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Medicamente revisado por Militian Inessa Mesropovna, Farmácia Última atualização em 20.03.2022
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20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
20 principais medicamentos com os mesmos tratamentos:
Não é relevante.
A pomada Prograf XL não tem influência ou é insignificante na capacidade de dirigir ou usar máquinas.
O tacrolimus pode causar distúrbios visuais e neurológicos. Este efeito pode ser aumentado quando o tacrolimus é administrado em conjunto com o álcool.
Não foram realizados estudos sobre os efeitos do tacrolimus (Prograf XL) na transmissão e operacionalidade das máquinas.
O tacrolimus pode causar distúrbios visuais e neurológicos. Este efeito pode ser aumentado quando o tacrolimus é administrado em conjunto com o álcool.
Não foram realizados estudos sobre os efeitos do tacrolimus (Prograf XL) na transmissão e operacionalidade das máquinas.
O Prograf XL pode ter pouca influência na capacidade de dirigir e operar máquinas. O tacrolimus pode causar distúrbios visuais e neurológicos. Este efeito pode ser aprimorado quando o Prograf XL é administrado em conjunto com o álcool.
Não foram realizados estudos sobre os efeitos do tacrolimus (Prograf XL) na transmissão e operacionalidade das máquinas.
A experiência com sobredosagem é limitada. Vários casos de sobredosagem acidental foram relatados; Os sintomas incluíram tremores, dor de cabeça, náusea e vômito, infecções, urticária, letargia, aumento do nitrogênio da uréia no sangue e aumento das concentrações séricas de creatinina e aumento dos níveis de alanina aminotransferase.
Nenhum antídoto específico para a terapia com Prograf XL está disponível. Se ocorrer uma overdose, devem ser realizadas medidas gerais de suporte e tratamento sintomático.
Devido ao seu alto peso molecular, baixa solubilidade aquosa e extensa ligação a eritrócitos e proteínas plasmáticas, não se espera que o tacrolimus seja dialisável. A hemofiltração ou diafiltração foi eficaz na redução de concentrações tóxicas em pacientes isolados com níveis plasmáticos muito altos. Com intoxicação oral, a lavagem gástrica e / ou o uso de adsorventes (como carvão ativado) podem ser úteis se usados logo após a ingestão.
A overdose de administração tópica é improvável.
medidas gerais de apoio podem ser apropriadas ao tomá-lo. Isso pode incluir o monitoramento de funções vitais e o monitoramento do estado clínico. Devido ao tipo de veículo com pomada, o início de vômito ou lavagem gástrica não é recomendado.
Vários casos de sobredosagem acidental foram relatados com tacrolimus; Os sintomas incluíram tremores, dor de cabeça, náusea e vômito, infecções, urticária, letargia e aumento do nitrogênio dos nódulos hipoglicais, concentrações séricas de creatinina e níveis de alanina aminotransferase.
Nenhum antídoto específico para a terapia com tacrolimus está disponível. Se ocorrer uma overdose, devem ser realizadas medidas gerais de suporte e tratamento sintomático.
Devido ao seu alto peso molecular, baixa solubilidade aquosa e extensa ligação a eritrócitos e proteínas plasmáticas, não se espera que o tacrolimus seja dialisável. A hemofiltração ou diafiltração foi eficaz na redução de concentrações tóxicas em pacientes isolados com níveis plasmáticos muito altos. Com intoxicação oral, a lavagem gástrica e / ou o uso de adsorventes (como carvão ativado) podem ser úteis se usados logo após a ingestão.
A experiência com sobredosagem é limitada. Vários casos de sobredosagem acidental foram relatados com tacrolimus; Os sintomas incluíram tremores, dor de cabeça, náusea e vômito, infecções, urticária, letargia e aumento dos níveis de nitrogênio dos nódulos hipoglicais, creatinina sérica e alanina aminotransferase.
Nenhum antídoto específico para a terapia com tacrolimus está disponível. Se ocorrer uma overdose, devem ser realizadas medidas gerais de suporte e tratamento sintomático.
Devido ao seu alto peso molecular, baixa solubilidade aquosa e extensa ligação a eritrócitos e proteínas plasmáticas, não se espera que o tacrolimus seja dialisável. A hemofiltração ou diafiltração foi eficaz na redução de concentrações tóxicas em pacientes isolados com níveis plasmáticos muito altos. Com intoxicação oral, a lavagem gástrica e / ou o uso de adsorventes (como carvão ativado) podem ser úteis se usados logo após a ingestão.
A experiência com sobredosagem é limitada. Vários casos de sobredosagem acidental foram relatados com tacrolimus. Os sintomas incluíram tremores, dor de cabeça, náusea e vômito, infecções, urticária, letargia e aumento dos níveis de nitrogênio da uréia no sangue, creatinina sérica e alanina aminotransferase.
Nenhum antídoto específico para a terapia com tacrolimus está disponível. Se ocorrer uma overdose, devem ser realizadas medidas gerais de suporte e tratamento sintomático.
Devido ao seu alto peso molecular, baixa solubilidade aquosa e extensa ligação a eritrócitos e proteínas plasmáticas, não se espera que o tacrolimus seja dialisável. A hemofiltração ou diafiltração foi eficaz na redução de concentrações tóxicas em pacientes isolados com níveis plasmáticos muito altos. Com intoxicação oral, a lavagem gástrica e / ou o uso de adsorventes (como carvão ativado) podem ser úteis se usados logo após a ingestão.
No entanto, deve-se notar que não houve experiência direta com o Prograf XL em overdose.
Foram relatados casos pós-comercialização de sobredosagem com tacrolimus. Os efeitos colaterais de uma overdose foram:
- Distúrbios do sistema nervoso (tremação, dor de cabeça, estado de confusão, distúrbios do equilíbrio, encefalopatia, letargia e sonolência)
- distúrbios gastrointestinais (náusea, vômito e diarréia)
- função renal anormal (aumento do nitrogênio da uréia no sangue e aumento da creatinina sérica)
- Urticária
- Hipertensão
- edema periférico e
- Infecções [um caso fatal de pneumopatia bilateral e infecção por CMV foi atribuído a uma dose prolongada de liberação de tacrolimus].
Devido à baixa solubilidade aquosa e à extensa ligação aos eritrócitos e às proteínas plasmáticas, não se espera que o tacrolimus seja dialisável em grande medida; não há experiência com hemoperfusão de carvão. O uso oral de carvão ativado foi relatado no tratamento de overdoses agudas, mas a experiência não foi suficiente para justificar a recomendação de seu uso. Medidas gerais de suporte e tratamento de sintomas específicos devem ser seguidas em todos os casos de overdose.
Foram relatados casos pós-comercialização de sobredosagem com tacrolimus. Os efeitos colaterais de uma overdose foram:
- Distúrbios do sistema nervoso (tremação, dor de cabeça, estado de confusão, distúrbios do equilíbrio, encefalopatia, letargia e sonolência)
- distúrbios gastrointestinais (náusea, vômito e diarréia)
- função renal anormal (aumento do nitrogênio da uréia no sangue e aumento da creatinina sérica)
- Urticária
- Hipertensão
- edema periférico e
- Infecções [um caso fatal de pneumopatia bilateral e infecção por CMV foi atribuído a uma overdose de tacrolimus (cápsulas de liberação prolongada)].
Devido à baixa solubilidade aquosa e à extensa ligação aos eritrócitos e às proteínas plasmáticas, não se espera que o tacrolimus seja dialisável em grande medida; não há experiência com hemoperfusão de carvão. O uso oral de carvão ativado foi relatado no tratamento de overdoses agudas, mas a experiência não foi suficiente para justificar a recomendação de seu uso. Medidas gerais de suporte e tratamento de sintomas específicos devem ser seguidas em todos os casos de overdose.
Absorção
Nos seres humanos, foi demonstrado que o tacrolimus pode ser absorvido em todo o trato gastrointestinal. Após administração oral de cápsulas de Prograf XL, concentrações máximas (CMáx) de tacrolimus no sangue atingido em cerca de 1-3 horas. Em alguns pacientes, o tacrolimus parece ser absorvido continuamente por um longo período de tempo, o que leva a um perfil de absorção relativamente plano. A biodisponibilidade oral média do tacrolimus está na faixa de 20% a 25%.
Após administração oral (0,30 mg / kg / dia) em pacientes transplantados de fígado, foram atingidas concentrações no estado estacionário de Prograf XL na maioria dos pacientes em 3 dias.
Em voluntários saudáveis, as cápsulas Prograf XL 0,5 mg, Prograf XL 1 mg e Prograf XL 5 mg, que são comprovadamente bioequivalentes quando administradas como uma dose equivalente.
A taxa e extensão da absorção do tacrolimus são maiores em condições sóbrias. A presença de alimentos reduz a velocidade e a extensão da absorção do tacrolimus, sendo o efeito mais pronunciado após uma refeição rica em gordura. O efeito de uma refeição rica em carboidratos é menos pronunciado.
Em pacientes com transplante de fígado estável, a biodisponibilidade oral do Prograf XL foi reduzida quando administrada após uma refeição moderada de gordura (34% das calorias). Uma diminuição na AUC (27%) e CMáx (50%) e um aumento em tMáx (173%) no sangue total eram óbvios.
Em um estudo com pacientes com transplante renal estável, a quem o Prograf XL foi administrado imediatamente após um café da manhã continental padrão, o efeito na biodisponibilidade oral foi menos pronunciado. Uma diminuição na AUC (2 a 12%) e CMáx (15 a 38%) e um aumento de tMáx (38 a 80%) no sangue total eram óbvios.
O fluxo biliar não afeta a absorção do Prograf XL
Existe uma forte correlação entre a AUC e os níveis mínimos de sangue total no estado estacionário. O monitoramento do nível da calha do sangue total fornece, portanto, uma boa estimativa da exposição sistêmica.
Distribuição e eliminação
Nos seres humanos, a disposição do tacrolimus após infusão intravenosa pode ser descrita como bifásica.
No ciclo sistêmico, o tacrolimus se liga fortemente aos eritrócitos, o que leva a uma taxa de distribuição aproximada de 20: 1 das concentrações sanguíneas / plasmáticas inteiras. No plasma, o tacrolimus está fortemente ligado (> 98,8%) às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina sérica e à glicoproteína ácida Î ± -1.
O tacrolimus é amplamente distribuído no corpo. O volume constante de distribuição com base nas concentrações plasmáticas é de aproximadamente 1300 l (indivíduos saudáveis). Dados correspondentes baseados no sangue total em média 47,6 L .
O tacrolimus é uma substância com baixa depuração. Em indivíduos saudáveis, a depuração corporal total média (tbc), estimada a partir de concentrações sanguíneas inteiras, foi de 2,25 l / h. Nos adultos, os pacientes transplantados de fígado, rins e coração têm valores de 4,1 l / h, 6,7 l / he 3. 9 l / h foram observados. Os receptores pediátricos de transplante de fígado têm um tbc aproximadamente o dobro do dos pacientes adultos transplantados de fígado. Fatores como baixos níveis de hematócrito e proteína, que levam a um aumento na fração de tacrolimus não ligada ou a um metabolismo aumentado induzido por corticosteróides, são considerados responsáveis pelas taxas de depuração mais altas observadas após o transplante.
A meia-vida do tacrolimus é longa e variável. Em indivíduos saudáveis, a meia-vida média no sangue total é de aproximadamente 43 horas. Em adultos e pacientes com transplante de fígado pediátrico, você estava em média 11,7 horas ou. 12,4 horas em comparação com 15,6 horas em receptores de transplante renal adulto. O aumento das taxas de depuração contribui para a meia-vida mais curta nos receptores de transplante.
Metabolismo e biotransformação
O tacrolimus é amplamente metabolizado no fígado, principalmente pelo citocromo P450-3A4. O tacrolimus também é significativamente metabolizado na parede intestinal. Vários metabólitos são identificados. Foi mostrado apenas isso in vitro tem uma atividade imunossupressora semelhante à do tacrolimus. Os outros metabólitos têm pouca ou nenhuma atividade imunossupressora. Apenas um dos metabólitos inativos está presente em baixas concentrações no ciclo sistêmico. Portanto, os metabólitos não contribuem para a atividade farmacológica do tacrolimus.
Eliminação
Após administração intravenosa e oral de 14Tacrolimus com rótulo C, a maior parte da radioatividade nas fezes foi eliminada. Cerca de 2% da radioatividade foi excretada na urina. Menos de 1% do tacrolimus inalterado foi detectado na urina e nas fezes, o que indica que o tacrolimus é quase completamente metabolizado antes da eliminação: a bílis é a principal via de excreção.
Os dados clínicos mostraram que as concentrações de tacrolimus na circulação sistêmica após administração tópica são baixas e, se mensuráveis, temporárias.
Absorção
Dados de voluntários saudáveis indicam que, após o uso tópico único ou repetido da pomada de tacrolimus, há pouca ou nenhuma exposição sistêmica ao tacrolimus.
A maioria dos pacientes com dermatite atópica (adultos e crianças) tratados com uso único ou repetido de pomada de tacrolimus (0,03-0,1%) e bebês de 5 meses ou mais que foram tratados com pomada de tacrolimus (0,03%) apresentaram concentrações sanguíneas <1,0 ng / ml. Se observado, concentrações sanguíneas superiores a 1,0 ng / ml foram temporárias. A exposição sistêmica aumenta com o aumento das áreas de tratamento. No entanto, tanto a extensão quanto a velocidade da absorção tópica de tacrolimus diminuem quando a pele cura. Tanto em adultos quanto em crianças com uma superfície corporal média de 50%, exposição sistêmica (ou seja,. AUC) do tacrolimus do Prograf XL é cerca de 30 vezes menor do que com doses imunossupressoras orais em pacientes transplantados de rim e fígado. A menor concentração sanguínea de tacrolimus na qual os efeitos sistêmicos podem ser observados não é conhecida.
Não houve evidência de acúmulo sistêmico de tacrolimus em pacientes (adultos e crianças) que foram tratados com pomada de tacrolimus por um período mais longo (até um ano).
Distribuição
Como a exposição sistêmica à pomada de tacrolimus é baixa, a alta ligação do tacrolimus (> 98,8%) às proteínas plasmáticas não é considerada clinicamente relevante.
Após aplicação tópica da pomada de tacrolimus, o tacrolimus é seletivamente liberado na circulação sistêmica da pele com difusão mínima.
Metabolismo
O metabolismo do tacrolimus pela pele humana era indetectável. O tacrolimus disponível sistemicamente é amplamente metabolizado no fígado via CYP3A4.
Eliminação
A administração intravenosa mostrou que o tacrolimus tem uma baixa depuração. A depuração corporal total média é de aproximadamente 2,25 l / H. A depuração hepática do tacrolimus disponível sistemicamente pode ser reduzida em pacientes com disfunção hepática grave ou em pacientes tratados simultaneamente com medicamentos que são fortes inibidores do CYP3A4.
Após o uso tópico repetido da pomada, a meia-vida média do tacrolimus foi estimada em 75 horas para adultos e 65 horas para crianças.
População pediátrica
A farmacocinética do tacrolimus após uso tópico é semelhante à dos adultos, com exposição sistêmica mínima e sem sinais de acúmulo (veja acima).
Absorção
Nos seres humanos, foi demonstrado que o tacrolimus pode ser absorvido em todo o trato gastrointestinal. O tacrolimus disponível é geralmente absorvido rapidamente.
Os grânulos de Prograf XL são uma formulação com liberação imediata de tacrolimus para dosagem duas vezes ao dia. Após administração oral de grânulos de Prograf XL, concentrações máximas (CMáx) de tacrolimus no sangue atingido em média em cerca de 2 a 2,5 horas.
A absorção do tacrolimus é variável. Os resultados de um estudo de bioequivalência em dose única em voluntários saudáveis adultos mostraram que os grânulos de Prograf XL eram cerca de 20% mais biodisponíveis do que as cápsulas de Prograf. A biodisponibilidade oral média do tacrolimus (examinada com a formulação de cápsulas de Prograf) está na faixa de 20 a 25% (intervalo individual em pacientes adultos de 6 a 43%, em pacientes com transplante renal pediátrico de 3 a 77%). A biodisponibilidade oral do tacrolimus foi reduzida quando administrada após uma refeição.
O fluxo biliar não afeta a absorção do tacrolimus e, portanto, o tratamento com grânulos de Prograf XL pode começar por via oral.
Em alguns pacientes, o tacrolimus parece ser absorvido continuamente por um longo período de tempo, o que leva a um perfil de absorção relativamente plano.
A taxa e extensão da absorção do tacrolimus são maiores em condições sóbrias. A presença de alimentos reduz a velocidade e a extensão da absorção do tacrolimus, sendo o efeito mais pronunciado após uma refeição rica em gordura. O efeito de uma refeição rica em carboidratos é menos pronunciado.
Em pacientes com transplante de fígado estável, a biodisponibilidade oral do tacrolimus foi reduzida quando administrada após uma refeição moderada de gordura (34% das calorias). Uma diminuição na AUC (27%) e CMáx (50%) e um aumento em tMáx (173%) no sangue total eram óbvios.
Em um estudo com pacientes com transplante renal estável que receberam tacrolimus imediatamente após um café da manhã continental padrão, o efeito na biodisponibilidade oral foi menos pronunciado. Uma diminuição na AUC (2 a 12%) e CMáx (15 a 38%) e um aumento de tMáx (38 a 80%) no sangue total eram óbvios.
Uma forte correlação entre a AUC e os níveis mínimos de sangue total no estado estacionário para o Prograf XL. O monitoramento dos níveis mínimos de sangue total oferece, portanto, uma boa estimativa da exposição sistêmica.
Distribuição
Nos seres humanos, a disposição do tacrolimus após infusão intravenosa pode ser descrita como bifásica.
No ciclo sistêmico, o tacrolimus se liga fortemente aos eritrócitos, o que leva a uma taxa de distribuição aproximada de 20: 1 das concentrações sanguíneas / plasmáticas inteiras. No plasma, o tacrolimus está fortemente ligado (> 98,8%) às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina sérica e à glicoproteína ácida Î ± -1.
O tacrolimus é amplamente distribuído no corpo. O volume constante de distribuição com base nas concentrações plasmáticas é de aproximadamente 1300 l (indivíduos saudáveis). Dados correspondentes baseados no sangue total em média 47,6 L .
Metabolismo
O tacrolimus é amplamente metabolizado no fígado, principalmente pelo citocromo P450-3A4. O tacrolimus também é significativamente metabolizado na parede intestinal. Vários metabólitos são identificados. Foi mostrado apenas isso in vitro tem uma atividade imunossupressora semelhante à do tacrolimus. Os outros metabólitos têm pouca ou nenhuma atividade imunossupressora. Apenas um dos metabólitos inativos está presente em baixas concentrações no ciclo sistêmico. Portanto, os metabólitos não contribuem para a atividade farmacológica do tacrolimus.
Eliminação
O tacrolimus é uma substância com baixa depuração. Em indivíduos saudáveis, a depuração corporal total média estimada das concentrações sanguíneas inteiras foi de 2,25 l / H. em pacientes adultos transplantados de fígado, rins e coração, valores de 4,1 l / h, 6,7 l / h ou. Fatores como baixos níveis de hematócrito e proteína, que levam a um aumento na fração de tacrolimus não ligada ou a um metabolismo aumentado induzido por corticosteróides, são considerados responsáveis pelas taxas de depuração mais altas observadas após o transplante.
A meia-vida do tacrolimus é longa e variável. Em indivíduos saudáveis, a meia-vida média no sangue total foi de cerca de 43 horas. Em adultos e pacientes com transplante de fígado pediátrico, você estava em média 11,7 horas ou. 12,4 horas em comparação com 15,6 horas em receptores de transplante renal adulto. O aumento das taxas de depuração contribui para a meia-vida mais curta nos receptores de transplante.
Após administração intravenosa e oral de 14Tacrolimus com rótulo C, a maior parte da radioatividade nas fezes foi eliminada. Cerca de 2% da radioatividade foi excretada na urina. Menos de 1% do tacrolimus inalterado foi detectado na urina e nas fezes, o que indica que o tacrolimus é quase completamente metabolizado antes da eliminação: a bílis é a principal via de excreção.
Dados pediátricos
Em pacientes transplantados pediátricos de fígado, a biodisponibilidade oral média do tacrolimus (examinada com os grânulos de Prograf XL) é de 26% ± 23% (intervalo individual em pacientes transplantados pediátricos de fígado 4 - 80%). Dados sobre a biodisponibilidade oral do Prograf XL em outras indicações não estão disponíveis.
Após administração oral (0,30 mg / kg / dia) em pacientes transplantados pediátricos de fígado, foram atingidas concentrações no estado estacionário de tacrolimus na maioria dos pacientes em 3 dias.
Em doentes com transplante pediátrico de fígado e rins, valores para a depuração corporal total de 2,3 ± 1,2 ml / min / kg ou. 2,1 ± 0,6 ml / min / kg observado. Em exames clínicos pediátricos limitados, especialmente na primeira infância, foi observada uma depuração corporal total dependente da idade e meia-vida altamente variáveis.
A meia-vida em pacientes transplantados pediátricos é em média de 12 horas.
Absorção
Nos seres humanos, foi demonstrado que o tacrolimus pode ser absorvido em todo o trato gastrointestinal. O tacrolimus disponível é geralmente absorvido rapidamente. Prograf XL é uma formulação com uma liberação prolongada de tacrolimus, que leva a um perfil de absorção oral prolongado com um tempo médio até a concentração máxima de sangue (CMáx) de aproximadamente 2 horas (tMáx) lidera.
A absorção é variável e a biodisponibilidade oral média do tacrolimus (examinada com a formulação Prograf) está na faixa de 20% a 25% (faixa individual em pacientes adultos de 6% a 43%). A biodisponibilidade oral do Prograf XL foi reduzida quando administrada após uma refeição. Tanto a taxa quanto a extensão da absorção do Prograf XL foram reduzidas quando administradas com alimentos.
O fluxo biliar não afeta a absorção do tacrolimus e, portanto, o tratamento com Prograf XL pode começar por via oral.
Uma forte correlação entre a AUC e os níveis mínimos de sangue total no estado estacionário para o Prograf XL. O monitoramento dos níveis mínimos de sangue total oferece, portanto, uma boa estimativa da exposição sistêmica.
Distribuição
Nos seres humanos, a disposição do tacrolimus após infusão intravenosa pode ser descrita como bifásica.
No ciclo sistêmico, o tacrolimus se liga fortemente aos eritrócitos, o que leva a uma taxa de distribuição aproximada de 20: 1 das concentrações sanguíneas / plasmáticas inteiras. No plasma, o tacrolimus está fortemente ligado (> 98,8%) às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina sérica e à glicoproteína ácida Î ± -1.
O tacrolimus é amplamente distribuído no corpo. O volume constante de distribuição com base nas concentrações plasmáticas é de aproximadamente 1300 l (indivíduos saudáveis). Dados correspondentes baseados no sangue total em média 47,6 L .
Metabolismo
O tacrolimus é amplamente metabolizado no fígado, principalmente pelo citocromo P450-3A4. O tacrolimus também é significativamente metabolizado na parede intestinal. Vários metabólitos são identificados. Foi mostrado apenas isso in vitro tem uma atividade imunossupressora semelhante à do tacrolimus. Os outros metabólitos têm pouca ou nenhuma atividade imunossupressora. Apenas um dos metabólitos inativos está presente em baixas concentrações no ciclo sistêmico. Portanto, os metabólitos não contribuem para a atividade farmacológica do tacrolimus.
Eliminação
O tacrolimus é uma substância com baixa depuração. Em indivíduos saudáveis, a depuração corporal total média estimada das concentrações sanguíneas inteiras foi de 2,25 l / H. em pacientes adultos transplantados de fígado, rins e coração, valores de 4,1 l / h, 6,7 l / h ou. Fatores como baixos níveis de hematócrito e proteína, que levam a um aumento na fração de tacrolimus não ligada ou a um metabolismo aumentado induzido por corticosteróides, são considerados responsáveis pelas taxas de depuração mais altas observadas após o transplante.
A meia-vida do tacrolimus é longa e variável. Em indivíduos saudáveis, a meia-vida média no sangue total é de aproximadamente 43 horas.
Após administração intravenosa e oral de 14Tacrolimus com rótulo C, a maior parte da radioatividade nas fezes foi eliminada. Cerca de 2% da radioatividade foi excretada na urina. Menos de 1% do tacrolimus inalterado foi detectado na urina e nas fezes, o que indica que o tacrolimus é quase completamente metabolizado antes da eliminação: a bílis é a principal via de excreção.
Absorção
A biodisponibilidade oral do Prograf XL foi reduzida quando o produto foi administrado após uma refeição; o nível de absorção foi reduzido em 55% e a concentração plasmática máxima foi reduzida em 22% se tomada imediatamente após uma refeição rica em gordura. Portanto, o Prograf XL geralmente deve ser tomado com o estômago vazio para obter a máxima absorção.
Nos seres humanos, foi demonstrado que o tacrolimus pode ser absorvido em todo o trato gastrointestinal. O tacrolimus disponível é geralmente absorvido rapidamente. Prograf XL é uma formulação retardada de tacrolimus, que leva a um perfil de absorção oral prolongado com um tempo médio até a concentração sanguínea máxima (CMáx) de aproximadamente 6 horas (tMáx) lidera em estado estacionário.
A absorção é variável e a biodisponibilidade oral média do tacrolimus está na faixa de 20% a 25% (faixa individual em pacientes adultos de 6% a 43%). A biodisponibilidade oral é aproximadamente 40% maior no Prograf XL em comparação com a mesma dose da formulação de liberação imediata do tacrolimus (Prograf) em pacientes transplantados renais.
C. superioravg (~ 50%), flutuação reduzida do pico da calha (CMáx/Cmin) e um T. mais longoMáx foram observados para o Prograf XL em comparação com ambos, formulação de liberação imediata do tacrolimus (Prograf) e uma formulação tacrolimus uma vez ao dia (Advagraf). Os valores médios para CMáx, a flutuação percentual e a flutuação percentual foram significativamente menores quando os comprimidos de Prograf XL foram administrados.
Uma forte correlação entre a AUC e os níveis mínimos de sangue total no estado estacionário para o Prograf XL. O monitoramento dos níveis mínimos de sangue total oferece, portanto, uma boa estimativa da exposição sistêmica.
in vitro os resultados do teste indicam que não há risco in vivo dumping de dose relacionado ao consumo de álcool.
Distribuição
Nos seres humanos, a disposição do tacrolimus após infusão intravenosa pode ser descrita como bifásica.
No ciclo sistêmico, o tacrolimus se liga fortemente aos eritrócitos, o que leva a uma taxa de distribuição aproximada de 20: 1 das concentrações sanguíneas / plasmáticas inteiras. No plasma, o tacrolimus está fortemente ligado (> 98,8%) às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina sérica e à glicoproteína ácida Î ± -1.
O tacrolimus é amplamente distribuído no corpo. O volume constante de distribuição com base nas concentrações plasmáticas é de aproximadamente 1.300 L (indivíduos saudáveis). Dados correspondentes baseados no sangue total em média 47,6 L .
Biotransformação
O tacrolimus é amplamente metabolizado no fígado, principalmente pelo citocromo P450-3A4. O tacrolimus também é significativamente metabolizado na parede intestinal. Vários metabólitos são identificados. Foi mostrado apenas isso in vitro tem uma atividade imunossupressora semelhante à do tacrolimus. Os outros metabólitos têm pouca ou nenhuma atividade imunossupressora. Apenas um dos metabólitos inativos está presente em baixas concentrações no ciclo sistêmico. Portanto, os metabólitos não contribuem para a atividade farmacológica do tacrolimus.
Eliminação
O tacrolimus é uma substância com baixa depuração. Em indivíduos saudáveis, a depuração corporal total média estimada das concentrações sanguíneas inteiras foi de 2,25 L / H. em pacientes adultos transplantados de fígado, rins e coração, valores de 4,1 L / h, 6,7 L / h ou. Fatores como baixos níveis de hematócrito e proteína, que levam a um aumento na fração de tacrolimus não ligada ou a um metabolismo aumentado induzido por corticosteróides, são considerados responsáveis pelas taxas de depuração mais altas observadas após o transplante.
A meia-vida do tacrolimus é longa e variável. Em indivíduos saudáveis, a meia-vida média no sangue total é de cerca de 30 horas.
Após administração intravenosa e oral de 14Tacrolimus com rótulo C, a maior parte da radioatividade nas fezes foi eliminada. Cerca de 2% da radioatividade foi excretada na urina. Menos de 1% do tacrolimus inalterado foi detectado na urina e nas fezes, o que indica que o tacrolimus é quase completamente metabolizado antes da eliminação: a bílis é a principal via de excreção.
A Tabela 7 resume os parâmetros farmacocinéticos (PK) do tacrolimus após administração oral de Prograf XL em voluntários saudáveis e em pacientes transplantados renais. As concentrações sanguíneas totais de tacrolimus nesses estudos farmacocinéticos foram medidas com ensaios validados de HPLC / MS / MS.
Tabela 7: Parâmetros farmacocinéticos do Prograf XL (administrados uma vez ao dia) em voluntários saudáveis e em pacientes transplantados renais (em condições sóbrias)
População | dose de prograf XLa | Diab | parâmetros farmacocinéticos do ASTAGRAF XL | |||
<> | ||||||
CMAX C (ng / ML) | TMAX D (HR) | auc24 C (ng & ml; HR / ml) | C24 f (ng / ml) | |||
indivíduos saudáveis (N = 24) | 4 mg | Dia 1 | 6,2 ± 2,1 | 2.0 [1.0-5.0] | 74 ± 22 | 2,3 ± 0,8 |
4 mg | Dia 10 | 11,6 ± 3,4 | 2.0 [1.0-3.0] | 155 ± 46 | 4,7 ± 1,5 | |
Rim adulto De novoe (n = 17) | 0,20 mg / kg | Dia 1 | 26,0 ± 13,7 | 3,0 [2-24] | 372 ± 202 | 12,1 ± 7,2 |
0,19 mg / kg | Dia 3 | 31,0 ± 13,9 | 2.0 [0.5-2.0] | 437 ± 175 | 13,5 ± 5,6 | |
0,18 mg / kg | 7). Dia | 32,2 ± 10,2 | 2,0 [1-6] | 405 ± 117 | 11,4 ± 4,0 | |
0,18 mg / kg | Dia 14 | 32,7 ± 9,0 | 2.0 [1-4] | 412 ± 109 | 11,2 ± 3,9 | |
Rim adulto (6 meses ou mais após o transplante) (n = 60) | 5,2 mg / diag | Dia 14g | 16,1 ± 5,3 | 2.0 [1.0 -6.0] | 222 ± 64 | 6,7 ± 1,9h |
a Indivíduos adultos saudáveis (dose realmente administrada de Prograf XL); Adultos de pacientes transplantados renais (dose média real do grupo de Prograf XL) bDia de tratamento com Prograf XL e perfil de PK c Média aritmética & plusmn; S.D . dMediana [área] e "De-novo" refere-se à imunossupressão desde o momento do transplante; Dados da sub-sudia PK do estudo 2 fTacrolimus através da concentração antes da próxima dose g Mesma dose diária de Prograf XL por períodos de 14 dias hCoeficiente de correlação de AUC24 a Cmin r = 0,88 |
Em pacientes transplantados renais adultos sem novo que avaliaram a exposição sistêmica ao tacrolimus, avaliada pela AUC24, para Prograf XL 0,2 mg / kg uma vez ao dia no dia 1 após o transplante ter sido 18% (razão [SD]: 0,822 [1,647]) menor em comparação com PROGRAF® (tacrolimete). No dia 3 após o transplante, a AUC24 foi semelhante entre as duas formulações. No dia 14 (estado estacionário), a AUC24 para Prograf XL foi 21% maior em concentrações mínimas comparáveis (C24) (razão [SD]: 1.207 [1.326]) do que a do PROGRAF (liberação imediata do tacrolimus).
Devido à variabilidade intersubjetiva na farmacocinética do tacrolimus, é necessária uma individualização do esquema posológico para uma terapia ideal.
Dados farmacocinéticos mostram que as concentrações sanguíneas inteiras, em vez das concentrações plasmáticas, servem como um dispositivo de amostragem mais adequado para descrever a farmacocinética do tacrolimus.
Absorção
Em voluntários saudáveis, a administração de doses crescentes de Prograf XL na faixa de 1,5 mg a 10 mg levou a aumentos proporcionais à dose na AUC e C24h do tacrolimus e a nenhuma alteração na meia-vida de eliminação.
Efeitos alimentares
A presença de uma refeição afeta a absorção do tacrolimus; a taxa e extensão da absorção são maiores em condições de jejum. Em 24 voluntários saudáveis, a administração de Prograf XL imediatamente após uma refeição rica em gordura (150 calorias de proteína, 250 calorias de carboidratos e 500 a 600 calorias de gordura) reduziu a Cmax, AUCt e AUCinf do tacrolimus em cerca de 25% em comparação com o jejum valores . Os alimentos atrasaram a Tmax mediana de 2 horas no estado sóbrio para 4 horas no estado alimentado; no entanto, a meia-vida terminal permaneceu independente das condições de dosagem por 36 horas. O tempo em que uma refeição é consumida também afeta a biodisponibilidade do tacrolimus. Em 24 voluntários saudáveis, o Prograf XL foi administrado 1,5 horas após um café da manhã com alto teor de gordura, a exposição ao tacrolimus foi reduzida em aproximadamente 35 %%. O Prograf XL foi administrado 1 hora antes de um café da manhã com alto teor de gordura reduzir a exposição ao tacrolimus em 10%. As cápsulas de Prograf XL devem ser preferencialmente tomadas com o estômago vazio pelo menos 1 hora antes de uma refeição ou pelo menos 2 horas após uma refeição.
Efeito cronofarmacocinético
Um efeito diário na absorção do tacrolimus foi observado em 23 voluntários saudáveis. A dose noturna de Prograf XL reduziu a AUCinf em 35% em comparação com a dose da manhã. As cápsulas de Prograf XL devem ser tomadas de forma consistente ao mesmo tempo todas as manhãs.
Distribuição
A ligação às proteínas plasmáticas do tacrolimus é de aproximadamente 99% e é independente da concentração em uma faixa de 5-50 ng / mL. O tacrolimus está principalmente ligado à albumina e à glicoproteína ácida alfa-1 e tem uma alta associação com eritrócitos. A distribuição do tacrolimus entre o sangue total e o plasma depende de vários fatores, como hematócrito, temperatura no momento da separação plasmática, concentração da substância ativa e concentração plasmática de proteínas. Em um estudo de U.R. em que o tacrolimus foi administrado como liberação imediata do tacrolimus, a razão entre a concentração sanguínea total e a concentração plasmática foi em média 35 (variação de 12 a 67).
Metabolismo
A atividade farmacológica desejada do tacrolimus deve-se principalmente à mãe medicada. O tacrolimus é amplamente metabolizado pelo sistema de função mista oxidase, principalmente o sistema do citocromo P-450 (CYP3A). Uma via metabólica que leva à formação de 8 metabólitos possíveis foi proposta. A desmetilação e a hidroxilação foram os principais mecanismos de biotransformação in vitroidentificado. O principal metabolito identificado nas incubações com microssomas hepáticos humanos é o 13-desmetil-tacrolimus. No in vitroEstudos relataram que um metabólito de 31 demetil tem a mesma atividade que o tacrolimus.
Eliminação
Num estudo de balanço de massa com tacrolimus marcado radioativo administrado por via oral em 6 voluntários saudáveis, a recuperação média do tacrolimus marcado radioativamente foi de 94,9 ± 30,7%. A eliminação das fezes representou 92,6 ± 30,7% e a eliminação do mictório representou 2,3 ± 1,1% do total do radiomarcador administrado. A meia-vida de eliminação baseada na fraude de radioatividade 31,9 & plusmn; 10,5 horas enquanto trapaceia 48,4 ± 12,3 horas com base nas concentrações de tacrolimus. A depuração média do radiomarcador foi de 0,226 ± 0,116 L / h / kg e a depuração média do tacrolimus foi de 0,172 ± 0,088 L / h / kg.
A meia-vida de eliminação do tacrolimus após administração oral de 4 mg de Prograf XL diariamente por 10 dias de fraude 38 e mais; 3 horas em 24 indivíduos saudáveis.
A Tabela 5 resume os parâmetros farmacocinéticos (PK) do tacrolimus após administração oral de Prograf XL uma vez ao dia em voluntários saudáveis e em pacientes transplantados renais em condições sóbrias. As concentrações sanguíneas totais de tacrolimus nos estudos farmacocinéticos foram medidas com ensaios validados de HPLC / MS / MS.
Tabela 5: parâmetros farmacocinéticos do Prograf XL após o dia do estudo em voluntários saudáveis e pacientes transplantados renais em condições sóbrias
População | dose de prograf XL | Diab | parâmetros farmacocinéticos do Prograf XL | |||
Cmaxc (ng / ml) | T MaxD (HR) | Auc24C (ng & ml; HR / ml) | C24h (ng / ml) | |||
2 mg | Dia 1 | 11,9 ± 3,8 | 14,0 [6-28] | 50 ± 14 | 1,8 ± 0,6 | |
Saudávela (n = 19) | 2 mg | Dia 10 | 8,3 ± 2,9 | 8,0 [1,0-12,0] | 140 ± 50 | 4,6 ± 1,7 |
Rim adultoa De novcf (n = 21) | 11,8 mg f | Dia 1 | 11,8 ± 7,2 | 8,0 [4-24] | 138 ± 80 | 5,2 ± 2,7 |
10 mg | 7). Dia | 25,1 ± 16,3 | 6,0 [2-12] | 335 ± 129 | 9,9 ± 4,4 | |
9,5mg | Dia 14 | 27,1 ± 13,4 | 4,0 [1-8] | 371 ± 104 | 11,4 ± 4,1j | |
Rim adultoa De novo (n = 10) | 15,5 mgg | Dia 1 | 33,6 ± 21,8 | 6,0 [4-24] | 377 ± 257 | 11,0 ± 6,1 |
11,4 mg | Dia 14 | 31,1 ± 14,6 | 4,0 [1-18] | 376 ± 140 | 9,1 ± 3,0 | |
11,1 mg | Dia 28 | 35,9 ± 18,7 | 4,0 [1-14] | 396 ± 150 | 10,5 ± 3,2 | |
Rim adultoa (≥ 6 meses após o transplante) (n = 47) | 5,3 mg | 7). Diai | 13,5 ± 4,8 | 6,0 [1-16] | 216 ± 63 | 7,0 ± 2,3 J |
Rim afro-americano adultok (≥ 6 meses após o transplante) (n = 46) | 7,8 mg | 7). Diai | 18,4 ± 7,2 | 5,0 [1-16] | 272 ± 97 | 8,8 ± 2,9 j |
a indivíduos adultos saudáveis (mg diferido / dose diária) Adultos de pacientes transplantados renais (média do grupo da dose administrada mg / diária) Rim adulto ≥ 6 meses após o transplante (média do grupo da dose administrada de mg / diária de Prograf XL, após conversão em 67% a 80% do Tacrol diário b Dia de dosagem de prograf XL e perfil de PK C média aritmética ± s.D . d Mediana [área] e "De-novo" refere-se à imunossupressão desde o momento do transplante f Iniciar a dose de Prograf XL = 0,14 mg / kg / dia g Iniciar a dose de Prograf XL = 0,17 mg / kg / dia. Nos pacientes transplantados renais de novo que receberam uma dose inicial de prograf XL de 0,17 mg / kg / dia atingiu concentrações mais altas que as recomendadas no tacrolimus, chegando a 57 ng / mL durante as primeiras 1 a 2 semanas após o transplante h Tacrolimus através da concentração antes da próxima dose i Após 7 dias de dosagem estável com Prograf XL j O coeficiente de correlação (r) de AUC0-24 –to C24 no estado estacionário foi de 0,80 ou superior k a conversão em Prograf XL a uma dose média de 80% da dose diária total de liberação imediata de tacrolimus levou a uma exposição equivalente com uma redução de 30% na Cmax. |
Em pacientes adultos transplantados renais & ge; 6 meses após o transplante para ENVARSUS, o ® XR foi convertido em 67% a 80% da dose diária de cápsulas de tacrolimus com liberação imediata, as exposições em estado estacionário-tacrolimus (AUC24) e as concentrações mínimas de tacrolimus foram comparáveis às 4 C24). No entanto, a estimativa média de CMAX foi 30% menor e a Tmax média foi maior (6 horas versus 2 horas) após a administração de Prograf XL em comparação com cápsulas de tacrolimus com liberação imediata.
Absorção
A absorção do tacrolimus do trato gastrointestinal após administração oral é incompleta e variável. Em voluntários saudáveis, a biodisponibilidade oral do Prograf XL foi cerca de 50% maior que as formulações de tacrolimus, com liberação imediata e liberação prolongada no estado estacionário. Em voluntários saudáveis que receberam doses individuais de Prograf XL na faixa de 5 mg a 10 mg, a AUC e C24 médias do tacrolimus linear aumentaram e a meia-vida de eliminação não mudou com o aumento da dose.
Efeitos alimentares
A presença de uma refeição afeta a absorção do tacrolimus; a taxa e extensão da absorção são maiores em condições de jejum. Em 26 voluntários saudáveis, a administração de Prograf XL reduziu a exposição sistêmica após um café da manhã com alto teor de gordura (AUC) comparado ao tacrolimus em cerca de 55% e ao pico da concentração plasmática de tacrolimus (Cmax) em 22%, sem afetar o tempo para atingir a concentração plasmática máxima (Tmax) teve, comparado com a administração de Prograf XL em condições sóbrias.
Efeito cronofarmacocinético
Em 26 voluntários saudáveis, os comprimidos Prograf XL foram administrados à noite a uma AUC0-inf 15% menor e um C24 20% menor em comparação com a dose da manhã.
Distribuição
A ligação às proteínas plasmáticas do tacrolimus é de aproximadamente 99% e é independente da concentração em uma faixa de 5-50 ng / mL. O tacrolimus está principalmente ligado à albumina e à glicoproteína ácida alfa-1 e tem uma alta associação com eritrócitos. A distribuição do tacrolimus entre o sangue total e o plasma depende de vários fatores, como hematócrito, temperatura no momento da separação plasmática, concentração da substância ativa e concentração plasmática de proteínas. Em um estudo de U.R. em que o tacrolimus foi administrado como uma formulação de liberação imediata, a razão entre a concentração sanguínea total e a concentração plasmática foi de 35 em média (variação de 12 a 67).
Metabolismo
A atividade farmacológica desejada do tacrolimus deve-se principalmente à mãe medicada. O tacrolimus é amplamente metabolizado pelo sistema de função mista oxidase, principalmente o sistema de citocromo P-450 3A (CYP3A). Uma via metabólica que leva à formação de 8 metabólitos possíveis foi proposta. A desmetilação e a hidroxilação foram identificadas como mecanismos primários de biotransformação in vitro O principal metabolito identificado nas incubações com microssomas hepáticos humanos é o 13-desmetil-tacrolimus. No. in vitroEstudos relataram que um metabólito de 31 demetil tem a mesma atividade que o tacrolimus.
Eliminação
Num estudo de balanço de massa com tacrolimus marcado radioativo administrado por via oral em 6 voluntários saudáveis, a recuperação média do tacrolimus marcado radioativamente foi de 94,9 ± 30,7%. A eliminação das fezes representou 92,6 ± 30,7% e a eliminação do mictório representou 2,3 ± 1,1% do total do radiomarcador administrado. A meia-vida de eliminação baseada na fraude de radioatividade 31,9 & plusmn; 10,5 horas enquanto trapaceia 48,4 ± 12,3 horas com base nas concentrações de tacrolimus. A depuração média do radiomarcador foi de 0,226 ± 0,116 L / h / kg e a depuração média do tacrolimus foi de 0,172 ± 0,088 L / h / kg.
A meia-vida de eliminação do tacrolimus após administração oral de 2 mg de Prograf XL uma vez ao dia por 10 dias Fraude 31,0 e mais; 8,1 horas (média ± DP) em 25 indivíduos saudáveis.
Os rins e o pâncreas foram os principais órgãos afetados por estudos de toxicidade em ratos e babuínos. Em ratos, o tacrolimus causou efeitos tóxicos no sistema nervoso e nos olhos. Efeitos cardiotóxicos reversíveis foram observados em coelhos após administração intravenosa de tacrolimus. Quando o tacrolimus é administrado por via intravenosa como uma injeção rápida de infusão / bolus na dose de 0,1 a 1,0 mg / kg, foi observado prolongamento do intervalo QTc em algumas espécies animais. As concentrações sanguíneas máximas atingidas com essas doses foram superiores a 150 ng / mL, o que é mais de 6 vezes superior às concentrações máximas médias observadas no transplante clínico com Prograf XL
A toxicidade embrionária foi observada em ratos e coelhos e foi limitada a doses que causaram toxicidade significativa em animais maternos. Em ratos, a função reprodutiva feminina, incluindo o nascimento, foi prejudicada em doses tóxicas e a prole mostrou menor peso ao nascer, viabilidade e crescimento.
Foi observado um efeito negativo do tacrolimus na fertilidade masculina na forma de contagem e motilidade espermáticas reduzidas em ratos.
Toxicidade por dose repetida e tolerância local
A administração tópica repetida de pomada ou pomada de tacrolimus administrada a ratos, coelhos e micropigmentos foi associada a alterações leves da pele, como eritema, edema e pápulas.
O tratamento tópico a longo prazo de ratos com tacrolimus levou a toxicidade sistêmica, incluindo alterações nos rins, pâncreas, olhos e sistema nervoso. As alterações foram causadas pela alta exposição sistêmica de roedores, devido a uma alta absorção transdérmica de tacrolimus. Um aumento ligeiramente menor no peso corporal em mulheres foi a única mudança sistêmica observada no micropigênio em altas concentrações de pomada (3%).
Os coelhos demonstraram ser particularmente sensíveis à administração intravenosa de tacrolimus, com efeitos cardiotóxicos reversíveis sendo observados.
Mutagenicidade
in vitro ein vivo testes não mostraram potencial genotóxico do tacrolimus.
Carcinogenicidade
Estudos de carcinogenicidade sistêmica em camundongos (18 meses) e ratos (24 meses) não mostraram potencial carcinogênico do tacrolimus.
Não foram observados tumores na pele em um estudo de carcinogenicidade dérmica de 24 meses em camundongos com pomada a 0,1%. O mesmo estudo encontrou uma incidência aumentada de linfoma associada à alta exposição sistêmica.
Em um estudo de fotocarcinogenicidade, camundongos sem albino-abargo foram tratados cronicamente com pomada de tacrolimus e radiação UV. Os animais tratados com pomada de tacrolimus mostraram uma redução estatisticamente significativa no tempo para o desenvolvimento de tumores na pele (carcinoma espinocelular) e um aumento no número de tumores. Não está claro se os efeitos do tacrolimus são devidos à imunossupressão sistêmica ou a um efeito local. O risco para os seres humanos não pode ser completamente descartado porque o potencial da imunossupressão local é desconhecido quando a pomada de tacrolimus é usada por um longo tempo.
toxicidade reprodutiva
Toxicidade embrionária / fetal foi observada em ratos e coelhos, mas apenas em doses que causaram toxicidade significativa em animais maternos. Em ratos machos, a função espermática diminuída foi encontrada em altas doses subcutâneas de tacrolimus.
Os rins e o pâncreas foram os principais órgãos afetados por estudos de toxicidade em ratos e babuínos. Em ratos, o tacrolimus causou efeitos tóxicos no sistema nervoso e nos olhos. Efeitos cardiotóxicos reversíveis foram observados em coelhos após administração intravenosa de tacrolimus.
Quando o tacrolimus é administrado por via intravenosa como uma injeção rápida de infusão / bolus na dose de 0,1 a 1,0 mg / kg, foi observado prolongamento do intervalo QTc em algumas espécies animais. As concentrações sanguíneas máximas atingidas com essas doses foram superiores a 150 nanogramas / mL, o que é mais de 6 vezes maior que as concentrações máximas médias observadas no transplante clínico com Prograf XL
A toxicidade embrionária foi observada em ratos e coelhos e foi limitada a doses que causaram toxicidade significativa em animais maternos. Em ratos, a função reprodutiva feminina, incluindo o nascimento, foi prejudicada em doses tóxicas e a prole mostrou menor peso ao nascer, viabilidade e crescimento.
Foi observado um efeito negativo do tacrolimus na fertilidade masculina na forma de contagem e motilidade espermáticas reduzidas em ratos.
Os rins e o pâncreas foram os principais órgãos afetados por estudos de toxicidade em ratos e babuínos. Em ratos, o tacrolimus causou efeitos tóxicos no sistema nervoso e nos olhos. Efeitos cardiotóxicos reversíveis foram observados em coelhos após administração intravenosa de tacrolimus.
Quando o tacrolimus é administrado por via intravenosa como uma injeção rápida de infusão / bolus na dose de 0,1 a 1,0 mg / kg, foi observado prolongamento do intervalo QTc em algumas espécies animais. As concentrações sanguíneas máximas atingidas com essas doses foram superiores a 150 ng / mL, o que é mais de 6 vezes superior às concentrações máximas médias observadas no transplante clínico com Prograf XL
A toxicidade embrionária foi observada em ratos e coelhos e foi limitada a doses que causaram toxicidade significativa em animais maternos. Em ratos, a função reprodutiva feminina, incluindo o nascimento, foi prejudicada em doses tóxicas e a prole mostrou menor peso ao nascer, viabilidade e crescimento.
Foi observado um efeito negativo do tacrolimus na fertilidade masculina na forma de contagem e motilidade espermáticas reduzidas em ratos.
Os rins e o pâncreas foram os principais órgãos afetados por estudos de toxicidade em ratos e babuínos. Em ratos, o tacrolimus causou efeitos tóxicos no sistema nervoso e nos olhos. Efeitos cardiotóxicos reversíveis foram observados em coelhos após administração intravenosa de tacrolimus.
A toxicidade embrionária foi observada em ratos e coelhos e foi limitada a doses que causaram toxicidade significativa em animais maternos. Em ratos, a função reprodutiva feminina, incluindo o nascimento, foi prejudicada em doses tóxicas e a prole mostrou menor peso ao nascer, viabilidade e crescimento.
Foi observado um efeito negativo do tacrolimus na fertilidade masculina na forma de contagem e motilidade espermáticas reduzidas em ratos.
However, we will provide data for each active ingredient