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Oliinyk Elizabeth Ivanovna 、薬局による医学的評価、 最終更新日:18.03.2022
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同じ成分を持つトップ20の薬:
単剤療法と併用療法。
Incresyncは、アログリプチンとピオグリタゾンの両方による治療が適切な場合、2型糖尿病の成人の血糖コントロールを改善するための食事と運動の補助として示されています。.
使用の重要な制限。
Incresyncは、1型糖尿病または糖尿病性ケトアシドーシスの治療には適応されません。これは、これらの設定では効果がないためです。.
Recommendations For All Patients
Incresync should be taken once daily and can be taken with or without food. The tablets must not be split before swallowing.
The recommended starting dose for Incresync (alogliptin and pioglitazone):
- for patients inadequately controlled on diet and exercise is 25 mg/15 mg or 25 mg/30 mg,
- for patients inadequately controlled on metformin monotherapy is 25 mg/15 mg or 25 mg/30 mg,
- for patients on alogliptin who require additional glycemic control is 25 mg/15 mg or 25 mg/30 mg,
- for patients on pioglitazone who require additional glycemic control is 25 mg/15 mg, 25 mg/30 mg or 25 mg/45 mg as appropriate based upon current therapy,
- for patients switching from alogliptin coadministered with pioglitazone, Incresync may be initiated at the dose of alogliptin and pioglitazone based upon current therapy,
- for patients with congestive heart failure (NYHA Class I or II) is 25 mg/15 mg.
The Incresync dose can be titrated up to a maximum of 25 mg/45 mg once daily based on glycemic response as determined by hemoglobin A1c (A1C).
After initiation of Incresync or with dose increase, monitor patients carefully for adverse reactions related to fluid retention as has been seen with pioglitazone (e.g., weight gain, edema and signs and symptoms of congestive heart failure).
Patients With Renal Impairment
No dose adjustment of Incresync is necessary for patients with mild renal impairment (creatinine clearance [CrCl] ≥60 mL/min).
The dose of Incresync is 12.5 mg/15 mg, 12.5 mg/30 mg or 12.5 mg/45 mg once daily for patients with moderate renal impairment (CrCl ≥30 to <60 mL/min).
Incresync is not recommended for patients with severe renal impairment or ESRD. Coadministration of pioglitazone and alogliptin 6.25 mg once daily based on individual requirements may be considered in these patients.
Because there is a need for dose adjustment based upon renal function, assessment of renal function is recommended prior to initiation of Incresync therapy and periodically thereafter.
Coadministration With Strong CYP2C8 Inhibitors
Coadministration of pioglitazone and gemfibrozil, a strong CYP2C8 inhibitor, increases pioglitazone exposure approximately three-fold. Therefore, the maximum recommended dose of Incresync is 25 mg/15 mg daily when used in combination with gemfibrozil or other strong CYP2C8 inhibitors.
アナフィラキシー、血管性浮腫、重度の皮膚副作用などのインクレシンクの成分であるアログリプチンまたはピオグリタゾンに対する深刻な過敏反応の病歴。.
NYHAクラスIIIまたはIVの心不全の患者では開始しないでください。.
WARNINGS
Included as part of the PRECAUTIONS section.
PRECAUTIONS
Congestive Heart Failure
Consider the risks and benefits of Incresync prior to initiating treatment in patients at risk for heart failure, such as those with a prior history of heart failure and a history of renal impairment, and observe these patients for signs and symptoms of congestive heart failure. Patients should be advised of the characteristic symptoms of congestive heart failure and should be instructed to immediately report such symptoms. If congestive heart failure develops, it should be managed according to current standards of care and consider discontinuation of Incresync.
Alogliptin
In the EXAMINE trial which enrolled patients with type 2 diabetes and recent acute coronary syndrome, 106 (3.9%) of patients treated with alogliptin and 89 (3.3%) of patients treated with placebo were hospitalized for congestive heart failure.
Pioglitazone
Pioglitazone, like other thiazolidinediones, can cause dose-related fluid retention when used alone or in combination with other antidiabetic medications and is most common when pioglitazone is used in combination with insulin. Fluid retention may lead to or exacerbate congestive heart failure.
Pancreatitis
Acute pancreatitis has been reported in the postmarketing setting and in randomized clinical trials. In glycemic control trials in patients with type 2 diabetes, acute pancreatitis was reported in six (0.2%) patients treated with alogliptin 25 mg and two (<0.1%) patients treated with active comparators or placebo. In the EXAMINE trial (a cardiovascular outcomes trial of patients with type 2 diabetes and high cardiovascular (CV) risk), acute pancreatitis was reported in ten (0.4%) patients treated with alogliptin and in seven (0.3%) patients treated with placebo.
It is unknown whether patients with a history of pancreatitis are at increased risk for pancreatitis while using Incresync.
After initiation of Incresync, patients should be observed for signs and symptoms of pancreatitis. If pancreatitis is suspected, Incresync should promptly be discontinued and appropriate management should be initiated.
Hypersensitivity Reactions
There have been postmarketing reports of serious hypersensitivity reactions in patients treated with alogliptin. These reactions include anaphylaxis, angioedema and severe cutaneous adverse reactions, including Stevens-Johnson syndrome. If a serious hypersensitivity reaction is suspected, discontinue Incresync, assess for other potential causes for the event and institute alternative treatment for diabetes. Use caution in patients with a history of angioedema with another dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitor because it is unknown whether such patients will be predisposed to angioedema with Incresync.
Hepatic Effects
There have been postmarketing reports of fatal and nonfatal hepatic failure in patients taking pioglitazone or alogliptin, although some of the reports contain insufficient information necessary to establish the probable cause.
In glycemic control trials of alogliptin in patients with type 2 diabetes, serum alanine aminotransferase (ALT) elevations greater than three times the upper limit of normal (ULN) were reported in 1.3% of patients treated with alogliptin 25 mg and 1.7% of patients treated with active comparators or placebo. In the EXAMINE trial (a cardiovascular outcomes trial of patients with type 2 diabetes and high cardiovascular (CV) risk), increases in serum alanine aminotransferase three times the upper limit of the reference range occurred in 2.4% of patients treated with alogliptin and in 1.8% of patients treated with placebo.
Patients with type 2 diabetes may have fatty liver disease or cardiac disease with episodic congestive heart failure, both of which may cause liver test abnormalities, and they may also have other forms of liver disease, many of which can be treated or managed. Therefore, obtaining a liver test panel (ALT, aspartate aminotransferase [AST], alkaline phosphatase and total bilirubin) and assessing the patient is recommended before initiating Incresync therapy. In patients with abnormal liver tests, Incresync should be initiated with caution.
Measure liver tests promptly in patients who report symptoms that may indicate liver injury, including fatigue, anorexia, right upper abdominal discomfort, dark urine or jaundice. In this clinical context, if the patient is found to have abnormal liver tests (ALT greater than three times the upper limit of the reference range), Incresync treatment should be interrupted and an investigation done to establish the probable cause. Incresync should not be restarted in these patients without another explanation for the liver test abnormalities.
Edema
Pioglitazone
In controlled clinical trials, edema was reported more frequently in patients treated with pioglitazone than in placebo-treated patients and is dose-related. In postmarketing experience, reports of new onset or worsening of edema have been received.
Incresync should be used with caution in patients with edema. Because thiazolidinediones, including pioglitazone, can cause fluid retention, which can exacerbate or lead to congestive heart failure, Incresync should be used with caution in patients at risk for congestive heart failure. Patients treated with Incresync should be monitored for signs and symptoms of congestive heart failure.
Fractures
Pioglitazone
In PROactive (the Prospective Pioglitazone Clinical Trial in Macrovascular Events), 5238 patients with type 2 diabetes and a history of macrovascular disease were randomized to pioglitazone (N=2605), force-titrated up to 45 mg daily or placebo (N=2633) in addition to standard of care. During a mean follow-up of 34.5 months, the incidence of bone fracture in females was 5.1% (44/870) for pioglitazone versus 2.5% (23/905) for placebo. This difference was noted after the first year of treatment and persisted during the course of the study. The majority of fractures observed in female patients were nonvertebral fractures including lower limb and distal upper limb. No increase in the incidence of fracture was observed in men treated with pioglitazone (1.7%) versus placebo (2.1%). The risk of fracture should be considered in the care of patients, especially female patients, treated with pioglitazone and attention should be given to assessing and maintaining bone health according to current standards of care.
Urinary Bladder Tumors
Pioglitazone
Tumors were observed in the urinary bladder of male rats in the two-year carcinogenicity study. In addition, during the three year PROactive clinical trial, 14 patients out of 2605 (0.54%) randomized to pioglitazone and 5 out of 2633 (0.19%) randomized to placebo were diagnosed with bladder cancer. After excluding patients in whom exposure to study drug was less than one year at the time of diagnosis of bladder cancer, there were 6 (0.23%) cases on pioglitazone and two (0.08%) cases on placebo. After completion of the trial, a large subset of patients was observed for up to 10 additional years, with little additional exposure to pioglitazone. During the 13 years of both PROactive and observational follow-up, the occurrence of bladder cancer did not differ between patients randomized to pioglitazone or placebo (HR =1.00; [95% CI: 0.59– 1.72]).
Findings regarding the risk of bladder cancer in patients exposed to pioglitazone vary among observational studies; some did not find an increased risk of bladder cancer associated with pioglitazone, while others did.
A large prospective10 year observational cohort study conducted in the United States found no statistically significant increase in the risk of bladder cancer in diabetic patients ever exposed to pioglitazone, compared to those never exposed to pioglitazone (HR =1.06 [95% CI 0.89–1.26]).
A retrospective cohort study conducted with data from the United Kingdom found a statistically significant association between ever exposure to pioglitazone and bladder cancer (HR: 1.63; [95% CI: 1.22–2.19]).
Associations between cumulative dose or cumulative duration of exposure to pioglitazone and bladder cancer were not detected in some studies including the 10 year observational study in the U.S., but were in others. Inconsistent findings and limitations inherent in these and other studies preclude conclusive interpretations of the observational data.
Pioglitazone may be associated with an increase in the risk of urinary bladder tumors. There are insufficient data to determine whether pioglitazone is a tumor promoter for urinary bladder tumors.
Consequently, Incresync should not be used in patients with active bladder cancer and the benefits of glycemic control versus unknown risks for cancer recurrence with Incresync should be considered in patients with a prior history of bladder cancer.
Use With Medications Known To Cause Hypoglycemia
Insulin and insulin secretagogues, such as sulfonylureas, are known to cause hypoglycemia. Therefore, a lower dose of insulin or insulin secretagogue may be required to minimize the risk of hypoglycemia when used in combination with Incresync.
Macular Edema
Pioglitazone
Macular edema has been reported in postmarketing experience in diabetic patients who were taking pioglitazone or another thiazolidinedione. Some patients presented with blurred vision or decreased visual acuity, but others were diagnosed on routine ophthalmologic examination.
Most patients had peripheral edema at the time macular edema was diagnosed. Some patients had improvement in their macular edema after discontinuation of their thiazolidinedione.
Patients with diabetes should have regular eye exams by an ophthalmologist according to current standards of care. Patients with diabetes who report any visual symptoms should be promptly referred to an ophthalmologist, regardless of the patient's underlying medications or other physical findings.
Severe And Disabling Arthralgia
There have been postmarketing reports of severe and disabling arthralgia in patients taking DPP-4 inhibitors. The time to onset of symptoms following initiation of drug therapy varied from one day to years. Patients experienced relief of symptoms upon discontinuation of the medication. A subset of patients experienced a recurrence of symptoms when restarting the same drug or a different DPP-4 inhibitor. Consider DPP-4 inhibitors as a possible cause for severe joint pain and discontinue drug if appropriate.
Bullous Pemphigoid
Postmarketing cases of bullous pemphigoid requiring hospitalization have been reported with DPP-4 inhibitor use. In reported cases, patients typically recovered with topical or systemic immunosuppressive treatment and discontinuation of the DPP-4 inhibitor. Tell patients to report development of blisters or erosions while receiving Incresync. If bullous pemphigoid is suspected, Incresync should be discontinued and referral to a dermatologist should be considered for diagnosis and appropriate treatment.
Macrovascular Outcomes
There have been no clinical studies establishing conclusive evidence of macrovascular risk reduction with Incresync.
Patient Counseling Information
Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide).
Inform patients of the potential risks and benefits of Incresync.
Patients should be informed of the signs and symptoms of heart failure. Patients who experience an unusually rapid increase in weight or edema or who develop shortness of breath or other symptoms of heart failure while on Incresync should immediately report these symptoms to their physician. Before initiating Incresync, patients should be asked about a history of heart failure or other risk factors for heart failure including moderate to severe renal impairment.
Patients should be informed that acute pancreatitis has been reported during use of alogliptin. Patients should be informed that persistent, severe abdominal pain, sometimes radiating to the back, which may or may not be accompanied by vomiting, is the hallmark symptom of acute pancreatitis. Patients should be instructed to promptly discontinue Incresync and contact their physician if persistent severe abdominal pain occurs.
Patients should be informed that allergic reactions have been reported during use of alogliptin and pioglitazone. If symptoms of allergic reactions (including skin rash, hives and swelling of the face, lips, tongue and throat that may cause difficulty in breathing or swallowing) occur, patients should be instructed to discontinue Incresync and seek medical advice promptly.
Patients should be informed that postmarketing reports of liver injury, sometimes fatal, have been reported during use of alogliptin and pioglitazone. If signs or symptoms of liver injury occur (e.g., unexplained nausea, vomiting, abdominal pain, fatigue, anorexia or dark urine), patients should be instructed to discontinue Incresync and seek medical advice promptly.
Tell patients to promptly report any sign of macroscopic hematuria or other symptoms such as dysuria or urinary urgency that develop or increase during treatment, as these may be due to bladder cancer.
Inform patients that hypoglycemia can occur, particularly when an insulin secretagogue or insulin is used in combination with Incresync. Explain the risks, symptoms and appropriate management of hypoglycemia.
Inform female patients that treatment with pioglitazone, like other thiazolidinediones, may result in an unintended pregnancy in some premenopausal anovulatory females due to its effect on ovulation.
Inform patients that severe and disabling joint pain may occur with this class of drugs. The time to onset of symptoms can range from one day to years. Instruct patients to seek medical advice if severe joint pain occurs.
Inform patients that bullous pemphigoid may occur with this class of drugs. Instruct patients to seek medical advice if blisters or erosions occur.
Instruct patients to take Incresync only as prescribed daily. Incresync can be taken with or without meals. If a dose is missed, advise patients not to double their next dose. Patients should be informed that the tablets must never be split.
Instruct patients to read the Medication Guide before starting Incresync therapy and to reread each time the prescription is refilled. Instruct patients to inform their healthcare provider if an unusual symptom develops or if a symptom persists or worsens.
Nonclinical Toxicology
Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment Of Fertility
Alogliptin And Pioglitazone
No carcinogenicity, mutagenicity or impairment of fertility studies have been conducted with Incresync. The following data are based on findings in studies performed with alogliptin or pioglitazone individually.
Alogliptin
Rats were administered oral doses of 75, 400 and 800 mg/kg alogliptin for two years. No drug-related tumors were observed up to 75 mg/kg or approximately 32 times the maximum recommended clinical dose of 25 mg, based on area under the plasma concentration curve (AUC) exposure. At higher doses (approximately 308 times the maximum recommended clinical dose of 25 mg), a combination of thyroid C-cell adenomas and carcinomas increased in male but not female rats. No drug-related tumors were observed in mice after administration of 50, 150 or 300 mg/kg alogliptin for two years, or up to approximately 51 times the maximum recommended clinical dose of 25 mg, based on AUC exposure.
Alogliptin was not mutagenic or clastogenic, with and without metabolic activation, in the Ames test with S. typhimurium and E. coli or the cytogenetic assay in mouse lymphoma cells. Alogliptin was negative in the in vivo mouse micronucleus study.
In a fertility study in rats, alogliptin had no adverse effects on early embryonic development, mating or fertility at doses up to 500 mg/kg, or approximately 172 times the clinical dose based on plasma drug exposure (AUC).
Pioglitazone
A two year carcinogenicity study was conducted in male and female rats at oral doses up to 63 mg/kg (approximately 14 times the MRHD of 45 mg based on mg/m²). Drug-induced tumors were not observed in any organ except for the urinary bladder. Benign and/or malignant transitional cell neoplasms were observed in male rats at 4 mg/kg and above (approximately equal to the MRHD based on mg/m²). A two-year carcinogenicity study was conducted in male and female mice at oral doses up to 100 mg/kg (approximately 11 times the MRHD based on mg/m²). No drug-induced tumors were observed in any organ.
Pioglitazone was not mutagenic in a battery of genetic toxicology studies, including the Ames bacterial assay, a mammalian cell forward gene mutation assay (CHO/HPRT and AS52/XPRT), an in vitro cytogenetics assay using CHL cells, an unscheduled DNA synthesis assay and an in vivo micronucleus assay.
No adverse effects upon fertility were observed in male and female rats at oral doses up to 40 mg/kg pioglitazone daily prior to and throughout mating and gestation (approximately nine times the MRHD based on mg/m²).
Use In Specific Populations
Pregnancy
Risk Summary
Limited data with Incresync in pregnant women are not sufficient to inform a drug-associated risk for major birth defects or miscarriage. There are risks to the mother and fetus associated with poorly controlled diabetes in pregnancy.
In animal reproduction studies, no adverse developmental effects were observed when pioglitazone was administered to pregnant rats and rabbits during organogenesis at exposures up to 5 and 35 times the 45 mg clinical dose, respectively, based on body surface area. No adverse developmental effects were observed when alogliptin was administered to pregnant rats and rabbits during organogenesis at exposures 180 and 149 times the 25 mg clinical dose, respectively, based on plasma drug exposure (AUC).
The estimated background risk of major birth defects is 6-10% in women with pre-gestational diabetes with a HbA1c >7 and has been reported to be as high as 20-25% in women with a HbA1c >10. The estimated background risk of miscarriage for the indicated population is unknown. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2-4% and 15-20%, respectively.
Clinical Considerations
Disease-Associated Maternal And/Or Embryo/Fetal Risk
Poorly controlled diabetes in pregnancy increases the maternal risk for diabetic ketoacidosis, preeclampsia, spontaneous abortions, preterm delivery, still birth and delivery complications. Poorly controlled diabetes increases the fetal risk for major birth defects, still birth, and macrosomia related morbidity.
Data
Animal Data
Alogliptin And Pioglitazone
Co-administration of 100 mg/kg alogliptin and 40 mg/kg pioglitazone (39 and 10 times the 25 mg and 45 mg clinical doses, respectively, based on body surface area) to pregnant rats during organogenesis slightly augmented pioglitazone-related fetal effects of delayed development and reduced fetal weights but did not result in embryofetal mortality or teratogenicity.
Alogliptin
Alogliptin administered to pregnant rabbits and rats during the period of organogenesis did not cause adverse developmental effects at doses of up to 200 mg/kg and 500 mg/kg, or 149 times and 180 times, the 25 mg clinical dose, respectively, based on plasma drug exposure (AUC). Placental transfer of alogliptin into the fetus was observed following oral dosing to pregnant rats.
No adverse developmental outcomes were observed in offspring when alogliptin was administered to pregnant rats during gestation and lactation at doses up to 250 mg/kg (~95 times the 25 mg clinical dose, based on AUC).
Pioglitazone
Lactation
Risk Summary
There is no information regarding the presence of pioglitazone or alogliptin in human milk, the effects on the breastfed infant, or the effects on milk production. Pioglitazone and alogliptin are present in rat milk; however, due to species-specific differences in lactation physiology, animal data may not reliably predict drug levels in human milk. The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother's clinical need for Incresync and any potential adverse effects on the breastfed infant from Incresync or from the underlying maternal condition.
Females And Males Of Reproductive Potential
Discuss the potential for unintended pregnancy with premenopausal women as therapy with pioglitazone, like other thiazolidinediones, may result in ovulation in some anovulatory women.
Pediatric Use
Safety and effectiveness of Incresync in pediatric patients have not been established.
Incresync is not recommended for use in pediatric patients based on adverse effects observed in adults, including fluid retention and congestive heart failure, fractures and urinary bladder tumors.
Geriatric Use
Alogliptin And Pioglitazone
Of the total number of patients (N=1533) in clinical safety and efficacy studies treated with alogliptin and pioglitazone, 248 (16.2%) patients were 65 years and older and 15 (1%) patients were 75 years and older. No overall differences in safety or effectiveness were observed between these patients and younger patients. While this and other reported clinical experiences have not identified differences in responses between the elderly and younger patients, greater sensitivity of some older individuals cannot be excluded.
Alogliptin
Of the total number of patients (N=9052) in clinical safety and efficacy studies treated with alogliptin, 2257 (24.9%) patients were ≥65 years old and 386 (4.3%) patients were ≥75 years old. No overall differences in safety or effectiveness were observed between patients ≥65 years old and younger patients.
Pioglitazone
A total of 92 patients (15.2%) treated with pioglitazone in the three pooled, 16 to 26 week, double-blind, placebo-controlled, monotherapy trials were ≥65 years old and two patients (0.3%) were ≥75 years old. In the two pooled 16 to 24 week add-on to sulfonylurea trials, 201 patients (18.7%) treated with pioglitazone were ≥65 years old and 19 (1.8%) were ≥75 years old. In the two pooled 16 to 24 week add-on to metformin trials, 155 patients (15.5%) treated with pioglitazone were ≥65 years old and 19 (1.9%) were ≥75 years old. In the two pooled 16 to 24 week add-on to insulin trials, 272 patients (25.4%) treated with pioglitazone were ≥65 years old and 22 (2.1%) were ≥75 years old.
In PROactive, 1068 patients (41%) treated with pioglitazone were ≥65 years old and 42 (1.6%) were ≥75 years old.
In pharmacokinetic studies with pioglitazone, no significant differences were observed in pharmacokinetic parameters between elderly and younger patients. These clinical experiences have not identified differences in effectiveness and safety between the elderly (≥65 years) and younger patients although small sample sizes for patients ≥75 years old limit conclusions.
Renal Impairment
Alogliptin
A total of 602 patients with moderate renal impairment (eGFR ≥30 and <60 mL/min/1.73 m²) and four patients with severe renal impairment/end-stage renal disease (eGFR <30 mL/min/1.73 m² or <15 mL/min/1.73 m², respectively) at baseline were treated with alogliptin in clinical trials in patients with type 2 diabetes. Reductions in HbA1c were generally similar in this subgroup of patients. The overall incidence of adverse reactions was generally balanced between alogliptin and placebo treatments in this subgroup of patients.
In the EXAMINE trial of high CV risk type 2 diabetes patients, 694 patients had moderate renal impairment and 78 patients had severe renal impairment or end-stage renal disease at baseline. The overall incidences of adverse reactions, serious adverse reactions and adverse reactions leading to study drug discontinuation were generally similar between the treatment groups.
Hepatic Impairment
Alogliptin
No dose adjustments are required in patients with mild to moderate hepatic impairment (Child-Pugh Grade A and B) based on insignificant change in systemic exposures (e.g., AUC) compared to subjects with normal hepatic function in a pharmacokinetic study. Alogliptin has not been studied in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh Grade C). Use caution when administering alogliptin to patients with liver disease.
Pioglitazone
No dose adjustments are required in patients with hepatic impairment (Child-Pugh Grade B and C) based on insignificant change in systemic exposures (e.g., AUC) compared to subjects with normal hepatic function in a pharmacokinetic study. However, use with caution in patients with liver disease.
以下の深刻な副作用については、以下または処方情報の他の場所で説明します。
- うっ血性心不全。
- ⁇ 炎。
- 過敏反応。
- 肝効果。
- 重度の障害性関節痛。
- 残忍なペンフィゴイド。
臨床試験の経験。
臨床試験はさまざまな条件下で行われるため、薬物の臨床試験で観察された副作用率は、他の薬物の臨床試験の率と直接比較することはできず、実際に観察された率を反映しない場合があります。.
アログリプチンとピオグリタゾン。
2型糖尿病の1500人以上の患者が、4つの大規模な無作為化二重盲検対照臨床試験でピオグリタゾンと同時投与されたアログリプチンを投与されています。. Incresyncへの平均曝露は29週間で、100人以上の被験者が1年以上治療されました。. 研究は、持続時間16〜26週間の2つのプラセボ対照試験と、持続時間26週間および52週間の2つのアクティブ対照試験で構成されていました。. Incresync群では、糖尿病の平均持続時間は約6年、平均ボディマス指数(BMI)は31 kg /m²(患者の54%がBMI≥30 kg /m²でした)、平均年齢は54歳でした(65歳以上の患者の16%)。.
これら4つの対照臨床試験のプールされた分析では、インクレシンクで治療された患者の副作用全体の発生率は65%でしたが、プラセボで治療された患者は57%でした。. 副作用による治療の全体的な中止は、プラセボでは2.0%、ピオグリタゾンでは3.7%、アログリプチンでは1.3%であったのに対し、インクレシンクでは2.5%でした。.
Incresyncで治療された患者の4%以上で報告された副作用、およびアログリプチン、ピオグリタゾン、またはプラセボを投与された患者よりも頻繁に報告された副作用を表1にまとめます。.
表1:インクレシンクで治療された患者の4%以上で、アログリプチン、ピオグリタゾン、またはプラセボのいずれかを受けている患者よりも頻繁に報告された副作用。
患者数(%)。 | ||||
Incresync *。 N = 1533。 | アログリプチン ⁇ 。 N = 446。 | ピオグリタゾン ⁇ 。 N = 949。 | プラセボ。 N = 153。 | |
鼻 ⁇ 頭炎。 | 75(4.9)。 | 21(4.7)。 | 37(3.9)。 | 6(3.9)。 |
背中の痛み。 | 64(4.2)。 | 9(2.0)。 | 32(3.4)。 | 5(3.3)。 |
上部呼吸管感染症。 | 63(4.1)。 | 19(4.3)。 | 26(2.7)。 | 5(3.3)。 |
* Incresync –ピオグリタゾン15 mg、30 mg、45 mgと組み合わせたアログリプチン25 mgおよび12.5 mgを投与された患者のプールされたデータが含まれます。 ⁇ アログリプチン–アログリプチン25 mgおよび12.5 mgを投与されている患者のプールされたデータが含まれます。 ⁇ ピオグリタゾン–ピオグリタゾン15 mg、30 mg、45 mgを投与されている患者のプールされたデータが含まれます。 |
チアゾリジンジオンへのアログリプチン追加治療。
加えて。, 26週間で。, プラセボ対照。, 二重盲検試験。, チアゾリジンジオン単独またはメトホルミンまたはスルホニル尿素との併用で不十分に制御された患者は、アドオンアログリプチン療法またはプラセボで治療されました。; 患者の5%以上で報告された副作用は、プラセボを投与された患者よりも頻繁にインフルエンザでした。 (アログリプチン。, 5.5%。; プラセボ。, 4.1%。).
低血糖。
26週間で。, メトホルミンによるバックグラウンド療法に関するピオグリタゾンと組み合わせたアログリプチンによるプラセボ対照の階乗研究。, 低血糖を報告する被験者の発生率は0.8%でした。, アログリプチン25 mgとピオグリタゾン15 mgの0%と3.8%。, 30 mgまたは45 mg。, それぞれ。; アログリプチン25 mgの2.3%。; 4.7%。, ピオグリタゾン15 mgの0.8%および0.8%。, 30 mgまたは45 mg。, それぞれ。; プラセボは0.8%。.
26週間で。, アクティブコントロール。, アログリプチン単独の二重盲検試験。, 食事と運動の管理が不十分な患者で、ピオグリタゾン単独またはピオグリタゾンと同時投与されたアログリプチン。, 低血糖の発生率は、ピオグリタゾン30 mgのアログリプチン25 mgで3%でした。, アログリプチン25 mgで0.6%、ピオグリタゾン30 mgで1.8%。.
52週間で。, アクティブコントロール。, ピオグリタゾン30 mg〜45 mgおよびメトホルミンの滴定と比較した、ピオグリタゾン30 mgとメトホルミンの組み合わせに対するアドオン療法としてのアログリプチンの二重盲検試験。, 低血糖を報告した被験者の発生率は、ピオグリタゾン30 mgとメトホルミン群のアログリプチン25 mgで4.5%でしたが、ピオグリタゾン45 mgとメトホルミン群では1.5%でした。.
アログリプチン。
2型糖尿病の合計14,778人の患者が14件の無作為化二重盲検対照臨床試験に参加し、そのうち9052例がアログリプチンで治療され、3469例がプラセボで治療され、2257例がアクティブコンパレーターで治療されました。. 糖尿病の平均期間は7年、平均ボディマス指数(BMI)は31 kg /m²(患者の49%はBMI≥30 kg /m²でした)、平均年齢は58歳(患者の26%≥65)でした。年齢)。.
アログリプチンへの平均曝露は49週間で、3348人の被験者が1年以上治療されました。.
これら14件の対照臨床試験のプールされた分析では、副作用の全体的な発生率は、アログリプチン25 mgで治療された患者では73%でしたが、プラセボでは75%、アクティブコンパレータでは70%でした。. 副作用による治療の全体的な中止は、プラセボでは8.4%、アクティブコンパレータでは6.2%であったのに対し、アログリプチン25 mgでは6.8%でした。.
アログリプチン25 mgで治療された患者の4%以上で報告された副作用と、プラセボを投与された患者よりも頻繁に報告された副作用を表2にまとめます。.
表2:アログリプチン25 mgで治療された患者4%以上で報告された有害反応。
患者数(%)。 | |||
アログリプチン25 mg。 N = 6447。 | プラセボ。 N = 3469。 | アクティブコンパレータ。 N = 2257。 | |
鼻 ⁇ 頭炎。 | 309(4.8)。 | 152(4.4)。 | 113(5.0)。 |
上部呼吸管感染症。 | 287(4.5)。 | 121(3.5)。 | 113(5.0)。 |
頭痛。 | 278(4.3)。 | 101(2.9)。 | 121(5.4)。 |
低血糖。
低血糖イベントは、血糖値および/または低血糖の臨床徴候および症状に基づいて文書化されました。.
単剤療法研究では、低血糖の発生率は、アログリプチンで治療された患者では1.5%でしたが、プラセボでは1.6%でした。. グリブリドまたはインスリンの追加療法としてアログリプチンを使用しても、プラセボと比較して低血糖の発生率は増加しませんでした。. 高齢患者のアログリプチンとスルホニル尿素を比較した単剤療法研究では、低血糖の発生率は、グリピジドの26%と比較して、アログリプチンで5.4%でした。.
EXAMINE試験では、低血糖症を報告した研究者の発生率は、アログリプチンを投与された患者では6.7%、プラセボを投与された患者では6.5%でした。. 低血糖の深刻な副作用は、アログリプチンで治療された患者の0.8%とプラセボで治療された患者の0.6%で報告されました。.
腎障害。
2型糖尿病患者を対象とした血糖コントロール試験では、アログリプチンで治療された患者の3.4%とプラセボで治療された患者の1.3%が腎機能の副作用を示しました。. 最も一般的に報告された副作用は、腎障害(アログリプチンで0.5%、アクティブコンパレーターまたはプラセボで0.1%)、クレアチニンクリアランスの低下(アログリプチンで1.6%、アクティブコンパレーターまたはプラセボで0.5%)、および血中クレアチニンの増加(0.5%)でした。アログリプチンとアクティブコンパレータまたはプラセボで0.3%)。.
CVリスクが高い2型糖尿病患者の試験では、アログリプチンで治療された患者の23%とプラセボで治療された患者の21%が、腎障害の副作用を報告した研究者がいました。. 最も一般的に報告された副作用は、腎障害(アログリプチンで7.7%、プラセボで6.7%)、糸球体 ⁇ 過率の低下(アログリプチンで4.9%、プラセボで4.3%)、腎クリアランスの低下(アログリプチンで2.2%、プラセボで1.8%)でした。 )。. 腎機能の臨床検査も評価された。. 推定糸球体 ⁇ 過率は、アログリプチンで治療された患者の21.1%とプラセボで治療された患者の18.7%で25%以上減少しました。. 慢性腎疾患期の悪化は、アログリプチンで治療された患者の16.8%とプラセボで治療された患者の15.5%で見られました。.
ピオグリタゾン。
2型糖尿病の8500人以上の患者が、無作為化二重盲検対照臨床試験でピオグリタゾンで治療されました。これには、PROactive臨床試験で2型糖尿病とピオグリタゾンで治療された大血管疾患の患者2605人が含まれます。. これらの試験では、6000人以上の患者が6か月以上ピオグリタゾンで治療され、4500人以上の患者が1年以上ピオグリタゾンで治療され、3000人以上の患者が少なくとも2年間ピオグリタゾンで治療されています。.
一般的な副作用:16〜26週間の単剤療法試験。
ピオグリタゾンの3つのプールされた16〜26週間のプラセボ対照単剤療法試験で報告された一般的な副作用の発生率とタイプの概要を表3に示します。. 報告されている用語は、5%を超える発生率で発生した用語を表しており、プラセボを投与された患者よりもピオグリタゾンで治療された患者でより一般的です。. これらの副作用はどれもピオグリタゾンの投与に関連していませんでした。.
表3:ピオグリタゾンの3つのプールされた16〜26週間のプラセボ対照臨床試験単剤療法:発生率5%以上で報告された有害反応、およびプラセボで治療された患者よりもピオグリタゾンで治療された患者でより一般的に。
患者の割合。 | ||
プラセボ。 N = 259。 | ピオグリタゾン。 N = 606。 | |
上部呼吸管感染症。 | 8.5。 | 13.2。 |
頭痛。 | 6.9。 | 9.1。 |
副鼻腔炎。 | 4.6。 | 6.3。 |
筋肉痛。 | 2.7。 | 5.4。 |
⁇ 頭炎。 | 0.8。 | 5.1。 |
うっ血性心不全。
スルホニル尿素試験への16〜24週間の追加におけるうっ血性心不全に関連する副作用の発生率の要約。, インスリン試験への16〜24週間のアドオン。, そして、メトホルミン試験への16〜24週間のアドオンはありました。 (少なくとも1つのうっ血性心不全。, 0.2%から1.7%。; うっ血性心不全のために入院。, 0.2%から0.9%。). 反応はどれも致命的ではありませんでした。.
2型糖尿病およびNYHAクラスIIまたは初期クラスIIIのうっ血性心不全の患者は無作為化され、30 mg〜45 mgの1日量でピオグリタゾンを用いて24週間の二重盲検治療を受けました。 (N = 262。) または10 mgから15 mgの毎日の用量でのグリブリド。 (N = 256。). この研究で報告されたうっ血性心不全に関連する副作用の発生率の要約を表4に示します。.
表4:NYHAクラスIIまたはIIIのうっ血性心不全がピオグリタゾンまたはグリブリドで治療された患者におけるうっ血性心不全(CHF)の治療緊急有害反応。
被験者の数(%)。 | ||
ピオグリタゾン。 N = 262。 | グリブリド。 N = 256。 | |
心血管の原因による死亡(裁定)。 | 5(1.9%)。 | 6(2.3%)。 |
CHFを悪化させるための一晩入院(裁定)。 | 26(9.9%)。 | 12(4.7%)。 |
CHFの緊急治療室訪問(審査済み)。 | 4(1.5%)。 | 3(1.2%)。 |
研究中にCHFの進行を経験している患者。 | 35(13.4%)。 | 21(8.2%)。 |
PROactive試験中に発生した入院につながるうっ血性心不全イベントを表5にまとめます。.
表5:PROactive Trialにおけるうっ血性心不全(CHF)の治療緊急有害反応。
患者の数(%)。 | ||
プラセボ。 N = 2633。 | ピオグリタゾン。 N = 2605。 | |
少なくとも1つの入院うっ血性心不全イベント。 | 108(4.1%)。 | 149(5.7%)。 |
致命的。 | 22(0.8%)。 | 25(1%)。 |
入院、致命的ではない。 | 86(3.3%)。 | 124(4.7%)。 |
心血管の安全。
PROactive試験では、2型糖尿病とマクロ血管疾患の病歴のある5238人の患者が、標準治療に加えて、ピオグリタゾン(N = 2605)、1日あたり最大45 mgの力滴定、またはプラセボ(N = 2633)に無作為化されました。. ほとんどすべての患者(95%)は心血管薬(ベータ遮断薬、ACE阻害剤、アンジオテンシンII受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、硝酸塩、利尿薬、アスピリン、スタチン、フィブラート)を受けていました。. ベースライン時の患者の平均年齢は62歳、糖尿病の平均期間は9.5歳、平均A1Cは8.1%でした。. フォローアップの平均期間は34.5か月でした。.
この試験の主な目的は、マクロ血管イベントのリスクが高い2型糖尿病患者の死亡率とマクロ血管 ⁇ 患率に対するピオグリタゾンの効果を調べることでした。. 主要な有効性変数は、全原因死亡率を含む心血管複合エンドポイントでのイベントの最初の発生までの時間でした。, 致命的でない心筋 ⁇ 塞。 (MI。) サイレントMIを含みます。, ストローク。, 急性冠症候群。, 冠動脈バイパス移植または経皮的介入を含む心臓介入。, 足首上の主要な脚の切断とバイパス手術または脚の血行再建。. ピオグリタゾンで治療された合計514人(19.7%)の患者と572人(21.7%)のプラセボ治療患者は、一次複合エンドポイントから少なくとも1つのイベントを経験しました(ハザード比0.90、95%信頼区間:0.80、1.02、p = 0.10)。.
この複合体内の最初のイベントの3年間の発生率について、ピオグリタゾンとプラセボの間に統計的に有意な差はありませんでしたが、死亡率やピオグリタゾンによる総マクロ血管イベントの増加はありませんでした。. 最初の発生の数と主要な複合エンドポイントに寄与する個々のイベントの合計を表6に示します。.
表6:PROactive:心血管複合エンドポイント内の各コンポーネントの最初と合計イベントの数。
心血管イベント。 | プラセボ。 N = 2633。 | ピオグリタゾン。 N = 2605。 | ||
最初のイベント。 n(%)。 | 合計イベント。 n | 最初のイベント。 n(%)。 | 合計イベント。 n | |
どんなイベントでも。 | 572(21.7)。 | 900。 | 514(19.7)。 | 803。 |
すべての原因の死亡率。 | 122(4.6)。 | 186。 | 110(4.2)。 | 177。 |
非致命的な心筋 ⁇ 塞(MI)。 | 118(4.5)。 | 157。 | 105(4)。 | 131。 |
ストローク。 | 96(3.6)。 | 119。 | 76(2.9)。 | 92 |
急性冠症候群。 | 63(2.4)。 | 78 | 42(1.6)。 | 65 |
心臓介入(CABG / PCI)。 | 101(3.8)。 | 240。 | 101(3.9)。 | 195。 |
主要な足の切断。 | 15(0.6)。 | 28 | 9(0.3)。 | 28 |
脚の血行再建術。 | 57(2.2)。 | 92 | 71(2.7)。 | 115。 |
CABG =冠動脈バイパス移植; PCI =経皮的介入。 |
ウェイトゲイン。
用量関連の体重増加は、ピオグリタゾンを単独で、または他の抗糖尿病薬と組み合わせて使用 すると発生します。. 体重増加のメカニズムは不明ですが、おそらく体液貯留と脂肪蓄積の組み合わせが関係しています。.
浮腫。
ピオグリタゾンの服用から誘発された浮腫は、ピオグリタゾンが中止されると可逆的です。. うっ血性心不全が共存しない限り、浮腫は通常入院を必要としません。.
肝効果。
これまでのところ、ピオグリタゾン対照臨床試験データベースには、ピオグリタゾン誘発肝毒性の証拠はありません。. 1つはランダム化されました。, 二重盲検。, メトホルミンとインスリン療法のアドオンとしてピオグリタゾンとグリブリドを比較する3年間の試験は、血清ALT上昇の発生率を基準範囲の上限より3倍以上評価するように特別に設計されました。, 試験の最初の48週間は8週間ごとに測定され、その後は12週間ごとに測定されます。. ピオグリタゾンで治療された合計3/1051(0.3%)患者とグリブリドで治療された9/1046(0.9%)患者は、参照範囲の上限を3倍超えるALT値を開発しました。. これまでにピオグリタゾン対照臨床試験データベースでピオグリタゾンで治療された患者のいずれも、参照範囲の上限を3倍を超える血清ALTと、参照範囲の上限を2倍を超える対応する総ビリルビンを持っていませんでした。, 重度の薬物誘発性肝障害の可能性を予測する組み合わせ。.
低血糖。
ピオグリタゾンの臨床試験では、低血糖の副作用が研究者の臨床判断に基づいて報告され、フィンガースティックグルコース検査による確認は必要ありませんでした。. スルホニル尿素試験への16週間のアドオンでは、報告された低血糖の発生率は、ピオグリタゾン30 mgで3.7%、プラセボで0.5%でした。. インスリン試験への16週間のアドオンでは、報告された低血糖の発生率は、ピオグリタゾン15 mgで7.9%、ピオグリタゾン30 mgで15.4%、プラセボで4.8%でした。. 報告された低血糖の発生率は、24週間のスルホニル尿素試験への追加(15.7%対13.4%)と24週間のインスリン試験への追加(47.8 %対43.5%)。. これら4つの試験の3人の患者は、低血糖のために入院しました。. 3人の患者全員が、24週間のインスリン試験への追加でピオグリタゾン30 mg(0.9%)を投与されていました。. さらに14人の患者が、入院を必要としない重度の低血糖(患者の通常の活動にかなりの干渉を引き起こすと定義されている)を報告しました。. これらの患者は、スルホニル尿素(N = 2)と組み合わせてピオグリタゾン45 mgまたはインスリンと組み合わせてピオグリタゾン30 mgまたは45 mgを投与されていました(N = 12)。.
⁇ 腫瘍。
腫瘍は、2年間の発がん性試験で雄ラットの ⁇ に観察された。. 3年間のPROactive臨床試験中に、ピオグリタゾンに無作為化された2605人中14人(0.54%)とプラセボに無作為化された2633人中5人(0.19%)の患者が ⁇ 癌と診断されました。. ⁇ 癌の診断時に研究薬への曝露が1年未満であった患者を除外した後、ピオグリタゾンでは6例(0.23%)、プラセボでは2例(0.08%)でした。. 試験の完了後、患者の大規模なサブセットが最大10年間観察され、ピオグリタゾンへの追加の曝露はほとんどありませんでした。. PROactiveと観察の両方のフォローアップの13年間、 ⁇ 癌の発生は、ピオグリタゾンまたはプラセボに無作為化された患者間で差はありませんでした(HR = 1.00; 95%CI:0.59-1.72)。.
実験室の異常。
ピオグリタゾン。
血液学的影響。
ピオグリタゾンはヘモグロビンとヘマトクリットの減少を引き起こす可能性があります。. プラセボ対照単剤療法試験では、ピオグリタゾンで治療された患者の平均ヘモグロビン値は2%から4%減少しましたが、プラセボで治療された患者のヘモグロビンの平均変化は-1%から+ 1%でした。. これらの変化は主に治療の最初の4〜12週間以内に発生し、その後は比較的一定のままでした。. これらの変化は、ピオグリタゾン療法に関連する血漿量の増加に関連している可能性があり、臨床的に重要な血液学的影響と関連している可能性は低いです。.
クレアチンホスホキナーゼ。
ピオグリタゾン臨床試験における血清クレアチンスホホキナーゼ(CPK)のプロトコル指定測定中に、ピオグリタゾンで治療された9人の患者(0.2%)で、CPKの参照範囲の上限を10倍以上に分離した上昇が認められました(2150〜 11400 IU / L)およびコンパレーター治療を受けた患者なし。. これら9人の患者のうち6人はピオグリタゾンを受け続け、2人の患者は投与の最終日にCPKの上昇が見られ、1人の患者は上昇のためにピオグリタゾンを中止しました。. これらの上昇は、明らかな臨床後遺症なしに解決しました。. これらのイベントとピオグリタゾン療法の関係は不明です。.
市販後の経験。
アログリプチン。
市販後のアログリプチンの使用中に、以下の副作用が確認されています。. これらの反応は不確実なサイズの集団から自発的に報告されるため、その頻度を確実に推定したり、薬物曝露との因果関係を確立したりすることは常に可能ではありません。.
急性 ⁇ 炎、アナフィラキシー、血管性浮腫、発疹、じんま疹、スティーブンスジョンソン症候群、肝酵素の上昇、劇症肝不全、重度の身体障害、関節痛および静脈 ⁇ 、下 ⁇ 、便秘、吐き気、回腸などの重度の皮膚副作用を含む過敏反応。.
ピオグリタゾン。
市販後のピオグリタゾンの使用中に、以下の副作用が確認されています。. これらの反応は不確実なサイズの集団から自発的に報告されるため、その頻度を確実に推定したり、薬物曝露との因果関係を確立したりすることは常に可能ではありません。.
視力が低下した糖尿病性黄斑浮腫の新たな発症または悪化。.
致命的および非致命的な肝不全。.
うっ血性心不全の市販後報告は、以前に知られている心臓病の有無にかかわらず、インスリン投与の有無にかかわらず、ピオグリタゾンで治療された患者で報告されています。.
市販後の経験では、異常に急速な体重の増加と、臨床試験で一般的に観察されるものを超える増加の報告があります。. このような増加を経験した患者は、体液の蓄積や、過度の浮腫やうっ血性心不全などのボリューム関連のイベントについて評価する必要があります。.
アログリプチン。
臨床試験で投与されたアログリプチンの最高用量は、健康な被験者への800 mgの単回投与と、2型糖尿病患者への14日間の1日1回の400 mgの投与でした。 (25 mgの最大推奨臨床用量の32倍および16倍に相当します。, それぞれ。). これらの用量では深刻な副作用は観察されなかった。.
過剰摂取の場合、患者の臨床状態に応じて、必要な臨床モニタリングと支持療法を開始することが合理的です。. 臨床判断により、吸収されなかった物質を消化管から除去することは合理的かもしれません。.
アログリプチンは透析が最小限です。 3時間の血液透析セッションで、薬物の約7%が除去されました。. したがって、血液透析が過剰摂取の状況で有益である可能性は低いです。. アログリプチンが腹膜透析によって透析可能かどうかは不明です。.
ピオグリタゾン。
対照臨床試験中に、ピオグリタゾンの過剰摂取の1例が報告されました。. 男性患者は1日あたり120 mgを4日間服用し、その後1日あたり180 mgを7日間服用しました。. 患者はこの期間中、臨床症状を否定しました。.
過剰摂取の場合、患者の臨床症状および症状に応じて適切な支持療法を開始する必要があります。.
アログリプチンとピオグリタゾン。
26週間の無作為化アクティブコントロール試験では、2型糖尿病の患者にピオグリタゾン30 mgと同時投与されたアログリプチン25 mg、ピオグリタゾン30 mgと同時投与されたアログリプチン12.5 mg、アログリプチン25 mg単独またはピオグリタゾン30 mg単独を投与しました。. ピオグリタゾン30 mgでアログリプチン25 mgに無作為化された患者は、平均ベースライン214.2 mg / dLからトリグリセリドレベルが26.2%減少したのに対し、アログリプチン単独では11.5%減少し、ピオグリタゾン単独では21.8%減少しました。. さらに、平均ベースライン43.2 mg / dLからのHDLコレステロール値の14.4%の増加も、ピオグリタゾン30 mgのアログリプチン25 mgで観察されましたが、アログリプチン単独では1.9%増加し、ピオグリタゾン単独では13.2%増加しました。. LDLコレステロールと総コレステロールの測定値の変化は、ピオグリタゾン30 mgのアログリプチン25 mgと、アログリプチン単独とピオグリタゾン単独の間で類似していた。. 26週間のプラセボ対照階乗試験で、同様の脂質効果のパターンが観察されました。.
アログリプチン。
健康な被験者へのアログリプチンの単回投与により、投与後2〜3時間以内にDPP-4のピーク阻害が生じました。. DPP-4のピーク阻害は、12.5 mg〜800 mgの用量で93%を超えました。. DPP-4の阻害は、25 mg以上の用量で24時間で80%を超えたままでした。. アクティブなGLP-1への24時間のピークと総曝露量は、プラセボよりもアログリプチン(25〜200 mgの用量)の方が3〜4倍多かった。. 16週間で、二重盲検プラセボ対照試験のアログリプチン25 mgは、標準化された食事後の8時間にわたってプラセボと比較して食後の活性GLP-1レベルを上げながら、食後グルカゴンの減少を示しました。. これらの発見が2型糖尿病患者の全体的な血糖コントロールの変化とどのように関連しているかは不明です。. この研究では、アログリプチン25 mgは、プラセボと比較して2時間の食後グルコースの減少を示しました(それぞれ-30 mg / dL対17 mg / dL)。.
2型糖尿病患者にアログリプチンを複数回投与すると、1〜2時間以内にDPP-4のピーク阻害が生じ、単回投与後およびすべての投与(25 mg、100 mg、400 mg)で93%を超えました。 1日1回の投与の14日後。. これらの用量のアログリプチンでは、DPP-4の阻害は、14日間の投与後24時間で81%を超えたままでした。.
ピオグリタゾン。
臨床研究は、ピオグリタゾンがインスリン抵抗性患者のインスリン感受性を改善することを示しています。. ピオグリタゾンは、インスリンに対する細胞の応答性を高め、インスリン依存性グルコース処理を増やし、インスリンに対する肝感受性を向上させます。. 2型糖尿病患者では、ピオグリタゾンによって生成されるインスリン抵抗性の低下により、血漿グルコース濃度が低くなり、血漿インスリン濃度が低くなり、A1C値が低くなります。. 対照臨床試験では、ピオグリタゾンは、スルホニル尿素、メトホルミン、またはインスリンと組み合わせて使用 すると、血糖コントロールに相加効果がありました。. 脂質異常のある患者は、ピオグリタゾンの臨床試験に含まれていました。. 全体として、ピオグリタゾンで治療された患者は、血清トリグリセリドの平均減少、HDLコレステロールの平均増加、LDLと総コレステロールの一貫した平均変化がありませんでした。. ピオグリタゾンによるマクロ血管の利益の決定的な証拠はありません。.
26週間のプラセボ対照投与量範囲単剤療法研究では、ピオグリタゾン15 mg、30 mg、45 mgの用量群の平均血清トリグリセリドが、プラセボ群の平均増加と比較して減少しました。. 平均HDLコレステロールは、ピオグリタゾンで治療された患者ではプラセボで治療された患者よりも大幅に増加しました。. プラセボと比較して、ピオグリタゾンで治療された患者のLDLと総コレステロールに一貫した違いはありませんでした(表7)。.
表7:26週間の脂質、プラセボ対照、単剤療法、用量範囲研究。
プラセボ。 | ピオグリタゾン15 mg 1日1回。 | ピオグリタゾン30 mg 1日1回。 | ピオグリタゾン45 mg 1日1回。 | |
トリグリセリド(mg / dL)。 | N = 79。 | N = 79。 | N = 84。 | N = 77。 |
ベースライン(平均)。 | 263。 | 284。 | 261。 | 260。 |
ベースラインからの変化率(調整平均*)。 | 4.8%。 | -9% ⁇ 。 | -9.6% ⁇ 。 | -9.3% ⁇ 。 |
HDLコレステロール(mg / dL)。 | N = 79。 | N = 79。 | N = 83。 | N = 77。 |
ベースライン(平均)。 | 42 | 40 | 41 | 41 |
ベースラインからの変化率(調整平均*)。 | 8.1%。 | 14.1% ⁇ 。 | 12.2%。 | 19.1% ⁇ 。 |
LDLコレステロール(mg / dL)。 | N = 65。 | N = 63。 | N = 74。 | N = 62。 |
ベースライン(平均)。 | 139。 | 132。 | 136。 | 127。 |
ベースラインからの変化率(調整平均*)。 | 4.8%。 | 7.2%。 | 5.2%。 | 6% |
総コレステロール(mg / dL)。 | N = 79。 | N = 79。 | N = 84。 | N = 77。 |
ベースライン(平均)。 | 225。 | 220。 | 223。 | 214。 |
ベースラインからの変化率(調整平均*)。 | 4.4%。 | 4.6%。 | 3.3%。 | 6.4%。 |
*ベースライン、プールされたセンター、およびプールされたセンターを、治療相互作用によって調整。 ⁇ p<0.05対プラセボ。 |
他の2つの単剤療法研究(16週間と24週間)とスルホニル尿素(16週間と24週間)、メトホルミン(16週間と24週間)またはインスリン(16週間と24週間)の併用療法研究では、脂質結果は一般的に上記のデータと一致しています。.
吸収とバイオアベイラビリティ。
アログリプチンとピオグリタゾン。
Incresyncの生物学的同等性研究。, 血漿濃度曲線の下の領域。 (AUC。) そして最大濃度。 (Cmax。) 併用錠剤の単回投与後のアログリプチンとピオグリタゾン成分の両方。 (12.5 mg / 15 mgまたは25 mg / 45 mg。) アログリプチンと生物学的に同等でした。 (12.5 mgまたは25 mg。) ピオグリタゾンと併用投与。 (それぞれ15 mgまたは45 mg。) 健康な被験者の空腹時の錠剤。.
Incresync 25 mg / 45 mgを食物とともに投与しても、アログリプチンまたはピオグリタゾンの全体的な曝露に大きな変化はありませんでした。. したがって、Incresyncは、食事の有無にかかわらず投与できます。.
アログリプチン。
アログリプチンの絶対バイオアベイラビリティは約100%です。. 高脂肪食を用いたアログリプチンの投与は、アログリプチンへの総およびピーク曝露に大きな変化をもたらしません。. したがって、アログリプチンは、食事の有無にかかわらず投与できます。.
ピオグリタゾン。
塩酸ピオグリタゾンの経口投与後、ピオグリタゾンのピーク濃度が2時間以内に観察されました。. 食品は、血清濃度のピークまでの時間(Tmax)を3〜4時間にわずかに遅らせますが、吸収の程度(AUC)は変わりません。.
分布。
アログリプチン。
健康な被験者へのアログリプチンの1回の12.5 mg静脈内注入後、末期期の分布量は417 Lであり、薬物が組織によく分布していることを示しています。.
アログリプチンは血漿タンパク質に20%結合しています。.
ピオグリタゾン。
単回投与後のピオグリタゾンの平均見かけのVd / Fは、0.63±0.41(平均±SD)L / kg体重です。. ピオグリタゾンは、主に血清アルブミンに、ヒト血清中のタンパク質結合が広範囲に(> 99%)されています。. ピオグリタゾンは他の血清タンパク質にも結合しますが、親和性は低くなります。. 代謝物M-IIIおよびM-IVも血清アルブミンに広範囲に結合しています(> 98%)。.
代謝。
アログリプチン。
アログリプチンは広範囲の代謝を受けず、用量の60%から71%が変化のない薬物として尿中に排 ⁇ されます。.
[の経口投与後、2つのマイナー代謝物が検出されました。14C]アログリプチン、N-脱メチル化、M-I(親化合物の1%未満)、およびN-アセチル化アログリプチン、M-II(親化合物の6%未満)。. M-Iは活性代謝物であり、親分子と同様のDPP-4の阻害剤です。 M-IIは、DPP-4または他のDPP関連酵素に対する阻害活性を示しません。. In vitroデータは、CYP2D6およびCYP3A4がアログリプチンの限られた代謝に寄与することを示しています。.
アログリプチンは主に(R)-エナンチオマー(99%以上)として存在し、in vivoで(S)-エナンチオマーにキラル変換をほとんどまたはまったく受けません。. (S)-エナンチオマーは25 mgの用量では検出されません。.
ピオグリタゾン。
ピオグリタゾンは、ヒドロキシル化と酸化によって広範囲に代謝されます。代謝物はまた、部分的にグルクロニドまたは硫酸塩抱合体に変換されます。. 代謝物M-IIIおよびM-IVは、ヒトの主要な循環活性代謝物です。. ピオグリタゾンの1日1回投与後、ピオグリタゾンとその主要な活性代謝物であるM-III(ピオグリタゾンのケト誘導体)とM-IV(ピオグリタゾンのヒドロキシル誘導体)の両方の定常状態の血清濃度が7日以内に達成されます。. 定常状態では、M-IIIおよびM-IVはピオグリタゾンの血清濃度以上の血清濃度に達します。. 定常状態では、健康なボランティアと2型糖尿病患者の両方で、ピオグリタゾンはピークの総ピオグリタゾン血清濃度(ピオグリタゾンと活性代謝物)の約30%から50%、総AUCの20%から25%を占めます。
ピオグリタゾンおよびM-IIIおよびM-IVの最大血清濃度(Cmax)、AUCおよびトラフ血清濃度(Cmin)は、1日あたり15 mgおよび30 mgの投与量に比例して増加しました。.
In vitroデータは、複数のCYPアイソフォームがピオグリタゾンの代謝に関与していることを示しています。. 関与するチトクロームP450アイソフォームはCYP2C8であり、程度は低いものの、CYP3A4であり、主に肝外CYP1A1を含む他のさまざまなアイソフォームからの追加の寄与があります。. 強力なCYP2C8阻害剤であるゲムフィブロジルと組み合わせたピオグリタゾンのin vivo研究では、ピオグリタゾンがCYP2C8基質であることが示されました。. ピオグリタゾンで治療された患者で測定された尿中6β-ヒドロキシコルチゾール/コルチゾール比は、ピオグリタゾンが強力なCYP3A4酵素誘導剤ではないことを示しました。.
排 ⁇ と排 ⁇ 。
アログリプチン。
[。14C]アログリプチン由来の放射能は、腎排 ⁇ (76%)を介して発生し、 ⁇ 便で13%が回復し、投与された放射性線量の89%の合計回復を達成します。. アログリプチンの腎クリアランス(9.6 L / hr)は、いくつかの活発な腎尿細管分 ⁇ を示し、全身クリアランスは14.0 L / hrでした。.
ピオグリタゾン。
経口投与後、ピオグリタゾン投与量の約15%から30%が尿中に回収されます。. ピオグリタゾンの腎排 ⁇ は無視でき、薬物は主に代謝物とその抱合体として排 ⁇ されます。. 経口投与量のほとんどは、変化しないか代謝物として胆 ⁇ に排 ⁇ され、 ⁇ 便から排出されると推定されます。.
ピオグリタゾンとその代謝産物(M-IIIおよびM-IV)の平均血清半減期は、それぞれ3〜7時間および16〜24時間の範囲です。. ピオグリタゾンには、5〜7 L / hrと計算された見かけのクリアランスCL / Fがあります。.