コンポーネント:
Fedorchenko Olga Valeryevna 、薬局による医学的評価、 最終更新日:29.03.2022
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グレクサプラス
グリメピリド、ロシグリタゾン
Grexa Plusは、2型糖尿病の成人の血糖コントロールを改善するための食事と運動の補助剤として示されています。
使用の重要な制限
- その作用機序のために、ロシグリタゾンは内因性インスリンの存在下でのみ活性である。 したがって、Grexa Plusは、1型糖尿病の患者または糖尿病性ケトアシドーシスの治療に使用すべきではありません。
- Grexa Plusとインスリンの同期はされません。
Grexa Plusによる治療は、患者ごとに個別に行う必要があります。 Grexa Plusによる単独療法と二重療法を開始することのリスク-ベネフィットを考慮する必要があります。
以前に他の経口血糖降下剤で治療され、Grexa Plusに切り替えられた患者におけるGrexa Plusの安全性および有効性を具体的に調べる研究は行われていない。 Glycemic制御の変更が起こることができるのでタイプ2の糖尿病の療法のどの変更でも心配および適切な監視と引き受けられるべきです。
スタート線量
推奨される開始用量は、一日の最初の食事とともに毎日一度投与される4mg/1mgである。 既にsulfonylureaまたはrosiglitazoneと扱われる大人のために4mg/2mgの開始の線量は考慮されるかもしれません。
すべての患者は、最低推奨用量でGrexa Plusのロシグリタゾン成分を開始する必要があります。 ロシグリタゾンの投与量のさらなる増加には、体液貯留に関連する有害事象を注意深く監視する必要があります。
別の錠剤としてのロシグリタゾンとグリメピリドの併用療法から切り替える場合、Grexa Plusの通常の開始用量は、すでに服用されているロシグリタゾン
Colesevelamがglimepirideと同時投与されるとき、glimepirideへの最高血しょう集中そして総露出は減ります。 したがって、Grexa Plusはcolesevelamの少なくとも4時間前に投与する必要があります。
用量滴定
用量の増加は、患者の血糖応答に従って個別化されるべきである。 グリメピリドに対してより敏感であり得る患者は、高齢者、衰弱、または栄養不良、および腎臓、肝臓、または副腎不全を有する患者を含む、低血糖を避けるために慎重に滴定されるべきである。 低血糖が用量のアップ滴定中または治療中に起こる場合、Grexa Plusのグリメピリド成分の投与量の減少を考慮することができる。 ロシグリタゾンの投与量の増加には、体液貯留に関連する有害事象を注意深く監視する必要があります。
現在ロシグリタゾンと代わる大麦若葉のためのgrexaのプラスに転換するため, 患者が1-2週間後に十分に制御されていない場合は、Grexa Plusのグリメピリド成分の用量滴定が推奨される。 グリメピリド成分は、2mg以下の増分で増加させることができる。 グリメピリド成分の投与量を増加させた後、患者が1-2週間後に適切に制御されない場合は、Grexa Plusの用量滴定が推奨される。
現在スルホニル尿素で治療されている成人のためのGrexa Plusに切り替えるには, 血糖の低下を見るには2週間、ロシグリタゾン成分の完全な効果を見るには2-3ヶ月かかることがあります. したがって、8-12週間後に患者が十分に制御されていない場合は、Grexa Plusのロシグリタゾン成分の用量滴定が推奨されます. 患者はより長い半減期のsulfonylureas(e)から移されるときhypoglycemiaのために注意深く(1から2週)観察されるべきです.g.、クロルプロパミド)によるグレクサプラスへの薬剤効果の潜在的な重複による. ロシグリタゾン成分の投与量を増加させた後、2-3ヶ月後に患者が適切に制御されない場合は、Grexa Plusの用量滴定が推奨される
最大線量
最大推奨日用量は、8mgのロシグリタゾンおよび4mgのグリメピリドである。
特定の患者集団
年配者および栄養不良の患者および腎臓、肝臓、または副腎の不十分とのそれら
高齢者、衰弱した、または栄養不良の患者、または腎臓、肝臓、または副腎不全の患者では、Grexa Plusの開始用量、用量増分、および維持用量は、低血糖反応を避けるために保存的でなければならない。
肝障害
レバー酵素はGrexaのプラスとの処置を始める前に測定されるべきです。 患者が活動性肝疾患の臨床的証拠または血清トランスアミナーゼレベルの上昇(治療開始時のALT>2.5X正常値の上限)を示す場合、Grexa Plusによる治療を開始すべきではありません。 Grexa Plusの開始後、肝酵素は医療専門家の臨床判断に従って定期的に監視されるべきである。
妊娠および授乳期
Grexa Plusは、妊娠中または授乳中の母親には使用しないでください。
小児用
小児患者におけるGrexa Plusの安全性および有効性は確立されていない。 Grexa Plusおよびその成分であるrosiglitazoneおよびglimepirideは、小児患者での使用には推奨されません。
確立されたニューヨーク心臓協会(NYHA)クラスIIIまたはIV心不全を有する患者におけるGrexa Plusの開始は禁忌である。
Grexa Plusは、ロシグリタゾンまたはグリメピリドまたは製品の成分のいずれかに対する過敏反応の病歴を有する患者には禁忌である。
スルホンアミド誘導体に対するアレルギー反応を発症した患者は、Grexa Plusに対するアレルギー反応を発症する可能性がある。 スルホンアミド誘導体に対するアレルギー反応の病歴がある患者には、Grexa Plusを使用しないでください。 報告された過敏症の反作用はpruritisの有無にかかわらず皮膚の噴火、またより深刻な反作用(例えば、anaphylaxis、angioedema、Stevens-Johnsonシンドローム、呼吸困難)を含んでいます。
警告
の一部として含まれている 注意事項 セクション。
注意事項
ロシグリタゾンによる心不全
Rosiglitazoneは、他のthiazolidinedionesのように、単独でまたは他のantidiabeticエージェントを伴って、心不全を悪化させるか、またはもたらすかもしれない流動保持を引き起こすことができます。 患者は心不全の徴候および症状について観察されるべきである。 これらの徴候および症状が発症した場合、心不全は現在のケア基準に従って管理されるべきである。 なお、rosiglitazoneの中断か線量の減少は考慮されなければなりません。
ロシグリタゾンで治療されたうっ血性心不全(CHF)NYHAクラスIおよびIIの患者は、心血管イベントのリスクが高い. 52週、二重盲検、プラセボ対照、心エコー検査試験は、224型糖尿病およびNYHAクラスIまたはII CHF(駆出率≥45%)を有する患者において、抗糖尿病およびCHF療法の背景. 独立した委員会は、事前定義された基準(裁定)に従って、流体関連のイベント(うっ血性心不全を含む)および心血管入院の盲目の評価を実施しました). 裁定とは別に、他の心血管有害事象が研究者によって報告された. 駆出画分のベースラインからの変化の治療差は観察されなかったが、52週間の試験中にプラセボと比較してロシグリタゾン治療でより多くの心血管. (表1参照.)
表1:ロシグリタゾンまたはプラセボで治療されたうっ血性心不全患者(NYHAクラスIおよびII)における緊急心血管の有害事象(背景抗糖尿病およびCHF)
イベント | ロシグリタゾン N=110 n (%) | プラセボ N=114 n (%) |
アジュディッシュ | ||
心血管死亡 | 5 (5%) | 4 (4%) |
スイスフランの悪化 | 7 (6%) | 4 (4%) |
-一晩入院で | 5 (5%) | 4 (4%) |
-一晩入院なし | 2 (2%) | 0 (0%) |
新しいまたは悪化する浮腫 | 28 (25%) | 10 (9%) |
新しいまたは悪化する呼吸困難 | 29 (26%) | 19 (17%) |
CHF追加 | 36 (33%) | 20 (18%) |
心血管入院a | 21 (19%) | 15 (13%) |
調査官-報告された、非裁判 | ||
虚血性有害事象 | 10 (9%) | 5 (4%) |
-心筋梗塞 | 5 (5%) | 2 (2%) |
-狭心症 | 6 (5%) | 3 (3%) |
a 心血管の理由のための入院を含んでいます。 |
2型糖尿病患者における心血管アウトカム長期試験(RECORD)では、心不全の発生率はロシグリタゾン投与患者で高かった[2.7%(61/2,220)、アクティブコントロール1.3%(29/2,227)、HR2.10(95%CI:1.35,3.27)]。
確立されたNYHAクラスIIIまたはIV心不全を有する患者におけるGrexa Plusの開始は禁忌である。 Grexa Plusは、症候性心不全患者には推奨されません。
急性冠動脈症候群を経験している患者は、対照臨床試験では研究されていない。 急性冠動脈事象を有する患者における心不全発症の可能性を考慮して,急性冠動脈事象を有する患者にはGrexa Plusの開始は推奨されず,この急性期にGrexa Plusの中止を考慮すべきである。
NYHAクラスIIIおよびIVの心臓状態(CHFの有無にかかわらず)を有する患者は、対照臨床試験で研究されていない。 Grexa Plusは、NYHAクラスIIIおよびIV心臓状態の患者には推奨されません。
ロシグリタゾンとインスリンの同時投与におけるうっ血性心不全
ロシグリタゾンがインスリンに添加された試験では、ロシグリタゾンはうっ血性心不全のリスクを増加させた。 ロシグリタゾンとインスリンの同時投与は推奨されない。
7 16から26週間の期間を持っていたし、メタアナリシスに含まれていた対照、無作為化、二重盲検試験では、2型糖尿病患者は、ロシグリタゾンとインスリン(N=1,018)またはインスリン(N=815)の共投与にランダム化されました). これらの7つの試験では、rosiglitazoneはインシュリンに加えられました. これらの試験には、長期にわたる糖尿病(期間中央値12年)および末梢神経障害、網膜症、虚血性心疾患、血管疾患およびうっ血性心不全を含む既存の医. 緊急性うっ血性心不全の患者の総数は23(2)であった.3%)と8(1).0%)ロシグリタゾンプラスインスリンおよびインスリン群において、それぞれ
ロシグリタゾンとピオグリタゾンを比較した高齢糖尿病患者の観察研究における心不全
高齢糖尿病患者(65歳以上)における三つの観察研究は、ロシグリタゾンが統計的に有意にピオグリタゾンの使用に比べて入院心不全のリスクを増加 平均年齢54歳の患者を対象としたもう一つの観察研究では、65歳以上の患者の亜集団における分析も含まれており、より古いサブグループのピオグリタゾンと比較して、ロシグリタゾンで治療された患者の心不全に対する救急科の訪問または入院の統計的に有意な増加は認められなかった。
主な有害心血管イベント
メトホルミンまたはスルホニル尿素に対するロシグリタゾンの長期、前向き、無作為化、対照臨床試験、特に心血管転帰試験(RECORD)からのデータは、全死亡率または主要な有害心血管イベント(MACE)およびその成分に差は認められなかった。 ほとんどの短期試験のメタアナリシスでは、プラセボと比較してロシグリタゾンによる心筋梗塞のリスクが高いことが示唆された。
ロシグリタゾンの大規模な、長期的な、前向きな、無作為化、比較試験における心血管イベント
RECORD、前向きに設計された心血管アウトカムトライアル(平均フォローアップ5.5年、4,447人の患者)、メトホルミンまたはスルホニル尿素(N=2,220)とメトホルミンプラススルホニル尿素(N=2,227)の対照群と2型糖尿病の患者におけるロシグ. プライマリエンドポイント、心血管入院または心血管死については、対照と比較してロシグリタゾンについて非劣性が示された[HR0.99(95%CI:0.85, 1.16)]心血管の罹患率または死亡率の全面的な高められた危険を示さない. 総死亡率およびMACEのハザード比はプライマリエンドポイントと一致しており、95%CIも同様にロシグリタゾンのリスクの20%増加を除外しました. メイスのコンポーネントのハザード比は0でした.72(95%CI:0.49, 1.06)ストローク用、1.14(95%CI:0.80, 1.63)心筋梗塞に対して、および0.84(95%CI:0.59, 1.18)心血管の死のため
RECORDの結果は、以前の2つの長期、前向き、無作為化、対照臨床試験(各試験>3年の期間、合計9,620人の患者)の所見と一致している(図1参照). 耐糖能障害を有する患者(DREAM試験)では、心血管イベントの発生率は、ラミプリル単独でランダム化された被験者よりもラミプリルと組み合わせてロシグリタゾンにランダム化された被験者の間で高かったが、ロシグリタゾンとプラセボの間でメイスとその成分について統計的に有意な差は認められなかった。. 経口剤単独療法(ADOPT試験)を開始していた2型糖尿病患者では、ロシグリタゾンとメトホルミンまたはスルホニル尿素との間にmaceおよびその成分について統計的に有意な差は認められなかった。
図1:長期試験における対照群と比較したロシグリタゾンによるMACE、心筋梗塞、および総死亡率のリスクに対するハザード比
52の臨床試験のグループにおける心血管イベント
52型糖尿病(平均期間6ヶ月)におけるグルコース低下効果を評価するために設計された二重盲検、無作為化、対照臨床試験のメタアナリシスでは、プールされたコンパレータ対ロシグリタゾンと心筋梗塞の統計的に有意な増加リスクが観察されました[0.4%対0.3%、または1.8,(95%CI:1.03, 3.25)]. Maceの統計的に非有意な増加リスクは、プールされたコンパレータ(または1)対ロシグリタゾンで観察されました.44,95%CI:0.95, 2.20). プラセボ対照試験では、心筋梗塞のリスクが統計的に有意に増加した[0.4%対0.2%、または2.23(95%CI:1.14, 4.64)]および統計的に有意でないMACEのリスク増加[0.7%対0.5%、または1.53(95%CI:0.94, 2.54)]ロシグリタゾンを用いて観察された. 能動対照試験では、心筋梗塞またはMACEのリスクの増加はなかった
ピオグリタゾンと比較したロシグリタゾンの観察研究における死亡率
高齢糖尿病患者(65歳以上)における三つの観察研究は、ロシグリタゾンが統計的に有意にピオグリタゾンの使用に比べて全原因死亡のリスクを増加. 平均年齢54歳の患者を対象としたある観察研究では、ピオグリタゾンと比較してロシグリタゾンで治療された患者の全原因死亡率に差はなく、65歳以上の患者の亜集団においても同様の結果が報告されている。. 一つの追加の小さな、前向き、観察研究は、ピオグリタゾンと比較してロシグリタゾンで治療された患者におけるCV死亡率および全原因死亡率について統計的に有意な差は見つかりませんでした
低血糖
Grexa Plusは、スルホニル尿素であるロシグリタゾンとグリメピリドを含む組み合わせ錠剤です. すべてのスルホニル尿素薬は、重度の低血糖を産生することができる. 適切な忍耐強い選択、適量および指示はhypoglycemicエピソードを避けて重要です. 高齢の患者は、特にグルコース低下薬の低血糖作用を受けやすい. 衰弱または栄養不良の患者、および副腎、下垂体、腎臓、または肝不全の患者は、特にグルコース低下薬の低血糖作用を受けやすい。. これらの患者では、Grexa Plus4mg/1mgに含まれるグリメピリド1mgの開始用量が推奨され、その後適切な用量滴定が推奨される. 低血糖は、高齢者およびβ-アドレナリン遮断薬または他のsympatholytic薬剤を服用している人々に認識することは困難であり得る. 低血糖は、カロリー摂取量が不足している場合、重度または長期の運動後、アルコールが摂取されている場合、または複数のグルコース低下薬が使用されてい
スルホニル尿素と組み合わせてロシグリタゾンを投与された患者は、低血糖のリスクがあり、スルホニル尿素の用量の減少が必要な場合がある。
浮腫
Grexa Plusは、浮腫の患者には注意して使用する必要があります。 8週間毎日一度ロシグリタゾンの8mgを受け取った健康なボランティアの臨床試験では、偽薬と比較される中央血漿容積の統計的に有意な増加
ロシグリタゾンを含むチアゾリジンジオンは体液貯留を引き起こし、うっ血性心不全を悪化させたり、うっ血性心不全につながる可能性があるため、心不全のリスクがある患者にはGrexa Plusを注意深く使用する必要がある。 患者は心不全の印そして徴候のために監視されるべきです。
2型糖尿病患者の対照臨床試験では、軽度から中等度の浮腫がロシグリタゾンで治療された患者において報告され、用量関連であり得る。 進行中の浮腫を有する患者は、インスリンおよびロシグリタゾンとの併用療法を開始すると、浮腫に関連する有害事象を有する可能性がより高かった。 Grexa Plusをインスリンと組み合わせて使用することはお勧めしません。
体重増加
用量関連の体重増加は、Grexa Plus、rosiglitazone単独、およびrosiglitazoneと他の低血糖薬で見られました(表2参照)。 体重増加のメカニズムは明白ではないが、おそらく流動保持および脂肪質の蓄積の組合せを含みます。
表2:中のエンドポイントにおけるベースラインからの体重変化(kg)[中値(25、75パーセンタイル)]
モノセラピー | ||||
期間 | コントログループ | ロシグリタワン4mg | ロシグリタワン8mg | |
26週 | プラセボ | -0.9(-2.8,0.9)N=210 | 1.0(-0.9,3.6)N=436 | 3.1(1.1,5.8)N=439 |
52週 | スルホニル尿素 | 2.0(0,4.0)N=173 | 2.0(-0.6,4.0)N=150 | 2.6(0,5.3)N=157 |
併用療法 | ||||
期間 | コントログループ | ロシグリタゾンコントロール療法 | ||
ロシグリタワン4mg | ロシグリタワン8mg | |||
24-26週 | スルホニル尿素 | 0(-1.0,1.3)N=1,155 | 2.2(0.5,4.0)N=613 | 3.5(1.4,5.9)N=841 |
26週 | メトホルミン | -1.4(-3.2,0.2)N=175 | 0.8(-1.0,2.6)N=100 | 2.1(0,4.3)N=184 |
26週 | インスリン | 0.9(-0.5,2.7)N=162 | 4.1(1.4,6.3)N=164 | 5.4(3.4,7.3)N=150 |
----------- | ||||
期間 | コントロ | グループ | グレクサプラス4mg/4mg | グレクサプラス8mg/4mg |
28週 | グリメピリド | 1.1(-1.1,3.2)N=222 | 2.2(0,4.5)N=221 | 2.9(0,5.8)N=217 |
ロシグリタゾン | 0.9(-1.4,3.2)N=228 |
以前に抗糖尿病薬で治療されていない2型糖尿病と診断された患者における4年から6年の単独療法、比較試験(ADOPT)では、ベースラインからの中央値の体重変化(25、75パーセンタイル)は、ロシグリタゾンで3.5kg(0.0、8.1)、グリブリドで2.0kg(-1.0、4.8)、メトホルミンで-2.4kg(-5.4、0.5)であった。
単独でまたは他のhypoglycemicエージェントを伴うrosiglitazoneのpostmarketing経験では、重量の珍しく急速な増加および一般に臨床試験で観察されるそれを超える増加のまれなレポートがずっとあります。 このような増加を経験する患者は、体液の蓄積および過剰な浮腫およびうっ血性心不全などの体積関連事象について評価されるべきである。
肝臓の効果
グリメピリドを含むスルホニル尿素では、まれに肝酵素レベルが上昇することがあります。 孤立した例では、肝機能の障害(例えば、胆汁うっ滞および黄疸を伴う)、ならびに肝炎(これはまた肝不全につながる可能性がある)が報告されている。
レバー酵素はすべての患者のGrexaのプラスの療法の開始前にそして周期的にヘルスケアの専門家の臨床判断ごとにその後測定されるべきです。
Grexa Plusによる治療は、ベースライン肝酵素レベルが増加した患者で開始すべきではありません(ALT>2.通常の5倍上限). 軽度に上昇した肝酵素(ALTレベル≥2)を有する患者.正常の5x上限)ベースラインでまたはGrexaとの療法の間にレバー酵素の高度の原因を定めるために評価されるべきです. 軽度の肝酵素上昇を有する患者におけるGrexa Plusによる治療の開始または継続は慎重に進め、肝酵素上昇が解決または悪化するかどうかを判断するために、より頻繁な肝酵素モニタリングを含む密接な臨床フォローアップを含めるべきである。. いつでもALTのレベルがGrexaのプラスの療法の患者の正常な上限>3Xに増加すれば、レバー酵素のレベルはできるだけ早く再確認されるべきです. ALTレベルが通常の上限の3倍以上のままである場合は、Grexa Plusによる治療を中止する必要があります
どの患者でも原因不明の悪心、嘔吐、腹部の苦痛、疲労、無食欲症および/または暗い尿を含むかもしれない肝機能障害を提案する徴候を開発すればレバー酵素 Grexa Plusによる治療を継続するかどうかの決定は、実験室評価を保留している臨床判断によって導かれるべきである。 黄疸が観察される場合は、薬物療法を中止する必要があります。
黄斑浮腫
黄斑浮腫はrosiglitazoneか別のthiazolidinedioneを取っていた何人かの糖尿病患者のpostmarketing経験で報告されました. 視力のぼけや視力低下を呈する患者もいますが、定期的な眼科検査で診断された患者もいます. 黄斑浮腫が診断された時点で、ほとんどの患者は末梢浮腫を有していた. 一部の患者は、チアゾリジンジオンの中止後に黄斑浮腫の改善を有していた. 糖尿病の患者は、米国糖尿病協会のケアの基準に従って、眼科医による定期的な眼の検査を受けるべきです. さらに、あらゆる種類の視覚徴候を報告する糖尿病性は患者の根本的な薬物か他の物理的な調査結果にもかかわらず眼科医にすみやかに、参照され.
骨折
長期試験(ADOPTおよび記録)は、ロシグリタゾンを服用している患者、特に女性患者における骨折の発生率の増加を示している. この高められた発生は処置の最初の年の後に注意され、試験の間に持続しました. Rosiglitazoneを受け取った女性のひびの大半は上腕、手およびフィートに起こりました. 骨折のこれらの部位は、通常、閉経後骨osteoporosisしょう症(e)に関連付けられているものとは異なります.g.、ヒップまたは脊柱). その他の試験でこのリスクも適用される男性は、リスクの破壊の女性がより高いる男. ひびの危険はrosiglitazoneと扱われる患者の心配および心配の現在の標準に従って骨の健康を査定し、維持することに与えられる注意で考慮されるべきで
過敏症反応
アナフィラキシー、血管浮腫、およびスティーブンス-ジョンソン症候群などの重篤な反応を含む、グリメピリドで治療された患者における過敏反応の市 過敏反応が疑われる場合は、速やかにGrexa Plusを中止し、反応の他の潜在的な原因を評価し、糖尿病の代替治療を実施してください。
血液学的効果
ヘモグロビンおよびヘマトクリットの減少は、ロシグリタゾンで治療された成人患者において用量関連の方法で起こった。 観察された変化は、ロシグリタゾンによる治療で観察された血漿体積の増加に関連している可能性がある。
溶血性貧血
スルホニル尿素は、グルコース6-リン酸デヒドロゲナーゼ(G6PD)欠乏症の患者に溶血性貧血を引き起こす可能性があります。 Grexa Plusの成分であるglimepirideはスルホニル尿素であるため、G6PD欠乏症の患者には注意を払い、非スルホニル尿素の代替品の使用を検討してください。 またg6pdの不足を知られていなかったglimepirideを受け取っている患者の溶血性貧血の市販後のレポートがあります。
スルホニル尿素による心血管死亡リスクの増加
経口血糖降下薬の投与は、食事単独または食事プラスインスリンによる治療と比較して、心血管死亡率の増加と関連していることが報告されている。 この警告は、インスリン非依存性糖尿病患者の血管合併症の予防または遅延におけるグルコース低下薬の有効性を評価するために設計された長期の前向き臨床試験であるUniversity Group Diabetes Program(UGDP)によって実施された研究に基づいています。 この研究では、四つの治療群のいずれかに無作為に割り当てられた823人の患者が関与した。
UGDPは、患者が食事に加えてトルブタミド(1)の固定用量で5-8年間治療したことを報告しました.一日あたり5グラム)は、食事だけで治療された患者の約2倍の心血管死亡率を有していた. 総死亡率の有意な増加は観察されなかったが、心血管死亡率の増加に基づいてトルブタミドの使用が中止されたため、研究が全死亡率の増加を示. これらの結果の解釈に関する論争にもかかわらず、UGDP研究の調査結果は、この警告の適切な根拠を提供します. 患者はglimepirideと療法の代わりとなるモードの潜在的な危険そして利点の知らせられるべきです
本研究にはスルホニル尿素クラス(トルブタミド)の一つの薬剤のみが含まれていたが、安全性の観点から、この警告は、作用様式および化学構造における近い類似性を考慮して、このクラスの他の経口血糖降下薬にも適用される可能性があることを考慮することが賢明である。
糖尿病および血ブドウ糖制御
抗糖尿病療法で安定した患者が発熱、外傷、感染、または手術などのストレスにさらされると、一時的に血糖コントロールが失われることがあります。 そのような時には、Grexa Plusを保留し、一時的にインスリンを投与する必要があるかもしれません。 Grexa Plusは、急性エピソードが解決された後に再置き換えられる可能性があります。
定期的な空腹時血糖値、HbA1cの測定は行われていることを監視の治療に応じます。
排卵
Rosiglitazoneとの療法は、他のthiazolidinedionesのような、あるpremenopausal anovulatory女性の排卵で起因するかもしれません。 その結果、これらの患者は妊娠のための高められた危険にrosiglitazoneを取っている間あるかもしれません。 したがって、閉経前女性における適切な避妊が推奨されるべきである。 この可能性のある効果は、臨床試験では特に調査されていないため、この発生の頻度は知られていない。
ホルモンの不均衡がpreclinical調査で見られたが、この見つけることの臨床意義は知られていません。 予期しない月経機能不全が起こった場合、Grexa Plusによる継続的な治療の利点を見直す必要があります。
患者カウンセリング情報
FDA患者ラベリング(ガイド)を読むように患者に勧める。
2型糖尿病を治療するために利用可能な複数の薬があります。 ある特定の患者のための特定の糖尿病の薬物を選ぶとき各々の利用できる糖尿病の薬物の利点そして危険は考慮に入れられるべきです。
患者は次のことを知らされるべきです:
- Grexa Plusは、女性性不全者には認めません。
- ほとんどの短期試験のメタアナリシスでは、プラセボと比較してロシグリタゾンによる心筋梗塞のリスクが高いことが示唆された。 心血管転帰試験(RECORD)を含むロシグリタゾンと他の抗糖尿病薬(metforminまたはsulfonylureas)の長期臨床試験からのデータは、全死亡率または主要な有害心血管イベント(MACE)およびそのコンポーネントに差は認められなかった。
- Grexa Plusは、インスリンを利用している利用者にはお控えできません。
- 2型糖尿病の管理には、食事管理が含まれるべきである。 熱の制限、減量および練習はインシュリンの感受性の改善を助けるので糖尿病性の患者の適切な処置のために必要です。 これは、2型糖尿病の一次治療だけでなく、薬物療法の有効性を維持する上でも重要です。
- 食事の指示に従い、定期的に血糖値とグリコシル化ヘモグロビン(HbA1c)を検査することが重要です。 血糖の低下を見るには2週間、Grexa Plusの完全な効果を見るには2-3ヶ月かかることがあります。
- 低血糖のリスク、その症状および治療、およびその発症の素因となる状態は、患者およびその家族に説明されるべきである。
- 血液は、治療開始前に肝機能をチェックするために採取され、その後、医療専門家の臨床判断に従って定期的に採取されます。 吐き気、嘔吐、腹痛、疲労、食欲不振、または暗い尿の原因不明の症状を有する患者は、直ちにこれらの症状を医師に報告するべきである。
- 体重または浮腫の異常に急速な増加を経験するか、またはGrexa Plusで息切れまたは心不全の他の症状を発ĭ
以下の有害反応については、標識の他の場所でより詳細に議論されています:
- ロシグリタゾンによる心不全
- 主な有害心血管イベント
- 低血糖
- 浮腫
- 体重増加
- 肝臓の効果
- 黄斑浮腫
- 骨折
- 過敏症反応
- 血液学的効果
- 溶血性貧血
- スルホニル尿素薬の心血管死亡リスクの増加
- 排卵
治験経験
臨床試験は広く様々な条件下で実施されるため、薬物の臨床試験で観察される有害反応率は、他の薬物の臨床試験で観察される割合と直接比較することはできず、実際に観察される割合を反映していない可能性がある。
食事療法および練習の不十分なGlycemic制御の患者
表3は、食事と運動が不十分にコントロールされている5型糖尿病患者におけるGrexa Plusの28週二重盲検試験におけるいずれの治療群においても≥2%の頻度で発生する有害事象をまとめたものである。 この試験の患者はGrexa Plus4mg/1mg、rosiglitazone4mg、またはglimepiride1mgで開始されました。 用量は4週間の間隔で増加し、Grexa Plusでは4mg/4mgまたは8mg/4mg、rosiglitazone単独療法では8mg、glimepiride単独療法では4mgの最大総日用量に達することができます。
表3:Grexa Plusの二重盲検臨床試験における食事および運動に関する血糖コントロールが不十分な患者によって報告された有害事象(いずれの治療群においても5%以上)28週間の血糖コントロールが不十分であった患者による
好ましい用語 | グリメピリド単剤療法 N=222 % | ロシグリタゾン単剤療法 N=230 % | グレクサプラス4mg/4mg N=224 % | グレクサプラス8mg/4mg N=218 % |
頭痛 | 2.3 | 6.1 | 3.1 | 6.0 |
鼻咽頭炎 | 3.6 | 5.2 | 4.0 | 4.6 |
高血圧 | 3.6 | 5.2 | 3.1 | 2.3 |
低血糖a | 4.1 | 0.4 | 3.6 | 5.5 |
a 50mg/dlのフィンガースティックのブドウ糖の測定によって強化されるようにする。 |
低血糖は一般的に軽度から中等度の強度であると報告されており、低血糖の報告された事象のいずれも試験からの離脱をもたらさなかった。 非経口治療(すなわち、静脈内グルコースまたはグルカゴン注射)を必要とする低血糖は、Grexaプラスで治療された3(0.7%)患者で観察された。
浮腫は、Grexa Plus患者の3.2%、rosiglitazone単独で3.0%、glimepiride単独で2.3%によって報告された。
うっ血性心不全は、グレクサプラスで治療された1(0.2%)患者とロシグリタゾン単独療法で治療された1(0.4%)患者で観察された。
Rosiglitazoneと扱われる患者はRosiglitazoneまたはGlimepirideとのSulfonylureaの単独療法そして他の経験に加えました
スルホニル尿素と組み合わせてロシグリタゾンを利用した試験は、Grexa Plusの使用をサポートしています。 これらの試験からの有害事象データは、rosiglitazoneおよびglimepiride療法の使用で報告された有害事象に加えて、以下に示される。
ロシグリタゾン: ロシグリタゾン単独療法(≥5%)の最も一般的な有害経験は、上気道感染症、傷害、および頭痛であった。 全体的にみて、rosiglitazoneがsulfonylureaに加えられたときに報告される不利な経験のタイプはrosiglitazoneとの単独療法の間にそれらに類似していました。 スルホニル尿素との併用療法の対照試験では、用量関連であると思われる軽度から中等度の低血糖症状が報告された。 少数の患者は低血糖(<1%)のために撤回され、低血糖のいくつかのエピソードは重度であると考えられた(<1%)。
貧血および浮腫のイベントは、より高用量でより頻繁に報告される傾向があり、一般に軽度から中等度の重症度であり、通常、ロシグリタゾンによる治療の中止を必要としなかった。
浮腫は、ロシグリタゾンを受けている患者の4.8%によって、プラセボの1.3%、およびスルホニル尿素単独療法の1.0%と比較して報告された。 浮腫の報告率は、インスリンを除いて、他の組み合わせと比較して、スルホニル尿素に添加されたロシグリタゾン8mg(12.4%)の方が高かった。 貧血は、ロシグリタゾンを受けている患者の1.9%によって報告され、プラセボでは0.7%、スルホニル尿素単独療法では0.6%、スルホニル尿素単独療法では2.3% 全体的にみて、rosiglitazoneがsulfonylureaに加えられたときに報告される不利な経験のタイプはrosiglitazoneとの単独療法の間にそれらに類似していました。
26週間、二重盲検、固定用量試験では、浮腫がロシグリタゾンとインスリンの併用試験(インスリン、5.4%、およびインスリンとの組み合わせでロシグリタゾン、14.7%)でより高い頻度で報告されました。 うっ血性心不全の新しい発症または増悪の報告は、インスリン単独では1%、ロシグリタゾンと組み合わせては2%(4mg)および3%(8mg)の割合で起こった。
単剤療法としてのロシグリタゾンの長期試験: 4年から6年の試験(ADOPT)では、最近2型糖尿病と診断された患者における単独療法としてのロシグリタゾン(n=1,456)、グリブリド(n=1,441)、およびメトホルミン(n=1,454)の使用を、以前に抗糖尿病薬で治療されていなかった患者において比較した。 表4は有害反応を示しています因果関係に関係なく、率は100患者年(PY)曝露当たりで表され、3つの治療群にわたる試験薬物曝露の違いを説明します。
ADOPTでは、骨折は、ロシグリタゾン(9.3%、2.7/100患者年)で治療された女性の数が多く、グリブリド(3.5%、1.3/100患者年)またはメトホルミン(5.1%、1.5/100患者年)と ロシグリタゾンを投与された女性の骨折の大部分は、上腕、手、および足に報告された。 男性患者の骨折の観察された発生率は、3つの治療群の間で同様であった。
表4:治療上の有害事象[≥5イベント/100患者年(PY)]単独療法としてのロシグリタゾンの4-6年の臨床試験で報告された任意の治療群における(採用)
6.3 | 6.9 | 6.6 | |
背中の痛み | 5.1 | 4.9 | 5.3 |
関節痛 | 5.0 | 4.8 | 4.2 |
併用療法としてのロシグリタゾンの長期試験(レコード): レコード(ロシグリタゾンは、心臓転帰と糖尿病における血糖の調節のために評価)は、不十分なメトホルミンまたはスルホニル尿素(グリブリド、グリクラジド、またはグリメピリド)の最大用量で制御された2型糖尿病を有する被験者における多施設無作為化、オープンラベル、非劣性試験であった心血管死または心血管入院の組み合わせ心血管エンドポイントに到達するまでの時間を比較するために、メトホルミンまたはスルホニル尿素に対するロシグリタゾンの添加に無作為化された患者の間で心血管死または心血管入院の組み合わせ心血管エンドポイントに到達するまでの時間を比較するために。. この試験には、メトホルミンまたはスルホニル尿素単独療法に失敗した患者が含まれ、メトホルミン(n=2,222)に失敗した患者は、アドオンロシグリタゾン(n=1,117)またはアドオンスルホニル尿素(n=1,105)のいずれかを受け取るためにランダム化され、スルホニル尿素(n=2,225)に失敗した患者は、アドオンロシグリタゾン(n=1,103)またはアドオンメトホルミン(n=1,122)のいずれかを受け取るためにランダム化された。). 患者は試験を通してHbA1c≥7%を目標とするために扱われました
この試験における患者の平均年齢は58歳であり、52%が男性であり、フォローアップの平均期間は5.5年であった。 ロシグリタゾンは、心臓血管入院または心臓血管死亡の主要評価項目について、能動コントロールに対して非劣性を示した(HR0.99、95%CI:0.85-1.16)。 うっ血性心不全を除いて、二次エンドポイントの群間に有意差はなかった(表5参照)。 うっ血性心不全の発生率はロシグリタゾンに無作為化された患者の方が有意に高かった。
表5:レコード名における血管(CV)アウトカム
主要評価項目 | ロシグリタゾン ¥2,220 | アクティブ制御 2,227円 | ハザード比 | 95%CI |
CV死亡またはCV入院 | 321 | 323 | 0.99 | 0.85-1.16 |
二次終点 | ||||
すべての原因の死 | 136 | 157 | 0.86 | 0.68-1.08 |
CVデス | 60 | 71 | 0.84 | 0.59-1.18 |
心筋梗塞 | 64 | 56 | 1.14 | 0.80-1.63 |
ストローク | 46 | 63 | 0.72 | 0.49-1.06 |
CV◎、◎、◎、◎、◎、◎、◎、◎、◎ | 154 | 165 | 0.93 | 0.74-1.15 |
心不全 | 61 | 29 | 2.10 | 1.35-3.27 |
メトホルミンまたはスルホニル尿素に加えてロシグリタゾンに無作為化された被験者の骨折の発生率が増加し、メトホルミンプラススルホニル尿素(8.3%対5.3%)にランダム化された被験者と比較された。 骨折の大部分は上肢および遠位下肢に報告された。 骨折のリスクは、コントロール(11.5%対6.3%)に対して女性で高く、コントロール(5.3%対4.3%)に対して男性よりも高いように見えた。 フォローアップのより長い期間の後で男性のひびの高められた危険があるかどうか定めて付加的なデータは必要です。
グリメピリド: およそ2,800のタイプ2の糖尿病を持つ患者は管理された臨床試験のglimepirideと扱われました。 これらの試験では、およそ1,700人の患者が少なくとも1年間glimepirideと扱われました。
表6は、11のプールされたプラセボ対照試験で報告された低血糖以外の有害事象をまとめたものであり、研究薬物に関連する可能性があるかどうかにかかわらず。 治療期間は13週間から12ヶ月の範囲であった。 報告されている用語は、グリメピリド治療患者の間で5%以上の発生率で、より一般的にはプラセボを受けた患者よりも発生した用語を表している。
表6:13週間から12ヶ月までのプラセボ対照試験:グリメピリド治療患者の5%以上で発生する有害事象(低血糖を除く)およびプラセボよりも高い発生率a
好ましい用語 | グリメピリド N=745 % | プラセボ N=294 % |
頭痛 | 8.2 | 7.8 |
事故による傷害b | 5.8 | 3.4 |
インフルエンザ | 5.4 | 4.4 |
吐き気 | 5.0 | 3.4 |
めまい | 5.0 | 2.4 |
a グリメピリドの使用量は、約される1から16mgの範囲である。 b 偶発的な損傷事象のいずれかが低血糖に関連していたかどうかを判断するための情報が不十分である。 |
低血糖: 14週間の期間の無作為化、二重盲検、プラセボ対照単独療法の試験では、すでにスルホニル尿素療法を受けた患者は、3週間のウォッシュアウト期間を経. グリメピリド4mgまたは8mgに無作為化された患者は、許容されるように、1mgの初期用量からこれらの最終用量への強制滴定を受けた. 低血糖症の可能性のある全体的な発生率(研究者が低血糖に関連していると考えられる少なくとも一つの症状の存在によって定義され、同時グルコース測定は必要なかった)は、グリメピリドで4%、グリメピリドで17%、グリメピリドで4mg、グリメピリドで16%、グリメピリドで8mg、プラセボで0%であった。. これらのイベントはすべて自己治療されました
22週間の期間の無作為化された二重盲検のプラセボ対照単独療法の試験では、患者は毎日1mgのグリメピリドまたはプラセボの開始用量を受け グリメピリドの用量を90-150mg/dLの標的絶食血漿グルコースに滴定した。 グリメピリドの最終的な毎日の線量はありました1, 2, 3, 4, 6, または8mg。 グリメピリドに対するプラセボに対する低血糖の可能性のある(14週間の試験で上記に定義されている)全体的な発生率は、19.7%対3.2%であった。 これらのイベントはすべて自己治療されました。
体重増加: Glimepirideは、すべてのsulfonylureasのように、体重増加を引き起こすことができます。
アレルギー反応: 臨床試験では、アレルギー反応は、pruritus、紅斑、蕁麻疹およびmorbilliformまたはmaculopapular噴火のような、glimepiride扱われた患者の1%よりより少しに起こりました。 これらはglimepirideとの継続的だった処置にもかかわらず解決するかもし より深刻なアレルギー反応(例えば、呼吸困難、低血圧、ショック)の市販後の報告があります。
実験室の異常
ロシグリタゾン
ヘマトロジック: 平均ヘモグロビンおよびヘマトクリットの減少は、ロシグリタゾンで治療された成人患者における用量関連の方法で発生した(個々の試験では1.0g/dLのヘモグロビンおよび3多く.ヘマトクリット値3%). 変更はrosiglitazoneとの療法の開始またはrosiglitazoneの線量の増加に続く最初の3か月の間に主に起こりました. 時間経過および減少の大きさは、ロシグリタゾンおよび他の低血糖剤またはロシグリタゾンとの単独療法の組み合わせで治療された患者で類似し. 白血球数はまたrosiglitazoneと扱われる成人患者でわずかに減りました. 血液学的パラメータの減少は、ロシグリタゾンによる治療で観察された血漿量の増加に関連している可能性がある
脂質: 血清の脂質の変更は大人のrosiglitazoneとの処置の後で観察されました。
血清トランスアミナーゼ値: ロシグリタゾンで治療された4,598人の患者における承認前臨床試験では、約3,600人の患者年間の曝露を包含し、薬物誘発性肝毒性の証拠はなかった。
承認前比較試験では、ロシグリタゾンで治療された患者の0.2%は、プラセボで0.2%、アクティブコンパレータで0.5%と比較して、ALT>正常の上限で可逆的な上昇 ロシグリタゾンで治療した患者のALT上昇は可逆的であった。 高ビリルビン血症は、ロシグリタゾンで治療された患者の0.3%において、プラセボで治療された0.9%およびアクティブコンパレータで治療された患者の1% 承認前臨床試験では、肝不全に至る特異的薬物反応の症例はなかった。
4-6年ADOPT試験では、単独療法としてロシグリタゾン(4,954患者年間暴露)、グリブリド(4,244患者年間暴露)、またはメトホルミン(4,906患者年間暴露)で治療された患者は、ALT増加率が正常の3倍以上(0.3患者年間暴露あたり100)まで同じであった。
RECORD試験では、メトホルミンまたはスルホニル尿素(10,849患者年暴露)に加えてロシグリタゾンに無作為化された患者およびメトホルミンプラススルホニル尿素(10,209患者年暴露)にALT増加率をそれぞれ3倍以上0.2および0.3患者年暴露あたり100倍の正常上限まで持っていた。
グリメピリド: 血清トランスアミナーゼレベル:グリメピリドのプールされたプラセボ対照試験11において、グリメピリド治療患者の1.9%およびプラセボ治療患者の0.8%が血清ALT>2Xを基準範囲の上限として開発した。
マーケティング後の経験
臨床試験から報告された有害反応に加えて、以下に記載されている事象は、Grexa Plusまたはその個々の成分の承認後の使用中に同定されている。 これらのイベントは未知のサイズの集団から自発的に報告されるため、その頻度を確実に推定したり、薬物曝露との因果関係を常に確立すること
ロシグリタゾン: チアゾリジンジオン療法を受けている患者では、体積拡張(例えば、うっ血性心不全、肺水腫、および胸水)に潜在的に関連する致命的な転帰の有無にかかわらず、重篤な有害事象が報告されている。
肝炎のロシグリタゾンによる市販後の報告があり、肝酵素が正常の上限の3倍以上に上昇し、致命的な転帰の有無にかかわらず肝不全があるが、因果関係は確立されていない。
発疹、掻痒、じんましん、血管浮腫、アナフィラキシー反応、スティーブンス-ジョンソン症候群、および視力低下を伴う新たな発症または悪化する糖尿病性黄斑浮腫のロシグリタゾンによる市販後の報告がある。
グリメピリド
- アナフィラキシー、血管浮腫、およびスティーブンス-ジョンソン症候群を含む重篤な過敏反応
- G6PD株の無にかかわらず、患者における溶融性菌
- 肝機能障害(例えば、胆汁うっ滞および黄疸を伴う)、ならびに肝不全に進行する可能性のある肝炎
- ポルフィリン症のcutaneaの遅れ、光感受性の反作用およびアレルギーの血管炎
- 白血球減少症、無ran粒球症、再生不良性貧血、汎血球減少症
- 血小板減少症(血小板数が10,000円/μl未満の重症例を含む)および血小板減少性紫斑病
- 肝ポルフィリン症反応およびジスルフィラム様反応
- 他の薬物にあるか、または低ナトリウム血症を引き起こすか、または抗利尿ホルモンの解放を高めると知られている病状がある患者の不適当なantidiureticホルモンの分泌(SIADH)の低ナトリウム血症そしてシンドローム、ほとんどの場合患者
ロシグリタゾン
ヒトにおける過剰投与に関しては限られたデータが利用可能である。 ボランティアの臨床試験では、rosiglitazoneは20までmgの単一の口頭線量で管理され、よく容認されました。 過剰摂取の場合には、患者の臨床状態によって決定されるように、適切な支持療法を開始すべきである。
グリメピリド
グリメピリドの過剰投与は、他のスルホニル尿素と同様に、重度の低血糖を引き起こす可能性がある。 穏やかな低血糖のエピソードでさまざまな取り組みが認められ糖. 重度の低血糖反応は、直ちに治療を必要とする医療緊急事態を構成する。 昏睡、発作、または神経学的障害を伴う重度の低血糖は、グルカゴンまたは静脈内グルコースで治療することができる。 明らかな臨床的回復の後に低血糖が再発する可能性があるため、継続的な観察および追加の炭水化物の摂取が必要である可能性がある。
食事療法および練習の不十分なglycemic制御の患者の臨床試験のrosiglitazoneおよびglimepirideの脂質のプロフィールは各単独療法の知られていたプロフィールと一致しました。 Grexa Plusは、HDLおよびLDLの増加(それぞれ3%から4%)およびトリグリセリドの減少(-4%)と関連しており、臨床的に意味があるとは考えられていなかった。
以前にスルホニル尿素で治療された患者におけるロシグリタゾンによる治療後のLDLおよびHDL変化のパターンは、単独療法におけるロシグリタゾンによるものと一般的に類似していた。 単独療法としてのロシグリタゾンは総コレステロール,LDLおよびHDLの増加および遊離脂肪酸の減少と関連していた。 ロシグリタゾンによる治療中のトリグリセリドの変化は可変であり、一般的にプラセボまたはグリブリド対照と統計的に異ならなかった。
Grexa Plus4mg/4mgの生物学的同等性試験において、併用錠剤の単回投与後のロシグリタゾンの曲線下面積(AUC)および最大濃度(Cmax)は、断食条件下でグリメピリド4mgと同時に投与されたロシグリタゾン4mgと生物学的同等性であった。 単回絶食した4mg/4mg用量後のグリメピリドのAUCは、ロシグリタゾンと同時に投与されたグリメピリドと同等であったが、併用錠剤として投与された場合、Cmaxは13%低かった(表7参照)。
表7:ロシグリタンおよびグリメピリドの生物動態態パラメータ(N=28)
パラメータ(単位) | ロシグリタゾン | グリメピリド | ||
レジメンナ | レジメンB | レジメンナ | レジメンB | |
AUC0-inf(ng*h/mL) | 1,259(833-2,060) | 1,253(756-2,758) | 1,052(643-2,117) | 1,101(648-2,555) |
AUC0-t(ng*h/mL) | 1,231(810-2,019) | 1,224(744-2,654) | 944(511-1,898) | 1,038(606-2,337) |
Cmax(ng/mL) | 257(157-352) | 251(77.3-434) | 151(63.2-345) | 173(70.5-329) |
T½(h) | 3.53(2.60-4.57) | 3.54(2.10-5.03) | 7.63(4.42-12.4) | 5.08(1.80-11.31) |
トマックス() | 1.00(0.48-3.02) | 0.98(0.48-5.97) | 3.02(1.50-8.00) | 2.53(1.00-8.03) |
AUC=曲線下の面積、Cmax=最大濃度、Tθ=末端半減期、最高温度=最大濃度の時間。 レジメンA=Grexa Plus4mg/4mg錠剤、レジメンB=ロシグリタゾン4-mg錠剤およびグリメピリド4-mg錠剤の併用投与。 算術平均(範囲)として提示されるTθおよび中央値(範囲)として提示されるTmaxを除く、幾何平均(範囲)として提示されるデータ。 |
グレクサプラスのロシグリタゾン成分およびグリメピリド成分の吸収速度および程度は,食物と一緒に別々の錠剤として同時投与した場合のロシグリタゾンおよびグリメピリドの吸収速度および程度と同等であった。
吸収
グリメピリドのAUCおよびCmaxは、Grexa Plus4mg/1mg、4mg/2mg、および4mg/4mgの投与後に用量比例的に増加した。 供給状態におけるGrexa Plusの投与は、ロシグリタゾンの全体的な曝露に変化をもたらさなかったが、ロシグリタゾンのCmaxは絶食状態と比較して32%減少した。 絶食状態と比較して、供給状態におけるグリメピリドのAUC(19%)およびCmax(55%)の両方の増加があった。
ロシグリタゾン: ロシグリタゾンの絶対バイオアベイラビリティは99%である。 ピーク血漿濃度は、投与後約1時間観察される。 ロシグリタゾンのCmaxおよびAUCは、治療用量範囲にわたって用量比例的に増加する。
グリメピリド: 健常者におけるグリメピリドの単回経口用量および2型糖尿病患者における複数の経口用量を用いた研究は、投与後2-3時間のピーク薬物濃度(Cmax)を示した。 グリメピリドを食事とともに投与した場合、平均CmaxおよびAUCはそれぞれ8%および9%減少した。
グリメピリドは、複数の投与に続いて血清中に蓄積しない。 グリメピリドの薬物動態は、健常者と2型糖尿病患者との間で異ならない。 経口投与後のグリメピリドのクリアランスは、1mgから8mgの用量範囲にわたって変化せず、線形薬物動態を示す。
健常者では、グリメピリド薬物動態パラメータのイントラおよび個人間の変動は、それぞれ15-23%および24-29%であった。
配布
ロシグリタゾン: ロシグリタゾンの平均(CV%)経口分布量(Vss/F)は、集団薬物動態学的分析に基づいて、約17.6(30%)リットルである。 ロシグリタゾンは、血漿タンパク質、主にアルブミンに結合した約99.8%である。
グリメピリド: 健常者における静脈内(IV)投与後、分布容積(Vd)は8.8l(113mL/kg)であり、総体クリアランス(CL)は47.8mL/分であった。 タンパク質結合は99.5%よりも大きかった。
代謝および排泄
ロシグリタゾン: Rosiglitazoneは尿で排泄される不変の薬剤無しで広く新陳代謝します。 主要な代謝経路はN-脱メチル化とヒドロキシル化であり,続いて硫酸とグルクロン酸との共役であった。 従ってすべての循環の代謝物質は親よりかなりより少なく有効で、rosiglitazoneのインシュリン感作性の活動に貢献すると期待されません。 インビトロ データは、ロシグリタゾンが主にシトクロムP450(CYP)アイソザイム2C8によって代謝され、CYP2C9がマイナーな経路として貢献することを示している。 口頭またはIV管理の後での [14C]マレイン酸ロシグリタゾン、用量の約64%および23%は、それぞれ尿中および糞便中で排除された。 のプラズマ半減期 [14C]関連資料は103時間から158時間の範囲であった。 除去半減期は3-4時間であり、用量とは無関係である。
グリメピリド: グリメピリドは、IVまたは経口投与後に酸化的生体内変換によって完全に代謝される。 主要な代謝産物は、シクロヘキシルヒドロキシメチル誘導体(M1)およびカルボキシル誘導体(M2)である。 シトクロムP450 2C9はM1へのグリメピリドの生体内変換に関与している。 M1は、一つまたはいくつかのサイトゾル酵素によってさらにM2に代謝される。 M2は非アクティブです。 動物では、M1はグリメピリドの薬理学的活性の約1/3を有するが、M1がヒトの血糖に臨床的に意味のある効果をもたらすかどうかは不明である。
とき [14C]グリメピリドは3人の健康な男性被験者に経口的に与えられ、総放射能の約60%が7日で尿中に回収された。 M1およびM2は、尿中に回収された放射能の80%から90%を占めた。 尿中のM1とM2の比は、二つの被験者で約3:2、一つの被験者で4:1であった。 総放射能の約40%が糞便中に回収され、M1およびM2(優勢)は糞便中に回収されたものの約70%を占めた。 尿または糞便から親薬物は回収されなかった。 患者におけるIV投与後、グリメピリドまたはそのM1代謝産物の有意な胆汁排excretionは観察されなかった。