コンポーネント:
治療オプション:
Oliinyk Elizabeth Ivanovna 、薬局による医学的評価、 最終更新日:17.03.2022
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同じ成分を持つトップ20の薬:
⁇ лика ⁇ иは、エンパグリフロジンとリナグリプチンの両方による治療が適切な場合に、2型糖尿病の成人の血糖コントロールを改善するための食事と運動の補助として示されるエンパグリフロジンとリナグリプチンの組み合わせです。.
エンパグリフロジンは、2型糖尿病と確立された心血管疾患の成人の心血管死のリスクを軽減することが示されています。. ただし、2型糖尿病および心血管疾患の成人の心血管死のリスクを軽減するための ⁇ лика ⁇ иの有効性は確立されていません。.
使用の制限。
⁇ лика ⁇ иは、1型糖尿病患者や糖尿病性ケトアシドーシスの治療には推奨されません。.
⁇ лика ⁇ иは、 ⁇ 炎の病歴のある患者では研究されていません。. ⁇ 炎の病歴のある患者が ⁇ лика ⁇ иを使用しているときに ⁇ 炎の発症リスクが高いかどうかは不明です。.
推奨投与量。
⁇ лика ⁇ иの推奨用量は、10 mgのエンパグリフロジン/ 5 mgのリナグリプチンで、食事の有無にかかわらず、朝1回服用します。. ⁇ лика ⁇ иを許容する患者では、1日1回、25 mgのエンパグリフロジン/ 5 mgのリナグリプチンに用量を増やすことができます。.
容量減少の患者では、 ⁇ лика ⁇ иの開始前にこの状態を修正することをお勧めします。.
以前に他の経口抗高血糖薬で治療され、 ⁇ лика ⁇ иに切り替えた患者における ⁇ лика ⁇ иの安全性と有効性を具体的に調査する研究は行われていません。. 2型糖尿病の治療法の変更は、血糖コントロールの変化が発生する可能性があるため、注意と適切なモニタリングで行う必要があります。.
腎障害のある患者。
腎機能の評価は、 ⁇ лика ⁇ иの開始前とその後の定期的なことが推奨されます。.
eGFRが45 mL / min / 1.73m未満の患者では、 ⁇ лика ⁇ иを開始しないでください。2
eGFRが45 mL / min / 1.73m以上の患者では、用量調整は必要ありません。2
eGFRが45 mL / min / 1.73 m未満持続する場合は、 ⁇ лика ⁇ иを中止する必要があります。2.
⁇ лика ⁇ иは以下の患者には禁 ⁇ です。
- 重度の腎障害、末期腎疾患、または透析。.
- ⁇ 門リフロジン、リナグリプチン、またはアナフィラキシー、血管性浮腫、剥離性皮膚の状態、じんま疹、気管支多反応などの ⁇ лика ⁇ иの ⁇ 形剤に対する深刻な過敏反応の病歴。.
警告。
の一部として含まれています。 「注意」。 セクション。
注意。
⁇ 炎。
リナグリプチンを服用している患者では、致命的な ⁇ 炎を含む急性 ⁇ 炎の市販後報告があります。. ⁇ 炎の潜在的な兆候と症状に注意してください。. ⁇ 炎が疑われる場合は、直ちに ⁇ лика ⁇ иを中止し、適切な管理を開始してください。. ⁇ 炎の病歴のある患者が ⁇ лика ⁇ иを使用しているときに ⁇ 炎の発症リスクが高いかどうかは不明です。.
心不全。
DPP-4阻害剤治療と心不全の関連は、DPP-4阻害剤クラスの他の2人のメンバーの心血管転帰試験で観察されています。. これらの試験では、2型糖尿病とアテローム性動脈硬化性心血管疾患の患者を評価しました。.
心不全の既往歴や腎機能障害の病歴がある患者など、心不全のリスクがある患者の治療を開始する前に、 ⁇ лика ⁇ иのリスクと利点を考慮し、治療中に心不全の兆候と症状がないかこれらの患者を観察します。. 心不全の特徴的な症状を患者に助言し、そのような症状を直ちに報告する。. 心不全が発生した場合は、現在のケア基準に従って評価および管理し、 ⁇ лика ⁇ иの中止を検討してください。.
低血圧。
エンパグリフロジンは血管内容量の収縮を引き起こします。. 症候性低血圧は、特に腎機能障害のある患者、高齢者、低収縮期血圧の患者、および利尿薬の患者で、エンパグリフロジンを開始した後に発生する可能性があります。. ⁇ лика ⁇ иを開始する前に、ボリュームの収縮を評価し、必要に応じて正しいボリュームステータスを評価します。. 治療開始後の低血圧の兆候と症状を監視し、容量の収縮が予想される臨床状況でのモニタリングを増やします。.
ケトアシドーシス。
緊急の入院を必要とする深刻な生命にかかわる状態であるケトアシドーシスの報告は、エンパグリフロジンを含むナトリウムグルコース共輸送体2(SGLT2)阻害剤を投与されている1型および2型糖尿病患者の市販後調査で確認されています。. ケトアシドーシスの致命的なケースは、エンパグリフロジンを服用している患者で報告されています。. ⁇ лика ⁇ иは、1型糖尿病患者の治療には適応されません。.
重度の代謝性アシドーシスに一致する兆候や症状を示す ⁇ лика ⁇ иで治療された患者は、血糖値の提示に関係なく、ケトアシドーシスを評価する必要があります。, 血糖値が250 mg / dL未満の場合でも、 ⁇ лика ⁇ иに関連するケトアシドーシスが存在する可能性があります。ケトアシドーシスが疑われる場合。, ⁇ лика ⁇ иは廃止する必要があります。, 患者を評価する必要があります。, そして迅速な治療が開始されるべきです。. ケトアシドーシスの治療には、インスリン、液体、炭水化物の補充が必要になる場合があります。.
市販後報告の多く、特に1型糖尿病の患者では、ケトアシドーシスの存在はすぐに認識されず、血糖値の提示が糖尿病性ケトアシドーシスで通常予想されるレベル(多くの場合250 mg未満)を下回ったため、治療の開始が遅れました/ dL)。. 提示時の兆候と症状は、脱水症と重度の代謝性アシドーシスと一致しており、吐き気、 ⁇ 吐、腹痛、全身 ⁇ 怠感、息切れなどがありました。. すべてではないが一部のケースでは、インスリン投与量の減少、急性熱性疾患、病気や手術によるカロリー摂取量の減少、インスリン欠乏を示唆する ⁇ 障害などのケトアシドーシスに素因となる要因(例:.、1型糖尿病、 ⁇ 炎または ⁇ 臓手術の病歴)、およびアルコール乱用が確認されました。.
⁇ лика ⁇ иを開始する前に、何らかの原因による ⁇ 臓インスリン欠乏症、カロリー制限、およびアルコール乱用を含むケトアシドーシスの素因となる可能性のある患者履歴の要因を考慮してください。. ⁇ лика ⁇ иで治療された患者では、ケトアシドーシスのモニタリングを検討し、ケトアシドーシスの素因となることが知られている臨床状況で ⁇ лика ⁇ иを一時的に中止します(例:.、急性疾患または手術による長期の断食)。.
腎機能における急性腎臓損傷および障害。
エンパグリフロジンは血管内容量の収縮を引き起こし、腎障害を引き起こす可能性があります。. エンパグリフロジンを含むSGLT2阻害剤を投与されている患者では、急性腎障害(入院と透析を必要とするものもある)の市販後報告があります。一部の報告には65歳未満の患者が含まれていました。.
⁇ лика ⁇ иを開始する前に、血液量減少、慢性腎不全、うっ血性心不全、併用薬(利尿薬、ACE阻害剤、ARB、NSAID)などの急性腎障害を患者に素因とする可能性のある要因を考慮してください。. 経口摂取量の減少(急性疾患や空腹時など)または体液の損失(消化器疾患や過度の熱曝露など)の状況で一時的に ⁇ лика ⁇ иを中止することを検討してください。急性腎障害の兆候と症状がないか患者を監視します。. 急性腎障害が発生した場合は、 ⁇ лика ⁇ иを直ちに中止し、治療を開始します。.
エンパグリフロジンは血清クレアチニンを増加させ、eGFRを減少させます。血液量減少症の患者はこれらの変化に対してより感受性があるかもしれません。. ⁇ лика ⁇ иを開始した後、機能不全の異常が発生する可能性があります。. 腎機能は、 ⁇ лика ⁇ иの開始前に評価し、その後定期的に監視する必要があります。. eGFRが60 mL / min / 1.73m未満の患者では、より頻繁な腎機能モニタリングが推奨されます。2 eGFRが45 mL / min / 1.73 m未満持続する場合は、 ⁇ лика ⁇ иの使用は推奨されません。2 eGFRが30 mL / min / 1.73 m未満の患者では禁 ⁇ です。2.
尿道炎と腎 ⁇ 腎炎。
エンパグリフロジンを含むSGLT2阻害剤を投与されている患者に入院を必要とする尿道尿路炎や腎 ⁇ 腎炎などの深刻な尿路感染症の市販後報告があります。. SGLT2阻害剤による治療は、尿路感染症のリスクを高めます。. 尿路感染症の兆候と症状について患者を評価し、必要に応じて迅速に治療します。.
インスリンおよびインスリン分 ⁇ 物との併用による低血糖。
インスリンおよびインスリン分 ⁇ 物は低血糖を引き起こすことが知られています。. インパグリフロジンまたはリナグリプチンをインスリン分 ⁇ 物と組み合わせて使用 (例:.、スルホニル尿素)またはインスリンは、臨床試験でプラセボと比較して低血糖の発生率が高かった。. したがって、 ⁇ лика ⁇ иと組み合わせて使用 すると、低血糖のリスクを減らすために、低用量のインスリン分 ⁇ 器またはインスリンが必要になる場合があります。.
性器真菌感染症。
エンパグリフロジンは性器真菌感染症のリスクを高めます。. 慢性または再発性の性器真菌感染症の病歴のある患者は、性器真菌感染症を発症する可能性が高かった。. 必要に応じて監視および処理します。.
過敏反応。
リナグリプチン( ⁇ лика ⁇ иの成分の1つ)で治療された患者における深刻な過敏反応の市販後報告があります。. これらの反応には、アナフィラキシー、血管性浮腫、剥離性皮膚の状態が含まれます。. これらの反応の開始は、リナグリプチンによる治療の開始後最初の3か月以内に発生し、一部の報告は最初の投与後に発生しました。.
血管浮腫は、他のジペプチジルペプチダーゼ-4(DPP-4)阻害剤でも報告されています。. 血管浮腫の病歴のある患者では、別のDPP-4阻害剤に注意が必要です。そのような患者が ⁇ лика ⁇ иの血管浮腫の素因になるかどうかは不明であるためです。.
深刻な過敏反応の市販後報告があります(例:.、血管浮腫)エンパグリフォジン( ⁇ лика ⁇ иの成分の1つ)で治療された患者。.
過敏反応が発生した場合は、 ⁇ лика ⁇ иを中止し、標準的なケアごとに迅速に治療し、兆候や症状が解消するまで監視します。. ⁇ лика ⁇ иは、リナグリプチンまたはエンパグリフロジンに対する以前の深刻な過敏反応のある患者には禁 ⁇ です。.
低密度リポタンパク質コレステロール(LDL-C)の増加。
LDL-Cの増加は、エンパグリフロジンで発生する可能性があります。. 必要に応じて監視および処理します。.
重度の障害性関節痛。
DPP-4阻害剤を服用している患者では、重度の関節痛の市販後報告があります。. 薬物療法の開始後の症状の発症までの時間は、1日から数年までさまざまでした。. 患者は、薬の中止時に症状の緩和を経験しました。. 患者のサブセットは、同じ薬物または別のDPP-4阻害剤を再起動したときに症状の再発を経験しました。. 重度の関節痛の原因となる可能性があり、必要に応じて薬物を中止します。.
残忍なペンフィゴイド。
DPP-4阻害剤の使用により、入院を必要とするブルースペンフィゴイドの市販後の症例が報告されています。. 報告された症例では、患者は通常、局所的または全身的な免疫抑制治療とDPP-4阻害剤の中止により回復しました。. ⁇ лика ⁇ иを受けている間に水 ⁇ またはびらんの発生を報告するように患者に伝えます。. 強気の ⁇ 形が疑われる場合は、 ⁇ лика ⁇ иを中止し、皮膚科医への紹介を検討して診断と適切な治療を行う必要があります。.
脳血管の結果。
⁇ лика ⁇ иによるマクロ血管リスク低減の決定的な証拠を確立する臨床試験はありません。.
患者カウンセリング情報。
FDA承認の患者ラベルを読むように患者に助言します(。投薬ガイド。).
指示。
⁇ лика ⁇ и療法を開始する前に投薬ガイドを読み、処方箋が更新されるたびに再度読むように患者に指示します。. 異常な症状が発生した場合、または既知の症状が持続または悪化した場合は、医師または薬剤師に通知するよう患者に指示します。.
⁇ лика ⁇ иの潜在的なリスクと利点、および代替治療法を患者に通知します。. また、食事の指示の遵守、定期的な身体活動、定期的な血糖モニタリングとHbA1c検査、低血糖と高血糖の認識と管理、糖尿病合併症の評価の重要性について患者に通知します。. 薬の要件が変わる可能性があるため、発熱、外傷、感染症、手術などのストレスの期間中は、患者に直ちに医師の診察を受けるようにアドバイスしてください。.
処方されたとおりに ⁇ лика ⁇ иを服用するよう患者に指示します。. 服用し忘れた場合は、患者が覚えたらすぐに服用してください。. 患者に次の用量を2倍にしないようにアドバイスします。.
⁇ лика ⁇ иによる治療で、妊娠中の女性、および胎児への潜在的なリスクの生殖能力のある女性に助言します。. 生殖の可能性のある女性に、妊娠をできるだけ早く医師に報告するように指示します。.
⁇ лика ⁇ иによる治療中は母乳育児は推奨されないことを女性に助言します。.
⁇ 炎。
市販後のリナグリプチンの使用中に急性 ⁇ 炎が報告されていることを患者に通知します。. ⁇ 吐を伴う場合と伴わない場合がある、時には背中に放射する持続的な激しい腹痛が急性 ⁇ 炎の特徴的な症状であることを患者に知らせます。. 患者に ⁇ лика ⁇ иを直ちに中止し、持続的な激しい腹痛が発生した場合は医師に連絡するように指示します。.
心不全。
心不全の兆候と症状を患者に知らせます。. ⁇ лика ⁇ иを開始する前に、心不全の病歴または中等度から重度の腎障害を含む心不全の他の危険因子について患者に尋ねる必要があります。. 息切れの増加、体重の急速な増加、足の腫れなどの心不全の症状が発生した場合は、できるだけ早く医療提供者に連絡するように患者に指示してください。.
低血糖。
⁇ 血リフロジン、リナグリプチン、または ⁇ лика ⁇ иをスルホニル尿素またはインスリンに追加すると低血糖の発生率が増加し、低血糖のリスクを減らすために低用量のスルホニル尿素またはインスリンが必要になる可能性があることを患者に通知します。.
低血圧。
低血圧が ⁇ лика ⁇ иで発生する可能性があることを患者に通知し、そのような症状が発生した場合は医療提供者に連絡するようにアドバイスします。. 脱水症は低血圧のリスクを高め、十分な水分摂取量を得る可能性があることを患者に通知します。.
ケトアシドーシス。
ケトアシドーシスは深刻な生命にかかわる状態であることを患者に知らせます。. ⁇ 酸症の症例は、エンパグリフロジンの使用中に報告されています。. 血糖値が上昇していなくてもケトアシドーシスに一致する症状が発生した場合は、ケトン(可能な場合)を確認するよう患者に指示します。. ケトアシドーシスの症状(吐き気、 ⁇ 吐、腹痛、疲労感、呼吸困難など)が発生した場合は、患者に ⁇ лика ⁇ иを中止し、直ちに医師の診察を受けてください。.
急性腎臓損傷。
エンパグリフロジンの使用中に急性腎障害が報告されていることを患者に通知します。. 一時的に中止することが適切である可能性があるため、経口摂取量が減少した場合(急性疾患や空腹時など)、または体液の損失が増加した場合( ⁇ 吐、下 ⁇ 、過度の熱曝露など)、患者に直ちに医師の診察を求めるようにアドバイスしますこれらの設定での ⁇ лика ⁇ иの使用。.
深刻な尿路感染症。
深刻な尿路感染症の可能性を患者に知らせます。. 尿路感染症の症状に関する情報を提供します。. そのような症状が発生した場合は、医師の診察を受けるようにアドバイスしてください。.
女性の性器真菌感染症(例:.、Vulvovaginitis)。
⁇ 酵母感染症が発生する可能性があることを女性患者に通知し、 ⁇ 酵母感染症の兆候と症状に関する情報を提供します。. 治療の選択肢と、いつ医師の診察を受けるかをアドバイスします。.
男性の性器真菌感染症(例:.、バラニティスまたはバラノポスト炎)。
男性の患者に陰茎の酵母感染を通知します(例:.、バラノ炎またはバラノポスト炎)は、特に割礼を受けていない男性および慢性および再発性感染症の患者で発生する可能性があります。. バラニスとバラノポスト炎の兆候と症状(陰茎の亀頭または包皮の発疹または発赤)に関する情報を提供します。. 治療の選択肢と、いつ医師の診察を受けるかをアドバイスします。.
過敏反応。
アナフィラキシー、血管性浮腫、剥離性皮膚の状態などの深刻なアレルギー反応が、市販後のリナグリプチンまたはエンパグリフロジンの使用中に報告されていることを患者に通知します。. アレルギー反応の症状(発疹、皮膚の剥離または剥離、じんま疹、皮膚の腫れ、または呼吸や ⁇ 下の困難を引き起こす可能性のある顔、唇、舌、喉の腫れなど)が発生した場合、患者は服用を中止する必要があります ⁇ лика ⁇ иとすぐに医学的アドバイスを求めます。.
重度の障害性関節痛。
このクラスの薬剤では、重度の身体障害性関節痛が発生する可能性があることを患者に通知します。. 症状の発症までの時間は、1日から数年です。. 激しい関節痛が発生した場合は、患者に医師の診察を受けてください。.
残忍なペンフィゴイド。
強気性ペンフィゴイドがこのクラスの薬で発生する可能性があることを患者に通知します。. 水 ⁇ やびらんが発生した場合は、患者に医師の診察を受けてください。.
実験室試験。
腎機能は ⁇ лика ⁇ иの開始前に評価し、その後定期的に監視する必要があることを患者に通知します。.
⁇ лика ⁇ иを服用すると、尿検査でグルコースが上昇すると予想されることを患者に通知します。.
すべての糖尿病治療への反応は、血糖値とHbA1cレベルを定期的に測定することによって監視する必要があることを患者に通知し、これらのレベルを正常範囲に向けて減らすことを目標としています。. ヘモグロビンA1cは、長期的な血糖コントロールの評価に特に役立ちます。.
非臨床毒性学。
発がん、変異誘発、生殖能力の障害。
⁇ лика ⁇ и。
エンパグリフロジンとリナグリプチンを組み合わせて、発がん、変異誘発、または受胎能障害を評価する動物実験は行われていません。. 13週間までのラットの一般的な毒性試験は、結合された成分を使用して行われた。. これらの研究は、エンパグリフロジンとリナグリプチンの組み合わせによって引き起こされる相加毒性がないことを示しました。.
エンパグリフロジン。
発がんは、CD-1マウスとWistarラットで行われた2年間の研究で評価されました。. エンパグリフロジンは、100、300、または700 mg / kg /日で投与された雌ラットの腫瘍の発生率を高めませんでした(最大臨床用量25 mgからの曝露の最大72倍)。. 雄ラットでは、腸間膜リンパ節の血管腫が700 mg / kg /日で有意に増加し、25 mgの臨床用量からの曝露の約42倍になりました。. エンパグリフロジンは、100、300、または1000 mg / kg /日で投与された雌マウスの腫瘍の発生率を高めませんでした(25 mgの臨床用量からの暴露の最大62倍)。. 腎尿細管腺腫および癌腫は、雄マウスで1000 mg / kg /日で観察されました。これは、最大臨床用量25 mgの暴露の約45倍です。. これらの腫瘍は、主に雄のマウスの腎臓に存在する代謝経路に関連している可能性があります。.
エンパグリフロジンは、代謝活性化の有無にかかわらず、変異原性または染色体異常誘発性ではありませんでした。 in vitro。 エイムス細菌変異原性アッセイ、 in vitro。 L5178Y tk。+/-。 マウスリンパ腫細胞アッセイ、および in vivo。 ラットにおける小核アッセイ。.
エンパグリフロジンは、700 mg / kg /日の高用量(男性と女性の25 mg臨床用量のそれぞれ約155倍)まで、処理された雄または雌ラットの交尾、受胎能または初期胚発生に影響を与えませんでした。.
リナグリプチン。
リナグリプチンは、6、18、および60 mg / kgの用量での2年間の研究で、雄および雌ラットの腫瘍の発生率を高めませんでした。. 60 mg / kgの最高用量は、AUC曝露に基づく5 mg /日の臨床用量の約418倍です。. リナグリプチンは、80 mg / kg(男性)および25 mg / kg(女性)までの用量での2年間の研究でマウスの腫瘍の発生率、またはAUCに基づく臨床用量の約35倍および270倍を増加させませんでした。露出。. メスのマウスにおけるより高い用量のリナグリプチン(80 mg / kg)は、AUC曝露に基づいて臨床用量の約215倍でリンパ腫の発生率を高めました。.
リナグリプチンは、Ames細菌変異原性アッセイでの代謝活性化の有無にかかわらず、変異原性または染色体異常試験、ヒトリンパ球での、および in vivo。 小核アッセイ。.
ラットの生殖能力研究では、リナグリプチンは、初期胚発生、交尾、生殖能力、または最高用量240 mg / kgまでの生きた若い方に悪影響を与えませんでした(AUC曝露に基づく臨床用量の約943倍)。.
特定の集団で使用します。
妊娠。
リスクの概要。
エンパグリフロジンからの腎への悪影響を示す動物データに基づいて、妊娠の第2および第3学期には ⁇ лика ⁇ иは推奨されません。.
妊娠中の女性の ⁇ лика ⁇ и、リナグリプチン、またはエンパグリフロジンを含む限られた利用可能なデータは、主要な先天性欠損症および流産の薬物関連リスクを決定するには不十分です。. 妊娠中の糖尿病の制御不良に関連する母親と胎児へのリスクがあります(参照)。 臨床的考察。).
動物実験では、ヒト妊娠の第2および第3学期に対応する腎発達の期間中にエンパグリフロジンを投与した場合、ラットで有害な腎変化が観察されました。. 最大臨床用量の約13倍の用量を投与すると、腎骨盤および尿細管の拡張が可逆的になりました。. 臨床暴露の約253および353倍の暴露で器官形成の期間中に妊娠中のラットにリナグリプチンとエンパグリフロジンの組み合わせを投与した場合、有害な発生的影響は観察されませんでした(参照。 データ。).
主要な先天性欠損症の推定バックグラウンドリスクは、HbA1c> 7の妊娠前糖尿病の女性では6〜10%であり、HbA1c> 10の女性では20〜25%と高いと報告されています。. 示された母集団の流産の推定バックグラウンドリスクは不明です。. 米国の一般人口では、臨床的に認められた妊娠における主要な先天性欠損症と流産の推定バックグラウンドリスクは、それぞれ2〜4%と15〜20%です。.
臨床的考察。
疾患に関連する母体および/または胚/胎児のリスク:。 妊娠中の糖尿病の制御が不十分なと、糖尿病性ケトアシドーシス、子 ⁇ 前症、自然流産、早産、死産、出産の合併症の母体リスクが高まります。. 糖尿病の制御が不十分なと、主要な先天性欠損症、死産、および大体腫関連の ⁇ 患率の胎児リスクが高まります。.
データ。
動物データ。
器官形成の期間中に投与された複合成分は、700 mg / kg /日のエンパグリフロジンと140 mg / kg /日のリナグリプチンの合計用量(臨床暴露の253および353倍)まで、ラットで催奇形性を示さなかった。. 出生前および出生後の開発研究は、 ⁇ лика ⁇ иの組み合わせコンポーネントでは実施されませんでした。.
エンパグリフロジン:。 エンパグリフロジンは、出生後の日から幼若ラットに直接投与されました。 (PND。) 21 1の用量でPND 90まで。, 10。, 30および100 mg / kg /日は、100 mg / kg /日で腎臓の体重と腎尿細管および骨盤の拡張の増加を引き起こしました。, これは、25 mgの最大臨床用量の13倍に相当します。, AUCに基づいています。これらの調査結果は、13週間の薬物のない回復期間の後には観察されませんでした。. これらの結果は、ヒトの腎発達の第2および第3学期に対応するラットの腎発達期間中の薬物曝露で発生しました。.
ラットとウサギの胚胎児発生研究では、エンパグリフロジンをヒトの器官形成の最初の三半期と一致する間隔で投与しました。. 300 mg / kg /日までの用量は、25 mgの最大臨床用量(AUCに基づく)の48倍(ラット)および128倍(ウサギ)であり、有害な発達への影響はありませんでした。. ラットでは、母体毒性を引き起こす高用量のエンパグリフロジンで、四肢骨の奇形が胎児で700 mg / kg /日または25 mgの最大臨床用量の154倍に増加しました。. エンパグリフロジンは胎盤を通過し、ラットの胎児組織に到達します。. ウサギでは、エンパグリフロジンの高用量により、700 mg / kg /日、または25 mgの最大臨床用量の139倍で母体および胎児の毒性が生じました。.
妊娠中のラットの出生前および出生後の発達研究では、エンパグリフロジンは妊娠6日目から授乳20日目(離乳)まで最大100 mg / kg /日(最大25 mg臨床用量の約16倍)で母体毒性なしに投与されました。. 30 mg / kg /日以上(最大臨床用量の25 mgの約4倍)で、子孫の体重減少が観察されました。.
リナグリプチン:。 器官形成の期間中に、それぞれ240 mg / kg /日と150 mg / kg /日の用量でリナグリプチンを妊娠中のWistar Hanラットとヒマラヤウサギに投与した場合、逆境発生結果は観察されませんでした。. これらの用量は、曝露に基づいて、最大臨床用量の5 mgの約943倍(ラット)および1943倍(ウサギ)を表します。. 曝露に基づいて、妊娠6日目から授乳21日目まで、最大推奨ヒト用量の49倍の用量でリナグリプチンをWistar Hanラットに投与した後、子孫に有害な機能、行動、または生殖転帰は観察されませんでした。.
リナグリプチンは、妊娠中のラットとウサギに経口投与した後、胎盤を通過して胎児に入ります。.
授乳。
リスクの概要。
⁇ лика ⁇ иの存在、または母乳中のその個々の成分、母乳育児の乳児への影響、またはエフェクターの乳生産に関する情報はありません。. エンパグリフロジンとリナグリプチンはラットミルク中に存在します(参照。 データ。)。. 人間の腎臓の成熟が起こるので。 子宮内。 そして、授乳中の曝露が発生する可能性がある人生の最初の2年間、人間の腎臓にリスクがある可能性があります。.
エンパグリフロジンが出生後の腎発達に影響を与える可能性を含む、母乳で育てられた乳児における深刻な副作用の可能性があるため、母乳育児中は ⁇ лика ⁇ иの使用は推奨されないことを患者にアドバイスしてください。.
データ。
エンパグリフロジンは、妊娠18日目にダムに単回経口投与した後、ラット胎児組織に低レベルで存在しました。. ラットミルクでは、平均乳と血漿の比率は0.634 -5の範囲で、投与後2〜24時間で1より大きかった。. 血漿に対する平均最大乳量比5は、投与後8時間で発生し、乳 ⁇ 中のエンパグリフロジンの蓄積を示唆しています。. エンパグリフロジンに直接曝露された幼若ラットは、成熟中に発育中の腎臓にリスク(腎骨盤および尿細管拡張)を示しました。.
小児用。
18歳未満の小児患者における ⁇ лика ⁇ иの安全性と有効性は確立されていません。.
老人用。
⁇ лика ⁇ и。
エンパグリフロジンは浸透圧利尿に関連しており、75歳以上の患者の水分補給状態に影響を与える可能性があります。.
エンパグリフロジン。
年齢に基づくエンパグリフロジンの投与量の変更は推奨されません。. エンパグリフロジンで治療された患者の合計2721人(32%)は65歳以上で、491人(6%)は75歳以上でした。. エンパグリフロジンは、腎障害のある高齢患者の有効性が低下すると予想されます。. 容量減少関連の副作用のリスクは、75歳以上の患者で2.1%、2.3%、4.4%にプラセボ、エンパグリフロジン10 mg、エンパグリフロジン25 mgで増加しました。. 尿路感染症のリスクは、プラセボ、エンパグリフロジン10 mg、エンパグリフロジン25 mgに無作為化された患者では、75歳以上で10.5%、15.7%、15.1%に増加しました。.
リナグリプチン。
リナグリプチンの15件の臨床試験から、リナグリプチン5 mgで治療された2型糖尿病患者は4040人でした。 1085年(27%)は65歳以上、131年(3%)は75歳以上でした。. これらの患者のうち、2566人が12の二重盲検プラセボ対照試験に登録されました。 591(23%)は65歳以上、82(3%)は75歳以上でした。. 65歳以上の患者と若い患者の間で安全性または有効性の全体的な違いは観察されませんでした。. したがって、高齢者集団では用量調整は推奨されません。. リナグリプチンの臨床試験では、高齢者と若年者の反応の違いは確認されていませんが、一部の高齢者の感度の向上は否定できません。.
腎障害。
エンパグリフロジン。
エンパグリフロジンの有効性と安全性は、ESRDを伴う重度の腎機能障害、または透析を受けている患者では確立されていません。. エンパグリフロジンはこれらの患者集団に有効であるとは予想されていません。.
腎機能が悪化している患者では、エンパグリフロジン25 mgのグルコース低下効果が低下しました。. 腎機能障害、容量減少の副作用、尿路感染症関連の副作用のリスクは、腎機能の悪化とともに増加しました。.
肝障害。
⁇ лика ⁇ иは、肝障害のある患者に使用できます。.
以下の重要な副作用については、以下およびラベルの他の場所で説明します。
- ⁇ 炎。
- 心不全。
- 低血圧。
- ケトアシドーシス。
- 腎機能における急性腎臓損傷および障害。
- 尿道炎と腎 ⁇ 腎炎。
- インスリンおよびインスリン分 ⁇ 物と併用する低血糖。
- 性器真菌感染症。
- 過敏反応。
- 低密度リポタンパク質コレステロール(LDL-C)の増加。
- 重度の障害性関節痛。
- 残忍なペンフィゴイド。
臨床試験の経験。
臨床試験はさまざまな条件下で行われるため、薬物の臨床試験で観察された副作用率は、他の薬物の臨床試験の率と直接比較することはできず、実際に観察された率を反映しない場合があります。.
エンパグリフロジンとリナグリプチン。
エンパグリフロジン(1日量10 mgまたは25 mg)とリナグリプチン(1日量5 mg)を併用して投与した場合の安全性は、アクティブコントロール臨床試験で最大52週間治療された2型糖尿病の合計1363人の患者で評価されています。. これらの研究のプールされた分析に基づくエンパグリフロジンとリナグリプチンの併用投与による最も一般的な副作用を表1に示します。.
表1:エンパグリフロジンとリナグリプチンで治療された患者の5%以上で報告された副作用。
⁇ лика ⁇ и。 10 mg / 5 mg。 n = 272。 | ⁇ лика ⁇ и。 25 mg / 5 mg。 n = 273。 | |
n(%)。 | n(%)。 | |
尿路感染症。a | 34(12.5)。 | 31(11.4)。 |
鼻 ⁇ 頭炎。 | 16(5.9)。 | 18(6.6)。 |
上気道感染症。 | 19(7.0)。 | 19(7.0)。 |
a尿路感染症、無症候性細菌尿症、 ⁇ 炎を含むがこれらに限定されない、事前定義された有害事象のグループ化。 |
エンパグリフロジン。
エンパグリフロジンを投与された患者の2%以上で、プラセボを投与された患者よりも一般的に発生した副作用が含まれています。 (10 mg。, 25 mg。, プラセボ。):尿路感染症。 (9.3%。, 7.6%。, および7.6%。) 女性性器真菌感染症。 (5.4%。, 6.4%。, および1.5%。) 上気道感染症。 (3.1%。, 4.0%。, および3.8%。) 排尿の増加。 (3.4%。, 3.2%。, および1.0%。) 脂質異常症。 (3.9%。, 2.9%。, および3.4%。) 関節痛。 (2.4%。, 2.3%。, および2.2%。) 男性性器真菌感染症。 (3.1%。, 1.6%。, および0.4%。) と吐き気。 (2.3%。, 1.1%。, および1.4%。).
喉の渇き(ポリディプシアを含む)は、プラセボ、エンパグリフロジン10 mg、エンパグリフロジン25 mgでそれぞれ0%、1.7%、1.5%で報告されました。.
エンパグリフロジンは浸透圧利尿を引き起こし、血管内容量の収縮や容量の減少に関連する副作用を引き起こす可能性があります。.
リナグリプチン。
リナグリプチン5 mgで治療された患者の2%以上で報告された副作用、プラセボで治療された患者よりも一般的に報告された副作用には、鼻 ⁇ 頭炎(7.0%および6.1%)、下 ⁇ (3.3%および3.0%)、咳(2.1%および1.4 %)。.
リナグリプチン単剤療法の治療を伴う臨床試験で報告された他の副作用は過敏症でした(例:.、じんま疹、血管性浮腫、限局性皮膚の剥離、または気管支機能 ⁇ 進)および筋肉痛。.
臨床試験プログラムでは、リナグリプチンによる治療中の患者10,000年の曝露あたり15.2例で ⁇ 炎が報告されましたが、コンパレーター(プラセボおよびアクティブコンパレーター、スルホニル尿素)で治療されている患者10,000人あたり3.7例と比較されました。. リナグリプチンの最後の投与後に、 ⁇ 炎の3つの追加の症例が報告されました。.
低血糖。
表2は、52週間の治療期間にわたるエンパグリフロジンとリナグリプチンによる低血糖の報告をまとめたものです。.
表2:全体の発生率。a そして深刻。b 低血糖副作用。
メトホルミンにアドオン。 (52週間)。 | ⁇ лика ⁇ и。 10 mg / 5 mg。 (n = 136)。 | ⁇ лика ⁇ и。 25 mg / 5 mg。 (n = 137)。 |
全体(%)。 | 2.2%。 | 3.6%。 |
深刻(%)。 | 0% | 0% |
a全体的な血糖降下イベント:血漿または毛細血管グルコースが70 mg / dL以下であるか、または支援が必要です。 b重度の低血糖イベント:血糖に関係なく支援が必要です。 |
実験室試験。
エンパグリフロジンとリナグリプチン。
エンパグリフロジンとリナグリプチンの併用で治療された患者の検査所見の変化には、ベースラインと比較したコレステロールとヘマトクリットの増加が含まれていました。.
エンパグリフロジン。
低密度リポタンパク質コレステロール(LDL-C)の増加:。 エンパグリフロジンで治療された患者では、低密度リポタンパク質コレステロール(LDL-C)の用量関連の増加が観察されました。. LDL-Cは、プラセボ、エンパグリフロジン10 mg、エンパグリフロジン25 mgで治療された患者で、それぞれ2.3%、4.6%、6.5%増加しました。. 平均ベースラインLDL-Cレベルの範囲は、治療グループ全体で90.3〜90.6 mg / dLでした。.
ヘマトクリットの増加:。 ヘマトクリット中央値は、プラセボで1.3%減少し、エンパグリフロジン10 mgで2.8%、エンパグリフロジン25 mgで治療された患者で2.8%増加しました。. 治療終了時、最初は参照範囲内にヘマトクリットを投与された患者の0.6%、2.7%、および3.5%は、それぞれプラセボ、エンパグリフロジン10 mg、およびエンパグリフロジン25 mgの参照範囲の上限を超える値でした。.
リナグリプチン。
尿酸の増加:。 リナグリプチン群でより頻繁に発生し、プラセボ群よりも1%以上多く発生した検査値の変化は、尿酸の増加でした(プラセボ群で1.3%、リナグリプチン群で2.7%)。.
リパーゼの増加:。2型糖尿病患者 ⁇ のミクロまたはマクロアルブミン尿症におけるプラセボ対照臨床試験では、リナグリプチン群でベースラインから24週間へのリパーゼ濃度の平均30%の増加が観察され、プラセボ群の平均2%の減少と比較されました。. リパーゼレベルは、8.2%で通常見られる上限の上限の3倍を超え、それぞれテリナグリプチンとプラセボ群の1.7%の患者と比較されます。.
市販後の経験。
承認後のリナグリプチンとエンパグリフロジンの使用中に、追加の副作用が確認されています。. これらの反応は不確実なサイズの集団から自発的に報告されるため、一般に、その頻度を確実に推定したり、薬物曝露との因果関係を確立したりすることはできません。.
- 致命的な ⁇ 炎を含む急性 ⁇ 炎。
- ケトアシドーシス。
- 敗血症と腎 ⁇ 腎炎。
- アナフィラキシー、血管性浮腫、剥離性皮膚の状態などの過敏反応。
- 重度の障害性関節痛。
- 残忍な ⁇ 。
- 皮膚反応(例:.、発疹、じんま疹)。
- 口内 ⁇ 瘍、口内炎。
⁇ лика ⁇ иで過剰摂取した場合は、毒物管理センターに連絡してください。. 通常の支援策を採用する(例:.、患者の臨床状態に応じて、吸収されていない物質を胃腸管から除去し、臨床モニタリングを採用し、支持療法を開始します)。. 血液透析によるエンパグリフロジンの除去は研究されておらず、血液透析または腹膜透析によるリナグリプチンの除去はありそうもない。.
エンパグリフロジン。
尿中グルコース排 ⁇ 。
2型糖尿病患者では、尿中グルコース排 ⁇ はエンパグリフロジンの投与直後に増加し、4週間の治療期間の終わりに平均して1日あたり約64グラム、10 mgのエンパグリフロジン、1日あたり78グラム、25 mgのエンパグリフロジンで維持されました。 1日1回。.
尿量。
5日間の研究では、ベースラインからの平均24時間尿量の増加は、1日目に341 mL、5日目に1日1回のエンパグリフロジン25 mgの1日1回治療で135 mLでした。.
心臓電気生理学。
無作為化プラセボ対照活性比較クロスオーバー試験では、30人の健康な被験者に、エンパグリフロジン25 mg、エンパグリフロジン200 mg(最大推奨用量の8倍)、モキシフロキサシン、およびプラセボの単回経口投与が行われました。. 25 mgまたは200 mgのエンパグリフロジンでは、QTcの増加は観察されませんでした。.
リナグリプチン。
リナグリプチンはリバーシブルマナーでDPP-4に結合し、インクレチンホルモンの濃度を増加させます。. リナグリプチンのグルコース依存性は、インスリン分 ⁇ を増加させ、グルカゴン分 ⁇ を低下させ、グルコース恒常性のより良い調節をもたらします。. リナグリプチンはDPP-4に選択的に結合し、DPP-4を選択的に阻害しますが、DPP-8またはDPP-9活性は阻害しません。 in vitro。 治療暴露に近い濃度で。.
心臓電気生理学。
無作為化プラセボ対照活性比較4方向クロスオーバー試験では、36人の健康な被験者にリナグリプチン5 mg、リナグリプチン100 mg(推奨用量の20倍)、モキシフロキサシン、およびプラセボの単回経口投与が行われました。. 推奨用量の5 mgまたは100 mgのいずれかでQTcの増加は観察されませんでした。. 100 mgの用量では、ピークリナグリプチンの血漿濃度は、5 mgの用量後のピーク濃度よりも約38倍高かった。.
⁇ лика ⁇ и。
健康な被験者を対象とした生物学的同等性試験の結果は、 ⁇ лика ⁇ и(25 mgエンパグリフロジン/ 5 mgリナグリプチン)配合錠剤が、個々の錠剤としてのエンパグリフロジンとリナグリプチンの対応する用量の同時投与と生物学的に同等であることを示しました。. 食品との固定用量の組み合わせを投与しても、エンパグリフロジンまたはリナグリプチンの全体的な曝露に変化はありませんでした。ただし、エンパグリフロジンとリナグリプチンのピーク曝露はそれぞれ39%と32%減少しました。. これらの変化は臨床的に重要であるとは考えられません。.
吸収。
エンパグリフロジン。
エンパグリフロジンの薬物動態は、健康なボランティアと2型糖尿病の患者で特徴付けられており、2つの集団間で臨床的に関連する違いは認められませんでした。. 経口投与後、エンパグリフロジンのピーク血漿濃度は投与後1.5時間で到達しました。. その後、血漿濃度は、急速な分布段階と比較的遅い終末段階で二相性的に低下しました。. 定常状態の平均血漿AUCとCmaxはそれぞれ1870 nmol・h / Lと259 nmol / Lで、1日1回の治療で10 mgのエンパグリフロジン、25 mgでそれぞれ4740 nmol・h / Lと687 nmol / Lでした。 1日1回の治療でエンパグリフロジン。. エンパグリフロジンの全身曝露は、治療用量範囲で用量比例的に増加した。. エンパグリフロジンの単回投与および定常状態の薬物動態パラメータは類似しており、時間に関して線形薬物動態を示唆しています。.
高脂肪および高カロリーの食事の摂取後に25 mgのエンパグリフロジンを投与すると、曝露はわずかに減少しました。空腹状態と比較して、AUCは約16%減少し、Cmaxは約37%減少しました。. エンパグリフロジンの薬物動態に対する食品の観察された影響は臨床的に関連があるとは見なされず、エンパグリフロジンは食品の有無にかかわらず投与できます。.
リナグリプチン。
リナグリプチンの絶対バイオアベイラビリティは約30%です。. 高脂肪食はCmaxを15%削減し、AUCを4%増加させました。この効果は臨床的に関連していません。. リナグリプチンは、食事の有無にかかわらず投与できます。.
分布。
エンパグリフロジン。
人口の薬物動態分析に基づいて、分布の見かけの定常状態量は73.8 Lと推定されました。. 経口投与後[。14健康な被験者へのC]-エンパグリフロジン溶液、赤血球の分配は約36.8%、血漿タンパク質結合は86.2%でした。.
リナグリプチン。
健康な被験者へのリナグリプチン5 mgの単回静脈内投与後の定常状態での分布の平均見かけの体積は約110 Lであり、リナグリプチンが組織に広く分布していることを示しています。. リナグリプチンの血漿タンパク質結合は濃度に依存し、1 nmol / Lでの約99%から30 nmol / L以上で75%から89%に減少し、リナグリプチンの濃度が増加するとDPP-4への結合の飽和を反映します。. DPP-4が完全に飽和しているアサイ濃度では、70%から80%のオリナグリプチンが血漿タンパク質に結合したままで、20%から30%が血漿に結合していません。. 腎障害または肝障害のある患者では、血漿結合は変化しません。.
代謝。
エンパグリフロジン。
ヒト血漿ではエンパグリフロジンの主要な代謝物は検出されず、最も豊富な代謝物は3つのグルクロニド抱合体(2-O-、3-O-、および6-O-グルクロニド)でした。. 各代謝産物の全身曝露は、薬物関連物質全体の10%未満でした。. In vitro。 研究によると、ヒトにおけるエンパグリフロジンの代謝の主な経路は、ウリジン5'-ジホスホ-グルクロノシルトランスフェラーゼUGT2B7、UGT1A3、UGT1A8、およびUGT1A9によるグルクロン酸抱合です。.
リナグリプチン。
経口投与後、リナグリプチンの大部分(約90%)は変化せずに排 ⁇ され、代謝が軽度の排 ⁇ 経路を表すことを示しています。. 吸収されたリナグリプチンのごく一部が代謝されて薬理学的に不活性な代謝物になり、リナグリプチンと比較して13.3%の定常状態の曝露を示します。.
除去。
エンパグリフロジン。
集団薬物動態分析に基づいて、エンパグリフロジンの見かけの終末消失半減期は12.4時間と推定され、見かけの経口クリアランスは10.6 L / hでした。. 1日1回の投与後、血漿AUCに関して最大22%の蓄積が定常状態で観察され、これはエンパグリフロジンの半減期と一致していました。. 経口投与後[。14健康な被験者へのC]-エンパグリフロジン溶液、薬物関連の放射能の約95.6%が ⁇ 便(41.2%)または尿(54.4%)で除去されました。. ⁇ 便で回収された薬物関連の放射能の大部分は変化のない親薬物であり、尿中に排 ⁇ された薬物関連の放射能の約半分は変化のない親薬物でした。.
リナグリプチン。
経口投与後[。14健康な被験者へのC]-リナグリプチン投与量、投与された放射能の約85%は、投与後4日以内に腸肝系(80%)または尿(5%)を介して除去されました。. 定常状態での腎クリアランスは約70 mL / minでした。.