa estimativa da exposição estatística.

Distribuição

No homem, a disposição do tacrolimus após perfusão intraventosa pode ser descrita como bifásica.

Na circulação estatística, o tacrolimus liga-se fortemente aos eritrócitos, resultando numa razão de distribuição aproximada de 20:1 das concentrações nenhum sangue total/plasma. No plasma, o tacrolimus liga-se forte (> 98, 8%) às proteinas plasmáticas, principalmente à albumina série e à glicoproteína África α1.

O Tacrolimus é extensamente distribuído no organismo. O volume de distribuição no estado estatal com base nas realizações plasticas é de aproximadamente 1300 l (índios saudáveis). Os dados correspondentes baseados no sangue total foram em média 47, 6 l.

Metabolismo

O Tacrolimus é amplamente metabolizado no fígado, principalmente pelo citocromo P450-3A4. O Tacrolimus é também considerado metabolizado na parede intestinal. Existem já metabolitos identificados. Apenas um destes foi mostrado in vitro actividade imunossupressora semelhante à do tacrolimus. Os outros metabolitos têm apenas actividades inesperadas fracaou não. Na circulação estatística, apenas um dos metabolitos inactivos está presente em concentrações baixas. Assim, os metabolitos não contribuem para a actividade farmacológica do tacrolimus.

Excrecao

O Tacrolimus é uma prestação com uma redução baixa. Em indivíduos saudáveis, a média total do corpo clearance estimado a partir de sangue total concentrações foi de 2,25 l/h. Em adultos, fígado, rins e coração transplantados, os valores de 4,1 l/h, de 6,7 l/h e 3,9 l/h, respectivamente, têm sido observados. Factores como os baixos níveis de hematócrito e de proteínas, que resultam num aumento da fracção não ligada à à fazer tacrolimus, ou um metabolismo aumentado induzido por corticosteróides, são considerados responsáveis pelas taxas de depuração mais elevadas observadas após o transplante.

A semi-vida do tacrolimus é longa e variável. Em índios saudáveis, a semi-vida média no sangue total foi de aproximadamente 43 horas. Em doentes adultos e pediátricos com transplante hepático, A Média foi de 11, 7 horas e 12, 4 horas, respectivamente, comparativamente com 15, 6 horas em doentes adultos com transplante renal. O aumento das taxas de prestação contribui para a menor semi-vida observada nos receptores de transplante.

Após administração intravenosa e oral de ¹⁴Tacrolimus marcado com C, A maior parte da radioactividade foi eliminada nas labirintos. Aproximadamente 2% da radioactividade foi eliminada na urina. Menos de 1% do tacrolimus inalado foi detectado na urina e labirintos, indicando que o tacrolimus é completamente metabolizado antes da eliminação: um e pela bile é a principal via de eliminação.

Dados clínicos

Em doentes pediátricos com transplante hepático uma biodisponibilidade oral média fazer tacrolimus (investigada com o granulado de Arnaltem) é de 26% ± 23% (intervalo individuais em doentes pediátricos com transplante hepático 4 - 80%). Não estão disponíveis dados sobre a biodiversidade oral do Arnaltem novas indicações.

Após a administração oral (0, 30 mg / kg / dia) a doentes pediátricos com transplante hepático, as concentrações de tacrolimus no estado avançado em 3 dias na maioria dos doentes.

Em pediátrico de fígado e transplante renal, os pacientes, os valores para o total do corpo folga de 2,3 ± 1,2 ml/min/kg e 2,1 ± 0,6 ml/min/kg, respectivamente, foram observados. Observação-se uma depuração total e semi-vida altamente variáveis dependentes da idade em investigações clínicas pediátricas limitadas, especialmente na primeira infância.

A semi-vida em doentes pediátricos transplantados é, em média, de aproximadamente 12 horas.

Absorcao

No homem, o tacrolimus demonstrou ser capaz de ser absorvido em todo o tracto gastrointestinal. O tacrolimus disponível é geralmente rapidamente absorvido. O Arnaltem é uma formulação de libertação prolongada de tacrolimus resultando num perfil de absorção oral, alargado com um tempo médio até à concentração sanguínea máxima (C_maximo) de aproximadamente 2 horas (t_maximo).

A absorvência é variável e a biodisponibilidade oral média do tacrolimus (investigada com a formulação Prograf) situa - se no valor de 20% - 25% (intervalo individual em doentes adultos 6% - 43%). A biodisponibilidad oral do Arnaltem foi reduzida quando foi administrado após uma reacção. Tanto a taxa como a extensão da absorção de Arnaltem foram reduzidas quando administradas com alimentos.

O fluxo biliar não influencia a absorção do tacrolimus, pelo que o tratamento com Arnaltem pode ser afectado por via oral.

Existe uma forte correlação entre a AUC e os niveis mínimos no sangue total no estado estadual para o Arnaltem. A monitorização dos niveis mínimos no sangue total fornece, por conseguinte, uma boa estimativa da exposição estatística.

Distribuição

No homem, a disposição do tacrolimus após perfusão intraventosa pode ser descrita como bifásica.

Na circulação estatística, o tacrolimus liga-se fortemente aos eritrócitos, resultando numa razão de distribuição aproximada de 20:1 das concentrações nenhum sangue total/plasma. No plasma, o tacrolimus liga-se forte (> 98, 8%) às proteinas plasmáticas, principalmente à albumina série e à glicoproteína África α1.

O Tacrolimus é extensamente distribuído no organismo. O volume de distribuição no estado estatal com base nas realizações plasticas é de aproximadamente 1300 l (índios saudáveis). Os dados correspondentes baseados no sangue total foram em média 47, 6 l.

Metabolismo

O Tacrolimus é amplamente metabolizado no fígado, principalmente pelo citocromo P450-3A4. O Tacrolimus é também considerado metabolizado na parede intestinal. Existem já metabolitos identificados. Apenas um destes foi mostrado in vitro actividade imunossupressora semelhante à do tacrolimus. Os outros metabolitos têm apenas actividades inesperadas fracaou não. Na circulação estatística, apenas um dos metabolitos inactivos está presente em concentrações baixas. Assim, os metabolitos não contribuem para a actividade farmacológica do tacrolimus.

Excrecao

O Tacrolimus é uma prestação com uma redução baixa. Em indivíduos saudáveis, a média total do corpo clearance estimado a partir de sangue total concentrações foi de 2,25 l/h. Em adultos, fígado, rins e coração transplantados, os valores de 4,1 l/h, de 6,7 l/h e 3,9 l/h, respectivamente, têm sido observados. Factores como os baixos níveis de hematócrito e de proteínas, que resultam num aumento da fracção não ligada à à fazer tacrolimus, ou um metabolismo aumentado induzido por corticosteróides, são considerados responsáveis pelas taxas de depuração mais elevadas observadas após o transplante.

A semi-vida do tacrolimus é longa e variável. Em índios saudáveis, a semi-vida média no sangue total é de aproximadamente 43 horas.

Após administração intravenosa e oral de ¹⁴Tacrolimus marcado com C, A maior parte da radioactividade foi eliminada nas labirintos. Aproximadamente 2% da radioactividade foi eliminada na urina. Menos de 1% do tacrolimus inalado foi detectado na urina e labirintos, indicando que o tacrolimus é completamente metabolizado antes da eliminação: um e pela bile é a principal via de eliminação.

Absorcao

Uma biodisponibilidade oral de Arnaltem foi reduzido quando o produto foi administrado após uma refeição, uma extensão da absorção foi reduzido em 55% e a concentração plasmática máxima foi reduzida em 22%, quando tomada imediatamente após uma refeição rica em gordura. Assim, Arnaltem deve geralmente ser tomado com o estômago vazio para atender a absorção máxima.

No homem, o tacrolimus demonstrou ser capaz de ser absorvido em todo o tracto gastrointestinal. O tacrolimus disponível é geralmente rapidamente absorvido. O Arnaltem é uma formulação de libertação prolongada de tacrolimus resultando num perfil de absorção oral, alargado com um tempo médio até à concentração sanguínea máxima (C_maximo) de aproximadamente 6 horas (t_maximo) no estado oficial.

A absorção é variável e a biodisponibilidade oral média do tacrolimus situa-se entre 20% e 25% (intervalo individual em doentes adultos 6% - 43%). A biodisponibilidade oral é aproximadamente 40% mais elevada para Arnaltem comparativamente com a mesma dose de formulação de libertação imediata de tacrolimus (Prograf) em doentes com transplante renal.

Superior C_Media (~50%), flutuação mínima reduzida (C_maximo/C_minuto) e um T Mais Longo_maximo foram observados para Arnaltem quando comparados com ambos, formulação de libertação imediata de tacrolimus (Prograf) e uma formulação de tacrolimus uma vez por dia (Advagraf). Valores médicos para C_maximo, grau percentual de flutuação e grau percentual de oscilação foram significativamente mais baixos com a administração de comprimidos de Arnaltem.

Existe uma forte correlação entre a AUC e os niveis mínimos no sangue total no estado estadual para o Arnaltem. A monitorização dos niveis mínimos no sangue total fornece, por conseguinte, uma boa estimativa da exposição estatística.

In vitro os resultados dos sistemas indicam que não existe risco de in vivo dumping de dose relacionada com a ingestão de álcool.

Distribuição

No homem, a disposição do tacrolimus após perfusão intraventosa pode ser descrita como bifásica.

Na circulação estatística, o tacrolimus liga-se fortemente aos eritrócitos, resultando numa razão de distribuição aproximada de 20:1 das concentrações nenhum sangue total/plasma. No plasma, o tacrolimus liga-se forte (>98, 8%) às proteinas plasmáticas, principalmente à albumina série e à glicoproteína África α1.

O Tacrolimus é extensamente distribuído no organismo. O volume de distribuição no estado estatal com base nas realizações plasticas é de aproximadamente 1300 L (índios saudáveis). Os dados correspondentes baseados no sangue total foram, em média, 47, 6 L.

Biotransformação

O Tacrolimus é amplamente metabolizado no fígado, principalmente pelo citocromo P450-3A4. O Tacrolimus é também considerado metabolizado na parede intestinal. Existem já metabolitos identificados. Apenas um destes foi mostrado in vitro actividade imunossupressora semelhante à do tacrolimus. Os outros metabolitos têm apenas actividades inesperadas fracaou não. Na circulação estatística, apenas um dos metabolitos inactivos está presente em concentrações baixas. Assim, os metabolitos não contribuem para a actividade farmacológica do tacrolimus.

Eliminacao

O Tacrolimus é uma prestação com uma redução baixa. Em indivíduos saudáveis, a média total do corpo clearance estimado a partir de sangue total concentrações foi de 2,25 L/h. Em adultos, o fígado, rins e coração transplantados, os valores de 4,1 L/h, de 6,7 L/h, e de 3,9 L/h, respectivamente, têm sido observados. Factores como os baixos níveis de hematócrito e de proteínas, que resultam num aumento da fracção não ligada à à fazer tacrolimus, ou um metabolismo aumentado induzido por corticosteróides, são considerados responsáveis pelas taxas de depuração mais elevadas observadas após o transplante.

A semi-vida do tacrolimus é longa e variável. Em índios saudáveis, a semi-vida média no sangue total é de aproximadamente 30 horas.

Após administração intravenosa e oral de ¹⁴Tacrolimus marcado com C, A maior parte da radioactividade foi eliminada nas labirintos. Aproximadamente 2% da radioactividade foi eliminada na urina. Menos de 1% do tacrolimus inalado foi detectado na urina e labirintos, indicando que o tacrolimus é completamente metabolizado antes da eliminação: um e pela bile é a principal via de eliminação.

A tabela 7 resume os parâmetros farmacocinéticos (PK) do tacrolimus após administração oral de Arnaltem em índios saudáveis e em doentes com transplante renal. Nestes estudos farmacocinéticos, as realizações de tacrolimus no sangue total foram utilizadas sistemas validados de HPLC / MS / MS.

Quadro 7: parâmetros farmacocinéticos de Arnaltem (administrado uma vez por dia) em indivíduos saudáveis e em doentes com transplante renal (em jejum))

Não de novo adultos transplante de rim de pacientes, o tacrolimus exposição sistémica, como avaliado pelo AUC24, para Arnaltem 0,2 mg/kg uma vez ao dia sem 1º Dia pós-transplante foi de 18% (Relação [SD]: 0.822 [1.647]) menor quando comparada com PROGRAF® (tacrolimus de libertação imediata) 0,2 mg/kg/dia, dada duas vezes ao dia. No terceiro dia após o transplante, a AUC24 foi semelhante entre as duas formulações. No dia 14 (estado estadual), a AUC24 para Arnaltem foi 21% (razão [DP]: 1, 207 [1, 326]) superior à do PROGRAF (libertação imediata de tacrolimus), em realizações mínimas comparáveis (C24).

Devida à variabilidade inter-individual na farmacocinética do tacrolimus, a individualidade do regime posológico é necessária para uma terapêutica óptima.

Os dados farmacêuticos indicam que as concentrações no sangue total e não no plasma são o factor de comparação de amostragem mais adequado para eliminar a farmacocinética do tacrolimus.

Absorcao

Em indivíduos saudáveis, a administração de doses crescentes de Arnaltem que variaram entre 1, 5 mg e 10 mg resultou em aumentos proporcionais à dose na AUC e C24h fazer tacrolimus e não houve alteração na semi-vida de eliminação.

Efeitos Dos Alimentos

A presente de uma reflexão afecta a absorção de tacrolimus, a velocidade e extensão da absorção é maior em jejum. Em 24 indivíduos saudáveis, a administração de Arnaltem imediatamente após uma refeição rica em gordura (150 calorias de proteína, 250 calorias dos hidratos de carbono, e de 500 a 600 calorias de gordura) reduziu o Cmax, AUCt, e AUCinf de tacrolimus em cerca de 25% em comparação com o jejum de valores. Os alimentos atrasaram a mediana do Tmax de 2 horas em jejum para 4 horas no Estado federado, no entanto, a semi-vida terminal permanente 36 horas independentes das condições posológicas. O tempo em que uma reacção é consumida tambémafectou a biodisponibilidade do tacrolimus. Em 24 indivíduos saudáveis, quando Arnaltem foi administrado 1.5 horas após o consumo de um pequeno-almoço com elevado teor de gordura, a exposição ao tacrolimus diminuiu significativamente 35%. A administração de Arnaltem 1 hora antes de um pequeno-almoço com elevado teor de gordura reduziu a exposição do tacrolimus em 10%. As cápsulas de Arnaltem devem ser tomadas preferenciais com o estômago vazio pelo menos 1 hora antes de uma reflexão ou pelo menos 2 horas após uma reforma

Efeito Cronofarmacético

Em 23 índios saudáveis, foi observado um efeito diurno na absorção do tacrolimus. A administração nocturna de Arnaltem refuziu o AUCinf em 35% relativamente à administração matinal. As cápsulas de Arnaltem devem ser tomadas de forma consistem as mães à mesma hora.

Distribuição

A ligação do tacrolimus às proteinas plasmáticas é de aproximadamente 99% e é independente da concentração num intervalo de 5-50 ng / mL. O Tacrolimus liga-se principalmente à albumina e à glicoproteína África alfa-1, e tem um elevado nível de associação com os eritrócitos. Uma distribuição de fazer tacrolimus entre o sangue total e o plasma depende de vários factores, tais como hematócrito, temperatura no momento da separação plasmática, concentração fazer fármaco e concentração de proteínas plasmáticas. Num ensaio realizado nos EUA, sem a qual o tacrolimus foi administrado sob a forma de libertação imediata de tacrolimus, uma razão entre a concentração sem sangue total e a concentração plasmática foi, em média, de 35 (intervalo de 12 a 67)

Metabolismo

A actividade farmacológica desejada do tacrolimus é essencial devida ao farmaco original. O Tacrolimus é extensamente metabolizado pelo sistema oxidase de função mistura, principalmente pelo sistema citocromo P-450 (CYP3A). Foi proposta uma via metabólica que produz à formação de 8 metabolitos possíveis. A redução e a redução foram identificadas como os mecanismos primários de biotransformação. in vitro. O principal metabolito identificado em incubação com microssomas hepáticos humanos é o tacrolimus 13-demetilo. Fazer in vitro foi referido que um metabolito de 31-desmetil tem a mesma actividade que o tacrolimus.

Excrecao

Num estudo de equilíbrio de massa de tacrolimus marcado radioactivamente administrado por via oral a 6 índios saudáveis, a recuperação média da marca radioactiva foi de 94, 9 ± 30, 7%. A eliminação Fecal foi de 92, 6 ± 30, 7% e a eliminação urinária foi de 2, 3 ± 1, 1% do total do radiolabel administrado. Uma semi-vida de eliminação baseada na radioactividade foi de 31, 9 ± 10, 5 horas, enquanto que foi de 48, 4 ± 12, 3 horas com base nas concentrações de tacrolimus. Uma média de apuramento de radiolabel foi 0.226 ± 0.116 L/h/kg e uma média de apuramento de tacrolimus foi 0.172 ± 0.088 L/h/kg.

A semi-vida de eliminação do tacrolimus aplica a administração oral de 4 mg de Arnaltem por dia durante 10 dias foi de 38 ± 3 horas em 24 índios saudáveis.

A tabela 5 resume os parâmetros farmacocinéticos (PK) do tacrolimus após a administração oral de Arnaltem uma vez por dia em indivíduos saudáveis e em doentes com transplante renal, em jejum. Nos estudos farmacêuticos realizados no sangue total, as concentrações de tacrolimus foram calculadas utilizando sistemas validados de HPLC/em/em.

Quadro 5: parâmetros farmacocinéticos de Arnaltem por dia de estudo em indivíduos saudáveis e em doentes com transplante renal em jejum

Em adultos fazer transplante renal, pacientes com ≥ 6 meses pós-transplante mudou para ENVARSUS® XR em 67% a 80% da dose diária de tacrolimus imediata-cápsulas de libertação, o estado estacionário tacrolimus exposições (AUC24) e mínimos de tacrolímus concentrações (C24) foram comparáveis para o AUC24 e C24 medido antes de mudar. No entanto, a estimativa média da Cmax foi de 30% mais baixa e a mediana do Tmax foi mais prolongada (6 horas versus 2 horas) após a administração de Arnaltem em comparação com a do tacrolimus cápsulas de libertação imediata.

Absorcao

A absorção de tacrolimus a partir do tracto gastrointestinal após administração oral é incompleta e variável. Em indivíduos saudáveis, uma biodisponibilidade oral de fazer Arnaltem foi aproximadamente 50% mais elevada em comparação com as formulações de libertação imediata e de libertação prolongada fazer tacrolimus nenhum estado estacionário. Em indivíduos saudáveis que receberam doses únicas de Arnaltem variando de 5 mg a 10 mg, uma AUC média e C24 fazer tacrolimus aumentaram linearmente e uma semi-vida de eliminação não se alterou com o aumento das doses.

Efeitos Dos Alimentos

A presente de uma reforma afecta a absorção de tacrolimus, a velocidade e extensão da absorção é maior em jejum. Em 26 de indivíduos saudáveis, a administração de Arnaltem após um pequeno-almoço com elevado teor de gordura reduziu a exposição sistémica (AUC) ao tacrolimus em aproximadamente 55% e uma concentração plasmática máxima fazer tacrolimus (Cmax) em 22%, Sem efeito nenhum tempo para atingir a concentração plasmática máxima (Tmax), comparativamente à administração de Arnaltem em jejum.

Efeito Cronofarmacético

Em 26 de indivíduos saudáveis, a administração de comprimidos de Arnaltem à noite resultou numa AUC0-inf 15% mais baixa e numa C24 20% mais baixa, em comparação com a administração matinal.

Distribuição

A ligação do tacrolimus às proteinas plasmáticas é de aproximadamente 99% e é independente da concentração num intervalo de 5-50 ng / mL. O Tacrolimus liga-se principalmente à albumina e à glicoproteína África alfa-1, e tem um elevado nível de associação com os eritrócitos. Uma distribuição de fazer tacrolimus entre o sangue total e o plasma depende de vários factores, tais como hematócrito, temperatura no momento da separação plasmática, concentração fazer fármaco e concentração de proteínas plasmáticas. Num ensaio realizado nos EUA, sem a qual o tacrolimus foi administrado como formulação de libertação imediata, uma razão entre a concentração sem sangue total e a concentração plasmática foi, em média, de 35 (intervalo de 12 a 67)

Metabolismo

A actividade farmacológica desejada do tacrolimus é essencial devida ao farmaco original. O Tacrolimus é extensamente metabolizado pelo sistema oxidase de função mistura, principalmente pelo sistema 3A do citocromo P-450 (CYP3A). Foi proposta uma via metabólica que produz à formação de 8 metabolitos possíveis. A redução e a redução foram identificadas como os mecanismos primários de biotransformação. in vitro. O principal metabolito identificado em incubação com microssomas hepáticos humanos é o tacrolimus 13-demetilo. Fazer in vitro foi referido que um metabolito de 31-desmetil tem a mesma actividade que o tacrolimus.

Excrecao

Num estudo de equilíbrio de massa de tacrolimus marcado radioactivamente administrado por via oral a 6 índios saudáveis, a recuperação média da marca radioactiva foi de 94, 9 ± 30, 7%. A eliminação Fecal foi de 92, 6 ± 30, 7% e a eliminação urinária foi de 2, 3 ± 1, 1% do total do radiolabel administrado. Uma semi-vida de eliminação baseada na radioactividade foi de 31, 9 ± 10, 5 horas, enquanto que foi de 48, 4 ± 12, 3 horas com base nas concentrações de tacrolimus. Uma média de apuramento de radiolabel foi 0.226 ± 0.116 L/h/kg e uma média de apuramento de tacrolimus foi 0.172 ± 0.088 L/h/kg.

Uma semi-vida de eliminação fazer tacrolimus após a administração oral de 2 mg de Arnaltem uma vez por dia durante 10 dias foi de 31, 0 ± 8, 1 horas (média ± DP) em 25 indivíduos saudáveis.