コンポーネント：
治療オプション：
Militian Inessa Mesropovna 、薬局による医学的評価、 最終更新日：26.06.2023
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以下の深刻な副作用については、ラベルの他の場所で説明します。
- 心血管障害。
- 悪性新生物。
臨床試験の経験。
臨床試験は非常に異なる条件下で行われるため、ある薬物の臨床試験で観察された副作用率は、別の薬物の臨床試験の率と直接比較することはできず、実際に観察された率を反映しない場合があります。.
以下に説明するデータは、ロンファーゼを使用した5つの臨床試験からのプールされたデータを反映しています。. プラセボと比較して臨床効果のある無作為化二重盲検試験で、合計614人の女性が3か月間ロンファーゼに曝露されました(1日あたり0.025 mgの女性193人、1日あたり0.05 mgの女性201人、1日あたり0.1 mgの女性194人)とアクティブコンパレータ。. すべての女性は閉経後であり、血清放射性レベルが20 pg / mL未満で、週に少なくとも5回の中等度から重度のほてり、または研究開始時に重度の週に少なくとも15回のほてりがありました。. この表には、骨粗しょう症を予防するためのロンファーゼの無作為化二重盲検プラセボ対照試験で、ロンファーゼ0.025 mg /日6〜24か月(N = 24か月後の16)に曝露されたさらに25人の閉経後子宮摘出女性が含まれています。.
表1:ロンファーゼを受けた女性で5%以上の頻度で報告され、より一般的な治療関連の副作用。
| ボディシステム。 副作用。 | ロンファーゼ。 | プラセボ。c (N = 72)。 | ||||
| 0.025 mg /日。a (N = 219)。 | 0.05 mg /日。b (N = 201)。 | 0.1 mg /日。b (N = 194)。 | ||||
| 体全体。 | 21%。 | 39%。 | 37%。 | 29%。 | ||
| 12 | 5% | 18%。 | 13%。 | 10%。 | ||
| 痛み。 | 1%。 | 8%。 | 11%。 | 7%。 | ||
| 腰痛。 | 4%。 | 8%。 | 9%。 | 6%。 | ||
| 浮腫。 | 0.max.5%。 | 3% | 7% | 3% | ||
| 副鼻腔炎。 | 4% | 4% | 5% | 3% | ||
| 鼻炎。 | 2% | 4% | 6% | / td>。 | 1%。 | |
| 皮膚と付属物。 | 19%。 | 12%。 | 12%。 | 15%。 | ||
| ⁇ 。 | 0.5%。 | 6% | 3% | 6% | ||
| a)プラセボおよび活性コンパレータに対する臨床効果に関するロンファーゼ試験で5%以上の率の副作用。骨粗しょう症を予防するためにプラセボに対するロンファーゼを用いた研究。 b)プラセボおよび活性コンパレータに対する臨床効果に関するロンファーゼ試験での5%以上の率の副作用。 C)プラセボと比較した臨床効果のロンファーゼ研究でプラセボ群で発生する副作用。 |
市販後の経験。
承認後に経皮ロンフェーズシステムを使用すると、次の副作用が見つかりました。. これらの反応は不確実なサイズの集団から自発的に報告されるため、頻度を確実に推定したり、薬物曝露との因果関係を確立したりすることは常に可能ではありません。.
⁇ 尿生殖器系。
出血パターンの変化、骨盤の痛み。
乳房。
乳がん、胸の痛み、胸の緊張。
心血管。
血圧の変化、動 ⁇ 、ほてり。
消化器。
⁇ 吐、腹痛、 ⁇ 腸、吐き気。
皮膚。
脱毛症、多汗症、寝汗、じんま疹、発疹。
目。
視覚障害、コンタクトレンズ不耐性、。
中枢神経系。
うつ病、片頭痛、感覚異常、めまい、不安、イライラ、気分のむら、緊張、不眠症、頭痛。
その他。
疲労、更年期障害、体重増加、適用部位での反応、アナフィラキシー反応。
以下の深刻な副作用については、ラベルの他の場所で説明します。
- 心血管疾患。.
- 悪性新生物。.
臨床研究の経験。
臨床試験は非常に異なる条件下で行われるため、ある薬物の臨床試験で観察された副作用率は、別の薬物の臨床試験の率と直接比較することはできず、実際に観察された率を反映しない場合があります。.
ロンファーゼは、12週間の二重盲検プラセボ対照試験で1日あたり0.25、0.5、1.0グラムの用量で検査され、合計495人の閉経後の女性(白人の86.5%)が研究されました。. 5%を超える割合で治療グループの1つで発生した有害事象を表1にまとめます。.
表1:ロンファーゼを用いた12週間のプラセボ対照試験で、共通の副作用*を有する被験者のヌーバー(%)。
| システムオーガンクラス。 優先用語。 | ロンファーゼ。 | プラセボ。 N = 125 n(%)。 | ||
| 0.25 g /日。 N = 122 n(%)。 | 0.5 g /日。 N = 123 n(%)。 | 1.0 g /日。 N = 125 n(%)。 | ||
| 感染症と寄生虫症。 | ||||
| 鼻 ⁇ 頭炎。 | 7(5.7)。 | 5(4.1)。 | 6(4.8)。 | 5(4.0)。 |
| 上気道感染症。 | 7(5.7)。 | 3(2.4)。 | 2(1.6}。 | 2(1.6)。 |
| ⁇ 真菌症。 | 1(0.8)。 | 3(2.4)。 | 8(6.4)。 | 4(3.2)。 |
| 再生産システムとブロード病。 | ||||
| 胸の緊張。 | 3(2.5)。 | 7(5.7)。 | 11(8.8)。 | 2(1.6)。 |
| Metrorrhagia。 | 5(4.1)。 | 7(5.7)。 | 12(9.6)。 | 2(1.6)。 |
| *各治療グループの患者の5%以上の副作用。. | ||||
Ronfaseによる12週間のプラセボ対照試験では、アプリケーションのWebサイトの反応が被験者の1%未満で見られました。.
ポストマーケティングの経験。
承認後にRonfaseを使用すると、次の副作用が確認されています。. これらの反応は不確実なサイズの集団から自発的に報告されるため、頻度を確実に推定したり、薬物曝露との因果関係を確立したりすることは常に可能ではありません。.
⁇ 尿生殖器系。
無月経、月経困難症、卵巣 ⁇ 胞、 ⁇ 分 ⁇ 物。
乳房。
女性化乳房。
心血管。
動 ⁇ 、心室性開閉。
消化管。
⁇ 腸。
皮膚。
発疹かゆみ、じんま疹。
目。
網膜静脈閉塞。
中枢神経系。
振戦。
その他。
関節痛、塗布部位の発疹、無力症、胸部不快感、疲労感、異常な感覚、心拍数の増加、不眠症、 ⁇ 怠感、筋肉のけいれん、四肢の痛み、体重増加。
他の形態のホルモン療法を受けている患者では、追加の市販後副作用が報告されています。.
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ロンファーゼの経皮投与は、エストラジオールの平均血清濃度につながり、排卵サイクルの初期卵胞期に閉経前の女性が産生した濃度に匹敵します。. 経皮ロンファーゼシステムを使用した後のエストラジオールの薬物動態は、6つの研究で197人の健康な閉経後の女性で調べられました。. 経皮ロンファーゼシステムは5つの研究で腹部に適用され、6番目の研究では ⁇ 部と腹部への適用を比較しました。.
経皮ロンフェーズデリバリーシステムは、無傷の皮膚を介して輸送されるエストラジオールを継続的に放出するため、7日間の治療中に持続的な循環エストラジオールレベルが発生します。. 経皮投与後のエストラジオールの全身利用可能性は、経口投与後の約20倍です。. この違いは、エストラジオールを経皮投与した場合の最初の通過代謝の欠如によるものです。.
バイオアベイラビリティの研究では、ロンファーゼ6.5 cm²ロンファーゼ12.5cm²を参考にして検討しました。. 2つのサイズの血清の平均エストラジオールレベルを図1に示します。.
図1:平均血清17&ベータ; -6.5 cmとsup2を使用した後のエストラジオール濃度と時間プロファイル。経皮システムと12.5cm²のロンファーゼ経皮システムの適用。
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2週間のクロスオーバー研究では、経皮システムRonfase 6.5cm²と比較して、経皮システムRonfase 6.5cm²の線量比例が実証され、閉経後の女性2人の2人の経皮システム間で1週間のウォッシュアウト期間がありました。.
投与量の比例性は、閉経後の54人の女性を対象とした1週間の研究で、経皮ロンフェーズシステム(12.5cm²および25cm²)でも実証されました。. ロンファーゼ25 cmおよびsup2の使用中のエストラジオールの平均定常状態レベル(Cavg)。および12.5 cm²約80またはありました。.
閉経後の女性24人を対象とした3週間の多目的研究。, 経皮25cm²のロンファーゼシステムは、平均ピーク放射能濃度を生成しました。 (Cmax。) 約100 pg / mL。各摩耗間隔の終わりのトラフ値。 (Cmin。) 約35 pg / mLでした。ほぼ同一の血清曲線が毎週見られました。, これは、体内にエストラジオールが少量またはまったく蓄積しないことを示しています。. 血清エストロンのピークレベルとトラフレベルは60でした。.
適用部位の影響を比較するために実施された単回投与の無作為化クロスオーバー研究では、閉経後の女性38人が腹部と ⁇ 部に1週間、25cm²の経皮システムを1回ロンファーゼしました。. エストラジオール血清濃度プロファイルを図2に示します。. CmaxとCavgの値は、腹部よりも ⁇ 部の方が25%と17%高くなりました。.
図2:1週間の観察された平均(±SE)エストラジオール血清濃度。. 閉経後の38人の女性の腹部と ⁇ 部での経皮ロンファーゼシステム(25 cm²)の使用。
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表2は、経皮ロンファーゼシステムの評価中に決定されたエストラジオールの薬物動態パラメーターをまとめたものです。.
表2:薬物動態の要約(私のエストラジオール値)。
| ロンフェーズ配達数量。 | 面積(cm²)。 | 使用場所。 | 番号。. 被験者の。 | 投与量。 | Cmax(pg / mL)。 | cmin(pg / mL)。 | Cavg(pg / mL)。 | |
| 0.025。 | 6.5。 | 12 | 24 | シングル。 | 32 | 17 | 22 | |
| 0.05。 | 12.5。 | 29 | 102。 | シングル。 | 71 | 29 | 41 | |
| 0.1。 | 25 | 50 | 139。 | シングル。 | 147。 | 60 | 87 | |
| 0.1。 | 25 | ジェット。 | 38 | シングル。 | 174。 | 71 | 106。 |
腹部詐欺に適用した後の各薬物動態パラメータの相対標準偏差は平均50%であり、経皮薬の送達に関連するかなりの被験者間変動を示しています。. ⁇ 部への適用後の各薬物動態パラメータの相対標準偏差は、腹部への適用後のそれよりも低かった(例:. Cmaxの39%対62%、Cavgの35%対48%)。.
分布。
外因性エストロゲンの分布は、内因性エストロゲンの分布と似ています。. エストロゲンは体内に蔓延しており、一般に性ホルモンの標的臓器に高濃度で見られます。. エストロゲンは血中を循環し、主にSHBGとアルブミンに結合しています。.
代謝。
外因性エストロゲンは内因性エストロゲンと同じ方法で代謝されます。. 循環エストロゲンは、代謝相互変換の動的なバランスに存在します。. これらの変換は主に肝臓で行われます。. エストラジオールは可逆的にエストロンに変換され、どちらも尿中の主要な代謝物であるエストリオールに変換できます。. エストロゲンはまた、肝臓での硫酸塩とグルクロニドの抱合、腸での抱合体の胆 ⁇ 分 ⁇ 、および腸での加水分解、その後の再吸収による腸肝再循環の対象となります。. 閉経後の女性では、硫酸塩抱合体としての循環エストロゲンのかなりの割合があり、特にエストロンスルフェートは、より活性なエストロゲンの形成のための循環貯水池として機能します。.
除去。
エストラジオール、エストロン、エストリオールは、グルクロニドと硫酸塩の共役とともに尿中に排 ⁇ されます。.
責任。
サイズ6.5cm²および12.5cm²のロンファーゼに対応するプラセボ経皮系の接着力の可能性に関するオープンな研究は、45〜75歳の112人の健康な女性に対して実施されました。. 各女性は、毎週、上腹部の両方の経皮システムを3週間連続して使用しています。. ⁇ 部の下腹部と上腹部は、ロンファーゼの使用が承認されている場所であることに注意してください。.
接着評価は、経皮システムの毎週2、4、5、6、7日目に視覚的に行われました。. すべてのサイズの333の経皮システムに対して、合計1,654の付着観測が行われました。.
これらの観察のうち、約90%は6.5 cmとsup2の両方に本質的に浮力を示しませんでした。 12.5 cmとsup2;経皮システム。. 使用された経皮システムの総数の約5%は、各サイズで完全に分離しています。. サイズ18.75 cm²の接着の可能性;および25 cm²経皮システム(1日あたり0.075 mg、1日あたり0.1 mg)は検査されませんでした。.
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エストラジオールは、無傷の皮膚を通って受動的な吸収プロセスを通じて全身循環に拡散します。角質層を介した拡散は速度制限因子です。.
14日間のフェーズ1複数回投与試験で、ロンファーゼは、右または左太ももの皮膚に1日1回投与した後、AUC0-24およびCmaxの定常状態で直線およびほぼ用量比例のエストラジオールの薬物動態を示しました(表2)。.
表2:ロンファーゼ0.1%を毎日複数回投与した後の14日目のエストラジオール(ベースラインでは修正されていない)の平均(%CV)薬物動態パラメーター。
| パラメータ。 | ロンフェーズ0.25 g。 | ロンフェーズ0.5 g。 | ロンフェーズ1.0 g。 |
| AUC0-24(pg•h / mL)。 | 236(94)。 | 504(149)。 | 732(81)。 |
| Cmax(pg / mL)。 | 14.7(84)。 | 28.4(139)。 | 51.5(86)。 |
| Cavg(pg / mL)。 | 9.8(92)。 | 21(148)。 | 30.5(81)。 |
| tmax(h)。 | 16(0.72)。 | 10(0.72)。 | 8(0.48)。 |
| E2:E1比。 | 0.42。 | 0.65。 | 0.65。 |
| *中央値(Mia Max)。. |
エストラジオールの定常血清濃度は、大 ⁇ の皮膚にロンファーゼを毎日使用した後、12日目に到達します。. 14日目の1日1回投与後の平均(SD)血清放射性レベルを図1に示します。.
図1:14日目の血清中の平均(SD)エストラジオール濃度(初期値に対して補正されなかった値)ロンファーゼ0.1%を毎日数回投与した後。
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ロンファーゼの全身曝露に対する日焼け止めやその他の局所ローションの影響は評価されていません。. 局所エストロゲンゲル承認製品を用いて実施された研究では、日焼け止めが局所的に適用されたエストロゲンゲルの全身曝露を変化させる可能性があることが示されています。.
分布。
外因性エストロゲンの分布は、内因性エストロゲンの分布と似ています。. エストロゲンは体内に蔓延しており、一般に性ホルモンの標的臓器に高濃度で見られます。. エストロゲンは血中を循環し、主にSHBGとアルブミンに結合しています。.
代謝。
外因性エストロゲンは内因性エストロゲンと同じ方法で代謝されます。. 循環エストロゲンは、代謝相互変換の動的なバランスに存在します。. これらの変換は主に肝臓で行われます。. エストラジオールは可逆的にエストロンに変換され、どちらも尿中の主要な代謝物であるエストリオールに変換できます。. エストロゲンはまた、肝臓での硫酸塩とグルクロニドの抱合、腸での抱合体の胆 ⁇ 分 ⁇ 、および腸での加水分解、その後の再吸収による腸肝再循環の対象となります。. 閉経後の女性では、硫酸塩抱合体としての循環エストロゲンのかなりの割合があり、特にエストロンスルフェートは、より活性なエストロゲンの形成のための循環貯水池として機能します。.
Ronfaseのエストラジオールは、最初の通過代謝を回避し、0.42から0.65の範囲の定常状態でエストラジオール-エストロン比を提供します。.
除去。
エストラジオール、エストロン、エストリオールは、グルクロニドと硫酸塩の共役とともに尿中に排 ⁇ されます。. エストラジオール詐欺の見かけの終末半減期は、ロンファーゼ投与後約10時間です。.
特定の集団で使用します。
腎機能障害または肝機能障害のある患者を含む特定の集団では、薬物動態研究は行われていません。.
エストラジオール感染の可能性。
エストラジオール移植の効果は、1.0 gのロンファーゼ(単回投与)を太ももに局所的に塗布した健康な閉経後の女性で調べられました。. 使用後1時間および8時間で、大 ⁇ 骨と直接15分間パートナーと接触しました。. 男性の被験者では、ベースラインと比較してエストラジオールレベルの一定の増加が観察されましたが、この研究では移動性の程度は決定的ではありませんでした。.
洗浄の効果。
皮膚表面鏡の塗布部位での洗浄効果とエストラジオールの血清濃度は、大 ⁇ 部の200cm²の面積に1.0 gのロンファーゼを使用した後、閉経後の16人の健康な女性で決定されました。. 使用後1時間で石 ⁇ と水で塗布部位を洗浄すると、検出可能な量のエストラジオールが皮膚の表面から取り除かれ、エストラジオールへの平均合計24時間の曝露が30〜38%減少しました。.
エストラジオールの毒性プロファイルは十分に確立されています。. 特定の動物種における天然および合成エストロゲンの長期連続投与は、胸部、子宮、子宮 ⁇ 部、 ⁇ 、 ⁇ 丸および肝臓の発がん性の頻度、ならびにリンパ系および下垂体腫瘍の頻度を増加させます。.
