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Militian Inessa Mesropovna 、薬局による医学的評価、 最終更新日:31.03.2022
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グリロスは、2型糖尿病の成人の血糖コントロールを改善するための食事と運動の補足として示されています。.
重要なアプリケーション制限。
- その作用機序により、ロシグリタゾンは内因性インスリンの存在下でのみ活性があります。. したがって、グリロは1型糖尿病の患者や糖尿病性ケトアシドーシスの治療には使用しないでください。.
- インスリンによるグリロの管理は推奨されません。.
グリロによる治療は、患者ごとに個別化する必要があります。. グリロによる二重療法と比較して単剤療法を開始することのリスクの利点を考慮する必要があります。.
以前に他の経口血糖降下薬で治療され、グリロに切り替えられた患者のグリロスの安全性と有効性を調査するための研究は特に行われていません。. 2型糖尿病治療の変更は、血糖コントロールの変更が発生する可能性があるため、注意と適切なモニタリングで行う必要があります。.
開始用量。
推奨される開始用量は、1日1回4 mg / 1 mgで、その日の最初の食事です。. スルホニル尿素またはロシグリタゾンで既に治療されている成人では、4 mg / 2 mgの初期用量が考慮されます。.
すべての患者は、グリロスのロシグリタゾン成分を最低推奨用量で服用する必要があります。. ロシグリタゾンのさらなる用量増加には、体液貯留に関連する有害事象の注意深いモニタリングが伴うべきである。.
別の錠剤としてロシグリタゾンとグリメピリドとの併用療法から変更する場合、グリロの通常の開始用量は、ロシグリタゾンとグリメピリドのすでに服用した用量です。.
コレセベラムをグリメピリドと同時投与すると、最大血漿濃度とグリメピリドへの総曝露量が減少します。. したがって、グリロスはコレセベラムの少なくとも4時間前に投与する必要があります。.
投与。
用量の増加は、患者の血糖反応に従って個別化する必要があります。. 高齢者、衰弱または栄養失調を含むグリメピリドに対してより敏感である可能性のある患者、および腎不全、肝臓または副腎不全の患者は、低血糖を避けるために注意深く滴定する必要があります。. 用量 ⁇ 増中または治療を維持中に低血糖が発生した場合、グリロスのグリメピリド成分の用量減少が考慮される場合があります。. ロシグリタゾンの用量の増加は、体液貯留に関連する有害事象の注意深いモニタリングを伴うべきである。.
現在ロシグリタゾンで治療されている成人のグリロに切り替えるには、患者が1〜2週間後に適切に制御されない場合は、グリロのグリメピリド成分の用量滴定をお勧めします。. グリメピリド成分は2 mg以下のステップで増やすことができます。. グリメピリド成分の投与量を増やした後、患者が1〜2週間後に適切に制御されない場合は、グリロの用量 ⁇ 増が推奨されます。.
現在スルホニル尿素で治療されている成人のグリロに切り替える。 血糖値が下がるのに2週間、ロシグリタゾン成分の完全な効果を確認するのに2〜3か月かかることがあります。. したがって、患者が8〜12週間後に適切に制御されない場合は、グリロスのロシグリタゾン成分の用量 ⁇ 増が推奨されます。. より長い半減期のスルホニル尿素(e)によって伝染する場合、患者は低血糖(1〜2週間)について注意深く監視する必要があります。.、クロルプロパミド)薬物効果の重複の可能性があるため、グリロへ。. ロシグリタゾン成分の用量を増やした後、患者が2〜3か月後に適切に制御されない場合は、グリロの用量 ⁇ 増が推奨されます。.
最大線量。
推奨される1日量は、最大8 mgのロシグリタゾンと4 mgのグリメピリドです。.
特定の患者集団。
高齢者および栄養失調の患者、および腎臓、肝臓、または副腎不全の患者。
高齢者、衰弱または栄養失調の患者、または腎不全、肝不全または副腎不全の患者では、低血糖反応を避けるために、グリロの開始用量、用量増加および維持用量は控えめでなければなりません。.
肝障害。
グリロ治療を開始する前に、肝酵素を測定する必要があります。. 患者の活動性肝疾患の臨床症状または血清トランスアミナーゼレベルの上昇(ALT>治療開始時の正常値の上限の2.5倍)の場合、グリロによる治療を開始すべきではありません。. グリロが始まった後、医療専門家の臨床判断に従って肝臓酵素を定期的に監視する必要があります。.
妊娠と授乳。
グリロスは妊娠中や授乳中の母親には使用しないでください。.
小児用。
小児患者におけるグリロの安全性と有効性は確立されていません。. グリロスとその成分であるロシグリタゾンとグリメピリドは、小児患者での使用は推奨されていません。.
ニューヨーク心臓協会(NYHA)クラスIIIまたはIVの確立された心不全患者におけるグリロの開始は禁 ⁇ です。.
グリロスは、ロシグリタゾンまたはグリメピリドまたは製品中の成分のいずれかに対する過敏症の病歴のある患者には禁 ⁇ です。.
スルホンアミド誘導体に対するアレルギー反応を起こした患者は、グリロに対するアレルギー反応を起こす可能性があります。. 過去にスルホンアミド誘導体に対してアレルギー反応を起こした患者には、グリロを使用しないでください。. 報告されている過敏反応には、そう ⁇ 症を伴うまたは伴わない発疹や、より深刻な反応が含まれます(例:. アナフィラキシー、血管性浮腫、スティーブンス・ジョンソン症候群、呼吸困難)。.
警告。
の一部として含まれています。 注意。 セクション。.
注意。
ロシグリタゾンによる心不全。
他のチアゾリジンジオン単独または他の抗糖尿病薬と組み合わせて、ロシグリタゾンは体液貯留を引き起こし、悪化したり、心不全を引き起こす可能性があります。. 心不全の兆候と症状がないか患者を観察する必要があります。. これらの兆候や症状が発生した場合は、現在のケア基準に従って心不全を治療する必要があります。. さらに、ロシグリタゾンの中止または減量を検討する必要があります。.
うっ血性心不全(CHF)NYHAクラスIおよびIIのロシグリタゾンで治療された患者は、心血管イベントのリスクが高くなります。. 52週間の二重盲検プラセボ対照心エコー検査は、抗糖尿病およびCHFバックグラウンド療法の下で、2型糖尿病およびNYHAクラスIまたはII CHF(部門分数≤45%)の224人の患者を対象に実施されました。. 独立した委員会は、事前に定義された基準(決定)に従って、体液関連のイベント(心不全を含む)と心血管入院の盲検評価を実施しました。. 決定とは別に、他の心血管有害事象が調査員によって報告されました。. ベースラインと比較した駆出率の変化の治療に違いは観察されませんでしたが、52週間の研究中に、ロシグリタゾンによる治療でプラセボと比較してより多くの心血管副作用が観察されました。. (表1.maxを参照してください。.
2型糖尿病患者の心血管転帰(RECORD)を伴う長期研究では、心不全の発生率はアクティブコントロール1、3%(29/2、227)と比較して[2.7%(61 / 2、220))高かった)、HR 2、1。.
クラスIIIまたはIVの確立されたNYHA心不全患者におけるグリロの開始は禁 ⁇ です。. グリロスは症候性心不全の患者には推奨されません。.
急性冠症候群の患者は、対照臨床試験で研究されていません。. 急性冠イベントのある患者で心不全を発症する可能性があるため、急性冠イベントのある患者にはグリロの開始は推奨されず、この急性期のグリロの中止を検討する必要があります。.
クラスIIIおよびIVのNYHA心臓の状態(CHFの有無にかかわらず)の患者は、対照臨床試験で研究されていません。. グリロスは、クラスIIIおよびIV NYHA心臓の状態の患者には推奨されません。.
うっ血性心不全ロシグリタゾンとインスリンの同時投与中。
ロシグリタゾンがインスリンに追加された研究では、ロシグリタゾンは心不全のリスクを高めました。. ロシグリタゾンとインスリンの同時投与は推奨されません。.
16〜26週間の期間でメタ分析に含まれた7つの対照無作為化二重盲検試験では、2型糖尿病患者が無作為化され、ロシグリタゾンとインスリン(N = 1,018)またはインスリンを同時に投与されました(N = 815)。. これらの7つの研究では、ロシグリタゾンがインスリンに追加されました。. これらの研究には、長期糖尿病(平均期間12年)の患者と、末 ⁇ 神経障害、網膜症、虚血性心疾患、血管疾患、うっ血性心不全などの既存の疾患の有病率が高い患者が含まれていました。. 緊急のうっ血性心不全の患者の総数は、ロシグリタゾンとインスリンおよびインスリン群で23(2.3%)および8(1.0%)でした。..
ロシグリタゾンとピオグリタゾンを比較する高齢の糖尿病患者の観察研究における心不全。
高齢の糖尿病患者(65歳以上)を対象とした3つの観察研究では、ロシグリタゾンがピオグリタゾンの使用と比較して、病院での心不全のリスクを大幅に増加させたことがわかりました。. 平均年齢54歳の患者を対象とした別の観察研究。, これには、65年を超える患者の亜集団の分析も含まれていました。, 古いサブグループのピオグリタゾンと比較して、ロシグリタゾンで治療された患者の緊急訪問または心不全の入院に統計的に有意な増加は見られませんでした。.
深刻な心血管イベント。
メトホルミンまたはスルホニル尿素と比較したロシグリタゾンを使用した長期、前向き、無作為化、対照臨床試験のデータ、特に心血管転帰研究(RECORD)では、全体的な死亡率や主要な副心血管イベント(MACE)とそのコンポーネントに違いはありませんでした。. 主に短期的な研究のメタ分析は、プラセボと比較してロシグリタゾンによる心筋 ⁇ 塞のリスクの増加を示しました。.
ロシグリタゾンを使用した大規模で長期的で前向きの無作為化対照試験における心血管イベント。
前向きに設計された心血管転帰研究(平均追跡5.5年、4,447人の患者)の記録では、メトホルミンまたはスルホニル尿素(N = 2,220)へのロシグリタゾンの添加を、メトホルミンとスルホニル尿素(N = 2,227)の対照グループと比較しました。 )糖尿病患者。. ロシグリタゾンの主要評価項目、心血管入院または心血管死について、コントロールと比較して非劣性が実証されています[HR 0.99(95%):0.85、1.16)]心血管の ⁇ 患率または死亡率の全体的なリスクの増加はありません。. 全原因による死亡率とKEULEの運転条件は主要評価項目に対応し、95%-KIロックも同様にロシグリタゾンの20%のリスク増加を想定しました。. MACEのコンポーネントの運転条件は、脳卒中の場合は0.72(95%):0.49、1.06)、心筋 ⁇ 塞の場合は1.14(95%):0.80、1.63)、心血管系の場合は0.84(95%):0.59、1.18)でした。死。.
RECORDの結果は、以前の2つの長期、前向き、無作為化、対照臨床試験の結果と一致しています(各試験で3年を超える、合計9,620人の患者)(図1を参照)。. グルコース耐性が低下した患者では、KEULEとロシグリタゾンとプラセボの間のその成分の統計的に有意な差は観察されませんでした(DREAM研究)。. 経口薬物単剤療法を開始した2型糖尿病患者では、KEULEとロシグリタゾンとメトホルミンまたはスルホニル尿素の間のその成分の統計的に有意な差は観察されませんでした(ADOPT研究)。.
図1:長期実験の対照群と比較した、ロシグリタゾンによるKEULE、心筋 ⁇ 塞、および全体的な死亡率のリスクの危険条件。
52の臨床試験のグループにおける心血管イベント。
2型糖尿病(平均期間6か月)のグルコース低下効果を評価するための52の二重盲検無作為化対照臨床試験のメタ分析では、プールされたコンパレーターと比較して、ロシグリタゾンによる心筋 ⁇ 塞リスクが統計的に有意に増加したことが観察されました[0.3%と比較して0.4%; OR 1.8(95%。. プールされたコンパレーター(OR 1)と比較して、ロシグリタゾンでは統計的に有意なMACEリスクの増加が観察されました。. 44、95%CI:0.95、2.20)。. プラセボ対照試験では、心筋 ⁇ 塞リスクが統計的に有意に増加し[0.4%対0.2%、または2.23(95%):1.14、4.64)]、統計的に有意に増加しなかったMACEリスク[0.7%対0.5%、または1.53(95%):0。. 積極的に管理された研究では、心筋 ⁇ 塞またはKEULEのリスク増加はありませんでした。 .
ピオグリタゾンと比較したロシグリタゾンの観察研究における死亡率。
高齢の糖尿病患者(65歳以上)に関する3つの観察研究では、ロシグリタゾンがピオグリタゾンの使用と比較して全体的な死亡のリスクを大幅に増加させたことが示されました。. 平均年齢54歳の患者を対象とした観察研究では、ピオグリタゾンと比較してロシグリタゾンで治療された患者の全体的な死亡率に違いはなく、65歳を超える患者の亜集団で同様の結果が報告されました。. 別の小規模な前向き観察研究では、ピオグリタゾンと比較して、ロシグリタゾンで治療された患者のCV死亡率と全体的な死亡率に統計的に有意な差は見られませんでした。.
低血糖。
グリロスは、ロシグリタゾンとスルホニル尿素であるグリメピリドとの配合錠です。. すべてのスルホニル尿素薬は、重度の低血糖症を引き起こす可能性があります。. 低血糖のエピソードを避けるために、適切な患者の選択、投与量、および指示が重要です。. 高齢患者は、グルコース低下薬の低血糖効果に特に敏感です。. 衰弱または栄養失調の患者、および副腎、下垂体、腎臓または肝不全の患者は、グルコース低下薬の低血糖効果に特に敏感です。. これらの患者では、グリロス4 mg / 1 mgに含まれるグリメピリド1 mgの初期用量に続いて適切な用量 ⁇ 増が推奨されます。. 低血糖は、高齢者やベータアドレナリン遮断薬やその他の交感神経薬を服用している人では検出が難しい場合があります。. 低血糖は、カロリー摂取量が少ない場合、激しいまたは長期のトレーニング後、アルコールを摂取した場合、または複数のグルコース低下薬が使用された場合に、より一般的です。.
スルホニル尿素と組み合わせてロシグリタゾンを投与されている患者は低血糖のリスクがある可能性があり、スルホニル尿素の用量の減少が必要になる場合があります。.
浮腫。
グリロスは浮腫の患者には注意して使用する必要があります。. 8 mgのロシグリタゾンを1日1回8週間投与した健康なボランティアの臨床試験では、プラセボと比較して平均血漿量が統計的に有意に増加しました。.
ロシグリタゾンを含むチアゾリジンジオンは体液貯留を引き起こし、悪化したり、心不全を引き起こしたりする可能性があるため、心不全の患者にはグリロスを注意して使用する必要があります。. 患者は心不全の兆候と症状がないか監視する必要があります。.
2型糖尿病患者を対象とした対照臨床試験では、ロシグリタゾンで治療された患者で軽度から中等度の浮腫が報告されており、用量依存性である可能性があります。. 持続性浮腫の患者は、インスリンとロシグリタゾンとの併用療法から始めたとき、浮腫に関連するより多くの有害事象を経験しました。. インスリンと組み合わせてグリロを使用することは推奨されません。.
体重増加。
用量関連の体重増加は、グリロ、ロシグリタゾン単独、ロシグリタゾンおよび他の血糖降下薬とともに観察されました(表2を参照)。. 体重増加メカニズムは不明ですが、おそらく体液貯留と脂肪蓄積の組み合わせが含まれています。.
表2:体重の変化(kg)臨床試験中のエンドポイントでのベースラインとの比較[中央値(25。.、75。. パーセンタイル)]。
単剤療法。 | |||||||
期間。 | Contro Group。 | ロシグリタゾン4 mg。 | ロシグリタゾン8 mg。 | ||||
26週間。 | / td>。 | プラセボ。 | -0.9(-2.8、0.9)N = 210。 | 1.0(-0.9、3.6)N = 436。 | 3.1(1.1、5.8)N = 439。 | ||
52週間。 | スルホニル尿素。 | 2.0(0、4.0)N = 173。 | 2.0(-0.6、4.0)N = 150。 | 2.6(0、5.3)N = 157。 | |||
併用療法。 | |||||||
期間。 | Contro Group。 | ロシグリタゾン+コントロール療法。 | |||||
ロシグリタゾン4 mg。 | ロシグリタゾン8 mg。 | ||||||
24〜26週間。 | スルホニル尿素。 | 0(-1.0、1.3)N = 1.155。 | 2.2(0.5、4.0)N = 613。 | 3.5(1.4、5.9)N = 841。 | |||
26週間。 | メトホルミン。 | -1.4(-3.2、0.2)N = 175。 | 0.8(-1.0、2.6)N = 100。 | 2.1(0、4.3)N = 184。 | |||
26週間。 | インスリン。 | 0.9(-0.5、2.7)N = 162。 | 4.1(1.4、6.3)N = 164。 | 5.4(3.4、7.3)N = 150。 | |||
栄養と運動に対する制御が不十分な患者のグリロス。 | |||||||
期間。 | 対照。 | グループ。 | グリロス4 mg / 4 mg。 | グリロス8 mg / 4 mg。 | |||
28週間。 | グリメピリド。 | 1.1(-1.1、3.2)N = 222。 | 2.2(0、4.5)N = 221。 | 2.9(0、5.8)N = 217。 | |||
ロシグリタゾン。 | 0.9(-1.4、3.2)N = 228。 |
以前に抗糖尿病薬で治療されていない2型糖尿病と最近診断された患者を対象とした4〜6年の単剤療法比較研究(ADOPT)では、平均体重変化は不正でした(25。.、75。. パーセンタイル)4年後の初期値と比較ロシグリタゾンの場合は3.5 kg(0.0、8.1)、グリブリドの場合は2.0 kg(-1.0、4.8)、メトホルミンの場合は-2.4 kg(-5.4、0.5)。.
ロシグリタゾン単独または他の血糖降下薬との併用による市販後の経験では、臨床試験で一般的に観察されるものを超える異常に速い体重増加と体重増加のまれな報告があります。. このような増加を経験した患者は、体液の蓄積や、過度の浮腫やうっ血性心不全などのボリューム関連のイベントについて検査する必要があります。.
肝への影響。
グリメピリドを含むスルホニル尿素の場合、まれに肝酵素レベルが上昇することがあります。. 個々のケースでは、肝機能障害(例:. 胆 ⁇ うっ滞と黄 ⁇ )と肝炎(肝不全につながる可能性もあります)が報告されています。.
肝酵素は、医療専門家の臨床判断に従って、グリロ療法の前後に、そして定期的に、すべての患者で測定する必要があります。.
グリロによる治療は、肝酵素レベルが上昇している患者(ALT>正常値の上限の2.5倍)に行う必要があります。. ベースライン時またはグリロによる治療中にわずかに上昇した肝酵素(ALTレベル≤2.DIE正常値の上限)の患者を検査して、肝酵素の増加の原因を特定する必要があります。. 軽度の肝酵素レベルの患者でのグリロ療法の開始または継続は注意して行う必要があり、肝酵素レベルのより頻繁なモニタリングを含む綿密な臨床フォローアップを含めて、肝酵素レベルが溶解するか悪化するかを判断します。. ALTレベルがいつでも増加する場合> 3倍グリロによる治療を受けている患者の正常値の上限は、肝酵素レベルをできるだけ早く確認する必要があります。. ALTレベルが正常の上限の3倍を超える場合は、グリロによる治療を中止する必要があります。.
原因不明の吐き気、 ⁇ 吐、腹痛、疲労、食欲不振、および/または暗い尿を含む可能性がある肝機能障害を示す症状が患者に発生する場合は、肝酵素を確認する必要があります。. 患者がグリロによる治療を継続すべきかどうかに関する決定は、臨床検査から臨床検査までの臨床評価に基づくべきです。. 黄 ⁇ が観察された場合、薬物療法を中止する必要があります。.
黄斑浮腫。
発射後の黄斑浮腫は、一部の糖尿病患者、ロシグリタゾンまたは他のチアゾリジンジオン収益で報告されています。. 一部の患者は視力障害または視力の低下を示しましたが、一部の患者は定期的な眼科検査と診断されたようです。. ほとんどの患者は、黄斑浮腫の診断時に末 ⁇ 性浮腫を患っていました。. 一部の患者は、チアゾリジンジオンを停止した後、黄斑浮腫が改善しました。. 糖尿病患者は、米国糖尿病協会のケア基準に従って眼科医による定期的な眼科検査を受ける必要があります。. さらに、あらゆる種類の視覚症状を報告する糖尿病患者は、患者の基礎となる薬物やその他の体調に関係なく、直ちに眼科医に紹介されるべきです。.
休憩。
長期研究(ADOPTおよびRECORD)は、ロシグリタゾンを服用している患者、特に女性患者の骨折の発生率の増加を示しています。. この発生率の増加は、治療の最初の年の後に決定され、研究の過程で持続しました。. ロシグリタゾンを受けた女性のほとんどの骨折は、上腕、手、足で発生しました。. これらの骨折部位は、閉経後の骨粗しょう症に通常関連するものとは異なります(例:.、ヒップまたはスパイン)。. 他の研究では、骨折のリスクは男性よりも女性の方が高いようですが、このリスクは男性にも適用できることが示唆されています。. ロシグリタゾンで治療された患者の世話をするときは、骨折のリスクを考慮に入れるべきであり、骨の健康の評価と維持は、現在のケア基準に従って考慮に入れられるべきです。.
過敏反応。
アナフィラキシー、血管性浮腫、スティーブンス・ジョンソン症候群などの深刻な反応を含む、グリメピリドで治療された患者における過敏反応の市販後報告があります。. 過敏反応が疑われる場合は、すぐにグリロスを止め、反応の他の考えられる原因を探し、糖尿病の代替治療を導入してください。.
血液学的影響。
ロシグリタゾンで治療された成人患者では、ヘモグロビンとヘマトクリットで用量の減少が起こりました。. 観察された変化は、ロシグリタゾンによる治療で観察された血漿量の増加に関連している可能性があります。.
溶血性貧血。
スルホニル尿素は、グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ(G6PD)欠乏症の患者に溶血性貧血を引き起こす可能性があります。. グリロスの成分であるグリメピリドはスルホニル尿素であるため、G6PD欠乏症の患者には注意し、非スルホニル尿素代替の使用を検討してください。. グリメピリドを投与され、G6PD欠乏症がなかった患者における溶血性貧血の市販後報告もあります。.
スルホニル尿素による心血管死亡のリスクの増加。
経口血糖降下薬は、食事療法のみまたは食事療法とインスリンと比較して、心血管死亡率の増加と関連していると報告されています。. この警告は、インスリン非依存性糖尿病患者の血管合併症を予防または遅延させるグルコース低下薬の有効性を評価するための長期前向き臨床試験である大学グループ糖尿病プログラム(UGDP)による研究に基づいています。. この研究には、たまたま4つの治療グループの1つに割り当てられた823人の患者が含まれていました。.
UGDPは、5〜8年間(1日あたり1.5グラム)の食事と固定用量のトルブタミドで治療された患者の心血管死亡率は、患者が食事で単独で治療されたものの約2.5倍であると報告しました。. 全体的な死亡率の有意な増加は観察されませんでしたが、心血管死亡率の増加によりトルブタミドの使用は中止され、研究が全体的な死亡率の増加を示す可能性が制限されました。. これらの結果の物議を醸す解釈にもかかわらず、UGDP研究の結果はこの警告の適切な基礎を提供します。. グリメピリドの潜在的なリスクと利点、および代替の治療オプションについて患者に通知する必要があります。.
この研究にはスルホニル尿素クラスの薬物(トルブタミド)が1つだけ含まれていましたが、作用機序と化学構造が類似しているため、この警告はこのクラスの他の経口血糖降下薬にも適用できることが安全上の理由から推奨されます。.
糖尿病と血糖コントロール。
抗糖尿病薬で安定した患者が発熱、外傷、感染症または手術などのストレスにさらされた場合、一時的に血糖コントロールが失われる可能性があります。. そのようなとき、グリロスを抑え、一時的にインスリンを投与する必要があるかもしれません。. 急性エピソードが終了した後、グリロスを回復できます。.
治療反応を監視するために、定期的な空腹時グルコースとHbA1c測定を行う必要があります。.
排卵。
他のチアゾリジンジオンと同様に、ロシグリタゾンによる治療は、閉経前の無排卵女性に排卵を引き起こす可能性があります。. その結果、これらの患者はロシグリタゾンを服用している間、妊娠のリスクが高くなる可能性があります。. したがって、閉経前の女性には適切な避妊が推奨されます。. この考えられる影響は臨床試験で特に研究されていないため、この発生の頻度は不明です。.
ホルモンの不均衡は前臨床試験で発見されていますが、この発見の臨床的意義は不明です。. 予期しない月経障害が発生した場合、継続的なグリロ療法の利点を確認する必要があります。.
患者アドバイス情報。
FDA承認の患者ラベル(薬ガイド)を読むように患者にアドバイスします。.
2型糖尿病の治療薬がいくつかあります。. 特定の患者に特定の糖尿病薬を選択するときは、利用可能な糖尿病薬の利点とリスクを考慮する必要があります。.
患者には次のことを通知する必要があります。
- グリロスは症候性心不全の患者には推奨されません。.
- 主に短期的な研究のメタ分析は、プラセボと比較してロシグリタゾンによる心筋 ⁇ 塞のリスクの増加を示しました。. 心血管転帰研究(RECORD)を含む他の抗糖尿病薬(メトホルミンまたはスルホニル尿素)と比較したロシグリタゾンの長期臨床試験データは、全体的な死亡率や深刻な心血管イベント(MACE)とそのコンポーネントの場合に差を示しませんでした。.
- グリロスはインスリンを服用している患者には推奨されません。.
- 2型糖尿病の治療には食事療法を含める必要があります。. カロリー制限、減量、運動は、インスリン感受性の改善に役立つため、糖尿病患者の正しい治療に不可欠です。. これは、2型糖尿病の一次治療だけでなく、薬物療法の効果を維持する上で重要です。.
- 食事の指示に従い、血糖値とグリコシル化ヘモグロビン(HbA1c)を定期的に検査することが重要です。. 血糖値が下がるのに2週間、グリロスの完全な効果を確認するのに2〜3か月かかることがあります。.
- 低血糖のリスク、症状と治療、および発症にかかりやすい状態については、患者とその家族に説明する必要があります。.
- 血液は、治療を開始する前に肝機能をチェックするために引き込まれ、その後、医療専門家の臨床判断に従って定期的に採取されます。. 吐き気、 ⁇ 吐、腹痛、疲労、食欲不振、または尿の症状が原因不明の患者は、これらの症状をすぐに医師に報告する必要があります。.
- 異常に急速な体重増加またはグリロによる不毛の出現を経験した患者、または息切れまたは心不全の他の症状を経験した患者は、これらの症状を直ちに医師に報告する必要があります。.
- グリロスはその日の最初の食事と一緒に服用する必要があります。.
- 他のチアゾリジンジオンと同様に、ロシグリタゾンによる治療は、閉経前の無排卵女性に排卵を引き起こす可能性があります。. その結果、これらの患者は、グリロを服用している間、妊娠のリスクが高くなる可能性があります。. したがって、閉経前の女性には適切な避妊が推奨されます。. この考えられる影響は臨床試験で特に研究されていないため、この発生の頻度は不明です。.
非臨床毒物学。
発がん、変異誘発、生殖能力障害。
グリロを使った動物実験は行われなかった。. 以下のデータは、ロシグリタゾンまたはグリメピリドのみで実施された研究に基づいています。.
ロシグリタゾン。: 発がん:チャールズリバーCD-1マウスで、食品中の0.4、1.5、6 mg / kg /日の用量で2年間の発がん性試験が行われました(最高用量は、人間の最大推奨日用量で人間のAUCの約12倍です) )。. Sprague-Dawleyラットは、0.05 mg / kg /日、0.3 mg / kg /日、および2 mg / kg /日の用量で経口投与により2年間投与されました(最高用量は約10または.
ロシグリタゾンはマウスでは発がん性がありませんでした。. 1.5 mg / kg /日以上の用量でマウスの脂肪形成の発生率が増加しました(推奨される最大のヒト1日量でヒトAUCの約2倍)。. ラットでは、0.3 mg / kg /日以上の用量で良性脂肪組織腫瘍(脂肪腫)の発生率が有意に増加しました(人間の最大推奨用量で約2倍)。. 両方の種におけるこれらの増殖性の変化は、脂肪組織の持続的な薬理学的過剰刺激のために考慮されます。.
変異誘発。: ロシグリタゾンは中にありました。 in vitro。 遺伝子変異に関する細菌アッセイ、 in vitro。 ヒトリンパ球における染色体異常試験、 in vivo。 マウス小核試験とそれ。 in vivo。/in vitro。 ラットUDSアッセイは変異原性または染色体異常誘発性ではありません。. 変異のわずかな(約2倍)増加がありました。 in vitro。 -代謝活性化を伴うマウスリンパ腫アッセイ。.
不妊障害。: ロシグリタゾンは、40 mg / kg /日まで投与された雄ラットの交尾または生殖能力に影響を与えませんでした(人間の最大推奨日用量でヒトAUCの約116倍)。. ロシグリタゾンは、プロゲステロンとエストラジオールの血漿中濃度が低いことに関連して、雌ラットの発情周期(2 mg / kg /日)を変更し、受胎能(40 mg / kg /日)を低下させました(約20または.)。. 0.2 mg / kg /日でそのような影響は見つかりませんでした(人間の最大推奨日用量で約3倍のヒトAUC)。. 性成熟まで27日齢で投与された幼若ラット。 (最大40 mg / kg /日。) 男性の生殖能力や発情周期への影響はありませんでした。, 女性の交尾パフォーマンスまたは妊娠発生率。 (最大推奨日用量で約68倍のヒトAUC。). サルで。, ロシグリタゾン。 (最大推奨ヒト1日量でのヒトAUCの0.6および4.3および15倍。) 血清放射性物質の卵胞相の増加を減らし、黄体形成ホルモンの増加を減らしました。, 黄体期のプロゲステロンレベルが低く、無月経。. これらの影響のメカニズムは、卵巣ステロイド産生の直接阻害であると思われます。.
グリメピリド:発がん。: 30か月の期間にわたって、フルフィードで100万分の1(ppm)までの用量(表面に基づく人間の推奨最大用量の約340倍)のラットでの研究では、発がんの証拠は見られませんでした。. マウスでは、24か月にわたってグリメピリドを投与すると、良性の ⁇ 臓形成が増加しました。これは用量依存的であり、慢性 ⁇ 刺激の結果であると考えられていました。. 全飼料で320 ppm、または46〜54 mg / kg体重/日の用量で、マウスでは腺腫の形成は観察されませんでした。. これは、表面に基づいて、1日1回8 mgの人間の推奨最大用量の約35倍です。.
変異誘発。: グリメピリドは数多くありました。 in vitro。 と。 in vivo。 変異原性ではない変異原性試験(アムズテスト、体細胞変異、染色体異常、予定外のDNA合成、マウス小核テスト)。.
不妊障害。: グリメピリドは、最大2,500 mg / kg体重(表面に基づく最大推奨ヒト用量の1,700倍以上)に曝露された動物の雄マウスの生殖能力に影響を与えませんでした。. グリメピリドは、4,000 mg / kg体重(表面に基づく最大推奨ヒト用量の約4,000倍)まで投与された雄および雌ラットの生殖能力に影響を与えませんでした。.
特定の集団で使用します。
妊娠。
妊娠カテゴリーC
すべての妊娠は、薬物曝露に関係なく、先天性欠損症、喪失、またはその他の望ましくない結果の潜在的なリスクがあります。. このバックグラウンドリスクは、高血糖症によって複雑な妊娠で増加し、良好な代謝制御で軽減できます。. 糖尿病または妊娠糖尿病の病歴のある患者にとって、受胎前および妊娠中に良好な代謝コントロールを維持することが不可欠です。. そのような患者には、ブドウ糖コントロールの注意深いモニタリングが不可欠です。. ほとんどの専門家は、血糖値をできるだけ正常に保つために、妊娠中にインスリン単剤療法を使用することを推奨しています。. グリロスは、潜在的な利益が胎児への潜在的なリスクを正当化する場合にのみ、妊娠中に使用されるべきです。.
人間のデータ。
妊娠中の女性におけるグリロまたはその個々の成分に関する適切で十分に管理された研究はありません。. ロシグリタゾンは人間の胎盤を通過し、胎児組織で検出可能であると報告されています。. これらの所見の臨床的意義は不明です。.
動物実験。
グリロを使った動物実験は行われなかった。. 以下のデータは、ロシグリタゾンまたはグリメピリドを用いて個別に実施された研究に基づいています。.
ロシグリタゾン。: ラットの妊娠初期にはロシグリタゾン治療による着床または胚への影響はありませんでしたが、中等度および妊娠後期の治療は関連していました。
以下の副作用は、ラベルの他の場所で説明されています。
- ロシグリタゾンによる心不全。
- 深刻な心血管イベント。
- 低血糖。
- 浮腫。
- 体重増加。
- 肝臓への影響。
- 黄斑浮腫。
- 骨折。
- 過敏反応。
- 血液学的影響。 >
- 溶血性貧血。
- スルホニル尿素における心血管死亡のリスクの増加。
- 排卵。
臨床試験の経験。
臨床試験は非常に異なる条件下で行われるため、ある薬物の臨床試験で観察された副作用率は、別の薬物の臨床試験の率と直接比較することはできず、実際に観察された率を反映しない場合があります。.
栄養と運動に対する血糖コントロールが不十分な患者。
表3は、栄養不足と運動のために制御不足の2型糖尿病患者のグリロを使用した28週間の二重盲検試験で、各治療グループで5%以上の頻度で発生する有害事象をまとめたものです。. この研究の患者は、グリロ4 mg / 1 mg、ロシグリタゾン4 mgまたはグリメピリド1 mgから始まりました。. グリロスの場合は4 mg / 4 mgまたは8 mg / 4 mg、ロシグリタゾン単剤療法の場合は8 mg、グリメピリド単剤療法の場合は4 mgの最大1日総量を達成するために、4週間間隔で用量を増やすことができます。.
表3:グリロを使用した28週間の二重盲検臨床試験で、食事と運動に対するグリセミックコントロールが不十分な患者によって報告された副作用(各治療グループで5%以上)。
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優先用語。 | グリメピリド単剤療法。 N = 222。 % | ロシグリタゾン単剤療法。 N = 230。 % | グリロ4 mg / 4 mg。 N = 224。 % | グリロス8 mg / 4 mg。 N = 218。 % |
%。 | 2.3。 | 6.1。 | 3.1。 | 6.0。 |
鼻 ⁇ 頭炎。 | 3.6。 | 5.2。 | 4.0。 | 4.6。 |
3 | 3.6。 | 5.2。 | 3.1。 | 2.3。 |
低血糖。a | 4.1。 | 0.4。 | 3.6。 | 5.5。 |
a 症状と指の血糖値測定<50 mg / dLで文書化されています。 . |
低血糖症は一般に軽度から中程度の強度であると報告されており、報告された低血糖症のいずれも研究からの離脱につながらなかった。. 非経口治療(D.H.静脈内グルコースまたはグルカゴン注射)を必要とする低血糖は、グリロで治療された3人(0.7%)の患者で観察されています。.
浮腫は、グリロを服用している患者の3.2%、ロシグリタゾンでは3.0%単独、グリメピリドでは2.3%単独で報告されています。.
うっ血性心不全は、グリロで治療された1人(0.2%)の患者とロシグリタゾン単剤療法で治療された1人(0.4%)の患者で観察されました。.
スルホニル尿素単剤療法およびロシグリタゾンまたはグリメピリドの他の経験に追加されたロシグリタゾンで治療された患者。
ロシグリタゾンとスルホニル尿素を組み合わせた研究は、グリロスの使用をサポートしています。. これらの研究からの有害事象データと、ロシグリタゾンとグリメピリド療法を使用して報告された有害事象を以下に示します。.
ロシグリタゾン。: ロシグリタゾン単剤療法の最も一般的な副作用(≥5%)は、上気道感染症、けが、頭痛でした。. 全体として、ロシグリタゾンをスルホニル尿素に追加したときに報告された副作用の種類は、ロシグリタゾン単剤療法中のものと同様でした。. スルホニル尿素を用いた対照併用療法研究では、用量依存的であると思われる軽度から中等度の低血糖症状が報告されています。. 低血糖症(<1%)と低血糖症の一部のエピソード(<1%)について深刻であると考えられている患者はほとんどいません。.
貧血および浮腫のイベントは、高用量でより頻繁に報告される傾向があり、一般に軽度から中等度であり、通常、ロシグリタゾン治療の中止を必要としませんでした。.
浮腫は、ロシグリタゾンを投与されている患者の4.8%で報告されています。プラセボでは1.3%、スルホニル尿素単剤療法では1.0%です。. 浮腫の報告率は、インスリンを除いて、他の組み合わせと比較して、ロシグリタゾン8 mgからスルホニル尿素(12.4%)の方が高かった。. 貧血は、ロシグリタゾンを投与された患者の1.9%で報告されました。プラセボでは0.7%、スルホニル尿素単剤療法では0.6%、スルホニル尿素と組み合わせたロシグリタゾンでは2.3%でした。. 全体として、ロシグリタゾンをスルホニル尿素に追加したときに報告された副作用の種類は、ロシグリタゾン単剤療法中のものと同様でした。.
26週間の二重盲検固定用量研究では、ロシグリタゾンとインスリンの併用試験で浮腫がより頻繁に報告されました(インスリン、5.4%、インスリンと組み合わせたロシグリタゾン、14.7%)。. 心不全の新たな発症または悪化の報告は、インスリン単独では1%、ロシグリタゾンと組み合わせたインスリンでは2%(4 mg)および3%(8 mg)で発生しました。.
単剤療法としてのロシグリタゾンによる長期研究。: 4〜6年の研究(ADOPT)では、最近2型糖尿病にかかった患者の単剤療法として、ロシグリタゾン(n = 1,456)、グリブリド(n = 1,441)、メトホルミン(n = 1,454)の使用が診断され、以前は抗糖尿病薬で治療されていませんでした。. 表4は、因果関係に関係なく副作用を示しています。率は、3つの治療グループにおける治験薬への曝露の違いを考慮に入れるために、100患者年(PY)の曝露ごとに表されます。.
さらに、グリブリド(3.5%、1.3 / 100患者年)またはメトホルミン(5.1%、1.5)と比較して、ロシグリタゾン(9.3%、2.7 / 100患者年)で治療された多くの女性で骨折が報告されています/ 100患者年)。. ロシグリタゾンを受けた女性の骨折の大部分は、上腕、手、足で報告されました。. 男性患者で観察された骨折の発生率は、3つの治療グループで同様でした。.
表4:ロシグリタゾンを使用した4〜6年の臨床試験で単剤療法(ADOPT)として報告された各治療グループの治療[≥5イベント/ 100患者年(PY)]における副作用。
優先用語。 | ロシグリタゾン。 N = 1,456。 PY = 4,954。 | グリブリド。 N = 1,441。 py = 4,244。 | メトホルミン。 N = 1,454。 Py = 4,906。 |
鼻 ⁇ 頭炎。 | 6.3。 | 6.9。 | 6.6。 |
腰痛。 | 5.1。 | 4.9。 | 5.3。 |
関節痛。 | 5.0。 | 4.8。 | 4.2。 |
3 | 4.4。 | 6.0。 | 6.1。 |
上気道感染症。 | 4.3。 | 5.0。 | 4.7。 |
低血糖。 | 2.9。 | 13.0。 | 3.4。 |
1 | 2.5。 | 3.2。 | 6.8。 |
併用療法としてのロシグリタゾンによる長期研究(RECORD)。: レコード。 (ロシグリタゾンは、糖尿病における血糖値の心臓の結果と調節についてテストされています。) マルチセンターでした。, 無作為化。, 開いた。, 2型糖尿病患者の劣等研究はありません。, メトホルミンまたはスルホニル尿素の最大用量には不十分。 (グリブリッド。, グリクラジドまたはグリメピリド。) チェックされました。, 時間を比較します。, 心血管死または心血管死の結合された心血管エンドポイントを達成するため。. 患者間の入院は、メトホルミンORスルホニル尿素に対するロシグリタゾンの添加により無作為化されます。. 研究には患者が含まれていた。, メトホルミンまたはスルホニル尿素の単剤療法が失敗した場合。; それら。, ここでメトホルミン。 (n = 2,222。) 失敗した。, 無作為化されました。, どちらかのアドオンロシグリタゾンに。 (n = 1,117。) またはアドオンスルホニル尿素。 (n = 1,105。) 取得する。, そしてそれら。, スルホニル尿素。 (n = 2,225。) 失敗しました。, 無作為化されました。, どちらかのアドオンロシグリタゾンに。 (n = 1,103。) またはアドオンメトホルミン。 (n = 1,122。) 取得する。.)。. 患者は、研究全体を通じてHbA1c≤7%を標的とするように治療されました。.
この研究の患者の平均年齢は58歳、52%は男性、平均追跡期間は5.5歳でした。. ロシグリタゾンは、心血管入院または心血管死の主要評価項目のアクティブコントロールよりも劣っていませんでした(HR 0.99、95%CI:0.85-1.16)。. うっ血性心不全以外の二次エンドポイントのグループ間に有意差はありませんでした(表5を参照)。. うっ血性心不全の発生率は、ロシグリタゾンの無作為化患者で有意に高かった。.
表5:RECORD研究の心血管(CV)の結果。
主要エンドポイント。 | ロシグリタゾン。 N = 2,220。 | アクティブコントロール。 N = 2,227。 | ハザード比。 | 95%CI。 |
CV死亡またはCV入院。 | 321。 | 323。 | 0.99。 | 0.85-1.16。 |
二次エンドポイント。 | ||||
死のすべての原因。 | 136。 | 157。 | 0.86。 | 0.68-1.08。 |
CV死。 | 60 | 71 | 0.84。 | 0.59-1.18。 |
心筋 ⁇ 塞。 | 64 | 56 | 1.14。 | 0.80-1.63。 |
63 | 46 | 63 | 0.72。 | 0.49-1.06。 |
CV死、心筋 ⁇ 塞または脳卒中。 | 154。 | 165。 | 0.93。 | 0.74-1.15。 |
心不全。 | 61 | 29 | 2.10。 | 1.35-3.27。 |
メトホルミンとスルホニル尿素に無作為化された被験者と比較して、メトホルミンまたはスルホニル尿素に加えてロシグリタゾンに無作為化された無作為化被験者の骨折の発生率の増加がありました(8.3%vs. 5.3%)。. 骨折の大部分は上肢と遠位下肢で報告されました。. 骨折のリスクは、対照と比較して女性で高く(11.5%対6.3%)、対照と比較して男性よりも高かった(5.3%対4.3%)。. より長いフォローアップ期間後に男性の骨折のリスクが高いかどうかを判断するには、追加のデータが必要です。.
グリメピリド。: 対照臨床試験では、2型糖尿病の約2,800人の患者がグリメピリドで治療されました。. これらの研究では、約1,700人の患者が少なくとも1年間グリメピリドで治療されました。.
表6は、11のプールされたプラセボ対照試験で報告された低血糖症を除いて、研究薬に関連しているかどうかに関係なく、有害事象をまとめたものです。. 治療期間は13週間から12か月でした。. 報告された用語は、グリメピリドで治療された患者で5%以上の発生率で発生し、プラセボを投与された患者よりも頻繁に発生した用語を表しています。.
表6:13週間から12か月の範囲の11のプールされたプラセボ対照試験:グリメピリドで治療された患者の5%以上で発生し、プラセボよりも頻繁に発生する有害事象(低血糖なし)。a
優先用語。 | グリメピリド。 N = 745%。 | プラセボ。 N = 294%。 | |
<。 | 8.2。 | 7.8。 | |
事故違反。b | 5.8。 | 3.4。 | |
グリッピング症候群。 | 5.4。 | 4.4。 | |
5 | 5.0。 | 3.4。 | |
5 | 5.0。 | 2.4。 | |
a グリメピリドの用量は、1〜16 mgを毎日投与します。. b 事故関連のイベントの1つが低血糖に関連しているかどうかを判断するための不十分な情報。. |
低血糖。: 14週間の無作為化二重盲検プラセボ対照単剤療法研究では、スルホニル尿素療法を既に受けた患者は3週間の洗い流し段階を受け、その後グリメピリド1 mg、4 mg、 8 mgまたはプラセボ。. グリメピリド4 mgまたは8 mgに無作為化された患者は、許容されるように、1 mgの初期用量からこれらの最終用量まで強制滴定されました。. 考えられる低血糖の全体的な発生率。 (少なくとも1つの症状の存在によって定義されます。, そのうち研究者は信じていた。, 低血糖に関連している可能性があること。; 同時にグルコース測定は必要ありませんでした。) グリメピリド1 mgの詐欺4%。, グリメピリド4 mgの17%。, グリメピリド8 mgで16%、プラセボで0%。. これらのイベントはすべて自分で処理されました。.
22週間続く無作為化二重盲検プラセボ対照単剤療法研究では、患者は毎日1 mgのグリメピリドまたはプラセボのいずれかの初期用量を受けました。. グリメピリドの用量は、90〜150 mg / dLの目標高速血漿グルコースに滴定されました。グリメピリドの最後の1日量は1、2、3、4、6、または8 mgでした。. グリメピリドとプラセボの詐欺に対する(上記の14週間の研究で定義された)低血糖の全体的な発生率は、3.2%に対して19.7%です。. これらのイベントはすべて自分で処理されました。.
体重増加。: すべてのスルホニル尿素と同様に、グリメピリドは体重増加につながる可能性があります。.
アレルギー反応。: 臨床試験では、 ⁇ 、紅斑、じんま疹、モルビリフォームまたは黄斑丘疹などのアレルギー反応が、グリメピリドで治療された患者の1%未満で発生しました。. これらはグリメピリドによる継続的な治療にもかかわらず溶解することができます。. 深刻なアレルギー反応の市販後報告があります(例:. 呼吸困難、低血圧、ショック)。.
実験室の異常。
ロシグリタゾン。
血液学。: 成人ロシグリタゾンで治療された患者では、平均ヘモグロビンとヘマトクリットの用量関連の減少(1.0 g / dLまでのヘモグロビンおよび3.3%ものヘマトクリットまでの個々の研究における平均減少)。. 変化は主にロシグリタゾン療法を開始してから最初の3か月、またはロシグリタゾンの用量を増やした後に発生しました。. 減少の経過と程度は、ロシグリタゾンと他の血糖降下薬の組み合わせまたはロシグリタゾンによる単剤療法で治療された患者で類似していた。. 白血球の数は、ロシグリタゾンで治療されたものと同様に、成人ではわずかに減少しました。. 血液学的パラメータの減少は、ロシグリタゾンによる治療で観察された血漿量の増加に関連している可能性があります。.
脂質。: ロシグリタゾンによる治療後、成人の血清脂質の変化が観察されています。.
血清トランスアミナーゼレベル。: ロシグリタゾンで治療され、約3,600患者年の曝露があった4,598人の患者を対象とした承認前の臨床試験では、薬物誘発性肝毒性の証拠はありませんでした。.
承認前の対照試験では、ロシグリタゾンで治療された患者の0.2%がALTの可逆的な増加> 3Xの正常値を超えていたのに対し、プラセボでは0.2%、アクティブコンパレータでは0.5%でした。. ロシグリタゾンで治療された患者のALT増加は可逆的でした。. 高ビリルビン血症は、ロシグリタゾンで治療された患者の0.3%で見つかりました。. 事前承認の臨床試験では、肝不全につながる特異な薬物反応の症例はありませんでした。.
4〜6年のADOPT研究では、ロシグリタゾン(4,954患者年の曝露)、グリブリド(4,244患者年の曝露)、またはメトホルミン(4,906患者年の曝露)で治療された患者は、単剤療法と同じ割合でALTの増加がありました。 > 3X正常上限(0.3患者。.
REKORDSTUDIEでは、メトホルミンまたはスルホニル尿素(10,849患者年の曝露)およびメトホルミンとスルホニル尿素(10,209患者年の曝露)に加えてロシグリタゾンに無作為化された患者のALT増加率は、正常の上限の約3倍以上でした。 0。.
グリメピリド。: 血清トランスアミナーゼレベル:グリメピリドを用いた11のプールされたプラセボ対照試験では、グリメピリドで治療された患者の1.9%、プラセボで治療された患者の0.8%が、参照範囲の上限を超える血清ALTを開発しました。.
ポストマーケティングの経験。
臨床試験から報告された副作用に加えて、承認後にグリロスまたはその個々のコンポーネントを使用するときに以下に説明するイベントが特定されました。. これらのイベントは未知のサイズの母集団から自発的に報告されるため、頻度を確実に推定したり、薬物曝露との因果関係を常に確立したりすることはできません。.
ロシグリタゾン。: 致命的な結果の有無にかかわらず、重 ⁇ な有害事象が、チアゾリジンジオン療法を受けている患者で報告されています。. 心不全、肺水腫および胸水)。.
因果関係は発見されていませんが、肝炎、肝酵素の上昇から正常値の上限の3以上へのロシグリタゾンの市販後報告、および致命的な結果の有無にかかわらず肝不全があります。.
発疹、そう ⁇ 、じんま疹、血管性浮腫、アナフィラキシー反応、スティーブンスジョンソン症候群、および視力の低下を伴う糖尿病性黄斑浮腫の出現または悪化に関するロシグリタゾンの市販後報告があります。.
グリメピリド。
- アナフィラキシー、血管性浮腫、スティーブンス・ジョンソン症候群などの重度の過敏反応。
- G6PD欠乏症の有無にかかわらず患者の溶血性貧血。
- 肝機能の障害(例:最大
ロシグリタゾン。
人間の過剰摂取に関するデータは限られています。. ボランティアの臨床試験では、ロシグリタゾンは最大20 mgの単回経口投与で投与され、忍容性は良好でした。. 過剰摂取の場合、適切な支持療法を開始する必要があります。これは、患者の臨床状態によって決定されます。.
グリメピリド。
グリメピリドの過剰摂取は、他のスルホニル尿素と同様に、重度の低血糖を引き起こす可能性があります。. 低血糖の軽度のエピソードは、経口グルコースで治療できます。. 重度の低血糖反応は、即時の治療を必要とする緊急医療です。. ⁇ 睡、発作または神経障害を伴う重度の低血糖は、グルカゴンまたは静脈内グルコースで治療できます。. 低血糖は明らかな臨床的回復後に再発する可能性があるため、さらなる観察と追加の炭水化物摂取が必要になる場合があります。.
栄養と運動に対する血糖コントロールが不十分な患者を対象とした臨床試験におけるロシグリタゾンとグリメピリドの脂質プロファイルは、各単剤療法のよく知られたプロファイルと一致しました。. グリロスは、HDLとLDLの増加(それぞれ3%から4%)とトリグリセリドの減少(-4%)に関連していましたが、臨床的に意味があるとは見なされていませんでした。.
以前にスルホニル尿素で治療された患者のロシグリタゾン療法後のLDLとHDLの変化のパターンは、一般的に単剤療法でのロシグリタゾンと同様でした。. 単剤療法としてのロシグリタゾンは、総コレステロール、LDL、HDLの増加と遊離脂肪酸の減少と関連していた。. ロシグリタゾンによる治療中のトリグリセリドの変化はさまざまで、一般にプラセボまたはグリブリド対照と統計的に差はありませんでした。.
グリロス4 mg / 4 mgの生物学的同等性試験。, 曲線の下の領域。 (AUC。) そして最大濃度。 (Cmax。) 併用錠剤の単回投与後のロシグリタゾンのは、ロシグリタゾン4 mgと生物学的に同等でした。, 地味な条件下でグリメピリド4 mgと同時に投与されました。 . ほぼ4 mg / 4 mgの単回投与後のグリメピリドAUCは、ロシグリタゾンと同時に投与されたグリメピリドに対応しましたが、Cmaxは、併用錠剤として投与した場合、13%低くなりました(表7を参照)。.
表7:ロシグリタゾンとグリメピリドの薬物動態パラメーター(N = 28)。
パラメータ。 | ロシグリタゾン。 | グリメピリド。 | ||
レジーム。 | レジームB | レジーム。 | レジームB | |
AUC 0-inf(ng•h / mL)。 | 1,259(833-2,060)。 | 1,253(756-2,758)。 | 1,052(643-2,117)。 | 1.101(648-2.555)。 |
AUC0-t(ng•h / mL)。 | 1231(810-2,019)。 | 1,224(744-2,654)。 | 944(511-1,898)。 | 1.038(606-2.337)。 |
Cmax(ng / mL)。 | 257(157-352)。 | 251(77.3-434)。 | 151(63.2-345)。 | 173(70.5-329)。 |
T½(h)。 | 3.53(2.60-4.57)。 | 3.54(2.10-5.03)。 | 7.63(4.42-12.4)。 | 5.08(1.80-11.31)。 |
Tmax(h)。 | 1.00(0.48-3.02)。 | 0.98(0.48-5.97)。 | 3.02(1.50-8.00)。 | 2.53(1.00-8.03)。 |
AUC =曲線の下の領域。 Cmax =最大濃度。 T½ =終末半減期。 Tmax =最大濃度の時間。. レジームA =グリロ4 mg / 4 mgタブレット。レジームB =ロシグリタゾン4 mg錠剤とグリメピリド4 mg錠剤の同時投与。. 幾何平均(範囲)として表されるデータ。ただし、算術平均(範囲)として表されるT½と中央値(範囲)として表されるTmaxは除きます。. |
食品と一緒に摂取した場合のロシグリタゾン成分とグリロスのグリメピリド成分の両方の吸収率と吸収範囲は、食品と一緒に別々の錠剤として同時に投与した場合のロシグリタゾンとグリメピリドの吸収率と吸収範囲に対応しました。.
吸収。
グリメピリドAUCとCmaxは、グリロ4 mg / 1 mg、4 mg / 2 mg、4 mg / 4 mgの投与後に用量比が増加しました。. 地味な状態でのグリロスの投与は、ロシグリタゾンの総曝露量を変更しませんでした。しかし、ロシグリタゾンのcmaxは地味な状態と比較して32%減少しました。. グリメピリドのauc(19%)とCmax(55%)の両方が、空腹状態と比較して摂食状態で増加しました。.
ロシグリタゾン。: ロシグリタゾンの絶対バイオアベイラビリティは99%です。. ピーク血漿濃度は、投与後約1時間で観察されます。. ロシグリタゾンのCmaxとAUCは、治療用量範囲を超える用量に比例して増加します。.
グリメピリド。: 研究健康なボランティアでグリメピリドを単回経口投与し、2型糖尿病患者に複数回経口投与すると、ピーク濃度(Cmax)は投与後2〜3時間を示しました。. グリメピリドを食事とともに投与した場合、平均CmaxとAUCは8%またはでした。.
複数回投与後、グリメピリドは血清中に蓄積しません。. グリメピリドの薬物動態は、健康なボランティアと2型糖尿病患者の間で違いはありません。. 経口投与後のグリメピリドのクリアランスは、線形の薬物動態を示す1 mgから8 mgの用量範囲で変化しません。.
健康なボランティアでは、グリメピリドの薬物動態パラメータの個人内および個人間の変動は15〜23%でした。.
分布。
ロシグリタゾン。: ロシグリタゾンの平均(30%)経口分布量(Vss / F)は、薬物動態集団分析に基づいて約17.6(30%)リットルです。. ロシグリタゾンの99.8%は血漿タンパク質、主にアルブミンに結合しています。.
グリメピリド。: 健康なボランティアに静脈内(IV)投与した後、分布量(Vd)は8.8 L(113 mL / kg)、全身クリアランス(CL)は47.8 mL / minでした。. タンパク質結合は99.5%を超えていました。.
代謝と排 ⁇ 。
ロシグリタゾン。: ロシグリタゾンは主に代謝され、変化のない薬物が尿中に排 ⁇ されることはありません。. 代謝の主な経路は、N-脱メチル化とヒドロキシル化であり、その後、硫酸塩とグルクロン酸との結合が続きました。. すべての循環代謝物は親よりもはるかに強力ではないため、ロシグリタゾンのインスリン感受性活性に寄与することは期待されていません。. in vitro。 データは、ロシグリタゾンが主にチトクロームP450(CYP)アイソザイム2c8によって代謝され、CYP2C9が側道として寄与していることを示しています。. [の経口または静脈内投与後。14C]マレイン酸ロシグリタゾンは約64%または.. [の血漿半減期。14C]関連資料の範囲は103〜158時間です。. 排 ⁇ 半減期は3〜4時間で、用量とは無関係です。.
グリメピリド。: グリメピリドは、IVまたは経口投与後の酸化的生体内変化によって完全に代謝されます。. 主な代謝産物は、シクロヘキシルヒドロキシメチル誘導体(M1)とカルボキシル誘導体(M2)です。. チトクロームP450 2C9は、グリメピリドのM1への生体内変化に関与しています。. M1はさらに1つ以上の細胞質酵素によってM2に代謝されます。. M2は非アクティブです。. 動物では、M1はグリメピリドの薬理活性の約1/3を持っていますが、M1がヒトの血糖値に臨床的に有意な影響を与えるかどうかは不明です。.
場合。14C]グリメピリド3人の健康な男性被験者が経口投与され、尿中の総放射能の約60%が7日以内に回復しました。. M1とM2は、尿中に回収された放射能の80%から90%を占めました。. 尿詐欺におけるM1とM2の比率は、約3でした。2人の被験者で2人、1人の被験者で4人1人でした。. 総放射能の約40%が ⁇ 便で回収され、M1とM2(主に)が ⁇ 便で回収された放射能の約70%を占めました。. 尿や ⁇ 便から母薬が入手されなかった。. 患者へのIV投与後、グリメピリドまたはそのM1代謝産物の有意な胆 ⁇ 排 ⁇ は観察されなかった。.