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Kovalenko Svetlana Olegovna 、薬局による医学的評価、 最終更新日:19.03.2022
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単剤療法と併用療法。
リオベルLDは、アログリプチンとピオグリタゾンの両方による治療が適切な場合、2型糖尿病の成人の血糖コントロールを改善するための食事と運動の補助として示されています。.
使用の重要な制限。
Liovel LDは、1型糖尿病または糖尿病性ケトアシドーシスの治療には適応されません。これは、これらの設定では効果がないためです。.
すべての患者への推奨事項。
Liovel LDは1日1回服用する必要があり、食事の有無にかかわらず服用できます。. 飲み込む前に錠剤を分割しないでください。.
Liovel LD(アログリプチンとピオグリタゾン)の推奨開始用量:。
- 食事と運動の管理が不十分な患者の場合、25 mg / 15 mgまたは25 mg / 30 mgです。
- メトホルミン単剤療法で不十分に制御されている患者の場合、25 mg / 15 mgまたは25 mg / 30 mgです。
- 追加の血糖コントロールを必要とするアログリプチンの患者の場合、25 mg / 15 mgまたは25 mg / 30 mgです。
- 追加の血糖コントロールを必要とするピオグリタゾンの患者の場合、現在の治療に基づいて、25 mg / 15 mg、25 mg / 30 mg、または25 mg / 45 mgが適切です。
- ピオグリタゾンと同時投与されたアログリプチンから切り替える患者の場合、現在の治療法に基づいて、リオベルLDをアログリプチンとピオグリタゾンの用量で開始することができます。
- うっ血性心不全(NYHAクラスIまたはII)の患者の場合、25 mg / 15 mgです。.
リオベルLDの用量は、ヘモグロビンA1c(A1C)で測定される血糖反応に基づいて、1日1回最大25 mg / 45 mgまで滴定できます。.
リオベルLDの開始後または用量を増やした後、ピオグリタゾンで見られたように、体液貯留に関連する副作用について患者を注意深く監視します(例:.、体重増加、浮腫、うっ血性心不全の兆候と症状)。.
腎障害のある患者。
軽度の腎機能障害(クレアチニンクリアランス[CrCl]≥60 mL / min)の患者には、Liovel LDの用量調整は必要ありません。.
Liovel LDの用量は、中等度の腎機能障害(CrCl≥30〜<60 mL / min)の患者の場合、1日1回12.5 mg / 15 mg、12.5 mg / 30 mgまたは12.5 mg / 45 mgです。.
リオベルLDは、重度の腎機能障害またはESRDの患者には推奨されません。これらの患者では、個々の要件に基づいて、ピオグリタゾンとアログリプチン6.25 mgを1日1回投与することを検討できます。.
腎機能に基づく用量調整が必要であるため、リオベルLD療法を開始する前に、その後定期的に腎機能の評価をお勧めします。.
強力なCYP2C8阻害剤との同時投与。
ピオグリタゾンと強力なCYP2C8阻害剤であるゲムフィブロジルの同時投与により、ピオグリタゾンへの曝露が約3倍に増加します。. したがって、ゲムフィブロジルまたは他の強力なCYP2C8阻害剤と組み合わせて使用 した場合、Liovel LDの最大推奨用量は1日25 mg / 15 mgです。.
アナフィラキシー、血管性浮腫、重度の皮膚副作用などのLiovel LDの成分であるアログリプチンまたはピオグリタゾンに対する深刻な過敏反応の病歴。.
NYHAクラスIIIまたはIVの心不全の患者では開始しないでください。.
警告。
の一部として含まれています。 注意。 セクション。.
注意。
うっ血性心不全。
心不全の既往歴や腎機能障害の病歴がある患者など、心不全のリスクがある患者に治療を開始する前に、Liovel LDのリスクと利点を考慮し、うっ血性心不全の兆候と症状がないかこれらの患者を観察します。. うっ血性心不全の特徴的な症状について患者に通知し、そのような症状を直ちに報告するように指示する必要があります。. うっ血性心不全が発生した場合は、現在のケア基準に従って管理し、Liovel LDの中止を検討する必要があります。
アログリプチン。
2型糖尿病と最近の急性冠症候群の患者を登録したEXAMINE試験では、アログリプチンで治療された患者の106人(3.9%)とプラセボで治療された患者の89人(3.3%)がうっ血性心不全のために入院しました。.
ピオグリタゾン。
他のチアゾリジンジオネスと同様に、ピオグリタゾンは、単独または他の抗糖尿病薬と組み合わせて使用 すると、用量に関連した体液貯留を引き起こす可能性があり、ピオグリタゾンをインスリンと組み合わせて使用 する場合に最も一般的です。. 体液貯留はうっ血性心不全を引き起こすか、悪化させる可能性があります。.
⁇ 炎。
急性 ⁇ 炎は市販後の設定と無作為化臨床試験で報告されています。. 2型糖尿病患者の血糖コントロール試験では、急性 ⁇ 炎が、アログリプチン25 mgで治療された6人の患者(0.2%)と、アクティブコンパレーターまたはプラセボで治療された2人の患者(<0.1%)で報告されました。. EXAMINE試験(2型糖尿病と高心血管(CV)リスクの患者の心血管転帰試験)では、急性 ⁇ 炎がアログリプチンで治療された10人(0.4%)の患者とプラセボで治療された7人(0.3%)の患者で報告されました。.
Liovel LDを使用しているときに、 ⁇ 炎の病歴のある患者が ⁇ 炎のリスクが高いかどうかは不明です。
リオベルLDの開始後、 ⁇ 炎の兆候と症状について患者を観察する必要があります。. ⁇ 炎が疑われる場合は、Liovel LDを直ちに中止し、適切な管理を開始する必要があります。.
過敏反応。
アログリプチンで治療された患者における深刻な過敏反応の市販後報告があります。. これらの反応には、アナフィラキシー、血管性浮腫、スティーブンス・ジョンソン症候群などの重度の皮膚副作用が含まれます。. 深刻な過敏反応が疑われる場合は、Liovel LDを中止し、イベントの他の潜在的な原因を評価し、糖尿病の代替治療を開始します。. 別のジペプチジルペプチダーゼ-4(DPP-4)阻害剤による血管性浮腫の病歴のある患者には、そのような患者がLiovel LDで血管性浮腫の素因となるかどうかは不明であるため、注意してください。
肝効果。
一部のレポートには、考えられる原因を確立するために必要な情報が不十分ですが、ピオグリタゾンまたはアログリプチンを服用している患者では、致命的および非致命的な肝不全の市販後報告があります。.
2型糖尿病患者を対象としたアログリプチンの血糖コントロール試験では、アログリプチン25 mgで治療された患者の1.3%と患者の1.7%で、正常(ULN)の上限の3倍を超える血清アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)の上昇が報告されましたアクティブコンパレータまたはプラセボで治療。. EXAMINEトライアルで。 (2型糖尿病と高心血管患者の心血管転帰試験。 (CV。) リスク。) 血清アラニンアミノトランスフェラーゼの参照範囲の上限を3倍に増加させたのは、アログリプチンで治療された患者の2.4%とプラセボで治療された患者の1.8%でした。.
2型糖尿病の患者は、脂肪肝疾患または一時的なうっ血性心不全の心臓病を患っている可能性があり、どちらも肝臓検査異常を引き起こす可能性があり、他の形態の肝疾患も有し、その多くは治療または管理できます。. したがって、肝臓検査パネル(ALT、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ[AST]、アルカリホスファターゼ、総ビリルビン)を入手し、患者を評価してから、Liovel LD療法を開始することをお勧めします。. 異常な肝検査を受けた患者では、Liovel LDは注意して開始する必要があります。.
疲労、食欲不振、右上腹部の不快感、暗い尿や黄 ⁇ など、肝障害を示す可能性のある症状を報告する患者を対象に、肝臓検査を迅速に測定します。. この臨床状況において、患者が異常な肝検査(ALTが参照範囲の上限を3倍以上)していることが判明した場合は、Liovel LD治療を中断し、考えられる原因を特定するために調査を行う必要があります。. 肝臓検査異常の別の説明なしに、これらの患者でLiovel LDを再開しないでください。.
浮腫。
ピオグリタゾン。
対照臨床試験では、ピオグリタゾンで治療された患者ではプラセボ治療を受けた患者よりも浮腫がより頻繁に報告され、用量に関連しています。. 市販後の経験では、浮腫の新たな発症または悪化の報告を受けています。.
Liovel LDは、浮腫の患者には注意して使用する必要があります。. ピオグリタゾンを含むチアゾリジンジオネは体液貯留を引き起こし、うっ血性心不全を悪化または引き起こす可能性があるため、うっ血性心不全のリスクがある患者では、Liovel LDを注意して使用する必要があります。. Liovel LDで治療された患者は、うっ血性心不全の兆候と症状がないか監視する必要があります。.
骨折。
ピオグリタゾン。
PROactive(Macrovascular EventsのPioglitazone臨床試験の前向き)では、2型糖尿病とマクロ血管疾患の病歴のある5238人の患者が無作為にピオグリタゾン(N = 2605)に割り付けられ、毎日最大45 mgの力滴定またはプラセボ(N = 2633 )標準的なケアに加えて。. 34.5か月の平均追跡調査中、女性の骨折の発生率は、ピオグリタゾンの5.1%(44/870)対プラセボの2.5%(23/905)でした。. この違いは、治療の最初の年の後に認められ、研究の過程で持続しました。. 女性患者で観察された骨折の大部分は、下肢と遠位上肢を含む非脊椎骨折でした。. 骨折の発生率の増加は、ピオグリタゾン(1.7%)とプラセボ(2.1%)で治療された男性では観察されませんでした。. 骨折のリスクは、ピオグリタゾンで治療された患者、特に女性患者のケアで考慮されるべきであり、現在のケアの基準に従って骨の健康を評価および維持することに注意が払われるべきです。.
⁇ 腫瘍。
ピオグリタゾン。
腫瘍は、2年間の発がん性試験で雄ラットの ⁇ に観察された。. さらに、3年間のPROactive臨床試験中に、ピオグリタゾンに無作為化された2605人中14人(0.54%)とプラセボに無作為化された2633人中5人(0.19%)の患者が ⁇ 癌と診断されました。. ⁇ 癌の診断時に研究薬への曝露が1年未満であった患者を除外した後、ピオグリタゾンでは6例(0.23%)、プラセボでは2例(0.08%)でした。. 試験の完了後、患者の大規模なサブセットが最大10年間観察され、ピオグリタゾンへの追加の曝露はほとんどありませんでした。. PROactiveと観察の両方のフォローアップの13年間、 ⁇ 癌の発生は、ピオグリタゾンまたはプラセボに無作為化された患者間で差はありませんでした(HR = 1.00; [95%CI:0.59– 1.72])。.
ピオグリタゾンに暴露された患者の ⁇ がんのリスクに関する所見は、観察研究によって異なります。ピオグリタゾンに関連する ⁇ がんのリスクが増加しない人もいれば、増加した人もいました。.
米国で実施された10年間の大規模な観察コホート研究では、ピオグリタゾンに曝露したことがない患者と比較して、ピオグリタゾンに曝露した糖尿病患者の ⁇ がんのリスクに統計的に有意な増加は見られませんでした(HR = 1.06 [95%CI 0.89–1.26 ])。.
イギリスのデータを用いて実施された遡及的コホート研究では、ピオグリタゾンへの暴露と ⁇ 癌との間に統計的に有意な関連が見つかりました(HR:1.63; [95%CI:1.22–2.19])。.
累積線量またはピオグリタゾンへの曝露の累積期間と ⁇ 癌との関連は、米国での10年間の観察研究を含む一部の研究では検出されませんでしたが、他の研究では検出されました。. これらおよび他の研究に固有の一貫性のない発見と制限は、観察データの決定的な解釈を排除します。.
ピオグリタゾンは、 ⁇ 腫瘍のリスクの増加と関連している可能性があります。. ピオグリタゾンが ⁇ 腫瘍の腫瘍促進因子であるかどうかを判断するにはデータが不十分です。.
したがって、Liovel LDは活動性 ⁇ 癌の患者には使用しないでください。また、 ⁇ 癌の既往歴のある患者では、血糖コントロールの利点とLiovel LDによる癌再発の未知のリスクを考慮する必要があります。.
低血糖を引き起こすことが知られている薬と一緒に使用してください。
スルホニル尿素などのインスリンおよびインスリン分 ⁇ 器は、低血糖を引き起こすことが知られています。. したがって、Liovel LDと組み合わせて使用 した場合、低血糖のリスクを最小限に抑えるために、低用量のインスリンまたはインスリン分 ⁇ 物が必要になる場合があります。
黄斑浮腫。
ピオグリタゾン。
黄斑浮腫は、ピオグリタゾンまたは別のチアゾリジンジオンを服用していた糖尿病患者の市販後の経験で報告されています。. 一部の患者は視力障害または視力の低下を示しましたが、他の患者は定期的な眼科検査で診断されました。.
ほとんどの患者は、黄斑浮腫が診断されたときに末 ⁇ 性浮腫を持っていました。. 一部の患者は、チアゾリジンジオンの中止後に黄斑浮腫が改善しました。.
糖尿病患者は、現在の治療基準に従って眼科医による定期的な眼科検査を受ける必要があります。. 視覚症状を報告する糖尿病患者は、患者の基礎疾患やその他の身体的所見に関係なく、直ちに眼科医に紹介されるべきです。.
重度の障害性関節痛。
DPP-4阻害剤を服用している患者では、重度の関節痛の市販後報告があります。. 薬物療法の開始後の症状の発症までの時間は、1日から数年までさまざまでした。. 患者は、薬の中止時に症状の緩和を経験しました。. 同じ薬物または別のDPP-4阻害剤を再起動すると、患者のサブセットが症状の再発を経験しました。. DPP-4阻害剤を激しい関節痛の考えられる原因と見なし、必要に応じて薬物を中止します。.
残忍なペンフィゴイド。
DPP-4阻害剤の使用により、入院を必要とするブルースペンフィゴイドの市販後の症例が報告されています。. 報告された症例では、患者は通常、局所的または全身的な免疫抑制治療とDPP-4阻害剤の中止により回復しました。. Liovel LDを受けている間に水 ⁇ またはびらんの発生を報告するように患者に伝えます。ブルースペンフィゴイドが疑われる場合は、Liovel LDを中止し、皮膚科医への紹介を検討して診断と適切な治療を行う必要があります。.
脳血管の結果。
Liovel LDによるマクロ血管リスク低減の決定的な証拠を確立する臨床試験はありません。
患者カウンセリング情報。
FDA承認の患者ラベルを読むように患者に助言します(。投薬ガイド。).
Liovel LDの潜在的なリスクと利点を患者に知らせます。
心不全の兆候と症状を患者に知らせてください。. 体重や浮腫が異常に急速に増加したり、息切れや心不全の他の症状を発症したりした患者は、Liovel LDにいる間に直ちにこれらの症状を医師に報告する必要があります。. Liovel LDを開始する前に、心不全の病歴または中等度から重度の腎障害を含む心不全の他の危険因子について患者に尋ねる必要があります。.
アログリプチンの使用中に急性 ⁇ 炎が報告されていることを患者に通知する必要があります。. ⁇ 吐を伴う場合と伴わない場合がある、時には背中に放射する持続的で激しい腹痛が、急性 ⁇ 炎の特徴的な症状であることを患者に通知する必要があります。. 患者は、Liovel LDを直ちに中止し、持続的な激しい腹痛が発生した場合は医師に連絡するように指示されるべきです。.
アログリプチンとピオグリタゾンの使用中にアレルギー反応が報告されていることを患者に通知する必要があります。. アレルギー反応の症状(皮膚の発疹、じんましん、顔、唇、舌、喉の腫れなど、呼吸や ⁇ 下の困難を引き起こす可能性がある)が発生した場合は、Liovel LDを中止し、直ちに医師の診察を受けるように患者に指示する必要があります。.
アログリプチンとピオグリタゾンの使用中に、時には致命的な肝障害の市販後報告が報告されたことを患者に通知する必要があります。. 肝障害の兆候または症状が発生した場合(例:.、原因不明の吐き気、 ⁇ 吐、腹痛、疲労、食欲不振または暗い尿)、患者はLiovel LDを中止し、直ちに医師の診察を受けるように指示されるべきです。.
⁇ がんが原因である可能性があるため、治療中に発症または増加する、筋膜血尿や排尿困難などの他の症状の兆候を迅速に報告するよう患者に指示します。.
特にインスリン分 ⁇ 器またはインスリンがLiovel LDと組み合わせて使用 される場合、低血糖が発生する可能性があることを患者に通知します。低血糖のリスク、症状、適切な管理について説明します。.
他のチアゾリジンジオネスと同様に、ピオグリタゾンによる治療は、排卵への影響のために閉経前の無排卵女性の一部に意図しない妊娠をもたらす可能性があることを女性患者に知らせます。.
このクラスの薬剤では、重度の身体障害性関節痛が発生する可能性があることを患者に通知します。. 症状の発症までの時間は、1日から数年です。. 激しい関節痛が発生した場合は、患者に医師の診察を受けてください。.
強気性ペンフィゴイドがこのクラスの薬で発生する可能性があることを患者に通知します。. 水 ⁇ やびらんが発生した場合は、患者に医師の診察を受けてください。.
患者に毎日処方されているとおりにのみLiovel LDを服用するように指示します。. Liovel LDは食事の有無にかかわらず服用できます。. 投与量を逃した場合は、患者に次の投与量を2倍にしないようにアドバイスしてください。. 錠剤を分割してはならないことを患者に通知する必要があります。.
Liovel LD療法を開始する前に薬ガイドを読み、処方箋が補充されるたびに読み直すように患者に指示します。. 異常な症状が発生したり、症状が持続または悪化した場合は、医療提供者に通知するよう患者に指示します。.
非臨床毒性学。
発がん、変異誘発、生殖能力の障害。
アログリプチンとピオグリタゾン。
Liovel LDでは、発がん性、変異原性、または生殖能力障害の研究は行われていません。以下のデータは、アログリプチンまたはピオグリタゾンを個別に用いて行われた研究の結果に基づいています。.
アログリプチン。
ネズミは75、400および800 mg / kgアログリプチンの経口投与を2年間投与されました。. 血漿濃度曲線(AUC)曝露下の面積に基づいて、75 mg / kgまで、または推奨される最大臨床用量25 mgの約32倍の薬物関連腫瘍は観察されませんでした。. 高用量(25 mgの最大推奨臨床用量の約308倍)では、甲状腺C細胞腺腫と癌腫の組み合わせが雄ラットで増加したが、雌ラットでは増加しなかった。. 50、150または300 mg / kgのアログリプチンを2年間投与した後、またはAUC曝露に基づいて推奨される最大臨床用量25 mgの約51倍まで投与した後、マウスでは薬物関連腫瘍は観察されませんでした。.
アログリプチンは、S。チフィムリウムと大腸菌によるAmesテスト、またはマウスリンパ腫細胞における細胞遺伝学的アッセイにおいて、代謝活性化の有無にかかわらず、変異原性または染色体異常誘発性ではありませんでした。. アログリプチンは、in vivoマウス小核研究で陰性でした。.
ラットの生殖能力研究では、アログリプチンは、血漿薬物曝露(AUC)に基づく臨床用量の500 mg / kg、または約172倍までの用量で、初期の胚発生、交尾または生殖能力に悪影響を与えませんでした。.
ピオグリタゾン。
2年間の発がん性試験が、63 mg / kgまでの経口投与で雄と雌のラットで行われた(mg /m²に基づく45 mgのMRHDの約14倍)。. 薬物誘発腫瘍は、 ⁇ 以外のどの臓器でも観察されなかった。. 良性および/または悪性の移行細胞腫瘍が4 mg / kg以上の雄ラットで観察された(mg /m²に基づくMRHDとほぼ等しい)。. 2年間の発がん性試験が、100 mg / kgまでの経口投与量(mg /m²に基づくMRHDの約11倍)で雄および雌マウスで実施されました。. 薬物誘発腫瘍はどの臓器でも観察されなかった。.
ピオグリタゾンは、Ames細菌アッセイ、哺乳動物細胞前方遺伝子変異アッセイ(CHO / HPRTおよびAS52 / XPRT)、CHL細胞を使用したin vitro細胞遺伝学アッセイ、予定外のDNA合成アッセイなど、一連の遺伝毒性学研究で変異原性を示さなかったin vivo小核アッセイ。.
交配および妊娠の前および全体を通して、毎日40 mg / kgピオグリタゾンまでの経口投与で、雄および雌ラットで生殖能力への悪影響は観察されませんでした(mg /m²に基づくMRHDの約9倍)。.
特定の集団で使用します。
妊娠。
リスクの概要。
妊娠中の女性のLiovel LDとの限られたデータは、主要な先天性欠損症または流産の薬物関連のリスクを知らせるのに十分ではありません。. 妊娠中の糖尿病の制御不良に関連する母親と胎児へのリスクがあります。.
動物生殖研究では、体表面積に基づいて、45 mgの臨床用量のそれぞれ5倍と35倍までの曝露で、器官形成中に妊娠中のラットとウサギにピオグリタゾンを投与した場合、有害な発生への影響は観察されませんでした。. 血漿薬物曝露(AUC)に基づいて、25 mg臨床用量のそれぞれ180および149倍の曝露で、器官形成中に妊娠中のラットおよびウサギにアログリプチンを投与した場合、有害な発生への影響は観察されませんでした。.
主要な先天性欠損症の推定バックグラウンドリスクは、HbA1c> 7の妊娠前糖尿病の女性では6〜10%であり、HbA1c> 10の女性では20〜25%と高いと報告されています。. 示された母集団の流産の推定バックグラウンドリスクは不明です。. 米国の一般人口では、臨床的に認められた妊娠における主要な先天性欠損症と流産の推定バックグラウンドリスクは、それぞれ2〜4%と15〜20%です。.
臨床的考察。
疾患に関連する母性および/または胚/胎児のリスク。
妊娠中の糖尿病の制御が不十分なと、糖尿病性ケトアシドーシス、子 ⁇ 前症、自然流産、早産、出産および出産の合併症の母体リスクが高まります。. 糖尿病の制御が不十分なと、主要な先天性欠損症、まだ出産、および巨視関連の ⁇ 患率の胎児リスクが高まります。.
データ。
動物データ。
アログリプチンとピオグリタゾン。
100 mg / kgのアログリプチンと40 mg / kgのピオグリタゾンの同時投与。 (25 mgおよび45 mgの臨床用量の39および10倍。, それぞれ。, 体表面積に基づく。) 器官形成中の妊娠中のラットに対して、発育遅延と胎児体重の減少によるピオグリタゾン関連胎児への影響はわずかに増加しましたが、胚胎児死亡率または催奇形性は生じませんでした。.
アログリプチン。
器官形成の期間中に妊娠中のウサギとラットに投与されたアログリプチンは、それぞれ25 mgの臨床用量である最大200 mg / kgと500 mg / kg、または149倍と180倍の用量で、有害な発達への影響を引き起こさなかった血漿薬物曝露(AUC)。. 妊娠中のラットへの経口投与後に、アログリプチンの胎児への胎盤移行が観察された。.
妊娠中および授乳中に250 mg / kgまでの用量でアログリプチンを妊娠中のラットに投与した場合、子孫に有害な発生結果は観察されませんでした(AUCに基づく25 mg臨床用量の約95倍)。.
ピオグリタゾン。
器官形成中に妊娠中のラットに投与されたピオグリタゾンは、20 mg / kg(45 mg臨床用量の約5倍)の用量で有害な発達への影響を引き起こしませんでしたが、分 ⁇ を遅らせ、40および80 mg / kgで胚胎児の生存率を低下させました。体表面積による45 mg臨床用量の9倍以上。. 器官形成中にピオグリタゾンを投与された妊娠中のウサギでは、80 mg / kg(45 mg臨床用量の約35倍)で有害な発生影響は観察されませんでしたが、160 mg / kgで胚胎児の生存率が低下し、45 mg臨床用量の約69倍になりました、体表面積別。. 妊娠後期および授乳中に妊娠中のラットがピオグリタゾンを受けた場合、体重の減少に起因する出産後の発達の遅延は、体表面積ごとに、母体用量10 mg / kg以上または45 mg臨床用量の2倍以上で子孫に発生しました。.
授乳。
リスクの概要。
母乳中のピオグリタゾンまたはアログリプチンの存在、母乳で育てられた乳児への影響、または乳生産への影響に関する情報はありません。. ピオグリタゾンとアログリプチンはラットミルクに含まれています。ただし、授乳生理学の種固有の違いにより、動物のデータは母乳中の薬物レベルを確実に予測できない場合があります。. 母乳育児の発達的および健康上の利点は、Liovel LDに対する母親の臨床的ニーズ、およびLiovel LDまたは基礎となる母体状態からの母乳育児の乳児に対する潜在的な悪影響とともに考慮する必要があります。.
生殖能力の女性と男性。
他のチアゾリジンジオンと同様に、ピオグリタゾンによる治療は一部の無排卵女性に排卵をもたらす可能性があるため、閉経前の女性との意図しない妊娠の可能性について話し合います。.
小児用。
小児患者におけるLiovel LDの安全性と有効性は確立されていません。.
Liovel LDは、体液貯留やうっ血性心不全、骨折、 ⁇ 腫瘍など、成人で観察された悪影響に基づいて小児患者に使用することは推奨されません。.
老人用。
アログリプチンとピオグリタゾン。
アログリプチンとピオグリタゾンで治療された臨床安全性および有効性試験の患者の総数(N = 1533)のうち、248人(16.2%)の患者は65歳以上、15人(1%)の患者は75歳以上でした。. これらの患者と若い患者の間で安全性または有効性の全体的な違いは観察されませんでした。. これと他の報告された臨床経験は高齢者と若い患者の間の反応の違いを特定していませんが、一部の高齢者のより高い感受性を除外することはできません。.
アログリプチン。
アログリプチンで治療された臨床安全性および有効性試験における患者の総数(N = 9052)のうち、2257人(24.9%)の患者は65歳以上、386人(4.3%)の患者は75歳以上でした。. 65歳以上の患者と若い患者の間で安全性または有効性の全体的な違いは観察されませんでした。.
ピオグリタゾン。
3つのプールされた16〜26週間のピオグリタゾンで治療された合計92人の患者(15.2%)、二重盲検プラセボ対照単剤療法試験は65歳以上で、2人の患者(0.3%)は75歳以上でした。. スルホニル尿素試験への2つのプールされた16〜24週間のアドオンでは、ピオグリタゾンで治療された201人の患者(18.7%)が65歳以上、19人(1.8%)が75歳以上でした。. メトホルミン試験への2つのプールされた16〜24週間のアドオンでは、ピオグリタゾンで治療された155人の患者(15.5%)が65歳以上、19人(1.9%)が75歳以上でした。. インスリン試験への2つのプールされた16〜24週間のアドオンでは、ピオグリタゾンで治療された272人の患者(25.4%)が65歳以上、22人(2.1%)が75歳以上でした。.
PROactiveでは、ピオグリタゾンで治療された1068人の患者(41%)が65歳以上、42人(1.6%)が75歳以上でした。.
ピオグリタゾンを用いた薬物動態研究では、高齢者と若年患者の間の薬物動態パラメーターに有意差は観察されませんでした。. これらの臨床経験では、高齢者(65歳以上)と若い患者の間の有効性と安全性の違いは確認されていませんが、75歳以上の患者のサンプルサイズは小さいため、結論が限定されています。.
腎障害。
アログリプチン。
中等度の腎機能障害(eGFR≥30および<60 mL / min / 1.73m²)の合計602人の患者と重度の腎機能障害/末期腎疾患(eGFR <30 mL / min / 1.73m²または<15 mL)の4人の患者/ min / 1.73m²の糖尿病)ベースラインでの臨床試験. HbA1cの減少は、この患者のサブグループで一般的に類似していた。. 副作用の全体的な発生率は、この患者のサブグループにおけるアログリプチンとプラセボ治療の間で一般的にバランスが取れていました。.
CVリスクが高い2型糖尿病患者の試験では、694人の患者が中等度の腎障害を示し、78人の患者がベースラインで重度の腎障害または末期腎疾患を示しました。. 研究薬物中止につながる副作用、深刻な副作用、および副作用の全体的な発生率は、治療グループ間で概ね類似していた。.
肝障害。
アログリプチン。
全身曝露のわずかな変化(例:.、AUC)薬物動態研究で肝機能が正常な被験者と比較。. アログリプチンは、重度の肝機能障害のある患者では研究されていません(Child-Pugh Grade C)。. 肝疾患のある患者にアログリプチンを投与する場合は注意してください。.
ピオグリタゾン。
全身曝露のわずかな変化(例:.、AUC)薬物動態研究で肝機能が正常な被験者と比較。. ただし、肝疾患のある患者には注意して使用してください。.
以下の深刻な副作用については、以下または処方情報の他の場所で説明します。
- うっ血性心不全。
- ⁇ 炎。
- 過敏反応。
- 肝効果。
- 重度の障害性関節痛。
- 残忍なペンフィゴイド。
臨床試験の経験。
臨床試験はさまざまな条件下で行われるため、薬物の臨床試験で観察された副作用率は、他の薬物の臨床試験の率と直接比較することはできず、実際に観察された率を反映しない場合があります。.
アログリプチンとピオグリタゾン。
2型糖尿病の1500人以上の患者が、4つの大規模な無作為化二重盲検対照臨床試験でピオグリタゾンと同時投与されたアログリプチンを投与されています。. Liovel LDへの平均曝露は29週間で、100人以上の被験者が1年以上治療されました。. 研究は、持続時間16〜26週間の2つのプラセボ対照試験と、持続時間26週間および52週間の2つのアクティブ対照試験で構成されていました。. Liovel LD群では、糖尿病の平均持続時間は約6年、平均ボディマス指数(BMI)は31 kg /m²(患者の54%がBMI≥30 kg /m²でした)、平均年齢は54歳でした。年(65歳以上の患者の16%)。.
これら4つの対照臨床試験のプールされた分析では、プラセボで治療された57%と比較して、Liovel LDで治療された患者の副作用の全体的な発生率は65%でした。. 副作用による治療の全体的な中止は、プラセボでは2.0%、ピオグリタゾンでは3.7%、アログリプチンでは1.3%であったのに対し、Liovel LDでは2.5%でした。.
Liovel LDで治療された患者の4%以上で報告された副作用、およびアログリプチン、ピオグリタゾン、またはプラセボを投与された患者よりも頻繁に報告された副作用を表1にまとめます。.
表1:リオベルLDで治療された患者の4%以上で報告された副作用、およびアログリプチン、ピオグリタゾン、またはプラセボのいずれかを受けた患者よりも頻繁。
患者数(%)。 | ||||
Liovel LD *。 N = 1533。 | アログリプチン ⁇ 。 N = 446。 | ピオグリタゾン ⁇ 。 N = 949。 | プラセボ。 N = 153。 | |
鼻 ⁇ 頭炎。 | 75(4.9)。 | 21(4.7)。 | 37(3.9)。 | 6(3.9)。 |
背中の痛み。 | 64(4.2)。 | 9(2.0)。 | 32(3.4)。 | 5(3.3)。 |
上部呼吸管感染症。 | 63(4.1)。 | 19(4.3)。 | 26(2.7)。 | 5(3.3)。 |
* Liovel LD –ピオグリタゾン15 mg、30 mg、45 mgと組み合わせたアログリプチン25 mgおよび12.5 mgを投与された患者のプールされたデータが含まれます。 ⁇ アログリプチン–アログリプチン25 mgおよび12.5 mgを投与されている患者のプールされたデータが含まれます。 ⁇ ピオグリタゾン–ピオグリタゾン15 mg、30 mg、45 mgを投与されている患者のプールされたデータが含まれます。 |
チアゾリジンジオンへのアログリプチン追加治療。
加えて。, 26週間で。, プラセボ対照。, 二重盲検試験。, チアゾリジンジオン単独またはメトホルミンまたはスルホニル尿素との併用で不十分に制御された患者は、アドオンアログリプチン療法またはプラセボで治療されました。; 患者の5%以上で報告された副作用は、プラセボを投与された患者よりも頻繁にインフルエンザでした。 (アログリプチン。, 5.5%。; プラセボ。, 4.1%。).
低血糖。
26週間で。, メトホルミンによるバックグラウンド療法に関するピオグリタゾンと組み合わせたアログリプチンによるプラセボ対照の階乗研究。, 低血糖を報告する被験者の発生率は0.8%でした。, アログリプチン25 mgとピオグリタゾン15 mgの0%と3.8%。, 30 mgまたは45 mg。, それぞれ。; アログリプチン25 mgの2.3%。; 4.7%。, ピオグリタゾン15 mgの0.8%および0.8%。, 30 mgまたは45 mg。, それぞれ。; プラセボは0.8%。.
26週間で。, アクティブコントロール。, アログリプチン単独の二重盲検試験。, 食事と運動の管理が不十分な患者で、ピオグリタゾン単独またはピオグリタゾンと同時投与されたアログリプチン。, 低血糖の発生率は、ピオグリタゾン30 mgのアログリプチン25 mgで3%でした。, アログリプチン25 mgで0.6%、ピオグリタゾン30 mgで1.8%。.
52週間で。, アクティブコントロール。, ピオグリタゾン30 mg〜45 mgおよびメトホルミンの滴定と比較した、ピオグリタゾン30 mgとメトホルミンの組み合わせに対するアドオン療法としてのアログリプチンの二重盲検試験。, 低血糖を報告した被験者の発生率は、ピオグリタゾン30 mgとメトホルミン群のアログリプチン25 mgで4.5%でしたが、ピオグリタゾン45 mgとメトホルミン群では1.5%でした。.
アログリプチン。
2型糖尿病の合計14,778人の患者が14件の無作為化二重盲検対照臨床試験に参加し、そのうち9052例がアログリプチンで治療され、3469例がプラセボで治療され、2257例がアクティブコンパレーターで治療されました。. 糖尿病の平均期間は7年、平均ボディマス指数(BMI)は31 kg /m²(患者の49%はBMI≥30 kg /m²でした)、平均年齢は58歳(患者の26%≥65)でした。年齢)。.
アログリプチンへの平均曝露は49週間で、3348人の被験者が1年以上治療されました。.
これら14件の対照臨床試験のプールされた分析では、副作用の全体的な発生率は、アログリプチン25 mgで治療された患者では73%でしたが、プラセボでは75%、アクティブコンパレータでは70%でした。. 副作用による治療の全体的な中止は、プラセボでは8.4%、アクティブコンパレータでは6.2%であったのに対し、アログリプチン25 mgでは6.8%でした。.
アログリプチン25 mgで治療された患者の4%以上で報告された副作用と、プラセボを投与された患者よりも頻繁に報告された副作用を表2にまとめます。.
表2:アログリプチン25 mgで治療された患者4%以上で報告された有害反応。
患者数(%)。 | |||
アログリプチン25 mg。 N = 6447。 | プラセボ。 N = 3469。 | アクティブコンパレータ。 N = 2257。 | |
鼻 ⁇ 頭炎。 | 309(4.8)。 | 152(4.4)。 | 113(5.0)。 |
上部呼吸管感染症。 | 287(4.5)。 | 121(3.5)。 | 113(5.0)。 |
頭痛。 | 278(4.3)。 | 101(2.9)。 | 121(5.4)。 |
低血糖。
低血糖イベントは、血糖値および/または低血糖の臨床徴候および症状に基づいて文書化されました。.
単剤療法研究では、低血糖の発生率は、アログリプチンで治療された患者では1.5%でしたが、プラセボでは1.6%でした。. グリブリドまたはインスリンの追加療法としてアログリプチンを使用しても、プラセボと比較して低血糖の発生率は増加しませんでした。. 高齢患者のアログリプチンとスルホニル尿素を比較した単剤療法研究では、低血糖の発生率は、グリピジドの26%と比較して、アログリプチンで5.4%でした。.
EXAMINE試験では、低血糖症を報告した研究者の発生率は、アログリプチンを投与された患者では6.7%、プラセボを投与された患者では6.5%でした。. 低血糖の深刻な副作用は、アログリプチンで治療された患者の0.8%とプラセボで治療された患者の0.6%で報告されました。.
腎障害。
2型糖尿病患者を対象とした血糖コントロール試験では、アログリプチンで治療された患者の3.4%とプラセボで治療された患者の1.3%が腎機能の副作用を示しました。. 最も一般的に報告された副作用は、腎障害(アログリプチンで0.5%、アクティブコンパレーターまたはプラセボで0.1%)、クレアチニンクリアランスの低下(アログリプチンで1.6%、アクティブコンパレーターまたはプラセボで0.5%)、および血中クレアチニンの増加(0.5%)でした。アログリプチンとアクティブコンパレータまたはプラセボで0.3%)。.
CVリスクが高い2型糖尿病患者の試験では、アログリプチンで治療された患者の23%とプラセボで治療された患者の21%が、腎障害の副作用を報告した研究者がいました。. 最も一般的に報告された副作用は、腎障害(アログリプチンで7.7%、プラセボで6.7%)、糸球体 ⁇ 過率の低下(アログリプチンで4.9%、プラセボで4.3%)、腎クリアランスの低下(アログリプチンで2.2%、プラセボで1.8%)でした。 )。. 腎機能の臨床検査も評価された。. 推定糸球体 ⁇ 過率は、アログリプチンで治療された患者の21.1%とプラセボで治療された患者の18.7%で25%以上減少しました。. 慢性腎疾患期の悪化は、アログリプチンで治療された患者の16.8%とプラセボで治療された患者の15.5%で見られました。.
ピオグリタゾン。
2型糖尿病の8500人以上の患者が、無作為化二重盲検対照臨床試験でピオグリタゾンで治療されました。これには、PROactive臨床試験で2型糖尿病とピオグリタゾンで治療された大血管疾患の患者2605人が含まれます。. これらの試験では、6000人以上の患者が6か月以上ピオグリタゾンで治療され、4500人以上の患者が1年以上ピオグリタゾンで治療され、3000人以上の患者が少なくとも2年間ピオグリタゾンで治療されています。.
一般的な副作用:16〜26週間の単剤療法試験。
ピオグリタゾンの3つのプールされた16〜26週間のプラセボ対照単剤療法試験で報告された一般的な副作用の発生率とタイプの概要を表3に示します。. 報告されている用語は、5%を超える発生率で発生した用語を表しており、プラセボを投与された患者よりもピオグリタゾンで治療された患者でより一般的です。. これらの副作用はどれもピオグリタゾンの投与に関連していませんでした。.
表3:ピオグリタゾンの3つのプールされた16〜26週間のプラセボ対照臨床試験単剤療法:発生率5%以上で報告された有害反応、およびプラセボで治療された患者よりもピオグリタゾンで治療された患者でより一般的に。
患者の割合。 | ||
プラセボ。 N = 259。 | ピオグリタゾン。 N = 606。 | |
上部呼吸管感染症。 | 8.5。 | 13.2。 |
頭痛。 | 6.9。 | 9.1。 |
副鼻腔炎。 | 4.6。 | 6.3。 |
筋肉痛。 | 2.7。 | 5.4。 |
⁇ 頭炎。 | 0.8。 | 5.1。 |
うっ血性心不全。
スルホニル尿素試験への16〜24週間の追加におけるうっ血性心不全に関連する副作用の発生率の要約。, インスリン試験への16〜24週間のアドオン。, そして、メトホルミン試験への16〜24週間のアドオンはありました。 (少なくとも1つのうっ血性心不全。, 0.2%から1.7%。; うっ血性心不全のために入院。, 0.2%から0.9%。). 反応はどれも致命的ではありませんでした。.
2型糖尿病およびNYHAクラスIIまたは初期クラスIIIのうっ血性心不全の患者は無作為化され、30 mg〜45 mgの1日量でピオグリタゾンを用いて24週間の二重盲検治療を受けました。 (N = 262。) または10 mgから15 mgの毎日の用量でのグリブリド。 (N = 256。). この研究で報告されたうっ血性心不全に関連する副作用の発生率の要約を表4に示します。.
表4:NYHAクラスIIまたはIIIのうっ血性心不全がピオグリタゾンまたはグリブリドで治療された患者におけるうっ血性心不全(CHF)の治療緊急有害反応。
被験者の数(%)。 | ||
ピオグリタゾン。 N = 262。 | グリブリド。 N = 256。 | |
心血管の原因による死亡(裁定)。 | 5(1.9%)。 | 6(2.3%)。 |
CHFを悪化させるための一晩入院(裁定)。 | 26(9.9%)。 | 12(4.7%)。 |
CHFの緊急治療室訪問(審査済み)。 | 4(1.5%)。 | 3(1.2%)。 |
研究中にCHFの進行を経験している患者。 | 35(13.4%)。 | 21(8.2%)。 |
PROactive試験中に発生した入院につながるうっ血性心不全イベントを表5にまとめます。.
表5:PROactive Trialにおけるうっ血性心不全(CHF)の治療緊急有害反応。
患者の数(%)。 | ||
プラセボ。 N = 2633。 | ピオグリタゾン。 N = 2605。 | |
少なくとも1つの入院うっ血性心不全イベント。 | 108(4.1%)。 | 149(5.7%)。 |
致命的。 | 22(0.8%)。 | 25(1%)。 |
入院、致命的ではない。 | 86(3.3%)。 | 124(4.7%)。 |
心血管の安全。
PROactive試験では、2型糖尿病とマクロ血管疾患の病歴のある5238人の患者が、標準治療に加えて、ピオグリタゾン(N = 2605)、1日あたり最大45 mgの力滴定、またはプラセボ(N = 2633)に無作為化されました。. ほとんどすべての患者(95%)は心血管薬(ベータ遮断薬、ACE阻害剤、アンジオテンシンII受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、硝酸塩、利尿薬、アスピリン、スタチン、フィブラート)を受けていました。. ベースライン時の患者の平均年齢は62歳、糖尿病の平均期間は9.5歳、平均A1Cは8.1%でした。. フォローアップの平均期間は34.5か月でした。.
この試験の主な目的は、マクロ血管イベントのリスクが高い2型糖尿病患者の死亡率とマクロ血管 ⁇ 患率に対するピオグリタゾンの効果を調べることでした。. 主要な有効性変数は、全原因死亡率を含む心血管複合エンドポイントでのイベントの最初の発生までの時間でした。, 致命的でない心筋 ⁇ 塞。 (MI。) サイレントMIを含みます。, ストローク。, 急性冠症候群。, 冠動脈バイパス移植または経皮的介入を含む心臓介入。, 足首上の主要な脚の切断とバイパス手術または脚の血行再建。. ピオグリタゾンで治療された合計514人(19.7%)の患者と572人(21.7%)のプラセボ治療患者は、一次複合エンドポイントから少なくとも1つのイベントを経験しました(ハザード比0.90、95%信頼区間:0.80、1.02、p = 0.10)。.
この複合体内の最初のイベントの3年間の発生率について、ピオグリタゾンとプラセボの間に統計的に有意な差はありませんでしたが、死亡率やピオグリタゾンによる総マクロ血管イベントの増加はありませんでした。. 最初の発生の数と主要な複合エンドポイントに寄与する個々のイベントの合計を表6に示します。.
表6:PROactive:心血管複合エンドポイント内の各コンポーネントの最初と合計イベントの数。
心血管イベント。 | プラセボ。 N = 2633。 | ピオグリタゾン。 N = 2605。 | ||
最初のイベント。 n(%)。 | 合計イベント。 n | 最初のイベント。 n(%)。 | 合計イベント。 n | |
どんなイベントでも。 | 572(21.7)。 | 900。 | 514(19.7)。 | 803。 |
すべての原因の死亡率。 | 122(4.6)。 | 186。 | 110(4.2)。 | 177。 |
非致命的な心筋 ⁇ 塞(MI)。 | 118(4.5)。 | 157。 | 105(4)。 | 131。 |
ストローク。 | 96(3.6)。 | 119。 | 76(2.9)。 | 92 |
急性冠症候群。 | 63(2.4)。 | 78 | 42(1.6)。 | 65 |
心臓介入(CABG / PCI)。 | 101(3.8)。 | 240。 | 101(3.9)。 | 195。 |
主要な足の切断。 | 15(0.6)。 | 28 | 9(0.3)。 | 28 |
脚の血行再建術。 | 57(2.2)。 | 92 | 71(2.7)。 | 115。 |
CABG =冠動脈バイパス移植; PCI =経皮的介入。 |
ウェイトゲイン。
用量関連の体重増加は、ピオグリタゾンを単独で、または他の抗糖尿病薬と組み合わせて使用 すると発生します。. 体重増加のメカニズムは不明ですが、おそらく体液貯留と脂肪蓄積の組み合わせが関係しています。.
浮腫。
ピオグリタゾンの服用から誘発された浮腫は、ピオグリタゾンが中止されると可逆的です。. うっ血性心不全が共存しない限り、浮腫は通常入院を必要としません。.
肝効果。
これまでのところ、ピオグリタゾン対照臨床試験データベースには、ピオグリタゾン誘発肝毒性の証拠はありません。. 1つはランダム化されました。, 二重盲検。, メトホルミンとインスリン療法のアドオンとしてピオグリタゾンとグリブリドを比較する3年間の試験は、血清ALT上昇の発生率を基準範囲の上限より3倍以上評価するように特別に設計されました。, 試験の最初の48週間は8週間ごとに測定され、その後は12週間ごとに測定されます。. ピオグリタゾンで治療された合計3/1051(0.3%)患者とグリブリドで治療された9/1046(0.9%)患者は、参照範囲の上限を3倍超えるALT値を開発しました。. これまでにピオグリタゾン対照臨床試験データベースでピオグリタゾンで治療された患者のいずれも、参照範囲の上限を3倍を超える血清ALTと、参照範囲の上限を2倍を超える対応する総ビリルビンを持っていませんでした。, 重度の薬物誘発性肝障害の可能性を予測する組み合わせ。.
低血糖。
ピオグリタゾンの臨床試験では、低血糖の副作用が研究者の臨床判断に基づいて報告され、フィンガースティックグルコース検査による確認は必要ありませんでした。. スルホニル尿素試験への16週間のアドオンでは、報告された低血糖の発生率は、ピオグリタゾン30 mgで3.7%、プラセボで0.5%でした。. インスリン試験への16週間のアドオンでは、報告された低血糖の発生率は、ピオグリタゾン15 mgで7.9%、ピオグリタゾン30 mgで15.4%、プラセボで4.8%でした。. 報告された低血糖の発生率は、24週間のスルホニル尿素試験への追加(15.7%対13.4%)と24週間のインスリン試験への追加(47.8 %対43.5%)。. これら4つの試験の3人の患者は、低血糖のために入院しました。. 3人の患者全員が、24週間のインスリン試験への追加でピオグリタゾン30 mg(0.9%)を投与されていました。. さらに14人の患者が、入院を必要としない重度の低血糖(患者の通常の活動にかなりの干渉を引き起こすと定義されている)を報告しました。. これらの患者は、スルホニル尿素(N = 2)と組み合わせてピオグリタゾン45 mgまたはインスリンと組み合わせてピオグリタゾン30 mgまたは45 mgを投与されていました(N = 12)。.
⁇ 腫瘍。
腫瘍は、2年間の発がん性試験で雄ラットの ⁇ に観察された。. 3年間のPROactive臨床試験中に、ピオグリタゾンに無作為化された2605人中14人(0.54%)とプラセボに無作為化された2633人中5人(0.19%)の患者が ⁇ 癌と診断されました。. ⁇ 癌の診断時に研究薬への曝露が1年未満であった患者を除外した後、ピオグリタゾンでは6例(0.23%)、プラセボでは2例(0.08%)でした。. 試験の完了後、患者の大規模なサブセットが最大10年間観察され、ピオグリタゾンへの追加の曝露はほとんどありませんでした。. PROactiveと観察の両方のフォローアップの13年間、 ⁇ 癌の発生は、ピオグリタゾンまたはプラセボに無作為化された患者間で差はありませんでした(HR = 1.00; 95%CI:0.59-1.72)。.
実験室の異常。
ピオグリタゾン。
血液学的影響。
ピオグリタゾンはヘモグロビンとヘマトクリットの減少を引き起こす可能性があります。. プラセボ対照単剤療法試験では、ピオグリタゾンで治療された患者の平均ヘモグロビン値は2%から4%減少しましたが、プラセボで治療された患者のヘモグロビンの平均変化は-1%から+ 1%でした。. これらの変化は主に治療の最初の4〜12週間以内に発生し、その後は比較的一定のままでした。. これらの変化は、ピオグリタゾン療法に関連する血漿量の増加に関連している可能性があり、臨床的に重要な血液学的影響と関連している可能性は低いです。.
クレアチンホスホキナーゼ。
ピオグリタゾン臨床試験における血清クレアチンスホホキナーゼ(CPK)のプロトコル指定測定中に、ピオグリタゾンで治療された9人の患者(0.2%)で、CPKの参照範囲の上限を10倍以上に分離した上昇が認められました(2150〜 11400 IU / L)およびコンパレーター治療を受けた患者なし。. これら9人の患者のうち6人はピオグリタゾンを受け続け、2人の患者は投与の最終日にCPKの上昇が見られ、1人の患者は上昇のためにピオグリタゾンを中止しました。. これらの上昇は、明らかな臨床後遺症なしに解決しました。. これらのイベントとピオグリタゾン療法の関係は不明です。.
市販後の経験。
アログリプチン。
市販後のアログリプチンの使用中に、以下の副作用が確認されています。. これらの反応は不確実なサイズの集団から自発的に報告されるため、その頻度を確実に推定したり、薬物曝露との因果関係を確立したりすることは常に可能ではありません。.
急性 ⁇ 炎、アナフィラキシー、血管性浮腫、発疹、じんま疹、スティーブンスジョンソン症候群、肝酵素の上昇、劇症肝不全、重度の身体障害、関節痛および静脈 ⁇ 、下 ⁇ 、便秘、吐き気、回腸などの重度の皮膚副作用を含む過敏反応。.
ピオグリタゾン。
市販後のピオグリタゾンの使用中に、以下の副作用が確認されています。. これらの反応は不確実なサイズの集団から自発的に報告されるため、その頻度を確実に推定したり、薬物曝露との因果関係を確立したりすることは常に可能ではありません。.
視力が低下した糖尿病性黄斑浮腫の新たな発症または悪化。.
致命的および非致命的な肝不全。.
うっ血性心不全の市販後報告は、以前に知られている心臓病の有無にかかわらず、インスリン投与の有無にかかわらず、ピオグリタゾンで治療された患者で報告されています。.
市販後の経験では、異常に急速な体重の増加と、臨床試験で一般的に観察されるものを超える増加の報告があります。. このような増加を経験した患者は、体液の蓄積や、過度の浮腫やうっ血性心不全などのボリューム関連のイベントについて評価する必要があります。.
アログリプチン。
臨床試験で投与されたアログリプチンの最高用量は、健康な被験者への800 mgの単回投与と、2型糖尿病患者への14日間の1日1回の400 mgの投与でした。 (25 mgの最大推奨臨床用量の32倍および16倍に相当します。, それぞれ。). これらの用量では深刻な副作用は観察されなかった。.
過剰摂取の場合、患者の臨床状態に応じて、必要な臨床モニタリングと支持療法を開始することが合理的です。. 臨床判断により、吸収されなかった物質を消化管から除去することは合理的かもしれません。.
アログリプチンは透析が最小限です。 3時間の血液透析セッションで、薬物の約7%が除去されました。. したがって、血液透析が過剰摂取の状況で有益である可能性は低いです。. アログリプチンが腹膜透析によって透析可能かどうかは不明です。.
ピオグリタゾン。
対照臨床試験中に、ピオグリタゾンの過剰摂取の1例が報告されました。. 男性患者は1日あたり120 mgを4日間服用し、その後1日あたり180 mgを7日間服用しました。. 患者はこの期間中、臨床症状を否定しました。.
過剰摂取の場合、患者の臨床症状および症状に応じて適切な支持療法を開始する必要があります。.
アログリプチンとピオグリタゾン。
26週間の無作為化アクティブコントロール試験では、2型糖尿病の患者にピオグリタゾン30 mgと同時投与されたアログリプチン25 mg、ピオグリタゾン30 mgと同時投与されたアログリプチン12.5 mg、アログリプチン25 mg単独またはピオグリタゾン30 mg単独を投与しました。. ピオグリタゾン30 mgでアログリプチン25 mgに無作為化された患者は、平均ベースライン214.2 mg / dLからトリグリセリドレベルが26.2%減少したのに対し、アログリプチン単独では11.5%減少し、ピオグリタゾン単独では21.8%減少しました。. さらに、平均ベースライン43.2 mg / dLからのHDLコレステロール値の14.4%の増加も、ピオグリタゾン30 mgのアログリプチン25 mgで観察されましたが、アログリプチン単独では1.9%増加し、ピオグリタゾン単独では13.2%増加しました。. LDLコレステロールと総コレステロールの測定値の変化は、ピオグリタゾン30 mgのアログリプチン25 mgと、アログリプチン単独とピオグリタゾン単独の間で類似していた。. 26週間のプラセボ対照階乗試験で、同様の脂質効果のパターンが観察されました。.
アログリプチン。
健康な被験者へのアログリプチンの単回投与により、投与後2〜3時間以内にDPP-4のピーク阻害が生じました。. DPP-4のピーク阻害は、12.5 mg〜800 mgの用量で93%を超えました。. DPP-4の阻害は、25 mg以上の用量で24時間で80%を超えたままでした。. アクティブなGLP-1への24時間のピークと総曝露量は、プラセボよりもアログリプチン(25〜200 mgの用量)の方が3〜4倍多かった。. 16週間で、二重盲検プラセボ対照試験のアログリプチン25 mgは、標準化された食事後の8時間にわたってプラセボと比較して食後の活性GLP-1レベルを上げながら、食後グルカゴンの減少を示しました。. これらの発見が2型糖尿病患者の全体的な血糖コントロールの変化とどのように関連しているかは不明です。. この研究では、アログリプチン25 mgは、プラセボと比較して2時間の食後グルコースの減少を示しました(それぞれ-30 mg / dL対17 mg / dL)。.
2型糖尿病患者にアログリプチンを複数回投与すると、1〜2時間以内にDPP-4のピーク阻害が生じ、単回投与後およびすべての投与(25 mg、100 mg、400 mg)で93%を超えました。 1日1回の投与の14日後。. これらの用量のアログリプチンでは、DPP-4の阻害は、14日間の投与後24時間で81%を超えたままでした。.
ピオグリタゾン。
臨床研究は、ピオグリタゾンがインスリン抵抗性患者のインスリン感受性を改善することを示しています。. ピオグリタゾンは、インスリンに対する細胞の応答性を高め、インスリン依存性グルコース処理を増やし、インスリンに対する肝感受性を向上させます。. 2型糖尿病患者では、ピオグリタゾンによって生成されるインスリン抵抗性の低下により、血漿グルコース濃度が低くなり、血漿インスリン濃度が低くなり、A1C値が低くなります。. 対照臨床試験では、ピオグリタゾンは、スルホニル尿素、メトホルミン、またはインスリンと組み合わせて使用 すると、血糖コントロールに相加効果がありました。. 脂質異常のある患者は、ピオグリタゾンの臨床試験に含まれていました。. 全体として、ピオグリタゾンで治療された患者は、血清トリグリセリドの平均減少、HDLコレステロールの平均増加、LDLと総コレステロールの一貫した平均変化がありませんでした。. ピオグリタゾンによるマクロ血管の利益の決定的な証拠はありません。.
26週間のプラセボ対照投与量範囲単剤療法研究では、ピオグリタゾン15 mg、30 mg、45 mgの用量群の平均血清トリグリセリドが、プラセボ群の平均増加と比較して減少しました。. 平均HDLコレステロールは、ピオグリタゾンで治療された患者ではプラセボで治療された患者よりも大幅に増加しました。. プラセボと比較して、ピオグリタゾンで治療された患者のLDLと総コレステロールに一貫した違いはありませんでした(表7)。.
表7:26週間の脂質、プラセボ対照、単剤療法、用量範囲研究。
プラセボ。 | ピオグリタゾン15 mg 1日1回。 | ピオグリタゾン30 mg 1日1回。 | ピオグリタゾン45 mg 1日1回。 | |
トリグリセリド(mg / dL)。 | N = 79。 | N = 79。 | N = 84。 | N = 77。 |
ベースライン(平均)。 | 263。 | 284。 | 261。 | 260。 |
ベースラインからの変化率(調整平均*)。 | 4.8%。 | -9% ⁇ 。 | -9.6% ⁇ 。 | -9.3% ⁇ 。 |
HDLコレステロール(mg / dL)。 | N = 79。 | N = 79。 | N = 83。 | N = 77。 |
ベースライン(平均)。 | 42 | 40 | 41 | 41 |
ベースラインからの変化率(調整平均*)。 | 8.1%。 | 14.1% ⁇ 。 | 12.2%。 | 19.1% ⁇ 。 |
LDLコレステロール(mg / dL)。 | N = 65。 | N = 63。 | N = 74。 | N = 62。 |
ベースライン(平均)。 | 139。 | 132。 | 136。 | 127。 |
ベースラインからの変化率(調整平均*)。 | 4.8%。 | 7.2%。 | 5.2%。 | 6% |
総コレステロール(mg / dL)。 | N = 79。 | N = 79。 | N = 84。 | N = 77。 |
ベースライン(平均)。 | 225。 | 220。 | 223。 | 214。 |
ベースラインからの変化率(調整平均*)。 | 4.4%。 | 4.6%。 | 3.3%。 | 6.4%。 |
*ベースライン、プールされたセンター、およびプールされたセンターを、治療相互作用によって調整。 ⁇ p<0.05対プラセボ。 |
他の2つの単剤療法研究(16週間と24週間)とスルホニル尿素(16週間と24週間)、メトホルミン(16週間と24週間)またはインスリン(16週間と24週間)の併用療法研究では、脂質結果は一般的に上記のデータと一致しています。.
吸収とバイオアベイラビリティ。
アログリプチンとピオグリタゾン。
Liovel LDの生物学的同等性研究。, 血漿濃度曲線の下の領域。 (AUC。) そして最大濃度。 (Cmax。) 併用錠剤の単回投与後のアログリプチンとピオグリタゾン成分の両方。 (12.5 mg / 15 mgまたは25 mg / 45 mg。) アログリプチンと生物学的に同等でした。 (12.5 mgまたは25 mg。) ピオグリタゾンと併用投与。 (それぞれ15 mgまたは45 mg。) 健康な被験者の空腹時の錠剤。.
Liovel LD 25 mg / 45 mgを食物とともに投与しても、アログリプチンまたはピオグリタゾンの全体的な曝露に大きな変化はありませんでした。. したがって、Liovel LDは、食事の有無にかかわらず投与できます。.
アログリプチン。
アログリプチンの絶対バイオアベイラビリティは約100%です。. 高脂肪食を用いたアログリプチンの投与は、アログリプチンへの総およびピーク曝露に大きな変化をもたらしません。. したがって、アログリプチンは、食事の有無にかかわらず投与できます。.
ピオグリタゾン。
塩酸ピオグリタゾンの経口投与後、ピオグリタゾンのピーク濃度が2時間以内に観察されました。. 食品は、血清濃度のピークまでの時間(Tmax)を3〜4時間にわずかに遅らせますが、吸収の程度(AUC)は変わりません。.
分布。
アログリプチン。
健康な被験者へのアログリプチンの1回の12.5 mg静脈内注入後、末期期の分布量は417 Lであり、薬物が組織によく分布していることを示しています。.
アログリプチンは血漿タンパク質に20%結合しています。.
ピオグリタゾン。
単回投与後のピオグリタゾンの平均見かけのVd / Fは、0.63±0.41(平均±SD)L / kg体重です。. ピオグリタゾンは、主に血清アルブミンに、ヒト血清中のタンパク質結合が広範囲に(> 99%)されています。. ピオグリタゾンは他の血清タンパク質にも結合しますが、親和性は低くなります。. 代謝物M-IIIおよびM-IVも血清アルブミンに広範囲に結合しています(> 98%)。.
代謝。
アログリプチン。
アログリプチンは広範囲の代謝を受けず、用量の60%から71%が変化のない薬物として尿中に排 ⁇ されます。.
[の経口投与後、2つのマイナー代謝物が検出されました。14C]アログリプチン、N-脱メチル化、M-I(親化合物の1%未満)、およびN-アセチル化アログリプチン、M-II(親化合物の6%未満)。. M-Iは活性代謝物であり、親分子と同様のDPP-4の阻害剤です。 M-IIは、DPP-4または他のDPP関連酵素に対する阻害活性を示しません。. In vitroデータは、CYP2D6およびCYP3A4がアログリプチンの限られた代謝に寄与することを示しています。.
アログリプチンは主に(R)-エナンチオマー(99%以上)として存在し、in vivoで(S)-エナンチオマーにキラル変換をほとんどまたはまったく受けません。. (S)-エナンチオマーは25 mgの用量では検出されません。.
ピオグリタゾン。
ピオグリタゾンは、ヒドロキシル化と酸化によって広範囲に代謝されます。代謝物はまた、部分的にグルクロニドまたは硫酸塩抱合体に変換されます。. 代謝物M-IIIおよびM-IVは、ヒトの主要な循環活性代謝物です。. ピオグリタゾンの1日1回投与後、ピオグリタゾンとその主要な活性代謝物であるM-III(ピオグリタゾンのケト誘導体)とM-IV(ピオグリタゾンのヒドロキシル誘導体)の両方の定常状態の血清濃度が7日以内に達成されます。. 定常状態では、M-IIIおよびM-IVはピオグリタゾンの血清濃度以上の血清濃度に達します。. 定常状態では、健康なボランティアと2型糖尿病患者の両方で、ピオグリタゾンはピークの総ピオグリタゾン血清濃度(ピオグリタゾンと活性代謝物)の約30%から50%、総AUCの20%から25%を占めます。
ピオグリタゾンおよびM-IIIおよびM-IVの最大血清濃度(Cmax)、AUCおよびトラフ血清濃度(Cmin)は、1日あたり15 mgおよび30 mgの投与量に比例して増加しました。.
In vitroデータは、複数のCYPアイソフォームがピオグリタゾンの代謝に関与していることを示しています。. 関与するチトクロームP450アイソフォームはCYP2C8であり、程度は低いものの、CYP3A4であり、主に肝外CYP1A1を含む他のさまざまなアイソフォームからの追加の寄与があります。. 強力なCYP2C8阻害剤であるゲムフィブロジルと組み合わせたピオグリタゾンのin vivo研究では、ピオグリタゾンがCYP2C8基質であることが示されました。. ピオグリタゾンで治療された患者で測定された尿中6β-ヒドロキシコルチゾール/コルチゾール比は、ピオグリタゾンが強力なCYP3A4酵素誘導剤ではないことを示しました。.
排 ⁇ と排 ⁇ 。
アログリプチン。
[。14C]アログリプチン由来の放射能は、腎排 ⁇ (76%)を介して発生し、 ⁇ 便で13%が回復し、投与された放射性線量の89%の合計回復を達成します。. アログリプチンの腎クリアランス(9.6 L / hr)は、いくつかの活発な腎尿細管分 ⁇ を示し、全身クリアランスは14.0 L / hrでした。.
ピオグリタゾン。
経口投与後、ピオグリタゾン投与量の約15%から30%が尿中に回収されます。. ピオグリタゾンの腎排 ⁇ は無視でき、薬物は主に代謝物とその抱合体として排 ⁇ されます。. 経口投与量のほとんどは、変化しないか代謝物として胆 ⁇ に排 ⁇ され、 ⁇ 便から排出されると推定されます。.
ピオグリタゾンとその代謝産物(M-IIIおよびM-IV)の平均血清半減期は、それぞれ3〜7時間および16〜24時間の範囲です。. ピオグリタゾンには、5〜7 L / hrと計算された見かけのクリアランスCL / Fがあります。.