Julina

更年期障害による中等度から重度の血管運動症状の治療。

更年期障害によるバルバーと ⁇ の ⁇ 縮の中程度から重度の症状の治療。

使用の制限。

閉経による外陰性および ⁇ の ⁇ 縮の中等度から重度の症状の治療のみに処方する場合は、局所 ⁇ 製品を検討する必要があります。.

性腺機能低下症、去勢、または原発性卵巣不全による低エストロゲン症の治療。

閉経後骨粗しょう症の予防。

使用の制限。

閉経後の骨粗しょう症の予防のみを目的として処方する場合、骨粗しょう症の重大なリスクがある女性に対してのみ治療を検討する必要があり、非エストロゲン薬を慎重に検討する必要があります。.

更年期障害による中等度から重度の血管運動症状の治療。

一般に、子宮のある閉経後の女性にエストロゲンが処方されている場合、子宮内膜がんのリスクを減らすためにプロゲスチンも考慮する必要があります。. 子宮のない女性はプロゲスチンを必要としません。. ただし、子宮内膜症の病歴のある子宮摘出術を受けた女性には、プロゲスチンが必要な場合があります。.

エストロゲン単独の使用、またはプロゲスチンと組み合わせて使用 することは、最低有効量であり、個々の女性の治療目標とリスクと一致する最短期間である必要があります。. 閉経後の女性は、治療が依然として必要かどうかを判断するために、臨床的に適切なものとして定期的に再評価する必要があります。.

更年期障害による中等度から重度の血管運動症状の治療。

週に1回、皮膚に1日あたり0.025 mgを塗布して治療を開始します。. 治療は、最低有効用量と治療目標と一致する最短期間で開始する必要があります。. 薬をテーパーまたは中止する試みは、3〜6か月間隔で行う必要があります。.

更年期障害によるバルバーと ⁇ の ⁇ 縮の中程度から重度の症状の治療。

週に1回、皮膚に1日あたり0.025 mgを塗布して治療を開始します。. 治療は、最低有効用量と治療目標と一致する最短期間で開始する必要があります。. 薬をテーパーまたは中止する試みは、3〜6か月間隔で行う必要があります。.

性腺機能低下症、去勢、または原発性卵巣不全による低エストロゲン症の治療。

週に1回、皮膚に1日あたり0.025 mgを塗布して治療を開始します。. 症状を制御するために、必要に応じて用量を調整する必要があります。. 最低有効用量での臨床反応(症状の緩和)は、特に子宮が無傷の女性において、ジュリナ経皮系の投与を確立するためのガイドであるべきです。.

閉経後骨粗しょう症の予防。

週に1回、皮膚に1日あたり0.025 mgを塗布して治療を開始します。.

ジュリナ経皮システムの適用。

サイトの選択。

• ジュリーナの接着面は、下腹部の清潔で乾燥した領域または ⁇ 部の上部象限に配置する必要があります。.
• ジュリナは乳房またはその近くに塗布しないでください。.
• 申請の場所は、同じ場所への申請間で少なくとも1週間の間隔を空けて回転させる必要があります。.
• 選択した領域は、油性、損傷、または刺激を受けてはなりません。. タイトな服は経皮システムをこすり落とす可能性があるため、ウエストラインは避けてください。.
• 座るとジュリーナが外れる領域への適用も避けるべきです。.

アプリケーション。

• ジュリーナは、ポーチを開けて保護ライナーを取り外した直後に塗布する必要があります。.
• ジュリーナは指でしっかりと所定の位置に少なくとも10秒間押し、特にエッジの周りによく接触するようにします。.
• システムが持ち上げられた場合は、圧力をかけて接着を維持します。.
• システムが脱落した場合は、別の場所に再適用してください。. システムを再適用できない場合は、7日間の投与間隔の残りの期間に新しいシステムを適用する必要があります。.
• 7日間の投与間隔で一度に着用できるシステムは1つだけです。.
• ジュリーナの使用中の水泳、入浴、またはサウナの使用は研究されておらず、これらの活動はシステムの付着とエストラジオールの送達を減少させる可能性があります。.

ジュリナ経皮システムの除去。

• ジュリーナの除去は、皮膚の刺激を避けるために慎重かつゆっくりと行う必要があります。.
• ジュリーナシステムの取り外し後に接着剤が皮膚に残っている場合は、領域を15分間乾燥させます。. 次に、油性クリームまたはローションで領域を軽くこすり、接着剤の残留物を除去します。.
• 使用済みのパッチにはまだいくつかの活性ホルモンが含まれています。. 各パッチは、捨てる前にそれ自体にくっついてしまうように、慎重に半分に折りたたむ必要があります。.

一般に、子宮のある閉経後の女性にエストロゲンが処方されている場合、子宮内膜がんのリスクを減らすためにプロゲスチンも考慮する必要があります。.

子宮のない女性はプロゲスチンを必要としません。. ただし、子宮内膜症の病歴のある子宮摘出術を受けた女性には、プロゲスチンが必要な場合があります。.

エストロゲン単独の使用、またはプロゲスチンと組み合わせて使用 することは、最低有効量であり、個々の女性の治療目標とリスクと一致する最短期間である必要があります。. 閉経後の女性は、治療が依然として必要かどうかを判断するために、臨床的に適切なものとして定期的に再評価する必要があります。.

更年期障害による中等度から重度の血管運動症状の治療。

ジュリーナは、太ももの右または左の皮膚に1日1回塗布する必要があります。. 適用表面積は約5 x 7インチ(約2つのヤシのプリントのサイズ)にする必要があります。. 単位用量パケットの内容物全体を毎日適用する必要があります。. 潜在的な皮膚の炎症を避けるために、ジュリナは交互に右または左太ももに適用する必要があります。. ジュリナは、顔、乳房、炎症を起こした皮膚、または ⁇ 内または ⁇ の周りに適用しないでください。. 塗布後、ゲルはドレッシングの前に乾燥させる必要があります。. 塗布場所は、ジュリーナを塗布してから1時間以内に洗浄しないでください。. 目とのゲルの接触は避けてください。. 塗布後は手を洗ってください。.

一般に、女性は0.25グラムの投与量で開始する必要があります。.

ジュリナは、次の条件のいずれかを持つ女性には禁 ⁇ です。

• 診断されていない異常な性器出血。
• 乳がんの既知、疑い、または病歴。
• エストロゲン依存性腫瘍として知られている、または疑われている。
• アクティブなDVT、PE、またはこれらの状態の歴史。
• 活動性動脈血栓塞栓性疾患(例えば、脳卒中およびMI)、またはこれらの状態の病歴。
• ジュリナとのアナフィラキシー反応または血管性浮腫として知られています。
• 既知の肝障害または疾患。
• 既知のタンパク質C、タンパク質S、またはアンチトロンビン欠乏症、または他の既知の血栓性障害。
• 妊娠が知られている、または疑われている。

Julinaは、次の条件のいずれかの女性には使用しないでください。

• 診断されていない異常な性器出血。
• 乳がんの既知、疑い、または病歴。
• エストロゲン依存性腫瘍として知られている、または疑われている。
• アクティブなDVT、PE、またはこれらの条件の歴史。
• 活動性動脈血栓塞栓性疾患(例えば、脳卒中およびMI)、またはこれらの状態の病歴。
• ジュリナに対するアナフィラキシー反応または血管性浮腫として知られています。
• 既知の肝障害または疾患。
• 既知のタンパク質C、タンパク質S、またはアンチトロンビン欠乏症、または他の既知の血栓性障害。
• 妊娠が知られている、または疑われている。

警告。

の一部として含まれています。 注意。 セクション。.

注意。

心血管障害。

エストロゲン単独療法では、脳卒中およびDVTのリスクの増加が報告されています。. エストロゲンとプロゲスチン療法では、PE、DVT、脳卒中、MIのリスクの増加が報告されています。. これらのいずれかが発生または疑われる場合は、プロゲスチン療法の有無にかかわらず、エストロゲンを直ちに中止する必要があります。.

動脈血管疾患の危険因子(例えば、高血圧、糖尿病、タバコの使用、高コレステロール血症、および肥満)および/または静脈血栓塞栓症(VTE)(例えば、VTEの個人歴または家族歴、肥満、全身性エリテマトーデス) )適切に管理する必要があります。.

ストローク。

WHIエストロゲン単独のサブスタディでは、プラセボを投与された同じ年齢層の女性と比較して、毎日CE(0.625 mg)単独を投与されている50〜79歳の女性で、脳卒中のリスクが統計的に有意に増加したと報告されています(45対33 10,000女性年)。. リスクの増加は1年目に実証され、持続しました。. 脳卒中が発生したか疑われる場合は、エストロゲン単独療法を直ちに中止する必要があります。.

50〜59歳の女性のサブグループ分析では、CE(0.625 mg)単独を投与されている女性とプラセボを投与されている女性の脳卒中のリスクが高まらないことが示唆されています(10,000女性年あたり18対21)。.¹

WHIエストロゲンとプロゲスチンサブスタディ。, 統計的に有意な脳卒中のリスクの増加は、毎日CEを受けている50〜79歳の女性で報告されました。 (0.625 mg。) プラスMPA。 (2.5 mg。) プラセボを投与されている同じ年齢層の女性と比較。 (33対10,000女性年あたり25。). リスクの増加は最初の年の後に実証され、持続しました。.¹ 脳卒中が発生したか疑われる場合は、エストロゲンとプロゲスチン療法を直ちに中止する必要があります。.

冠状動脈性心臓病。

WHIエストロゲン単独のサブスタディでは、プラセボと比較してエストロゲン単独を投与された女性では、冠状動脈性心臓病(CHD)イベント(非致死的MI、サイレントMI、またはCHD死として定義)に対する全体的な影響は報告されていません。².

50〜59歳の女性のサブグループ分析は、閉経以来10年未満の女性(10,000人あたり8対16)のCHDイベント(プラセボと比較してCE [0.625 mg]単独)の統計的に有意でない減少を示唆しています。年)。.¹

WHIエストロゲンとプロゲスチンサブスタディでは、プラセボを投与された女性と比較して、毎日のCE(0.625 mg)とMPA(2.5 mg)を投与された女性で報告されたCHDイベントの統計的に有意でないリスクの増加がありました(41対10,000女性あたり34)年)。.¹ 相対リスクの増加は1年目に実証され、相対リスクの減少傾向が2〜5年目に報告されました。.

心臓病が記録されている閉経後の女性(n = 2,763)、平均66.7歳、心血管疾患の二次予防の対照臨床試験(心臓およびエストロゲン/プロゲスチン補充試験[HERS])、毎日のCEによる治療(0.625 mg) )+ MPA(2.5 mg)は、心血管の利益を示しませんでした。. 4.1年の平均追跡調査期間中、CEとMPAによる治療は、冠状動脈性心臓病が確立された閉経後の女性のCHDイベントの全体的な割合を低下させませんでした。. CEとMPAで治療されたグループでは、1年目のプラセボグループよりも多くのCHDイベントがありましたが、その後の数年間はそうではありませんでした。. 元のHERSトライアルからの合計2,321人の女性が、HERS、HERS IIのオープンラベル拡張に参加することに同意しました。 HERS IIの平均フォローアップはさらに2.7年で、全体で合計6.8年でした。. CHDイベントの発生率は、CEとMPAグループの女性とHERS、HERS II、および全体のプラセボグループで同等でした。.

静脈血栓塞栓症。

WHIエストロゲン単独のサブスタディでは、プラセボと比較して、毎日CE(0.625 mg)単独を投与されている女性のVTE(DVTおよびPE)のリスクが増加しました(女性10,000人あたり30対22)。 DVTは統計的有意性に達しました(23対10,000女性年あたり15)。. VTEリスクの増加は、最初の2年間で実証されました。³ VTEが発生するか疑われる場合は、エストロゲン単独療法を直ちに中止する必要があります。.

WHIエストロゲンとプロゲスチンサブスタディでは、プラセボを投与された女性と比較して、毎日のCE(0.625 mg)とMPA(2.5 mg)を投与された女性で統計的に有意な2倍高いVTE率が報告されました(35対10,000女性あたり17)年)。. DVT(26対10,000女性年あたり13)とPE(10,000女性年あたり18対8)の両方のリスクの統計的に有意な増加も示されました。. VTEリスクの増加は最初の年に実証され、持続しました。⁴ VTEが発生するか疑われる場合は、エストロゲンとプロゲスチン療法を直ちに中止する必要があります。.

可能であれば、血栓塞栓症のリスクの増加に関連するタイプの手術の少なくとも4〜6週間前、または長期間の固定化期間中に、エストロゲンを中止する必要があります。.

悪性新生物。

子宮内膜がん。

子宮のある女性に無反対のエストロゲン療法を使用すると、子宮内膜がんのリスクが高まると報告されています。. 対立しないエストロゲン使用者の間で報告された子宮内膜がんリスクは、非使用者の約2〜12倍であり、治療期間とエストロゲン用量に依存しているようです。. ほとんどの研究では、エストロゲンの使用に関連するリスクが1年未満しか有意に増加していないことが示されています。. 最大のリスクは長期間の使用に関連しており、5〜10年以上15〜24倍のリスクが増加します。. このリスクは、エストロゲン療法が中止された後、少なくとも8〜15年間持続することが示されています。.

エストロゲン単独またはエストロゲンとプロゲスチン療法を使用するすべての女性の臨床監視は重要です。. 指示された場合の指示またはランダムな子宮内膜サンプリングを含む適切な診断手段を実施して、診断されていない持続的または再発する異常な性器出血を伴う閉経後の女性の悪性腫瘍を除外する必要があります。.

天然エストロゲンの使用が、同等のエストロゲン用量の合成エストロゲンとは異なる子宮内膜リスクプロファイルをもたらすという証拠はありません。. 閉経後の女性のエストロゲン療法にプロゲスチンを追加すると、子宮内膜癌の前駆体である子宮内膜過形成のリスクが低下することが示されています。.

乳がん。

エストロゲン単独ユーザーの乳がんに関する情報を提供する最も重要な無作為化臨床試験は、毎日のCE(0.625 mg)単独のWHIサブスタディです。. WHIエストロゲン単独のサブスタディでは、平均7.1年の追跡調査の後、毎日のCE単独は侵襲性乳がんのリスクの増加と関連していませんでした[相対リスク(RR)0.80]。⁵.

エストロゲンとプロゲスチンのユーザーの乳がんに関する情報を提供する最も重要な無作為化臨床試験は、毎日のCE(0.625 mg)とMPA(2.5 mg)のWHIサブスタディです。. 5.6年の平均追跡調査の後、エストロゲンとプロゲスチンサブスタディにより、毎日のCEとMPAを服用した女性の侵襲性乳がんのリスクが高まったと報告されています。

このサブスタディでは、エストロゲン単独またはエストロゲンとプロゲスチン療法の以前の使用が女性の26%によって報告されました。. 侵襲性乳がんの相対リスクは1.24であり、CEとMPAのプラセボと比較して、絶対リスクは41対10,000女性年あたり33例でした。. ホルモン療法の以前の使用を報告した女性の間で、侵襲性乳がんの相対リスクは1.86であり、絶対リスクはプラセボと比較してCEとMPAの10,000女性年あたり25ケースに対して46でした。. ホルモン療法の以前の使用を報告しなかった女性の間で、侵襲性乳がんの相対リスクは1.09であり、絶対リスクはプラセボと比較してCEとMPAの10,000女性年あたり36症例に対して40でした。. 同じサブスタディでは、侵襲性乳がんはより大きく、結節陽性である可能性が高く、プラセボ群と比較してCE(0.625 mg)とMPA(2.5 mg)群のより進行した段階で診断されました。. 転移性疾患はまれであり、2つのグループ間に明らかな違いはありませんでした。. 組織学的サブタイプ、グレード、ホルモン受容体の状態などの他の予後因子は、グループ間で差はありませんでした。⁶.

WHI臨床試験と一致して、観察研究はまた、エストロゲンとプロゲスチン療法の乳がんのリスクの増加、および数年の使用後のエストロゲン単独療法のリスクの増加を報告しています。. リスクは使用期間とともに増加し、治療を中止してから約5年間でベースラインに戻ったようです(観察研究のみが中止後のリスクに関する実質的なデータを持っています)。. 観察研究はまた、エストロゲン単独療法と比較して、エストロゲンとプロゲスチン療法により、乳がんのリスクがより高く、以前に明らかになったことを示唆しています。. しかしながら、これらの研究は一般に、異なるエストロゲンとプロゲスチンの組み合わせ、用量、または投与経路の間で乳がんのリスクに大きな変動は見られない。.

エストロゲン単独およびエストロゲンとプロゲスチンの使用は、さらなる評価を必要とする異常なマンモグラムの増加をもたらすと報告されています。.

すべての女性は、医療提供者による毎年の乳房検査を受け、毎月の乳房自己検査を行う必要があります。. さらに、マンモグラフィ検査は、患者の年齢、危険因子、および以前のマンモグラムの結果に基づいてスケジュールする必要があります。.

卵巣がん。

WHIエストロゲンとプロゲスチンサブスタディーは、統計的に有意ではない卵巣癌のリスクの増加を報告しました。. 5.6年の平均追跡調査後、CEとMPAの卵巣癌とプラセボの相対リスクは1.58でした(95%CI、0.77-3.24)。. CEとMPA対プラセボの絶対リスクは、女性10,000人あたり4対3の症例でした。.⁷ 17の前向きおよび35の遡及的疫学研究のメタ分析により、閉経症状にホルモン療法を使用した女性は卵巣癌のリスクが高いことがわかりました。. 症例対照比較を使用した一次分析には、17の前向き研究からの12,110の癌症例が含まれていました。. ホルモン療法の現在の使用に関連する相対リスクは1.41(95%信頼区間[CI] 1.32から1.50)でした。曝露期間ごとのリスク推定値に違いはありませんでした(5年未満[3年の中央値]対。. がん診断前の使用期間は5年(中央値10年)を超える)。. 現在と最近の併用に関連する相対リスク(がん診断前の5年以内に使用を中止)は1.37(95%CI 1.27〜1.48)であり、エストロゲン単独とエストロゲンとプロゲスチン製品の両方でリスクの上昇が有意でした。. しかし、卵巣癌のリスクの増加に関連するホルモン療法の正確な期間は不明です。.

おそらく認知症。

WHIのWHIMSエストロゲン単独の補助研究では、65〜79歳の子宮摘出を受けた2,947人の女性の集団が、毎日のCE(0.625 mg)単独またはプラセボに無作為化されました。.

5.2年の平均追跡調査の後、エストロゲン単独群の28人の女性とプラセボ群の19人の女性が認知症の可能性があると診断されました。. CE単独とプラセボの認知症の推定リスクの相対リスクは1.49でした(95%CI、0.83-2.66)。. CE単独とプラセボの認知症の絶対リスクは、女性10,000人あたり37対25例でした。⁸.

WHIMSエストロゲンとプロゲスチン補助研究では、65〜79歳の閉経後の女性4,532人の集団が、毎日のCE(0.625 mg)とMPA(2.5 mg)またはプラセボに無作為化されました。. 4年間の平均追跡調査の後、CEとMPAグループの40人の女性とプラセボグループの21人の女性が認知症の可能性があると診断されました。. CEとMPA対プラセボの認知症の推定リスクの相対リスクは2.05でした(95%CI、1.21-3.48)。. CEとMPA対プラセボの認知症の絶対リスクは、女性10,000人あたり45対22例でした。⁸.

WHIMSエストロゲン単独とエストロゲンとプロゲスチン補助研究の2つの集団からのデータがWHIMSプロトコルで計画どおりにプールされた場合、認知症の可能性のある全体的な相対リスクは1.76(95%CI、1.19-2.60)でした。. 両方の補助研究は65〜79歳の女性を対象に実施されたため、これらの発見が閉経後の若い女性に当てはまるかどうかは不明です。⁸.

胆 ⁇ 疾患。

エストロゲンを受けている閉経後の女性に手術を必要とする胆 ⁇ 疾患のリスクが2〜4倍増加することが報告されています。.

高カルシウム血症。

エストロゲン投与は、乳がんと骨転移のある女性に重度の高カルシウム血症を引き起こす可能性があります。. 高カルシウム血症が発生した場合、薬物の使用を中止し、血清カルシウム値を下げるために適切な対策を講じる必要があります。.

視覚異常。

網膜血管血栓症は、エストロゲンを受けている女性で報告されています。. 突然の部分的または完全な視力喪失、またはプロテーシス、複視、または片頭痛の突然の発症がある場合は、検査待ちの薬を中止してください。. 検査で乳頭腫または網膜血管病変が明らかになった場合は、エストロゲンを永久に中止する必要があります。.

女性が子宮摘出術を受けていないときのプロゲスチンの追加。

エストロゲン投与のサイクルの10日以上、または連続レジメンでのエストロゲンによる毎日のプロゲスチンの添加の研究では、エストロゲン治療のみによって引き起こされるよりも子宮内膜過形成の発生率が低いことが報告されています。. 子宮内膜過形成は子宮内膜癌の前駆体である可能性があります。.

ただし、エストロゲン単独レジメンと比較して、エストロゲンによるプロゲスチンの使用に関連する可能性のあるリスクがあります。. これらには、乳がんのリスクの増加が含まれます。.

血圧の上昇。

少数の症例報告では、血圧の大幅な上昇は、エストロゲンに対する特異な反応に起因しています。. 大規模な無作為化プラセボ対照臨床試験では、エストロゲンの血圧に対する一般化された効果は見られませんでした。.

高トリグリセリド血症。

既存の高トリグリセリド血症の女性では、エストロゲン療法は ⁇ 炎につながる血漿トリグリセリドの上昇と関連している可能性があります。. ⁇ 炎が発生した場合の治療の中止を検討してください。.

肝障害および/または胆 ⁇ うっ滞黄 ⁇ の過去の歴史。

肝機能障害のある女性では、エストロゲンの代謝が不十分である可能性があります。. 過去のエストロゲン使用または妊娠に関連する胆 ⁇ うっ滞の病歴がある女性の場合、注意が必要です。再発の場合は、投薬を中止する必要があります。.

甲状腺機能低下症。

エストロゲン投与は甲状腺結合グロブリン(TBG)レベルの増加につながります。. 甲状腺機能が正常な女性は、甲状腺ホルモンを増やすことでTBGの増加を補うことができ、T4とT3の血清濃度を通常の範囲に維持します。. エストロゲンも投与されている甲状腺ホルモン補充療法に依存している女性は、甲状腺補充療法の用量を増やす必要があるかもしれません。. これらの女性は、遊離甲状腺ホルモンレベルを許容範囲に維持するために、甲状腺機能を監視する必要があります。.

体液保持。

エストロゲンはある程度の体液貯留を引き起こす可能性があります。. 心臓や腎の障害など、この要因の影響を受ける可能性のある状態の女性は、エストロゲン単独が処方される場合は注意深い観察が必要です。.

低カルシウム血症。

エストロゲン誘発低カルシウム血症が発生する可能性があるため、甲状腺機能低下症の女性にはエストロゲン療法を慎重に使用する必要があります。.

子宮内膜症の悪化。

エストロゲン単独療法で子宮摘出術後に治療された女性では、残留子宮内膜インプラントの悪性形質転換のいくつかの症例が報告されています。. 子宮摘出術後に子宮内膜症が残っていることが知られている女性の場合、プロゲスチンの追加を検討する必要があります。.

遺伝性血管浮腫。

外因性エストロゲンは、遺伝性血管性浮腫の女性の血管性浮腫の症状を悪化させる可能性があります。.

他の条件の悪化。

エストロゲン療法は、 ⁇ 息、糖尿病、てんかん、片頭痛、ポルフィリン症、全身性エリテマトーデス、および肝血管腫の悪化を引き起こす可能性があり、これらの状態の女性には注意して使用する必要があります。.

実験室試験。

血清卵胞刺激ホルモン(FSH)およびエストラジオールレベルは、中等度から重度の血管運動症状および外陰部および ⁇ ⁇ ⁇ 縮の中等度から重度の症状の管理に役立つことが示されていません。.

薬物検査の相互作用。

加速プロトロンビン時間。, 部分的なトロンボプラスチン時間。, 血小板凝集時間。; 血小板数の増加。; 増加した要因II。, VII抗原。, VIII抗原。, VIII凝固活性。, IX。, X, XII。, VII-Xコンプレックス。, II-VII-X複合体。, ベータトロンボグロブリン。; 抗因子XaおよびアンチトロンビンIIIのレベルの低下。, アンチトロンビンIII活性の低下。; フィブリノーゲンとフィブリノーゲン活性のレベルの増加。; プラスミノーゲン抗原と活性の増加。.

タンパク質結合ヨウ素(PBI)、T4レベル(カラムまたは放射性免疫アッセイによる)、または放射性免疫アッセイによるT3レベルで測定されるように、循環総甲状腺ホルモンの増加につながるTBGレベルの増加。. TBGの上昇を反映して、T3樹脂の取り込みが減少します。遊離T4および遊離T3濃度は変更されません。. 甲状腺補充療法を受けている女性は、甲状腺ホルモンをより高用量で必要とする場合があります。.

他の結合タンパク質は、例えば、コルチコステロイド結合グロブリン(CBG)、性ホルモン結合グロブリン(SHBG)などの血清で上昇する可能性があり、循環コルチコステロイドと性ステロイドの合計がそれぞれ増加します。. テストステロンやエストラジオールなどの遊離ホルモン濃度が低下することがあります。. 他の血漿タンパク質が増加する可能性があります(アンジオテンシノーゲン/レニン基質、α-l-アンチトリプシン、セルロプラスミン)。.

プラズマ高密度リポタンパク質(HDL)とHDLの増加。₂ コレステロール亜画分濃度、低密度リポタンパク質(LDL)コレステロール濃度の低下、およびトリグリセリドレベルの上昇。.

耐糖能障害。.

患者カウンセリング情報。

見る。 FDA承認の患者表示(患者情報と使用説明書)。

⁇ 出血。

閉経後の女性に、 ⁇ 出血をできるだけ早く医療提供者に報告することの重要性を知らせてください。.

エストロゲン単独療法による深刻な有害反応の可能性。

閉経後の女性に、心血管障害、悪性腫瘍、および認知症の可能性があるエストロゲン単独療法の深刻な副作用について通知します。.

エストロゲン単独療法では、それほど深刻ではないが一般的な副作用が発生する可能性があります。

閉経後の女性に、頭痛、乳房の痛みと圧痛、吐き気、 ⁇ 吐などのエストロゲン単独療法のそれほど深刻ではないが一般的な副作用について通知します。.

非臨床毒性学。

発がん、変異誘発、生殖能力の障害。

特定の動物種における天然および合成エストロゲンの長期連続投与は、乳房、子宮、子宮 ⁇ 部、 ⁇ 、精巣、および肝臓の発がん性の頻度を増加させます。.

特定の集団で使用します。

妊娠。

ジュリナは妊娠中は使用しないでください。. 妊娠初期に不注意に経口避妊薬としてエストロゲンとプロゲスチンを使用した女性から生まれた子供には、先天性欠損症のリスクがほとんどまたはまったくないようです。.

授乳中の母親。

授乳中はジュリナを使用しないでください。. 授乳中の女性へのエストロゲン投与は、母乳の量と質を低下させることが示されています。. エストロゲン療法を受けている女性の母乳には、検出可能な量のエストロゲンが確認されています。. ジュリナ経皮システムを授乳中の女性に投与する場合は注意が必要です。.

小児用。

ジュリナは子供には示されていません。. 小児集団では臨床試験は行われていません。.

老人用。

65歳以上の女性がジュリナに対する反応で若い被験者と異なるかどうかを判断するためにジュリナを利用した臨床試験に関与している老人女性の十分な数はありません。.

女性の健康イニシアチブ研究。

WHIエストロゲン単独のサブスタディ(毎日のCE [0.625 mg]単独対プラセボ)では、65歳以上の女性で脳卒中の相対リスクが高かった。.

WHIエストロゲンとプロゲスチンサブスタディ(毎日のCE [0.625 mg]とMPA [2.5 mg]対プラセボ)では、65歳以上の女性で非致死的脳卒中と侵襲性乳がんの相対リスクが高かった。.

女性の健康イニシアチブの記憶研究。

65〜79歳の閉経後の女性のWHIMS補助研究では、プラセボと比較した場合、エストロゲン単独またはエストロゲンとプロゲスチンを投与されている女性で認知症を発症するリスクが高まりました。.

両方の補助研究は65〜79歳の女性を対象に実施されたため、これらの発見が閉経後の若い女性に当てはまるかどうかは不明です。⁸.

腎障害。

維持血液透析を受けている末期腎疾患(ESRD)の閉経後の女性では、総エストラジオール血清レベルは、ベースライン時および経口投与後のエストラジオール投与後の正常な被験者よりも高くなっています。. したがって、腎機能が正常な個人で使用される従来の経皮エストラジオール投与量は、ESRDが維持血液透析を受けている閉経後の女性には過剰である可能性があります。.

肝障害。

肝機能障害のある患者ではエストロゲンの代謝が不十分である可能性があり、注意して投与する必要があります。.

参照。

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2。. Hsia J、et al。. 馬のエストロゲンと冠状動脈性心臓病を併用。. Arch Int Med。. 2006; 166:357-365。.

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4。. クッシュマンM他. エストロゲンプラスプロゲスチンと静脈血栓症のリスク。. ジャマ。 2004; 292:1573-1580。.

5。. ステファニックML、他. 子宮摘出術を受けた閉経後の女性の乳がんおよびマンモグラフィスクリーニングに対する結合された馬エストロゲンの影響。. ジャマ。 2006; 295:1647-1657。.

6。. Chlebowski RTなど. 健康な閉経後の女性における乳がんとマンモグラフィーに対するエストロゲンプラスプロゲスチンの影響。. ジャマ。 2003; 289:3234-3253。.

7。. アンダーソンGLなど. エストロゲンプラスプロゲスチンの婦人科がんおよび関連する診断手順への影響。. ジャマ。 2003; 290:1739-1748。.

8。. Shumaker SAなど. 共役馬エストロゲンと閉経後の女性における認知症の可能性と軽度の認知障害の発生率。. ジャマ。 2004; 291:2947-2958。.

警告。

の一部として含まれています。 注意。 セクション。.

注意。

心血管障害。

エストロゲン単独療法では、脳卒中およびDVTのリスクの増加が報告されています。. エストロゲンとプロゲスチン療法では、PE、DVT、脳卒中、MIのリスクの増加が報告されています。.

これらのいずれかが発生または疑われる場合は、プロゲスチン療法の有無にかかわらず、エストロゲンを直ちに中止する必要があります。.

動脈血管疾患の危険因子(例えば、高血圧、糖尿病、タバコの使用、高コレステロール血症、および肥満)および/または静脈血栓塞栓症(VTE)(例えば、VTEの個人歴または家族歴、肥満、全身性エリテマトーデス) )適切に管理する必要があります。.

ストローク。

WHIエストロゲン単独のサブスタディでは、プラセボを投与された同じ年齢層の女性と比較して、毎日CE(0.625 mg)単独を投与されている50〜79歳の女性で、脳卒中のリスクが統計的に有意に増加したと報告されています(45対33 10,000女性年)。. リスクの増加は1年目に実証され、持続しました。. 脳卒中が発生したか疑われる場合は、エストロゲン単独療法を直ちに中止する必要があります。.

50〜59歳の女性のサブグループ分析では、CE(0.625 mg)単独を投与されている女性とプラセボを投与されている女性の脳卒中のリスクが高まらないことが示唆されています(10,000女性年あたり18対21)。.¹

WHIエストロゲンとプロゲスチンサブスタディでは、プラセボを投与された同じ年齢層の女性と比較して、毎日CE(0.625 mg)とMPA(2.5 mg)を投与されている50〜79歳の女性で、脳卒中のリスクが統計的に有意に増加したと報告されています( 33対10,000女性年あたり25)。. リスクの増加は最初の年の後に実証され、持続しました。.¹ 脳卒中が発生したか疑われる場合は、エストロゲンとプロゲスチン療法を直ちに中止する必要があります。.

冠状動脈性心臓病。

WHIエストロゲン単独のサブスタディでは、プラセボと比較してエストロゲン単独を投与された女性では、冠状動脈性心臓病(CHD)イベント(非致死的MI、サイレントMI、またはCHD死として定義)に対する全体的な影響は報告されていません。².

50〜59歳の女性のサブグループ分析は、閉経以来10年未満の女性(10,000人の女性あたり8対16)のCHDイベント(プラセボと比較してCE [0.625 mg]のみ)の統計的に有意でない減少を示唆しています。年)。.¹

WHIエストロゲンとプロゲスチンサブスタディでは、プラセボを投与された女性と比較して、毎日のCE(0.625 mg)とMPA(2.5 mg)を投与された女性で報告されたCHDイベントの統計的に有意でないリスクの増加がありました(41対10,000女性あたり34)年)。.¹ 相対リスクの増加は1年目に実証され、相対リスクの減少傾向が2〜5年目に報告されました。.

心臓病が記録されている閉経後の女性(n = 2,763、平均66.7歳)、心血管疾患の二次予防の対照臨床試験(心臓およびエストロゲン/プロゲスチン補充研究[HERS])、毎日のCEによる治療(0.625 mg )とMPA(2.5 mg)は、心血管の利益を示しませんでした。. 4.1年の平均追跡調査期間中、CEとMPAによる治療は、冠状動脈性心臓病が確立された閉経後の女性のCHDイベントの全体的な割合を低下させませんでした。. CEとMPAで治療されたグループでは、1年目のプラセボグループよりも多くのCHDイベントがありましたが、その後の数年間はそうではありませんでした。. 最初のHERSトライアルからの2000、321(2,321)の女性は、HERS、HERS IIのオープンラベル拡張に参加することに同意しました。 HERS IIの平均フォローアップはさらに2.7年で、全体で合計6.8年でした。. CHDイベントの発生率は、CEとMPAグループの女性とHERS、HERS II、および全体のプラセボグループで同等でした。.

静脈血栓塞栓症。

WHIエストロゲン単独のサブスタディでは、プラセボと比較して、毎日CE(0.625 mg)単独を投与されている女性のVTE(DVTおよびPE)のリスクが増加しました(女性10,000人あたり30対22)。 DVTは統計的有意性に達しました(23対10,000女性年あたり15)。. VTEリスクの増加は、最初の2年間で実証されました。³ VTEが発生するか疑われる場合は、エストロゲン単独療法を直ちに中止する必要があります。.

WHIエストロゲンとプロゲスチンサブスタディでは、プラセボを投与された女性と比較して、毎日のCE(0.625 mg)とMPA(2.5 mg)を投与された女性で統計的に有意な2倍高いVTE率が報告されました(35対10,000女性あたり17)年)。. DVT(26対10,000女性年あたり13)とPE(10,000女性年あたり18対8)の両方のリスクの統計的に有意な増加も示されました。. VTEリスクの増加は最初の年に実証され、持続しました。⁴ VTEが発生するか疑われる場合は、エストロゲンとプロゲスチン療法を直ちに中止する必要があります。.

可能であれば、血栓塞栓症のリスクの増加に関連するタイプの手術の少なくとも4〜6週間前、または長期間の固定化期間中に、エストロゲンを中止する必要があります。.

悪性新生物。

子宮内膜がん。

子宮のある女性に無反対のエストロゲン療法を使用すると、子宮内膜がんのリスクが高まると報告されています。. 対立しないエストロゲン使用者の間で報告された子宮内膜がんリスクは、非使用者の約2〜12倍であり、治療期間とエストロゲン用量に依存しているようです。. ほとんどの研究では、エストロゲンの使用に関連するリスクが1年未満しか有意に増加していないことが示されています。. 最大のリスクは長期使用に関連しており、5〜10年以上15〜24倍のリスクが増加しており、このリスクはエストロゲン療法が中止された後、少なくとも8〜15年間持続することが示されています。.

エストロゲン単独またはエストロゲンとプロゲスチン療法を使用するすべての女性の臨床監視は重要です。. 指示された場合の指示またはランダムな子宮内膜サンプリングを含む適切な診断手段を実施して、診断されていない持続的または再発する異常な性器出血を伴う閉経後の女性の悪性腫瘍を除外する必要があります。. 天然エストロゲンの使用が、同等のエストロゲン用量の合成エストロゲンとは異なる子宮内膜リスクプロファイルをもたらすという証拠はありません。. 閉経後のエストロゲン療法にプロゲスチンを追加すると、子宮内膜癌の前駆体である可能性のある子宮内膜過形成のリスクが低下することが示されています。.

乳がん。

エストロゲン単独ユーザーの乳がんに関する情報を提供する最も重要な無作為化臨床試験は、毎日のCE(0.625 mg)単独のWHIサブスタディです。. WHIエストロゲン単独のサブスタディでは、平均7.1年の追跡調査の後、毎日のCE単独は侵襲性乳がんのリスクの増加と関連していませんでした[相対リスク(RR)0.80]。⁵.

エストロゲンとプロゲスチンのユーザーの乳がんに関する情報を提供する最も重要な無作為化臨床試験は、毎日のCE(0.625 mg)とMPA(2.5 mg)のWHIサブスタディです。. 5.6年の平均追跡調査の後、エストロゲンとプロゲスチンサブスタディーは、毎日のCEとMPAを服用した女性の侵襲性乳がんのリスクの増加を報告しました。このサブスタディでは、エストロゲン単独またはエストロゲンとプロゲスチン療法の以前の使用が女性の26%によって報告されました。. 侵襲性乳がんの相対リスクは1.24であり、CEとMPAのプラセボと比較して、絶対リスクは41対10,000女性年あたり33例でした。. ホルモン療法の以前の使用を報告した女性の間で、侵襲性乳がんの相対リスクは1.86であり、絶対リスクはプラセボと比較してCEとMPAで、10,000女性年あたり25ケースに対して46でした。. ホルモン療法の以前の使用を報告しなかった女性の間で、侵襲性乳がんの相対リスクは1.09であり、絶対リスクはプラセボと比較してCEとMPAの10,000女性年あたり36症例に対して40でした。. 同じサブスタディでは、侵襲性乳がんはより大きく、結節陽性である可能性が高く、プラセボ群と比較してCE(0.625 mg)とMPA(2.5 mg)群のより進行した段階で診断されました。. 転移性疾患はまれであり、2つのグループ間に明らかな違いはありませんでした。. 組織学的サブタイプ、グレード、ホルモン受容体状態などの他の予後因子は、グループ間で差はありませんでした。⁶.

WHI臨床試験と一致して、観察研究はまた、エストロゲンとプロゲスチン療法の乳がんのリスクの増加、および数年の使用後のエストロゲン単独療法のリスクの増加を報告しています。. リスクは使用期間とともに増加し、治療を中止してから約5年間でベースラインに戻ったようです(観察研究のみが中止後のリスクに関する実質的なデータを持っています)。. 観察研究はまた、エストロゲン単独療法と比較して、エストロゲンとプロゲスチン療法により、乳がんのリスクがより高く、以前に明らかになったことを示唆しています。. しかしながら、これらの研究は一般に、異なるエストロゲンとプロゲスチンの組み合わせ、用量、または投与経路の間で乳がんのリスクに大きな変動は見られない。.

エストロゲン単独およびエストロゲンとプロゲスチンの使用は、さらなる評価を必要とする異常なマンモグラムの増加をもたらすと報告されています。.

すべての女性は、医療提供者による毎年の乳房検査を受け、毎月の乳房自己検査を行う必要があります。. さらに、マンモグラフィ検査は、患者の年齢、危険因子、および以前のマンモグラムの結果に基づいてスケジュールする必要があります。.

卵巣がん。

WHIエストロゲンとプロゲスチンサブスタディーは、統計的に有意ではない卵巣癌のリスクの増加を報告しました。. 5.6年の平均追跡調査後、CEとMPA対プラセボの卵巣癌の相対リスクは1.58でした[95%CI、0.77–3.24]。. CEとMPA対プラセボの絶対リスクは、女性10,000人あたり4対3の症例でした。.⁷

17の前向きおよび35の遡及的疫学研究のメタ分析により、閉経症状にホルモン療法を使用した女性は卵巣癌のリスクが高いことがわかりました。. 症例対照比較を使用した一次分析には、17の前向き研究からの12,110の癌症例が含まれていました。. ホルモン療法の現在の使用に関連する相対リスクは1.41(95%信頼区間[CI] 1.32から1.50)でした。曝露期間ごとのリスク推定値に違いはありませんでした(5年未満[3年の中央値]対. がん診断前の使用期間は5年(中央値10年)を超える)。. 現在と最近の併用に関連する相対リスク(がん診断前の5年以内に使用を中止)は1.37(95%CI 1.271.48)であり、エストロゲン単独とエストロゲンとプロゲスチン製品の両方でリスクの上昇が有意でした。. しかし、卵巣癌のリスクの増加に関連するホルモン療法の正確な期間は不明です。.

おそらく認知症。

WHIのWHIMSエストロゲン単独の補助研究では、65〜79歳の子宮摘出を受けた2,947人の女性の集団が、毎日のCE(0.625 mg)単独またはプラセボに無作為化されました。.

5.2年の平均追跡調査の後、エストロゲン単独群の28人の女性とプラセボ群の19人の女性が認知症の可能性があると診断されました。. CE単独とプラセボの認知症の推定リスクの相対リスクは1.49でした(95%CI、0.83〜2.66)。. CE単独とプラセボの認知症の絶対リスクは、女性10,000人あたり37対25例でした。⁸.

WHIMSエストロゲンとプロゲスチン補助研究では、65〜79歳の閉経後の女性4,532人の集団が、毎日のCE(0.625 mg)とMPA(2.5 mg)またはプラセボに無作為化されました。. 4年間の平均追跡調査の後、CEとMPAグループの40人の女性とプラセボグループの21人の女性が認知症の可能性があると診断されました。. CEとMPA対プラセボの認知症の推定リスクの相対リスクは2.05でした(95%CI、1.21〜3.48)。. CEとMPA対プラセボの認知症の絶対リスクは、女性10,000人あたり45対22例でした。⁸.

WHIMSエストロゲン単独とエストロゲンとプロゲスチン補助研究の2つの集団からのデータがWHIMSプロトコルで計画どおりにプールされた場合、認知症の可能性のある全体的な相対リスクは1.76(95%CI、1.19–2.60)でした。. 両方の補助研究は65〜79歳の女性を対象に実施されたため、これらの発見が閉経後の若い女性に当てはまるかどうかは不明です。⁸.

胆 ⁇ 疾患。

エストロゲンを受けている閉経後の女性に手術を必要とする胆 ⁇ 疾患のリスクが2〜4倍増加することが報告されています。.

高カルシウム血症。

エストロゲン投与は、乳がんと骨転移のある女性に重度の高カルシウム血症を引き起こす可能性があります。. 高カルシウム血症が発生した場合、薬物の使用を中止し、血清カルシウム値を下げるために適切な対策を講じる必要があります。.

視覚異常。

網膜血管血栓症は、エストロゲンを投与されている患者で報告されています。. 突然の部分的または完全な視力喪失、またはプロテーシス、複視、または片頭痛の突然の発症がある場合は、検査待ちの薬を中止してください。. 検査で乳頭腫または網膜血管病変が明らかになった場合は、エストロゲンを永久に中止する必要があります。.

女性が子宮摘出術を受けていないときのプロゲスチンの追加。

エストロゲン投与のサイクルの10日以上、または連続レジメンでのエストロゲンによる毎日のプロゲスチンの添加の研究では、エストロゲン治療のみによって引き起こされるよりも子宮内膜過形成の発生率が低いことが報告されています。. 子宮内膜過形成は子宮内膜癌の前駆体である可能性があります。.

ただし、エストロゲン単独レジメンと比較して、エストロゲンによるプロゲスチンの使用に関連する可能性のあるリスクがあります。. これらには、乳がんのリスクの増加が含まれます。.

血圧の上昇。

少数の症例報告では、血圧の大幅な上昇は、エストロゲンに対する特異な反応に起因しています。. 大規模な無作為化プラセボ対照臨床試験では、エストロゲンの血圧に対する一般化された効果は見られませんでした。.

高トリグリセリド血症。

既存の高トリグリセリド血症の女性では、エストロゲン療法は ⁇ 炎につながる血漿トリグリセリドの上昇と関連している可能性があります。. ⁇ 炎が発生した場合の治療の中止を検討してください。.

肝障害および/または胆 ⁇ うっ滞黄 ⁇ の過去の歴史。

肝機能障害のある患者では、エストロゲンの代謝が不十分である可能性があります。. 過去のエストロゲン使用または妊娠に関連する胆 ⁇ うっ滞の病歴がある女性の場合、注意が必要です。再発の場合は、投薬を中止する必要があります。.

甲状腺機能低下症。

エストロゲン投与は甲状腺結合グロブリン(TBG)レベルの増加につながります。. 甲状腺機能が正常な女性は、甲状腺ホルモンを増やすことでTBGの増加を補うことができ、それにより、T4およびT3の血清濃度が正常範囲に維持されます。. エストロゲンも投与されている甲状腺ホルモン補充療法に依存している女性は、甲状腺補充療法の用量を増やす必要があるかもしれません。. これらの女性は、甲状腺機能を監視して、甲状腺ホルモンの遊離レベルを許容範囲に維持する必要があります。.

体液保持。

エストロゲンはある程度の体液貯留を引き起こす可能性があります。. 心臓や腎の障害など、この要因の影響を受ける可能性のある状態の女性は、エストロゲン単独が処方される場合は注意深い観察が必要です。.

低カルシウム血症。

エストロゲン誘発低カルシウム血症が発生する可能性があるため、甲状腺機能低下症の女性にはエストロゲン療法を慎重に使用する必要があります。.

子宮内膜症の悪化。

エストロゲン単独療法で子宮摘出術後に治療された女性では、残留子宮内膜インプラントの悪性形質転換のいくつかの症例が報告されています。. 子宮摘出術後に子宮内膜症が残っていることが知られている女性の場合、プロゲスチンの追加を検討する必要があります。.

遺伝性血管浮腫。

外因性エストロゲンは、遺伝性血管性浮腫の女性の血管性浮腫の症状を悪化させる可能性があります。.

他の条件の悪化。

エストロゲン療法は、 ⁇ 息、糖尿病、てんかん、片頭痛、ポルフィリン症、全身性エリテマトーデス、および肝血管腫の悪化を引き起こす可能性があり、これらの状態の女性には注意して使用する必要があります。.

光線過敏症/光アレルギー。

ジュリナ申請サイトへの直射日光曝露の影響は、臨床試験では評価されていません。.

日焼け止めと局所ソリューションのアプリケーション。

他の承認された局所エストロゲンゲル製品を使用して行われた研究は、日焼け止めが局所的に適用されたエストロゲンゲルの全身曝露を変える可能性があることを示しています。.

ジュリナの全身曝露に対する日焼け止めやその他の局所ローションの影響は、臨床試験では評価されていません。.

アルコールベースのゲルの可燃性。

アルコールベースのゲルは可燃性です。. ジェルが乾燥するまで、火、炎、喫煙を避けてください。. 局所医薬品が衣服やその他のバリアで塗布されている領域の閉塞は、ゲルが完全に乾燥するまで推奨されません。.

エストラジオール移動の可能性と洗浄の影響。

ジュリーナ申請サイトの物理的な接触に続いて、ある個人から別の個人への薬物移動の可能性があります。. 女性の接触から男性への移動性を評価する研究では、男性の被験者のベースラインよりもエストラジオールレベルがある程度上昇しました。ただし、この研究の移動性の程度は決定的ではありませんでした。. ゲルが完全に乾燥するまで、他の被験者との皮膚接触を避けるように患者にアドバイスします。. 適用場所は、乾燥後にカバー(衣類)する必要があります。.

適用後1時間で石 ⁇ と水で適用部位を洗浄すると、エストラジオールへの平均合計24時間の曝露が30〜38%減少しました。. したがって、患者は、塗布後少なくとも1時間は塗布部位を洗うことを控えるべきです。.

実験室試験。

血清卵胞刺激ホルモン(FSH)およびエストラジオールレベルは、中等度から重度の血管運動症状の管理に役立つことが示されていません。.

薬物-実験室試験相互作用。

加速プロトロンビン時間。, 部分的なトロンボプラスチン時間。, 血小板凝集時間。; 血小板数の増加。; 増加した要因II。, VII抗原。, VIII抗原。, VIII凝固活性。, IX。, X, XII。, VII-Xコンプレックス。, II-VII-X複合体。, ベータトロンボグロブリン。; 抗因子XaおよびアンチトロンビンIIIのレベルの低下。, アンチトロンビンIII活性の低下。; フィブリノーゲンとフィブリノーゲン活性のレベルの増加。; プラスミノーゲン抗原と活性の増加。.

甲状腺結合グロブリン(TBG)レベルの増加により、タンパク質結合ヨウ素(PBI)、T4レベル(カラムまたは放射性免疫アッセイによる)、または放射性免疫アッセイによるT3レベルで測定されるように、循環総甲状腺ホルモンレベルが増加します。. TBGの上昇を反映して、T3樹脂の取り込みが減少します。遊離T4および遊離T3濃度は変更されません。. 甲状腺補充療法を受けている女性は、甲状腺ホルモンをより高用量で必要とする場合があります。.

他の結合タンパク質は、例えば、コルチコステロイド結合グロブリン(CBG)、性ホルモン結合グロブリン(SHBG)などの血清で上昇する可能性があり、循環コルチコステロイドと性ステロイドの合計がそれぞれ増加します。. テストステロンやエストラジオールなどの遊離ホルモン濃度が低下することがあります。. 他の血漿タンパク質が増加する可能性があります(アンジオテンシノーゲン/レニン基質、α-ランチトリプシン、セルロプラスミン)。.

血漿高密度リポタンパク質(HDL)およびHDL2コレステロール下分画濃度の増加、低密度リポタンパク質(LDL)コレステロール濃度の低下、トリグリセリドレベルの増加。.

耐糖能障害。.

患者カウンセリング情報。

見る。 FDA承認の患者ラベリング。.

⁇ 出血。

閉経後の女性に、 ⁇ 出血をできるだけ早く医療提供者に報告することの重要性を知らせてください。.

エストロゲン単独療法による深刻な有害反応の可能性。

閉経後の女性に、心血管障害、悪性新生物、および認知症の可能性があるエストロゲン単独療法の深刻な副作用について通知します。.

エストロゲン単独療法では、それほど深刻ではないが一般的な副作用が発生する可能性があります。

閉経後の女性に、頭痛、乳房の痛みと圧痛、吐き気、 ⁇ 吐などのエストロゲン単独療法のそれほど深刻ではないが一般的な副作用について通知します。.

使用説明書。

• ジュリーナは1日1回、毎日同じ時間に塗布する必要があります。
• ジュリーナを塗って、皮膚をきれいにし、乾燥させ、壊れないようにします(切り傷や ⁇ り傷なし)。. 入浴やシャワーを浴びる場合は、肌が乾いたら必ずジュリーナを塗ってください。. 適用場所は、ドレッシングまたは水泳の前に完全に乾燥している必要があります。
• 左または右の大 ⁇ にジュリーナを塗ります。. 皮膚の炎症を防ぐために、毎日左太ももと右太ももの間で交換してください。

適用する:。

ステップ1:。 手をよく洗って乾かしてください。.

ステップ2:。 快適な姿勢で座ってください。.

ステップ3:。 図Aに示すように、Julinaパケットをカットまたは引き裂きます。

図A

ステップ4:。 図Bに示すように、親指と人差し指を使用して、パケットの内容物全体を大 ⁇ 上部の皮膚に絞ります。

図B

ステップ5:。 図Cに示すように、大 ⁇ 上部の薄い層に約5 x 7インチの領域、または2つの手のひらのプリントにゲルを静かに広げます。ジュリナでマッサージしたりこすったりする必要はありません。.

図C

ステップ6:。 着替え前にゲルを完全に乾かします。.

ステップ7:。 空のジュリーナパケットをゴミ箱に捨てます。.

ステップ8:。 ジュリーナを塗った直後に石 ⁇ と水で手を洗って、残りのジェルを取り除き、ジュリーナを他の人に移す可能性を減らします。.

非臨床毒性学。

発がん、変異誘発、生殖能力の障害。

特定の動物種における天然および合成エストロゲンの長期連続投与は、乳房、子宮、子宮 ⁇ 部、 ⁇ 、精巣および肝臓の発がん性の頻度を増加させます。.

特定の集団で使用します。

妊娠。

ジュリナは妊娠中は使用しないでください。. 妊娠初期に不注意で経口避妊薬としてエストロゲンとプロゲスチンを使用した女性から生まれた子供には、先天性欠損症のリスクがほとんどまたはまったくないようです。.

授乳中の母親。

授乳中はジュリナを使用しないでください。. 授乳中の女性へのエストロゲン投与は、母乳の量と質を低下させることが示されています。. エストロゲン療法を受けている女性の母乳には、検出可能な量のエストロゲンが確認されています。. ジュリーナを授乳中の女性に投与する場合は注意が必要です。.

小児用。

ジュリナは子供には示されていません。. 小児集団では臨床試験は行われていません。.

老人用。

65歳以上の女性がジュリナに対する反応で若い被験者と異なるかどうかを判断するためにジュリナを利用した研究に関与している老人女性の十分な数はありません。.

女性の健康イニシアチブ研究。

WHIエストロゲン単独のサブスタディ(毎日のCE [0.625 mg]単独対プラセボ)では、65歳以上の女性で脳卒中の相対リスクが高かった。.

WHIエストロゲンとプロゲスチンサブスタディ(毎日のCE [0.625 mg]とMPA [2.5 mg]対プラセボ)では、65歳以上の女性で非致死的脳卒中と侵襲性乳がんの相対リスクが高かった。.

Women's Health Initiative Memory Study。

65〜79歳の閉経後の女性のWHIMS補助研究では、プラセボと比較した場合、エストロゲン単独またはエストロゲンとプロゲスチンを投与されている女性で認知症を発症するリスクが高まりました。.

両方の補助研究は65〜79歳の女性を対象に実施されたため、これらの発見が閉経後の若い女性に当てはまるかどうかは不明です。⁸.

腎障害。

ジュリナの薬物動態に対する腎障害の影響は研究されていません。.

肝障害。

ジュリナの薬物動態に対する肝障害の影響は研究されていません。.

参照。

1。. Rossouw JE、他. 閉経後のホルモン療法と閉経後の年齢と年数による心血管疾患のリスク。. JAMA.2007; 297:1465–1477。.

2。. Hsia J、et al。. 馬のエストロゲンと冠状動脈性心臓病を併用。. Arch Int Med。. 2006; 166:357–365。.

3。. 縁石JDなど. 子宮のない女性の静脈血栓症と結合した馬のエストロゲン。. 2006; 166:772–780。.

4。. クッシュマンM他. エストロゲンプラスプロゲスチンと静脈血栓症のリスク。. ジャマ。 2004; 292:1573–1580。.

5。. ステファニックML、他. 子宮摘出術を受けた閉経後の女性の乳がんおよびマンモグラフィスクリーニングに対する結合された馬エストロゲンの影響。. ジャマ。 2006; 295:1647–1657。.

6。. Chlebowski RTなど. 健康な閉経後の女性における乳がんとマンモグラフィーに対するエストロゲンプラスプロゲスチンの影響。. ジャマ。 2003; 289:3234–3253。.

7。. アンダーソンGLなど. エストロゲンプラスプロゲスチンの婦人科がんおよび関連する診断手順への影響。. ジャマ。 2003; 290:1739–1748。.

8。. Shumaker SAなど. 共役馬エストロゲンと閉経後の女性における認知症の可能性と軽度の認知障害の発生率。. ジャマ。 2004; 291:2947–2958。.

以下の深刻な副作用については、ラベルの他の場所で説明します。

• 心血管障害。
• 悪性新生物。

臨床試験の経験。

臨床試験はさまざまな条件下で行われるため、薬物の臨床試験で観察された副作用率は、他の薬物の臨床試験の率と直接比較することはできず、実際に観察された率を反映しない場合があります。.

以下に説明するデータは、ジュリナの5つの臨床試験からのプールされたデータを反映しています。. 臨床効果とプラセボの無作為化二重盲検試験で、合計614人の女性が3か月間(1日あたり0.025 mgの女性193人、1日あたり0.05 mgの女性201人、1日あたり0.1 mgの女性194人)ジュリアナに曝露されました。とアクティブなコンパレータ。. すべての女性は閉経後、血清エストラジオールレベルが20 pg / mL未満であり、週に最低5回の中等度から重度のほてり、またはベースラインでの重症度の週に最低15回のほてりがありました。. この表には、骨粗しょう症の予防のためのジュリナの無作為化二重盲検プラセボ対照試験で、1日あたり0.025 mgのジュリナに6〜24か月(N = 16、24か月)曝露した追加の25人の閉経後子宮摘出女性が含まれています。 。.

表1:ジュリーナを投与されている女性で5%以上の頻度で報告されている治療緊急有害反応。

市販後の経験。

以下の副作用は、承認後のJulina経皮システムの使用中に確認されています。. これらの反応は不確実なサイズの集団から自発的に報告されるため、その頻度を確実に推定したり、薬物曝露との因果関係を確立したりすることは常に可能ではありません。.

Genitourinaryシステム。

出血パターンの変化、骨盤の痛み。

乳房。

乳がん、乳房の痛み、乳房の圧痛。

心血管。

血圧の変化、動 ⁇ 、ほてり。

消化器。

⁇ 吐、腹痛、腹部膨満、吐き気。

皮膚。

脱毛症、多汗症、寝汗、じんま疹、発疹。

目。

視覚障害、コンタクトレンズ不耐性、。

中央神経系。

うつ病、片頭痛、感覚異常、めまい、不安、イライラ、気分のむら、緊張、不眠症、頭痛。

その他。

疲労、更年期症状、体重増加、塗布部位の反応、アナフィラキシー反応。

以下の深刻な副作用については、ラベルの他の場所で説明します。

• 心血管障害。.
• 悪性新生物。.

臨床試験の経験。

臨床試験はさまざまな条件下で行われるため、薬物の臨床試験で観察された副作用率は、他の薬物の臨床試験の率と直接比較することはできず、実際に観察された率を反映しない場合があります。.

ジュリナは、合計495人の閉経後の女性(86.5%白人)を含む12週間の二重盲検プラセボ対照試験で、1日あたり0.25、0.5、1.0グラムの用量で研究されました。. いずれかの治療グループで5%を超える割合で発生した有害事象を表1にまとめます。.

表1:12週間のプラセボ対照試験のジュリナでの一般的な副作用*のある被験者のNuber(%)。

ジュリナの12週間のプラセボ対照試験では、被験者の1%未満で適用部位の反応が見られました。.

市販後の経験。

ジュリナの承認後の使用中に、以下の副作用が確認されました。. これらの反応は不確実なサイズの集団から自発的に報告されるため、その頻度を確実に推定したり、薬物曝露との因果関係を確立したりすることは常に可能ではありません。.

Genitourinaryシステム。

無月経、月経困難症、卵巣 ⁇ 胞、 ⁇ 分 ⁇ 物。

乳房。

女性化乳房。

心血管。

動 ⁇ 、心室性開閉。

消化器。

⁇ 腸。

皮膚。

発疹 ⁇ 、じんま疹。

目。

網膜静脈閉塞。

中央神経系。

振戦。

その他。

関節痛、塗布部位の発疹、無力症、胸部不快感、疲労感、異常感、心拍数の増加、不眠症、 ⁇ 怠感、筋肉のけいれん、四肢の痛み、体重の増加。

他の形態のホルモン療法を受けている患者では、追加の市販後の副作用が報告されています。.

エストロゲンの過剰摂取は、吐き気、 ⁇ 吐、乳房の圧痛、腹痛、眠気と疲労、女性の離脱出血を引き起こす可能性があります。. 過剰摂取の治療は、適切な対症療法を受けたジュリナ療法の中止から成ります。.

エストロゲンの過剰摂取は、吐き気と ⁇ 吐、乳房の圧痛、腹痛、眠気と疲労を引き起こし、女性で離脱出血が発生することがあります。. 過剰摂取の治療は、適切な対症療法を受けたジュリナ療法の中止から成ります。.

ジュリナの薬力学的データはありません。.

現在、ジュリナの薬力学的データはありません。.

Absorption

Transdermal administration of Julina produces mean serum concentrations of estradiol comparable to those produced by premenopausal women in the early follicular phase of the ovulatory cycle. The pharmacokinetics of estradiol following application of the Julina transdermal system were investigated in 197 healthy postmenopausal women in six studies. In five of the studies, the Julina transdermal system was applied to the abdomen, and in a sixth study, application to the buttocks and abdomen were compared.

The Julina transdermal delivery system continuously releases estradiol which is transported across intact skin leading to sustained circulating levels of estradiol during a 7-day treatment period. The systemic availability of estradiol after transdermal administration is about 20 times higher than that after oral administration. This difference is due to the absence of first pass metabolism when estradiol is given by the transdermal route.

In a bioavailability study, the Julina 6.5 cm² was studied with the Julina 12.5 cm² as reference. The mean estradiol levels in serum from the two sizes are shown in Figure 1.

Figure 1: Mean Serum 17β -Estradiol Concentrations versus Time Profile following Application of a 6.5 cm² Transdermal System and Application of a 12.5 cm² Julina Transdermal System

Dose proportionality was demonstrated for the Julina 6.5 cm² transdermal system as compared to the Julina 12.5 cm² transdermal system in a 2-week crossover study with a 1-week washout period between the two-transdermal systems in 24 postmenopausal women.

Dose proportionality was also demonstrated for the Julina transdermal system (12.5 cm² and 25 cm²) in a 1-week study conducted in 54 postmenopausal women. The mean steady state levels (Cavg) of the estradiol during the application of Julina 25 cm² and 12.5 cm² on the abdomen were about 80 and 40 pg/mL, respectively.

In a 3-week multiple application study in 24 postmenopausal women, the 25 cm² Julina transdermal system produced average peak estradiol concentrations (Cmax) of approximately 100 pg/mL. Trough values at the end of each wear interval (Cmin) were approximately 35 pg/mL. Nearly identical serum curves were seen each week, indicating little or no accumulation of estradiol in the body. Serum estrone peak and trough levels were 60 and 40 pg/mL, respectively.

In a single dose, randomized, crossover study conducted to compare the effect of site of application, 38 postmenopausal women wore a single Julina 25 cm² transdermal system for 1 week on the abdomen and buttocks. The estradiol serum concentration profiles are shown in Figure 2. Values of Cmax and Cavg were, respectively, 25 percent and 17 percent higher with the buttock application than with the abdomen application.

Figure 2: Observed Mean (± SE) Estradiol Serum Concentrations for a One Week Application of the Julina Transdermal System (25 cm² ) to the Abdomen and Buttocks of 38 Postmenopausal Women

Table 2 provides a summary of estradiol pharmacokinetic parameters determined during evaluation of the Julina transdermal system.

Table 2: Pharmacokinetic Summary (Mean Estradiol Values)

The relative standard deviation of each pharmacokinetic parameter after application to the abdomen averaged 50 percent, which is indicative of the considerable intersubject variability associated with transdermal drug delivery. The relative standard deviation of each pharmacokinetic parameter after application to the buttock was lower than that after application to the abdomen (for example, for Cmax 39 percent versus 62 percent, and for Cavg 35 percent versus 48 percent).

Distribution

The distribution of exogenous estrogens is similar to that of endogenous estrogens. Estrogens are widely distributed in the body and are generally found in higher concentrations in the sex hormone target organs. Estrogens circulate in the blood largely bound to SHBG and albumin.

Metabolism

Exogenous estrogens are metabolized in the same manner as endogenous estrogens. Circulating estrogens exist in a dynamic equilibrium of metabolic interconversions. These transformations take place mainly in the liver. Estradiol is converted reversibly to estrone, and both can be converted to estriol, which is a major urinary metabolite. Estrogens also undergo enterohepatic recirculation via sulfate and glucuronide conjugation in the liver, biliary secretion of conjugates into the intestine, and hydrolysis in the intestine followed by reabsorption. In postmenopausal women, a significant proportion of the circulating estrogens exist as sulfate conjugates, especially estrone sulfate, which serves as a circulating reservoir for the formation of more active estrogens.

Excretion

Estradiol, estrone, and estriol are excreted in the urine along with glucuronide and sulfate conjugates.

Adhesion

An open-label study of adhesion potentials of placebo transdermal systems that correspond to the 6.5 cm² and 12.5 cm² sizes of Julina was conducted in 112 healthy women of 45 to 75 years of age. Each woman applied both transdermal systems weekly, on the upper outer abdomen, for 3 consecutive weeks. It should be noted that lower abdomen and upper quadrant of the buttock are the approved sites of application for Julina.

The adhesion assessment was done visually on Days 2, 4, 5, 6, 7 of each week of transdermal system wear. A total of 1,654 adhesion observations were conducted for 333 transdermal systems of each size.

Of these observations, approximately 90 percent showed essentially no lift for both the 6.5 cm² and 12.5 cm² transdermal systems. Of the total number of transdermal systems applied, approximately 5 percent showed complete detachment for each size. Adhesion potentials of the 18.75 cm² and 25 cm² sizes of transdermal systems (0.075 mg per day and 0.1 mg per day) have not been studied.

Absorption

Estradiol diffuses across intact skin and into the systemic circulation by a passive absorption process, with diffusion across the stratum corneum being the rate-limiting factor.

In a 14-day, Phase 1, multiple-dose study, Julina demonstrated linear and approximately dose-proportional estradiol pharmacokinetics at steady state for both AUC0-24 and Cmax following once daily dosing to the skin of either the right or left upper thigh (Table 2).

Table 2: Mean (%CV) Pharmacokinetic Parameters for Estradiol (uncorrected for baseline) on Day 14 Following Multiple Daily Doses of Julina 0.1%

Steady-state serum concentration of estradiol are achieved by day 12 following daily application of Julina to the skin of the upper thigh. The mean (SD) serum estradiol levels following once daily dosing at day 14 are shown in Figure 1.

Figure 1: Mean (SD) Serum Estradiol Concentrations (Values Uncorrected for Baseline) on Day 14 Following Multiple Daily Doses of Julina 0.1%

The effect of sunscreens and other topical lotions on the systemic exposure of Julina has not been evaluated. Studies conducted using topical estrogen gel approved products have shown that sunscreens have the potential for changing the systemic exposure of topically applied estrogen gels.

Distribution

The distribution of exogenous estrogens is similar to that of endogenous estrogens. Estrogens are widely distributed in the body and are generally found in higher concentrations in the sex hormone target organs. Estrogens circulate in the blood largely bound to SHBG and albumin.

Metabolism

Exogenous estrogens are metabolized in the same manner as endogenous estrogens. Circulating estrogens exist in a dynamic equilibrium of metabolic interconversions. These transformations take place mainly in the liver. Estradiol is converted reversibly to estrone, and both can be converted to estriol, which is a major urinary metabolite. Estrogens also undergo enterohepatic recirculation via sulfate and glucuronide conjugation in the liver, biliary secretion of conjugates into the intestine, and hydrolysis in the intestine followed by reabsorption. In postmenopausal women, a significant proportion of the circulating estrogens exist as sulfate conjugates, especially estrone sulfate, which serves as a circulating reservoir for the formation of more active estrogens.

Estradiol from Julina avoids first pass metabolism and provides estradiol to estrone ratios at steady state in the range of 0.42 to 0.65.

Excretion

Estradiol, estrone, and estriol are excreted in the urine along with glucuronide and sulfate conjugates. The apparent terminal half-life for estradiol was about 10 hours following administration of Julina.

Use In Specific Populations

No pharmacokinetic studies were conducted in specific populations, including patients with renal or hepatic impairment.

Potential For Estradiol Transfer

The effect of estradiol transfer was evaluated in healthy postmenopausal women who topically applied 1.0 g of Julina (single dose) on one thigh. One and 8 hours after gel application, they engaged in direct thigh-to-arm contact with a partner for 15 minutes. While some elevation of estradiol levels over baseline was seen in the male subjects, the degree of transferability in this study was inconclusive.

Effects Of Washing

The effect of application site washing on skin surface levels and serum concentrations of estradiol was determined in 16 healthy postmenopausal women after application of 1.0 g of Julina to a 200 cm² area on the thigh. Washing the application site with soap and water 1 hour after application removed all detectable amounts of estradiol from the surface of the skin, and resulted in a 30 to 38 percent decrease in the mean total 24-hour exposure to estradiol.