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Fedorchenko Olga Valeryevna 、薬局による医学的評価、 最終更新日:18.05.2022
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TRIJARDY XRは、2型糖尿病の成人の血糖コントロールを改善するための食事と運動の補助として示されるエンパグリフロジン、リナグリプチン、および塩酸メトホルミン(HCl)の組み合わせです。.
エンパグリフロジンは、2型糖尿病と確立された心血管疾患の成人の心血管死のリスクを軽減することが示されています。 .
使用の制限。
TRIJARDY XRは、1型糖尿病患者や糖尿病性ケトアシドーシスの治療には推奨されません。 .
TRIJARDY XRは、 ⁇ 炎の病歴のある患者では研究されていません。. TRIJARDY XRを使用しているときに、 ⁇ 炎の病歴のある患者が ⁇ 炎の発症リスクが高いかどうかは不明です。 .
TRIJARDY XRの開始前。
- TRIJARDY XRの開始前とその後定期的に腎機能を評価します。 .
- 容量枯渇の患者では、TRIJARDY XRを開始する前にこの状態を修正してください。 .
推奨投与量。
- 患者の現在のレジメンに基づいて、TRIJARDY XRの開始用量を個別化します。
- リナグリプチンの有無にかかわらず、メトホルミンHClの患者では、同様の総1日量のメトホルミンHClと1日総量のエンパグリフロジン10 mgおよびリナグリプチン5 mgを含むTRIJARDY XRに切り替えます。
- メトホルミンHClおよびエンパグリフロジンを含むレジメンを服用している患者では、リナグリプチンの有無にかかわらず、同様の総1日量のメトホルミンHClを含むTRIJARDY XRに切り替えます。これは、エンパグリフロジンとリナグリプチン5 mgの同じ合計1日量です。.
- 有効性と忍容性を監視し、必要に応じて投与量を調整して、エンパグリフロジン25 mg、リナグリプチン5 mg、メトホルミンHCl 2000 mgの最大推奨日量を超えないようにします。.
- TRIJARDY XRを1日1回、朝は食事と一緒に経口摂取します。.
- TRIJARDY XR 10 mg / 5 mg / 1000 mgまたはTRIJARDY XR 25 mg / 5 mg / 1000 mgを1日1回1錠として服用してください。.
- TRIJARDY XR 5 mg / 2.5 mg / 1000 mgまたはTRIJARDY XR 12.5 mg / 2.5 mg / 1000 mgを1日1回2錠一緒に服用してください。.
- TRIJARDY XRタブレット全体を飲み込みます。. 分割、粉砕、溶解、または噛まないでください。.
腎障害のある患者における投与量の推奨。
推定糸球体 ⁇ 過率(eGFR)が45 mL / min / 1.73m²以上の患者では、用量調整は必要ありません。.
TRIJARDY XRは、eGFRが45 mL / min / 1.73m²未満の患者では開始または継続しないでください。.
TRIJARDY XRは、eGFRが30 mL / min / 1.73m²未満の患者には禁 ⁇ です。 .
ヨウ素化コントラストイメージング手順の中止。
eGFRが60 mL / min / 1.73m²未満の患者のヨウ素化造影手順の時点またはその前に、TRIJARDY XRを中止します。肝疾患、アルコール依存症または心不全の病歴のある患者;または動脈内ヨウ素化造影剤を投与される患者。. 画像処理から48時間後にeGFRを再評価します。腎機能が安定している場合は、TRIJARDY XRを再起動します。 .
TRIJARDY XRは以下の患者には禁 ⁇ です。
- 重度の腎障害(eGFR 30 mL / min /1.73m²未満)、末期腎疾患、または透析。 .
- 糖尿病性ケトアシドーシスを含む、急性または慢性代謝性アシドーシス。 .
- エンパグリフロジン、リナグリプチン、メトホルミン、またはTRIJARDY XRの ⁇ 形剤のいずれかに対する過敏症、アナフィラキシー、血管性浮腫、剥離性皮膚の状態、じんま疹、または気管支多反応性などの反応が発生しました。 .
警告。
の一部として含まれています。 注意。 セクション。.
注意。
乳酸アシドーシス。
致命的な症例を含む、メトホルミン関連乳酸アシドーシスの市販後の症例がありました。. これらの症例は微妙な発症があり、 ⁇ 怠感、筋肉痛、腹痛、呼吸困難、傾眠の増加などの非特異的な症状を伴っていました。しかし、低体温症、低血圧、および耐性徐脈性不整脈は、重度のアシドーシスで発生しました。. メトホルミン関連の乳酸アシドーシスは、血中乳酸濃度の上昇が特徴でした。 (> 5 mmol / Liter。) アニオンギャップアシドーシス。 (ケトン尿症またはケトン血症の証拠なし。) 乳酸:ピルビン酸比の増加。; メトホルミンの血漿中濃度は一般に> 5 mcg / mLです。メトホルミンは乳酸の肝臓取り込みを減らし、乳酸血中濃度を増加させます。, 乳酸アシドーシスのリスクを高める可能性があります。, 特にリスクのある患者。.
メトホルミン関連の乳酸アシドーシスが疑われる場合。, 一般的な支援策は、病院の設定で迅速に制定されるべきです。, TRIJARDY XRの即時中止とともに。乳酸アシドーシスの診断または強い疑いを持つTRIJARDY XR治療患者。, 酸性化を矯正し、蓄積されたメトホルミンを取り除くには、迅速な血液透析が推奨されます。 (メトホルミンは透析可能です。, 良好な血行力学的条件下で最大170 mL /分のクリアランスを備えています。). 血液透析は、症状の逆転と回復をもたらすことがよくあります。.
乳酸アシドーシスの症状について患者とその家族を教育し、これらの症状が発生した場合は、TRIJARDY XRを中止し、これらの症状を医療提供者に報告するように指示します。.
メトホルミン関連乳酸アシドーシスの既知および考えられるリスク要因のそれぞれについて、メトホルミン関連乳酸アシドーシスのリスクを低減および管理するための推奨事項を以下に示します。
腎障害。
市販後のメトホルミン関連乳酸アシドーシスの症例は、主に腎障害が著しい患者で発生しました。. メトホルミンは腎臓から実質的に排 ⁇ されるため、メトホルミンの蓄積とメトホルミン関連の乳酸アシドーシスのリスクは、腎機能障害の重症度とともに増加します。. 患者の腎機能に基づく臨床推奨には以下が含まれます。
- TRIJARDY XRを開始する前に、推定糸球体 ⁇ 過率(eGFR)を取得します。.
- TRIJARDY XRは、eGFRが30 mL / min / 1.73m²未満の患者には禁 ⁇ です。 .
- TRIJARDY XRを服用しているすべての患者で少なくとも毎年eGFRを取得します。腎障害の発症リスクが高い患者(例:.、高齢者)、腎機能をより頻繁に評価する必要があります。.
薬物相互作用。
TRIJARDY XRと特定の薬剤を併用すると、メトホルミン関連の乳酸アシドーシスのリスクが高まる可能性があります。腎機能を損なう、血行力学的変化が著しくなる、酸塩基のバランスを妨げる、またはメトホルミンの蓄積を増加させるリスクです。 . したがって、患者のより頻繁なモニタリングを検討してください。.
65歳以上。
高齢の患者は若い患者よりも肝障害、腎障害、または心機能障害を起こす可能性が高いため、メトホルミン関連の乳酸アシドーシスのリスクは患者の年齢とともに増加します。. 高齢患者の腎機能をより頻繁に評価します。 .
コントラストのある放射線研究。
メトホルミントリートメントされた患者における血管内ヨウ素化造影剤の投与は、腎機能の急性低下と乳酸アシドーシスの発生をもたらしました。. eGFRが60 mL / min / 1.73m²未満の患者のヨウ素化造影手順の時点またはその前にTRIJARDY XRを停止します。肝機能障害、アルコール依存症、または心不全の病歴がある患者;または動脈内ヨウ素化造影剤を投与される患者。. 画像処理から48時間後にeGFRを再評価し、腎機能が安定している場合はTRIJARDY XRを再起動します。.
手術およびその他の手順。
外科的またはその他の処置中に食物と水分を差し控えることは、容量の減少、低血圧および腎障害のリスクを高める可能性があります。. TRIJARDY XRは、患者が食物と体液の摂取を制限している間、一時的に中止されるべきです。.
低酸素状態。
メトホルミン関連乳酸アシドーシスの市販後の症例のいくつかは、急性うっ血性心不全の設定で発生しました(特に、低 ⁇ 流と低酸素血症を伴う場合)。. 心血管虚脱(ショック)、急性心筋 ⁇ 塞、敗血症、および低酸素血症に関連するその他の状態は、乳酸アシドーシスに関連しており、腎前アゾ血症を引き起こす可能性もあります。. このようなイベントが発生した場合は、TRIJARDY XRを中止してください。
過度のアルコール摂取。
アルコールは、乳酸代謝に対するメトホルミンの効果を増強し、これはメトホルミン関連乳酸アシドーシスのリスクを高める可能性があります。. TRIJARDY XRを受けている間、過度のアルコール摂取に対して患者に警告します。
肝障害。
肝障害のある患者は、メトホルミン関連の乳酸アシドーシスの症例を発症しています。. これは、乳酸クリアランスの障害が原因で乳酸血中濃度が高くなることが原因である可能性があります。. したがって、肝疾患の臨床的または検査室での証拠がある患者でのTRIJARDY XRの使用は避けてください。.
⁇ 炎。
致命的な ⁇ 炎を含む急性 ⁇ 炎は、リナグリプチンで治療された患者で報告されています。. CARMELINA試験では、リナグリプチンで治療された9人(0.3%)の患者とプラセボで治療された5人(0.1%)の患者で急性 ⁇ 炎が報告されました。. CARMELINA試験でリナグリプチンで治療された2人の患者は、致命的な結果を伴う急性 ⁇ 炎を患っていました。. リナグリプチンで治療された患者では、致命的な ⁇ 炎を含む急性 ⁇ 炎の市販後報告があります。.
⁇ 炎の潜在的な兆候と症状に注意してください。. ⁇ 炎が疑われる場合は、直ちにTRIJARDY XRを中止し、適切な管理を開始してください。. TRIJARDY XRを使用しているときに、 ⁇ 炎の病歴のある患者が ⁇ 炎の発症リスクが高いかどうかは不明です。
心不全。
DPP-4阻害剤治療と心不全の関連は、DPP-4阻害剤クラスの他の2人のメンバーの心血管転帰試験で観察されています。. これらの試験では、2型糖尿病とアテローム性動脈硬化性心血管疾患の患者を評価しました。.
心不全の既往歴や腎機能障害の病歴がある患者など、心不全のリスクがある患者に治療を開始する前にTRIJARDY XRのリスクと利点を考慮し、治療中に心不全の兆候と症状がないかこれらの患者を観察します。. 心不全の特徴的な症状を患者に助言し、そのような症状を直ちに報告する。. 心不全が発生した場合は、現在のケア基準に従って評価および管理し、TRIJARDY XRの中止を検討してください。
低血圧。
エンパグリフロジンは血管内容量の収縮を引き起こします。. 症候性低血圧は、特に腎機能障害のある患者、高齢者、低収縮期血圧の患者、および利尿薬の患者で、エンパグリフロジンを開始した後に発生する可能性があります。. TRIJARDY XRを開始する前に、ボリュームの収縮を評価し、必要に応じて正しいボリュームステータスを評価します。. 治療開始後の低血圧の兆候と症状を監視し、容量の収縮が予想される臨床状況でのモニタリングを増やします。 .
ケトアシドーシス。
緊急の入院を必要とする深刻な生命にかかわる状態であるケトアシドーシスの報告は、エンパグリフロジンを含むナトリウムグルコース共輸送体2(SGLT2)阻害剤を投与されている1型および2型糖尿病患者の市販後調査で確認されています。. ケトアシドーシスの致命的なケースは、エンパグリフロジンを服用している患者で報告されています。. TRIJARDY XRは、1型糖尿病患者の治療には適応されません。 .
重度の代謝性アシドーシスに一致する兆候や症状を示すTRIJARDY XRで治療された患者は、血糖値を示すかどうかに関係なく、ケトアシドーシスを評価する必要があります。, TRIJARDY XRに関連するケトアシドーシスは、血糖値が250 mg / dL未満の場合でも存在する可能性があります。ケトアシドーシスが疑われる場合。, TRIJARDY XRは廃止する必要があります。, 患者を評価する必要があります。, そして迅速な治療が開始されるべきです。. ケトアシドーシスの治療には、インスリン、液体、炭水化物の補充が必要になる場合があります。.
市販後報告の多く、特に1型糖尿病患者では、ケトアシドーシスの存在はすぐに認識されず、血糖値の提示が糖尿病性ケトアシドーシスで通常予想されるレベル(多くの場合250 mg未満)を下回ったため、治療の開始が遅れました/ dL)。. 提示時の兆候と症状は、脱水症と重度の代謝性アシドーシスと一致しており、吐き気、 ⁇ 吐、腹痛、全身 ⁇ 怠感、息切れなどがありました。. すべてではないが一部のケースでは、インスリン投与量の減少、急性熱性疾患、カロリー摂取量の減少、手術、インスリン欠乏を示唆する ⁇ 障害などのケトアシドーシスに素因となる要因(例:.、1型糖尿病、 ⁇ 炎または ⁇ 臓手術の病歴)、およびアルコール乱用が確認されました。.
TRIJARDY XRを開始する前に、何らかの原因による ⁇ 臓インスリン欠乏症、カロリー制限、およびアルコール乱用を含む、ケトアシドーシスの素因となる可能性のある患者履歴の要因を考慮してください。.
予定された手術を受ける患者の場合、手術の少なくとも3日前に一時的にTRIJARDY XRを中止することを検討してください。 .
ケトアシドーシスのモニタリングを検討し、ケトアシドーシスの素因となることが知られている他の臨床状況(例:.、急性疾患または術後の長期断食)。. TRIJARDY XRを再起動する前に、ケトアシドーシスの危険因子が解決されるようにします。
ケトアシドーシスの兆候と症状について患者を教育し、TRIJARDY XRを中止し、兆候や症状が発生した場合は直ちに医師の診察を受けるように患者に指示します。.
急性腎臓損傷。
エンパグリフロジンは血管内容量の収縮を引き起こし、腎障害を引き起こす可能性があります。 . エンパグリフロジンを含むSGLT2阻害剤を投与されている患者では、急性腎障害(入院と透析を必要とするものもある)の市販後報告があります。一部の報告には65歳未満の患者が含まれていました。.
TRIJARDY XRを開始する前に、血液量減少、慢性腎障害、心不全、併用薬(利尿薬、ACE阻害剤、ARB、NSAID)などの急性腎障害を患者に素因とする可能性のある要因を考慮してください。. 経口摂取量の減少(急性疾患や空腹時など)または体液の損失(消化器疾患や過度の熱曝露など)の状況で、TRIJARDY XRを一時的に中止することを検討してください。急性腎障害の兆候と症状がないか患者を監視します。. 急性腎障害が発生した場合は、TRIJARDY XRを直ちに中止し、治療を開始します。.
エンパグリフロジンは血清クレアチニンを増加させ、eGFRを減少させます。血液量減少症の患者は、これらの変化の影響を受けやすい可能性があります。. TRIJARDY XRを開始した後、腎機能異常が発生する可能性があります。 . 腎機能は、TRIJARDY XRの開始前に評価し、その後定期的に監視する必要があります。. eGFRが60 mL / min / 1.73m²未満の患者では、より頻繁な腎機能モニタリングが推奨されます。. TRIJARDY XRの使用は、eGFRが30 mL / min /1.73m²未満の患者では禁 ⁇ です。 .
尿道炎と腎 ⁇ 腎炎。
エンパグリフロジンを含むSGLT2阻害剤を投与されている患者に入院を必要とする尿道尿路炎や腎 ⁇ 腎炎などの深刻な尿路感染症の市販後報告があります。. SGLT2阻害剤による治療は、尿路感染症のリスクを高めます。. 尿路感染症の兆候と症状について患者を評価し、必要に応じて迅速に治療します。 .
インスリンおよびインスリン分 ⁇ 物との併用による低血糖。
インスリンおよびインスリン分 ⁇ 物は低血糖を引き起こすことが知られています。. インパグリフロジンまたはリナグリプチンをインスリン分 ⁇ 物と組み合わせて使用 (例:.、スルホニル尿素)またはインスリンは、臨床試験でプラセボと比較して低血糖の発生率が高かった。. メトホルミンは、インスリンおよび/またはインスリン分 ⁇ 物と組み合わせると低血糖のリスクを高める可能性があります。. したがって、TRIJARDY XRと組み合わせて使用 すると、低血糖のリスクを減らすために、低用量のインスリン分 ⁇ 器またはインスリンが必要になる場合があります。
ペリネウムの壊死性筋膜炎(Fournier’s Gangrene)。
脳膜の壊死性筋膜炎(Fournierâの壊 ⁇ )の報告は、緊急の外科的介入を必要とするまれであるが深刻で生命を脅かす壊死性感染症であり、エンパグリフロジンを含むSGLT2阻害剤を投与されている糖尿病患者の市販後調査で確認されています。. 女性と男性の両方で症例が報告されています。. 深刻な結果には、入院、複数の手術、および死が含まれています。.
性器または会陰部に痛みや圧痛、紅斑、腫れを伴うTRIJARDY XRで治療された患者は、発熱または ⁇ 怠感とともに、壊死性筋膜炎について評価する必要があります。. 疑わしい場合は、広域抗生物質と、必要に応じて外科的デブリードマンを使用して、すぐに治療を開始します。. TRIJARDY XRを中止し、血糖値を注意深く監視し、血糖コントロールの適切な代替療法を提供します。.
性器真菌感染症。
エンパグリフロジンは性器真菌感染症のリスクを高めます。 . 慢性または再発性の性器真菌感染症の病歴のある患者は、性器真菌感染症を発症する可能性が高かった。. 必要に応じて監視および処理します。.
過敏反応。
リナグリプチン(TRIJARDY XRの成分の1つ)で治療された患者における深刻な過敏反応の市販後報告があります。. これらの反応には、アナフィラキシー、血管性浮腫、剥離性皮膚の状態が含まれます。. これらの反応の開始は、リナグリプチンによる治療の開始後最初の3か月以内に発生し、一部の報告は最初の投与後に発生しました。.
血管浮腫は、他のジペプチジルペプチダーゼ-4(DPP-4)阻害剤でも報告されています。. 別のDPP-4阻害剤に対する血管性浮腫の病歴がある患者では、そのような患者がTRIJARDY XRによる血管性浮腫の素因となるかどうかは不明であるため、注意してください。
深刻な過敏反応の市販後報告があります(例:.、血管浮腫)エンパグリフロジン(TRIJARDY XRの成分の1つ)で治療された患者。.
過敏反応が発生した場合は、TRIJARDY XRを中止し、標準治療ごとに迅速に治療し、兆候や症状が解消するまで監視します。. TRIJARDY XRは、リナグリプチンまたはエンパグリフロジンに対する以前の深刻な過敏反応のある患者には禁 ⁇ です。 .
ビタミンB12欠乏症。
29週間のメトホルミン臨床試験では、メトホルミン治療を受けた患者の約7%で、以前に正常であった血清ビタミンB12レベルの正常レベルへの低下が観察されました。. このような減少は、おそらくB12-イントリン因子複合体からのB12吸収の干渉が原因である可能性がありますが、貧血に関連している可能性がありますが、メトホルミンまたはビタミンB12補給の中止により急速に可逆的であるようです。. 特定の個人(ビタミンB12またはカルシウムの摂取または吸収が不十分な人)は、正常なビタミンB12レベルを発症する素因があるようです。. TRIJARDY XR患者の血液パラメーターを毎年測定し、ビタミンB12を2〜3年間隔で測定し、異常を管理します。 .
重度の障害性関節痛。
DPP-4阻害剤を服用している患者では、重度の関節痛の市販後報告があります。. 薬物療法の開始後の症状の発症までの時間は、1日から数年までさまざまでした。. 患者は、薬の中止時に症状の緩和を経験しました。. 同じ薬物または別のDPP-4阻害剤を再起動すると、患者のサブセットが症状の再発を経験しました。. DPP-4阻害剤を激しい関節痛の考えられる原因と見なし、必要に応じて薬物を中止します。.
残忍なペンフィゴイド。
⁇ 性ペンフィゴイドは、カルメリナ試験でプラセボで治療された患者のなしと比較して、リナグリプチンで治療された7人(0.2%)の患者で報告され、これらの患者のうち3人は ⁇ 性ペンフィゴイドのために入院しました。. DPP-4阻害剤の使用により、入院を必要とするブルースペンフィゴイドの市販後の症例が報告されています。. 報告された症例では、患者は通常、局所的または全身的な免疫抑制治療とDPP-4阻害剤の中止により回復しました。. TRIJARDY XRを受けている間に水 ⁇ またはびらんの発生を報告するように患者に伝えます。ブルースペンフィゴイドが疑われる場合は、TRIJARDY XRを中止し、皮膚科医への紹介を検討して診断と適切な治療を行う必要があります。.
患者カウンセリング情報。
FDA承認の患者ラベルを読むように患者に助言します(。投薬ガイド。).
乳酸アシドーシス。
メトホルミンによる乳酸アシドーシスのリスク、その症状、およびその発症にかかりやすい状態を患者に通知します。. 説明のつかない過換気、 ⁇ 怠感、筋肉痛、異常な傾眠、または他の非特異的な症状が発生した場合は、直ちにTRIJARDY XRを中止し、直ちに医師に通知するよう患者にアドバイスします。. 過度のアルコール摂取に対して患者に助言し、TRIJARDY XRを受けている間、腎機能の定期的な検査の重要性について患者に通知します。外科的または放射線学的処置の前にTRIJARDY XRを服用していることを医師に通知するよう患者に指示します。, 腎機能が正常であることが確認されるまで、一時的な中止が必要になる場合があります。 .
⁇ 炎。
リナグリプチンの使用中に急性 ⁇ 炎が報告されていることを患者に通知します。. ⁇ 吐を伴う場合と伴わない場合がある、時には背中に放射する持続的な激しい腹痛が急性 ⁇ 炎の特徴的な症状であることを患者に知らせます。. TRIJARDY XRを直ちに中止し、持続的な激しい腹痛が発生した場合は医師に連絡するように患者に指示します。 .
心不全。
心不全の兆候と症状を患者に知らせます。. TRIJARDY XRを開始する前に、心不全の病歴または中等度から重度の腎障害を含む心不全の他の危険因子について患者に尋ねる必要があります。. 息切れの増加、体重の急速な増加、足の腫れなどの心不全の症状が発生した場合は、できるだけ早く医療提供者に連絡するように患者に指示してください。 .
低血圧。
低血圧がTRIJARDY XRで発生する可能性があることを患者に通知し、そのような症状が発生した場合は医療提供者に連絡するようにアドバイスします。 . 脱水症は低血圧のリスクを高め、十分な水分摂取量を得る可能性があることを患者に通知します。.
ケトアシドーシス。
ケトアシドーシスは深刻な生命にかかわる状態であり、ケトアシドーシスの症例がエンパグリフロジンの使用中に報告されており、他の危険因子の中で病気や手術に関連する場合があることを患者に知らせます。. 血糖値が上昇していなくてもケトアシドーシスに一致する症状が発生した場合は、ケトン(可能な場合)を確認するよう患者に指示します。. ケトアシドーシスの症状(吐き気、 ⁇ 吐、腹痛、疲労感、呼吸困難など)が発生した場合は、患者にTRIJARDY XRを中止し、直ちに医師の診察を受けてください。 .
急性腎臓損傷。
エンパグリフロジンの使用中に急性腎障害が報告されていることを患者に通知します。. 経口摂取量が減少した場合は、直ちに医師の診察を受けるように患者にアドバイスします。 (急性疾患や空腹時など。) または流体損失の増加。 ( ⁇ 吐など。, 下 ⁇ 。, または過度の熱暴露。) これらの設定でのTRIJARDY XRの使用を一時的に中止することが適切な場合があるためです。 .
腎機能のモニタリング。
TRIJARDY XRによる治療を受ける際の腎機能の定期的な検査の重要性について患者に知らせます。 .
深刻な尿路感染症。
深刻な尿路感染症の可能性を患者に知らせます。. 尿路感染症の症状に関する情報を提供します。. そのような症状が発生した場合は、医師の診察を受けるようにアドバイスしてください。 .
低血糖。
TRIJARDY XRをインスリン分 ⁇ 物と組み合わせて使用 すると、低血糖の発生率が増加することを患者に通知します(例:.、スルホニル尿素)またはインスリン、および低血糖のリスクを減らすために、インスリン分 ⁇ 器またはインスリンの低用量が必要になる可能性があること。 .
ペリネウムの壊死性筋膜炎(Fournier’s Gangrene)。
会陰の壊死性感染症を患者に知らせます。 (フルニエの壊 ⁇ 。) エンパグリフロジンで発生しました。, TRIJARDY XRのコンポーネント。患者が痛みや圧痛を発症した場合は、直ちに医師の診察を受けるように患者に助言します。, 赤み。, または性器または性器から直腸までの領域の腫れ。, 100.4°Fを超える発熱または ⁇ 怠感とともに。 .
女性の性器真菌感染症(例:.、Vulvovaginitis)。
⁇ 酵母感染症が発生する可能性があることを女性患者に通知し、 ⁇ 酵母感染症の兆候と症状に関する情報を提供します。. 治療の選択肢と、いつ医師の診察を受けるかをアドバイスします。 .
男性の性器真菌感染症(例:.、バラノ炎またはバラノポスト炎)。
男性の患者に陰茎の酵母感染を通知します(例:.、バラノ炎またはバラノポスト炎)は、特に割礼を受けていない男性および慢性および再発性感染症の患者で発生する可能性があります。. バラニスとバラノポスト炎の兆候と症状(陰茎の亀頭または包皮の発疹または発赤)に関する情報を提供します。. 治療の選択肢と、いつ医師の診察を受けるかをアドバイスします。 .
過敏反応。
深刻なアレルギー反応を患者に知らせます。, アナフィラキシーなど。, 血管浮腫。, 剥離皮膚の状態。, リナグリプチンまたはエンパグリフロジンの市販後の使用中に報告されています。, TRIJARDY XRのコンポーネント。アレルギー反応の症状の場合。 (発疹など。, 皮膚の剥離または剥離。, じんましん。, 皮膚の腫れ。, または顔の腫れ。, 唇。, 舌。, 呼吸や ⁇ 下困難を引き起こす可能性のある喉。) 発生する。, 患者はTRIJARDY XRの服用を中止し、直ちに医師の診察を受けなければなりません。 .
ビタミンB12欠乏症。
TRIJARDY XRを受けている間、定期的な血液学的パラメーターの重要性について患者に知らせます。 .
重度の障害性関節痛。
このクラスの薬剤では、重度の身体障害性関節痛が発生する可能性があることを患者に通知します。. 症状の発症までの時間は、1日から数年です。. 激しい関節痛が発生した場合は、患者に医師の診察を受けてください。 .
残忍なペンフィゴイド。
リナグリプチンの使用中にブルースペンフィゴイドが報告されていることを患者に通知します。. 水 ⁇ やびらんが発生した場合は、患者に医師の診察を受けてください。 .
実験室試験。
TRIJARDY XRを服用すると、尿検査でグルコースが上昇すると予想されることを患者に通知します。
妊娠。
TRIJARDY XRによる治療を受けた胎児への潜在的なリスクについて、妊娠中の女性と生殖能力のある女性に助言します。 . 生殖の可能性のある女性に、妊娠をできるだけ早く医師に報告するように指示します。.
授乳。
TRIJARDY XRによる治療中は母乳育児は推奨されないことを女性に助言します。 .
生殖能力の女性と男性。
メトホルミンによる治療は、閉経前の無排卵女性の一部に排卵をもたらし、意図しない妊娠につながる可能性があることを女性に知らせます。 .
管理手順。
錠剤は丸ごと飲み込む必要があり、決して分割、粉砕、溶解、または噛むことはなく、不完全に溶解したTRIJARDY XR錠剤は ⁇ 便から除去される可能性があることを患者に通知します。. 患者は、もしそうなら、それを知らされるべきです。
服用し忘れた。
処方されたとおりにTRIJARDY XRを服用するよう患者に指示します。. 服用し忘れた場合は、患者が覚えたらすぐに服用してください。. 患者に次の用量を2倍にしないようにアドバイスします。.
非臨床毒性学。
発がん、変異誘発、生殖能力の障害。
TRIJARDY XR。
エンパグリフロジン、リナグリプチン、およびメトホルミンHClの組み合わせによる発がん性、変異原性、または生殖能力研究の障害は行われていません。.
エンパグリフロジン。
発がんは、CD-1マウスとWistarラットで行われた2年間の研究で評価されました。. エンパグリフロジンは、100、300、または700 mg / kg /日で投与された雌ラットの腫瘍の発生率を高めませんでした(最大臨床用量25 mgからの曝露の最大72倍)。. 雄ラットでは、腸間膜リンパ節の血管腫が700 mg / kg /日で有意に増加し、25 mgの臨床用量からの曝露の約42倍になりました。. エンパグリフロジンは、100、300、または1000 mg / kg /日で投与された雌マウスの腫瘍の発生率を高めませんでした(25 mgの臨床用量からの暴露の最大62倍)。. 腎尿細管腺腫および癌腫は、雄マウスで1000 mg / kg /日で観察されました。これは、最大臨床用量25 mgの暴露の約45倍です。. これらの腫瘍は、主に雄のマウスの腎臓に存在する代謝経路に関連している可能性があります。.
エンパグリフロジンは、in vitro Ames細菌変異原性アッセイ、in vitro L5178Y tk +/-マウスリンパ腫細胞アッセイ、およびラットにおけるin vivo小核アッセイで、代謝活性化の有無にかかわらず変異原性または染色体異常誘発性ではなかった。.
エンパグリフロジンは、700 mg / kg /日の高用量まで、処理された雄または雌ラットの交配、受胎能または初期胚発生に影響を与えませんでした(雄および雌の25 mg臨床用量のそれぞれ約155倍)。.
リナグリプチン。
リナグリプチンは、6、18、および60 mg / kgの用量での2年間の研究で、雄および雌ラットの腫瘍の発生率を高めませんでした。. 60 mg / kgの最高用量は、AUC曝露に基づく5 mg /日の臨床用量の約418倍です。. リナグリプチンは、80 mg / kg(男性)および25 mg / kg(女性)までの用量、またはAUC曝露に基づく臨床用量の約35および270倍での2年間の研究で、マウスの腫瘍の発生率を増加させませんでした。. メスのマウスにおけるより高い用量のリナグリプチン(80 mg / kg)は、AUC曝露に基づいて、臨床用量の約215倍でリンパ腫の発生率を高めました。.
リナグリプチンは、Ames細菌変異原性アッセイでの代謝活性化の有無にかかわらず、変異原性または染色体異常試験、ヒトリンパ球での試験、およびin vivo小核アッセイではありませんでした。.
ラットの生殖能力研究では、リナグリプチンは、初期胚発生、交尾、生殖能力、または最高用量240 mg / kgまでの生きた若さへの悪影響はありませんでした(AUC曝露に基づく臨床用量の約943倍)。.
メトホルミンHCl。
長期発がん性試験は、男性で150、300、450 mg / kg /日、女性で150、450、900、1200 mg / kg /日の用量でSprague Dawleyラットで行われました。. これらの用量は、体表面積の比較に基づいて、2000 mg / kg /日の最大推奨ヒト1日用量の男性で約2、4、8回、女性で3、7、12、16回です。. 男性または女性のラットでは、メトホルミンによる発がん性の証拠は発見されていません。. 発がん性試験は、Tg.ACトランスジェニックマウスでも、最大2000 mg / kg /日の用量で皮膚に適用された用量で行われた。. 雄または雌のマウスでは発がん性の証拠は観察されなかった。.
エイムス試験、遺伝子変異試験(マウスリンパ腫細胞)、染色体異常試験(ヒトリンパ球)、およびin vivoマウス小核試験における遺伝毒性評価は陰性でした。.
体表面積の比較に基づく最大推奨ヒト1日量の約3倍である600 mg / kg /日までの用量で投与した場合、雄または雌ラットの生殖能力はメトホルミンの影響を受けませんでした。.
特定の集団で使用します。
妊娠。
リスクの概要。
エンパグリフロジンによる腎への悪影響を示す動物データに基づくと、TRIJARDY XRは妊娠の第2および第3学期には推奨されません。.
妊娠中の女性におけるTRIJARDY XR、リナグリプチン、またはエンパグリフロジンの限られた利用可能なデータは、主要な先天性欠損症および流産の薬物関連リスクを決定するには十分ではありません。. 妊娠中のメトホルミンの使用に関する発表された研究では、メトホルミンと主要な先天性欠損症または流産リスクとの明確な関連は報告されていません。 . 妊娠中の糖尿病の制御不良に関連する母親と胎児へのリスクがあります。 .
動物実験では、TRIJARDY XRの成分であるエンパグリフロジンは、ヒト妊娠の第2および第3学期に対応する腎発達の期間中に投与された場合、ラットに有害な腎変化をもたらしました。. 最大臨床用量の約13倍の用量を投与すると、腎骨盤および尿細管の拡張が可逆的になりました。. リナグリプチンまたはメトホルミンを妊娠中のラットまたはウサギに投与した場合、有害な発生への影響は観察されませんでした。 .
主要な先天性欠損症の推定バックグラウンドリスクは、HbA1c> 7の妊娠前糖尿病の女性では6〜10%であり、HbA1c> 10の女性では20〜25%と高いと報告されています。. 示された母集団の流産の推定バックグラウンドリスクは不明です。. 米国の一般人口では、臨床的に認められた妊娠における主要な先天性欠損症と流産の推定バックグラウンドリスクは、それぞれ2〜4%と15〜20%です。.
臨床的考察。
疾患に関連する母性および/または胚/胎児のリスク。
妊娠中の糖尿病の制御が不十分なと、糖尿病性ケトアシドーシス、子 ⁇ 前症、自然流産、早産、出産合併症の母体リスクが高まります。. 糖尿病の制御が不十分なと、主要な先天性欠損症、死産、および大体腫関連の ⁇ 患率の胎児リスクが高まります。.
データ。
個人データ。
市販後の研究から発表されたデータは、メトホルミンが妊娠中に使用された場合、メトホルミンと主要な先天性欠損症、流産、または母体または胎児の有害な結果との明確な関連を報告していません。. ただし、これらの研究では、サンプルサイズが小さく、比較グループが一貫していないため、方法論の制限により、メトホルミン関連のリスクがないことを明確に確立することはできません。.
動物データ。
エンパグリフロジン。
エンパグリフロジンは、出生後の日から幼若ラットに直接投与されました。 (PND。) 21 1の用量でPND 90まで。, 10。, 30。, 100 mg / kg /日は、100 mg / kg /日で腎臓の体重の増加と腎尿細管および骨盤の拡張を引き起こしました。, これは、25 mgの最大臨床用量の13倍に相当します。, AUCに基づいています。これらの調査結果は、13週間の薬物のない回復期間後は観察されませんでした。. これらの結果は、ヒトの腎発達の第2および第3学期に対応するラットの腎発達期間中の薬物曝露で発生しました。.
ラットとウサギの胚胎児発生研究では、エンパグリフロジンをヒトの器官形成の最初の三半期と一致する間隔で投与しました。. 300 mg / kg /日までの用量は、25 mgの最大臨床用量(AUCに基づく)の48倍(ラット)および128倍(ウサギ)であり、有害な発達への影響はありませんでした。. ラットでは、母体毒性を引き起こす高用量のエンパグリフロジンで、四肢骨の奇形が胎児で700 mg / kg /日または25 mgの最大臨床用量の154倍に増加しました。. エンパグリフロジンは胎盤を通過し、ラットの胎児組織に到達します。. ウサギでは、エンパグリフロジンの高用量により、700 mg / kg /日、または25 mgの最大臨床用量の139倍で母体および胎児の毒性が生じました。.
妊娠中のラットの出生前および出生後の発達研究では、エンパグリフロジンは妊娠6日目から授乳20日目(離乳)まで最大100 mg / kg /日(最大25 mg臨床用量の約16倍)で母体なしで投与されました毒性。. 30 mg / kg /日以上の体重減少が子孫で観察されました(最大臨床用量の約4倍)。.
リナグリプチン。
リナグリプチンwaの場合、有害な発達転帰は観察されませんでした。
表2:TRIJARDY XRとの臨床的に関連する相互作用。
炭酸脱水酵素阻害剤。 | |
臨床的影響。 | トピラメートまたは他の炭酸脱水酵素阻害剤(例:.、ゾニサミド、アセタゾラミドまたはジクロルフェナミド)は、血清重炭酸塩の減少を頻繁に引き起こし、非アニオンギャップ、高色素代謝性アシドーシスを誘発します。. |
介入。 | これらの薬剤をTRIJARDY XRと併用すると、乳酸アシドーシスのリスクが高まる可能性があります。. これらの患者のより頻繁なモニタリングを検討してください。. |
メトホルミンのクリアランスを減らす薬。 | |
臨床的影響。 | メトホルミンの腎排 ⁇ に関与する一般的な腎尿細管輸送システムを妨害する薬物の併用(例:.、有機カチオン性トランスポーター-2(OCT2)/ラノラジン、バンデタニブ、ドルテグラビル、シメチジンなどの多剤および毒素押出(MATE)阻害剤)は、メトホルミンへの全身曝露を増加させ、乳酸アシドーシスのリスクを高める可能性があります。 . |
介入。 | 併用することの利点とリスクを考慮してください。. |
アルコール。 | |
臨床的影響。 | アルコールは、乳酸代謝に対するメトホルミンの効果を増強することが知られています。. |
介入。 | TRIJARDY XRを受けている間、過度のアルコール摂取に対して患者に警告します。 |
利尿薬。 | |
臨床的影響。 | エンパグリフロジンと利尿薬を併用すると、尿量とボイドの頻度が増加し、体積減少の可能性が高まる可能性があります。. |
介入。 | TRIJARDY XRを開始する前に、ボリュームの収縮を評価し、必要に応じて正しいボリュームステータスを評価します。. 治療開始後の低血圧の兆候と症状を監視し、容量の収縮が予想される臨床状況でのモニタリングを増やします。. |
インスリンまたはインスリンセクレタゴーグ。 | |
臨床的影響。 | インパグリフロジンまたはリナグリプチンとインスリン分 ⁇ 器(例:.、スルホニル尿素)またはインスリンは、臨床試験でプラセボと比較して低血糖の発生率が高かった。. メトホルミンは、インスリンおよび/またはインスリン分 ⁇ 物と組み合わせると低血糖のリスクを高める可能性があります。. |
介入。 | TRIJARDY XRとインスリン分 ⁇ 物の同時投与(例:.、スルホニル尿素)またはインスリンは、低血糖のリスクを減らすために、低用量のインスリン分 ⁇ 器またはインスリンを必要とする場合があります。. |
血糖コントロールに影響を与える薬物。 | |
臨床的影響。 | 特定の薬物は高血糖症を引き起こす傾向があり、血糖コントロールの喪失につながる可能性があります。. これらの薬物には、チアジドおよびその他の利尿薬、コルチコステロイド、フェノチアジン、甲状腺製品、エストロゲン、経口避妊薬、フェニトイン、ニコチン酸、交感神経刺激薬、カルシウムチャネル遮断薬、イソニアジドが含まれます。. |
介入。 | そのような薬物がTRIJARDY XRを受けている患者に投与される場合、患者は適切な血糖コントロールを維持するために注意深く観察されるべきです。. そのような薬物がTRIJARDY XRを投与されている患者から引き出された場合、患者は低血糖症について注意深く観察されるべきです。. |
陽性尿グルコース検査。 | |
臨床的影響。 | SGLT2阻害剤は尿中グルコース排 ⁇ を増加させ、陽性の尿グルコース検査につながります。. |
介入。 | SGLT2阻害剤を服用している患者では、尿グルコース検査による血糖コントロールのモニタリングは推奨されません。. 血糖コントロールを監視するために別の方法を使用します。. |
1,5-アンヒドログルシトール(1,5-AG)アッセイとの干渉。 | |
臨床的影響。 | SGLT2阻害剤を服用している患者の血糖コントロールの評価では、1,5-AGの測定は信頼できません。. |
介入。 | 1,5-AGアッセイによる血糖コントロールのモニタリングは推奨されません。. 血糖コントロールを監視するために別の方法を使用します。. |
P糖タンパク質またはCYP3A4酵素の誘導体。 | |
臨床的影響。 | リファンピンはリナグリプチンへの曝露を減少させ、強力なP-gpまたはCYP3A4インデューサーと組み合わせて投与すると、リナグリプチンの効果が低下する可能性があることを示唆しています。. |
介入。 | リナグリプチンを強力なP-gpまたはCYP3A4インデューサーと一緒に投与する場合は、代替治療の使用を強くお勧めします。. |
以下の重要な副作用については、以下およびラベルの他の場所で説明します。
- 乳酸アシドーシス。
- ⁇ 炎。
- 心不全。
- 低血圧。
- ケトアシドーシス。
- 急性腎臓損傷。
- 尿道炎と腎 ⁇ 腎炎。
- インスリンおよびインスリン分 ⁇ 物と併用する低血糖。
- 会陰の壊死性筋膜炎(Fournierの壊 ⁇ )。
- 性器真菌感染症。
- 過敏反応。
- ビタミンB12欠乏症。
- 重度の障害性関節痛。
- 残忍なペンフィゴイド。
臨床試験の経験。
臨床試験はさまざまな条件下で行われるため、薬物の臨床試験で観察された副作用率は、他の薬物の臨床試験の率と直接比較することはできず、実際に観察された率を反映しない場合があります。.
エンパグリフロジン、リナグリプチン、メトホルミン。
エンパグリフロジン(1日量10 mgまたは25 mg)、リナグリプチン(1日量5 mg)、およびメトホルミンを併用して投与した場合の安全性は、アクティブで最大52週間治療された2型糖尿病の合計686人の患者で評価されています。対照臨床試験。. 最も一般的な副作用を表1に示します。.
表1:52週間のアクティブコントロール臨床試験でエンパグリフロジン、リナグリプチン、およびメトホルミンを治療した患者の5%以上で報告された副作用。
エンパグリフロジン10 mg +リナグリプチン5 mg +メトホルミン。 n = 136。 | エンパグリフロジン25 mg +リナグリプチン5 mg +メトホルミン。 n = 137。 | |
上気道感染症。 | 10.3%。 | 8.0%。 |
尿路感染症。a | 9.6%。 | 10.2%。 |
鼻 ⁇ 頭炎。 | 8.1%。 | 5.8%。 |
下 ⁇ 。 | 6.6%。 | 2.2%。 |
便秘。 | 5.1%。 | 5.8%。 |
頭痛。 | 5.1%。 | 5.1%。 |
胃腸炎。 | 2.9%。 | 5.8%。 |
a尿路感染症、無症候性細菌尿症、 ⁇ 炎を含むがこれらに限定されない、事前定義されたグループ化。 |
低血糖。
低血糖(血漿または毛細血管グルコースとして54 mg / dL未満と定義)の発生率は、エンパグリフロジン10 mg /リナグリプチン5 mg /メトホルミンを投与された患者では0.7%、エンパグリフロジン25 mg /リナグリプチン5 mg /メトホルミンを投与された患者では0.7%でした。. この試験では、重度の低血糖(血糖に関係なく支援が必要)のイベントは発生しませんでした。.
エンパグリフロジン。
エンパグリフロジンを投与された患者の2%以上で、プラセボを投与された患者よりも一般的に発生した副作用が含まれています。 (10 mg。, 25 mg。, プラセボ。):尿路感染症。 (9.3%。, 7.6%。, および7.6%。) 女性性器真菌感染症。 (5.4%。, 6.4%。, および1.5%。) 上気道感染症。 (3.1%。, 4.0%。, および3.8%。) 排尿の増加。 (3.4%。, 3.2%。, および1.0%。) 脂質異常症。 (3.9%。, 2.9%。, および3.4%。) 関節痛。 (2.4%。, 2.3%。, および2.2%。) 男性性器真菌感染症。 (3.1%。, 1.6%。, および0.4%。) と吐き気。 (2.3%。, 1.1%。, および1.4%。).
喉の渇き(ポリディプシアを含む)は、プラセボ、エンパグリフロジン10 mg、エンパグリフロジン25 mgでそれぞれ0%、1.7%、1.5%で報告されました。.
エンパグリフロジンは浸透圧利尿を引き起こし、血管内容量の収縮や容量の減少に関連する副作用を引き起こす可能性があります。. 容量減少(低血圧および失神)に関連するイベントは、エンパグリフロジン、リナグリプチン、およびメトホルミンの併用療法で治療された3人の患者(1.1%)で報告されました。.
リナグリプチン。
リナグリプチン5 mgで治療された患者の2%以上で報告された副作用、プラセボで治療された患者よりも一般的に、鼻 ⁇ 頭炎(7.0%および6.1%)、下 ⁇ (3.3%および3.0%)、および咳(2.1%および1.4%)。.
リナグリプチン単剤療法の治療を伴う臨床試験で報告された他の副作用は過敏症でした(例:.、じんま疹、血管性浮腫、限局性皮膚の剥離、または気管支機能 ⁇ 進)および筋肉痛。.
臨床試験プログラムでは、リナグリプチンによる治療中の患者年暴露10,000あたり15.2例で ⁇ 炎が報告されましたが、コンパレーター(プラセボおよびアクティブコンパレーター、スルホニル尿素)で治療されている間の患者年暴露10,000あたり3.7例でした。. リナグリプチンの最後の投与後に、 ⁇ 炎の3つの追加の症例が報告されました。.
メトホルミン。
メトホルミン療法の開始により確立された最も一般的な(> 5%)副作用は、下 ⁇ 、吐き気/ ⁇ 吐、 ⁇ 腸、腹部不快感、消化不良、無力症、頭痛です。.
徐放性メトホルミンまたはプラセボがグリブリド療法に追加された24週間の臨床試験では、併用治療群で最も一般的(> 5%でプラセボより大きい)の副作用は低血糖(13.7%対4.9%)でした。下 ⁇ (12.5%対5.6%)、吐き気(6.7%対4.2).
実験室試験。
エンパグリフロジン。
血清クレアチニンの増加とeGFRの減少:エンパグリフロジンの開始により、血清クレアチニンが増加し、eGFRが減少します。血液量減少症の患者は、これらの変化の影響を受けやすい可能性があります。.
低密度リポタンパク質コレステロール(LDL-C)の増加:エンパグリフロジンで治療された患者では、低密度リポタンパク質コレステロール(LDL-C)の用量関連の増加が観察されました。. LDL-Cは、プラセボ、エンパグリフロジン10 mg、エンパグリフロジン25 mgで治療された患者で、それぞれ2.3%、4.6%、6.5%増加しました。. 平均ベースラインLDL-Cレベルの範囲は、治療グループ全体で90.3〜90.6 mg / dLでした。.
ヘマトクリットの増加:ヘマトクリット中央値はプラセボで1.3%減少し、エンパグリフロジン10 mgで2.8%、エンパグリフロジン25 mg治療患者で2.8%増加しました。. 治療終了時、最初は参照範囲内にヘマトクリットを投与された患者の0.6%、2.7%、および3.5%は、それぞれプラセボ、エンパグリフロジン10 mg、およびエンパグリフロジン25 mgの参照範囲の上限を超える値でした。.
リナグリプチン。
尿酸の増加:リナグリプチン群でより頻繁に発生し、プラセボ群よりも1%以上多く発生した検査値の変化は、尿酸の増加でした(プラセボ群で1.3%、リナグリプチン群で2.7%)。.
リパーゼの増加:ミクロまたはマクロアルブミン尿症の2型糖尿病患者におけるリナグリプチンによるプラセボ対照臨床試験では、平均と比較して、ベースラインから24週間へのリパーゼ濃度の平均30%の増加がリナグリプチン群で観察されましたプラセボ群で2%の減少。. リナグリプチンとプラセボ群の1.7%患者と比較して、正常の上限の3倍を超えるリパーゼレベルは8.2%で見られました。.
メトホルミン。
ビタミンB12の減少:29週間のメトホルミン臨床試験では、患者の約7%で、以前に正常であった血清ビタミンB12レベルの正常レベルへの低下が観察されました。.
市販後の経験。
承認後のリナグリプチン、エンパグリフロジン、またはメトホルミンの使用中に、追加の副作用が確認されています。. これらの反応は不確実なサイズの集団から自発的に報告されるため、一般に、その頻度を確実に推定したり、薬物曝露との因果関係を確立したりすることはできません。.
- 致命的な ⁇ 炎を含む急性 ⁇ 炎。
- ケトアシドーシス。
- 尿道炎と腎 ⁇ 腎炎。
- 会陰の壊死性筋膜炎(フルニエの壊 ⁇ )。
- アナフィラキシー、血管性浮腫、剥離性皮膚の状態などの過敏反応。
- 重度の障害性関節痛。
- 残忍なペンフィゴイド。
- 皮膚反応(例:.、発疹、じんま疹)。
- 口 ⁇ 瘍、口内炎。
- 胆 ⁇ うっ滞、肝細胞、および肝細胞混合肝障害。
- 横紋筋融解症。
TRIJARDY XRで過剰摂取した場合は、毒物管理センターに連絡してください。.
50グラムを超える量の摂取を含む、メトホルミンHClの過剰摂取が発生しました。. 乳酸アシドーシスは、メトホルミンの過剰摂取症例の約32%で報告されています。 . メトホルミンは透析可能で、良好な血行力学的条件下で最大170 mL / minのクリアランスを備えています。. したがって、血液透析は、メトホルミンの過剰摂取が疑われる患者からの蓄積された薬物の除去に役立つ可能性があります。.
血液透析によるエンパグリフロジンの除去は研究されておらず、血液透析または腹膜透析によるリナグリプチンの除去はありそうもない。.
行動メカニズム。
TRIJARDY XR。
TRIJARDY XRには、ナトリウムグルコース共輸送体2(SGLT2)阻害剤であるエンパグリフロジン、リナグリプチン、ジペプチジルペプチダーゼ4(DPP-4)阻害剤、およびビグアナイドであるメトホルミンが含まれています。.
エンパグリフロジン。
ナトリウム-グルコース共輸送体2(SGLT2)は、糸球体 ⁇ 液から循環へのグルコースの再吸収に関与する主要な輸送体です。. エンパグリフロジンはSGLT2の阻害剤です。. SGLT2を阻害することにより、エンパグリフロジンはろ過されたグルコースの腎再吸収を減らし、グルコースの腎 ⁇ 値を下げ、それによって尿中グルコース排 ⁇ を増やします。.
リナグリプチン。
リナグリプチンはDPP-4の阻害剤であり、インクレチンホルモンのグルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)とグルコース依存性インスリン分 ⁇ 性ポリペプチド(GIP)を分解する酵素です。. したがって、リナグリプチンは活性インクレチンホルモンの濃度を増加させ、グルコース依存の方法でインスリンの放出を刺激し、循環中のグルカゴンのレベルを減らします。. 両方のインクレチンホルモンは、グルコース恒常性の生理学的調節に関与しています。. インクレチンホルモンは、1日を通して低い基礎レベルで分 ⁇ され、食事摂取直後にレベルが上昇します。. GLP-1とGIPは、正常および上昇した血糖値の存在下で、 ⁇ 臓ベータ細胞からのインスリン生合成と分 ⁇ を増加させます。. さらに、GLP-1は ⁇ 臓アルファ細胞からのグルカゴン分 ⁇ も減少させ、肝臓のグルコース出力が減少します。.
メトホルミンHCl。
メトホルミンは、2型糖尿病患者の耐糖能を改善し、基礎および食後の血漿グルコースを低下させる抗高血糖薬です。. メトホルミンは、肝臓のグルコース産生を減少させ、グルコースの腸管吸収を減少させ、末 ⁇ のグルコースの取り込みと利用を増加させることによりインスリン感受性を改善します。. メトホルミン療法では、インスリン分 ⁇ は変化しませんが、空腹時のインスリンレベルと1日の血漿インスリン反応は低下する可能性があります。.
薬力学。
エンパグリフロジン。
尿中グルコース排 ⁇ 。
2型糖尿病患者では、尿中グルコース排 ⁇ はエンパグリフロジンの投与直後に増加し、4週間の治療期間の終わりに平均して1日あたり約64グラム、10 mgのエンパグリフロジン、1日あたり78グラム、25 mgのエンパグリフロジンで維持されました。 1日1回。. 健康な被験者のエンパグリフロジンの単回経口投与からのデータは、平均して、尿中グルコース排 ⁇ の上昇が10 mgおよび25 mgの投与量で約3日間ベースラインに近づくことを示しています。.
尿量。
5日間の研究では、ベースラインからの平均24時間尿量の増加は、1日目に341 mL、5日目に1日1回のエンパグリフロジン25 mgの1日1回治療で135 mLでした。.
心臓電気生理学。
無作為化プラセボ対照活性比較クロスオーバー試験では、30人の健康な被験者に、エンパグリフロジン25 mg、エンパグリフロジン200 mg(最大推奨用量の8倍)、モキシフロキサシン、およびプラセボの単回経口投与が行われました。. 25 mgまたは200 mgのエンパグリフロジンでは、QTcの増加は観察されませんでした。.
リナグリプチン。
リナグリプチンは可逆的にDPP-4に結合し、インクレチンホルモンの濃度を増加させます。. リナグリプチンのグルコース依存性は、インスリン分 ⁇ を増加させ、グルカゴン分 ⁇ を低下させ、グルコース恒常性のより良い調節をもたらします。. リナグリプチンはDPP-4に選択的に結合し、DPP-4を選択的に阻害しますが、治療暴露に近い濃度ではDPP-8またはDPP-9活性をin vitroで阻害しません。.
心臓電気生理学。
無作為化プラセボ対照活性比較4方向クロスオーバー試験では、36人の健康な被験者にリナグリプチン5 mg、リナグリプチン100 mg(推奨用量の20倍)、モキシフロキサシン、およびプラセボの単回経口投与が行われました。. 推奨用量の5 mgまたは100 mgのいずれかでQTcの増加は観察されませんでした。. 100 mgの用量では、ピークリナグリプチンの血漿濃度は、5 mgの用量後のピーク濃度よりも約38倍高かった。.
薬物動態。
TRIJARDY XRを食物とともに投与しても、エンパグリフロジンまたはリナグリプチンの全体的な曝露に変化はありませんでした。. メトホルミンの徐放性では、高脂肪の食事は全身曝露(曲線下面積(AUC)で測定)を空腹時と比較して約70%増加させましたが、Cmaxは影響を受けませんでした。. 食事はTmaxを約3時間延長しました。.
エンパグリフロジン。
吸収。
エンパグリフロジンの薬物動態は、健康なボランティアと2型糖尿病の患者で特徴付けられており、2つの集団間で臨床的に関連する違いは認められませんでした。. 経口投与後、エンパグリフロジンのピーク血漿濃度は投与後1.5時間で到達しました。. その後、血漿濃度は、急速な分布段階と比較的遅い終末段階で二相性的に低下しました。. 定常状態の平均血漿AUCとCmaxは、それぞれ1870 nmol・h / Lと259 nmol / Lで、1日1回の治療で10 mgのエンパグリフロジン、25でそれぞれ4740 nmol・h / Lと687 nmol / Lでした。 1日1回の治療で25 mgのエンパグリフロジン。. エンパグリフロジンの全身曝露は、治療用量範囲で用量比例的に増加した。. エンパグリフロジンの単回投与および定常状態の薬物動態パラメータは類似しており、時間に関して線形薬物動態を示唆しています。.
分布。
人口の薬物動態分析に基づいて、分布の見かけの定常状態量は73.8 Lと推定されました。. 経口投与後(。14C)健康な被験者へのエンパグリフロジン溶液、赤血球の分配は約36.8%、血漿タンパク質結合は86.2%でした。.
除去。
集団薬物動態分析に基づいて、エンパグリフロジンの見かけの終末消失半減期は12.4時間と推定され、見かけの経口クリアランスは10.6 L / hでした。. 1日1回の投与後、血漿AUCに関して最大22%の蓄積が定常状態で観察され、これはエンパグリフロジンの半減期と一致していました。.
代謝。
ヒト血漿ではエンパグリフロジンの主要な代謝物は検出されず、最も豊富な代謝物は3つのグルクロニド抱合体(2-O-、3-O-、および6-O-グルクロニド)でした。. 各代謝産物の全身曝露は、薬物関連物質全体の10%未満でした。. In vitroの研究では、ヒトにおけるエンパグリフロジンの代謝の主な経路は、ウリジン5 "-ジホスホ-グルクロノシルトランスフェラーゼUGT2B7、UGT1A3、UGT1A8、およびUGT1A9によるグルクロン酸抱合であることが示唆されました。.
排 ⁇ 。
経口投与後(。14C)健康な被験者へのエンパグリフロジン溶液、薬物関連の放射能の約95.6%が ⁇ 便(41.2%)または尿(54.4%)で除去されました。. ⁇ 便で回収された薬物関連の放射能の大部分は変化のない親薬物であり、尿中に排 ⁇ された薬物関連の放射能の約半分は変化のない親薬物でした。.
リナグリプチン。
吸収。
リナグリプチンの絶対バイオアベイラビリティは約30%です。. 高脂肪食はCmaxを15%削減し、AUCを4%増加させました。この効果は臨床的に関連していません。. リナグリプチンは、食事の有無にかかわらず投与できます。.
分布。
健康な被験者へのリナグリプチン5 mgの単回静脈内投与後の定常状態での分布の平均見かけの体積は約110 Lであり、リナグリプチンが組織に広く分布していることを示しています。. リナグリプチンの血漿タンパク質結合は濃度に依存し、1 nmol / Lでの約99%から30 nmol / L以上で75%から89%に減少し、リナグリプチンの濃度が増加するとDPP-4への結合の飽和を反映します。. DPP-4が完全に飽和している高濃度では、70%から80%のリナグリプチンが血漿タンパク質に結合したままで、20%から30%が血漿に結合していません。. 腎障害または肝障害のある患者では、血漿結合は変化しません。.
除去。
リナグリプチンの最終半減期は定常状態で約200時間ですが、蓄積半減期は約11時間です。. 定常状態での腎クリアランスは約70 mL / minでした。.
代謝。
経口投与後、リナグリプチンの大部分(約90%)は変化せずに排 ⁇ され、代謝が軽度の排 ⁇ 経路を表すことを示しています。. 吸収されたリナグリプチンのごく一部が代謝されて薬理学的に不活性な代謝物になり、リナグリプチンと比較して13.3%の定常状態の曝露を示します。.
排 ⁇ 。
経口投与後(。14C)健康な被験者への-リナグリプチン投与量、投与された放射能の約85%は、投与後4日以内に腸肝系(80%)または尿(5%)を介して除去されました。.
メトホルミンHCl。
吸収。
1000 mg(2 x 500 mg錠)のメトホルミンHClの単回経口投与後、食事後にHCl徐放し、最大血漿メトホルミン濃度(Tmax)に到達するまでの時間は約7〜8時間で達成されます。. 健康な被験者を対象とした単回投与と複数回投与の両方の研究で、1日1回1000 mg(2 x 500 mg錠)の投与は、AUCで測定すると同等の全身曝露を提供し、即時放出と比較してメトホルミンのCmaxが最大35%高くなります。 1日2回500 mgとして投与されます。.
500 mgから2500 mgへのメトホルミンHCl徐放の単回経口投与は、AUCとCmaxの両方で比例的ではない増加をもたらしました。. 低脂肪および高脂肪の食事は、空腹時と比較して、メトホルミン徐放錠からの全身曝露(AUCで測定)をそれぞれ約38%および73%増加させました。. どちらの食事もメトホルミンTmaxを約3時間延長しましたが、Cmaxは影響を受けませんでした。.
分布。
即時放出メトホルミンHCl錠剤850 mgの単回経口投与後のメトホルミンの見かけの分布量(V / F)は平均654±358 Lです。メトホルミンは血漿タンパク質に無視できる程度に結合しています。. メトホルミンは赤血球に分配され、おそらく時間の関数として。.
除去。
メトホルミンの血漿排出半減期は約6.2時間です。. 血液中の排 ⁇ 半減期は約17.6時間であり、赤血球の塊が分布の区画である可能性があることを示唆しています。.
代謝。
正常な被験者を対象とした静脈内単回投与試験では、メトホルミンは肝代謝を受けず(ヒトでは代謝物は確認されていません)、胆 ⁇ 排 ⁇ を受けないことが示されています。.
排 ⁇ 。
経口投与後、吸収された薬物の約90%が最初の24時間以内に腎経路を介して排 ⁇ されます。. 腎クリアランスはクレアチニンクリアランスの約3.5倍です。これは、尿細管分 ⁇ がメトホルミン除去の主要な経路であることを示しています。.
特定の人口。
腎障害。
TRIJARDY XR。
腎障害のある患者にTRIJARDY XRを投与した後のエンパグリフロジン、リナグリプチン、およびメトホルミンの薬物動態を特徴付ける研究は行われていません。.
エンパグリフロジン。
軽度の患者。 (eGFR:60〜90 mL / min / 1.73m²未満。) 適度。 (eGFR:30〜60 mL / min / 1.73m²未満。) そして厳しい。 (eGFR:30 mL / min / 1.73m²未満。) 腎障害および腎不全/末期腎疾患のある被験者。 (ESRD。) 患者。, エンパグリフロジンのAUCは約18%増加しました。, 20%。, 66%。, 48%。, それぞれ。, 腎機能が正常な被験者と比較。. エンパグリフロジンのピーク血漿レベルは、腎機能が正常な患者と比較して、中等度の腎障害と腎不全/ ESRDの被験者で類似していた。. エンパグリフロジンのピーク血漿レベルは、腎機能が正常な被験者と比較して、軽度および重度の腎機能障害のある被験者でおよそ20%高くなりました。. 集団薬物動態分析では、エンパグリフロジンの見かけの経口クリアランスが減少し、eGFRの減少が薬物曝露の増加につながったことが示されました。. しかし、尿中に変化せずに排 ⁇ されたエンパグリフロジンの割合、および尿中グルコース排 ⁇ は、eGFRの減少とともに減少しました。
リナグリプチン。
非盲検薬物動態研究では、慢性腎障害の程度が異なる男性と女性の患者におけるリナグリプチン5 mgの薬物動態を評価しました。. この研究には、腎機能が正常な6人の健康な被験者が含まれていました。 (クレアチニンクリアランス。 (CrCl。) ≥80 mL /分。) 軽度の腎機能障害のある患者6人。 (CrCl 50〜<80 mL / min。) 中等度の腎機能障害のある患者6人。 (CrCl 30〜<50 mL / min。) 2型糖尿病と重度の腎機能障害のある患者10人。 (CrCl <30 mL / min。) 2型糖尿病と腎機能の正常な患者11人。. クレアチニンクリアランスは、24時間の尿中クレアチニンクリアランス測定によって測定されるか、Cockcroft-Gault式に基づいて血清クレアチニンから推定されました。.
定常状態では、軽度の腎機能障害のある患者におけるリナグリプチン曝露は、健康な被験者に匹敵しました。.
定常状態での中等度の腎機能障害のある患者では、健康な被験者と比較して、リナグリプチンの平均曝露が増加しました(AUCτ、ssは71%、Cmaxは46%)。. この増加は、長期の累積半減期、終末半減期、または増加した蓄積因子とは関連していませんでした。. リナグリプチンの腎排 ⁇ は投与量の5%未満であり、腎機能低下の影響を受けませんでした。. 2型糖尿病と重度の腎機能障害のある患者は、2型糖尿病と正常な腎機能を持つ患者よりも定常状態の曝露が約40%高かった(AUCτ、ssが42%、Cmaxが35%増加)。. 両方の2型糖尿病グループで、腎排 ⁇ は投与量の7%未満でした。.
これらの調査結果は、母集団薬物動態分析の結果によってさらに裏付けられました。.
メトホルミンHCl。
腎機能が低下している患者では、メトホルミンの血漿と血中半減期が延長され、腎クリアランスが低下します。 .
肝障害。
TRIJARDY XR。
肝障害のある患者にTRIJARDY XRを投与した後のエンパグリフロジン、リナグリプチン、およびメトホルミンの薬物動態を特徴付ける研究は行われていません。.
エンパグリフロジン。
チャイルドピュー分類による軽度、中等度、重度の肝機能障害のある被験者では、エンパグリフロジンのAUCが約23%、47%、75%増加し、Cmaxがそれぞれ約4%、23%、48%増加しました。 、正常な肝機能を持つ被験者と比較。.
リナグリプチン。
軽度の肝機能障害(Child-PughクラスA)の患者では、リナグリプチンの定常状態曝露(AUCτ、ss)は約25%低く、Cmax、ssは健康な被験者よりも約36%低くなりました。. 中等度の肝機能障害(Child-PughクラスB)の患者では、リナグリプチンのAUCssは約14%低く、Cmax、ssは健康な被験者よりも約8%低くなりました。. 重度の肝機能障害(Child-PughクラスC)の患者は、AUC0-24に関してリナグリプチンの曝露が同等であり、健康な被験者と比較して約23%低いCmaxを示しました。. 肝障害のある患者に見られる薬物動態パラメータの減少は、DPP-4阻害の減少にはつながりませんでした。.
メトホルミンHCl。
肝障害のある患者を対象としたメトホルミンの薬物動態試験は実施されていません。.
年齢、ボディマスインデックス、性別、人種の影響。
エンパグリフロジン。
母集団PK分析に基づくと、年齢、ボディマスインデックス(BMI)、性別、人種(アジア人と主に白人)は、エンパグリフロジンの薬物動態に臨床的に意味のある影響を与えません。 .
リナグリプチン。
母集団PK分析に基づくと、年齢、ボディマス指数(BMI)、性別、人種は、リナグリプチンの薬物動態に臨床的に意味のある影響を与えません。 .
メトホルミンHCl。
メトホルミンの薬物動態パラメータは、性別に従って分析した場合、正常な被験者と2型糖尿病患者の間で有意差はありませんでした。. 同様に、2型糖尿病患者を対象とした対照臨床試験では、メトホルミンの抗高血糖効果は男性と女性で同等でした。.
人種によるメトホルミンの薬物動態パラメータの研究は行われていません。. 2型糖尿病患者のメトホルミンHClの対照臨床試験では、抗高血糖効果は白人(n = 249)、黒人(n = 51)、ヒスパニック(n = 24)で同等でした。.
健康な高齢被験者におけるメトホルミンHClの制御された薬物動態研究からの限られたデータは、メトホルミンの総血漿クリアランスが減少し、半減期が延長され、Cmaxが健康な若い被験者と比較して増加することを示唆しています。. これらのデータから、老化に伴うメトホルミンの薬物動態の変化は、主に腎機能の変化によって説明されるようです。.
小児。
小児患者へのTRIJARDY XRの投与後のエンパグリフロジン、リナグリプチン、またはメトホルミンの薬物動態を特徴付ける研究は行われていません。.
薬物相互作用。
TRIJARDY XRを使用した薬物動態学的薬物相互作用研究は行われていません。ただし、そのような研究はTRIJARDY XRの個々のコンポーネント(エンパグリフロジン、リナグリプチン、およびメトホルミンHCl)を使用して行われました。.
エンパグリフロジン。
薬物相互作用のin vitro評価。
In vitroデータは、ヒトにおけるエンパグリフロジンの代謝の主要な経路は、ウリジン5 "-ジホスホ-グルクロノシルトランスフェラーゼUGT2B7、UGT1A3、UGT1A8、およびUGT1A9によるグルクロン酸抱合であることを示唆しています。. エンパグリフロジンは、CYP450アイソフォームを阻害、不活性化、または誘導しません。. エンパグリフロジンはUGT1A1も阻害しません。. したがって、主要なCYP450アイソフォームまたはUGT1A1の基質である併用投与された薬物に対するエンパグリフロジンの影響は予想されません。. UGT誘導の効果(例:.、エンパグリフロジン暴露に対するリファンピシンまたは他のUGT酵素誘導剤による誘導は評価されていません。.
エンパグリフロジンはP糖タンパク質(P-gp)と乳がん耐性タンパク質(BCRP)の基質ですが、治療用量でこれらの排出トランスポーターを阻害しません。. インビトロ研究に基づいて、エンパグリフロジンはP-gp基質である薬物との相互作用を引き起こす可能性は低いと考えられています。. エンパグリフロジンは、ヒト取り込み輸送体OAT3、OATP1B1、およびOATP1B3の基質ですが、OAT1およびOCT2の基質ではありません。. エンパグリフロジンは、臨床的に関連する血漿濃度でこれらのヒト取り込み輸送業者を阻害しないため、これらの取り込み輸送業者の基質である併用投与された薬物に対するエンパグリフロジンの影響は予想されません。.
薬物相互作用のin vivo評価。
エンパグリフロジンの薬物動態は、健康なボランティアにおけるメトホルミン、グリメピリド、ピオグリタゾン、シタグリプチン、リナグリプチン、ワルファリン、ベラパミル、ラミプリル、およびシンバスタチンの同時投与の有無にかかわらず、2型糖尿病患者におけるヒドロクロロチアジドとトルセミドの同時投与の有無にかかわらず類似していた。 . 腎機能が正常な被験者では、エンパグリフロジンとプロベネシドの同時投与により、24時間の尿中グルコース排 ⁇ に影響を与えずに尿中に排 ⁇ されるエンパグリフロジンの割合が30%減少しました。. この観察と腎障害のある患者との関連性は不明です。.
図1:幾何平均AUCおよびCmax比の90%信頼区間として表示されたエンパグリフロジンの薬物動態に対するさまざまな薬の影響(参照線は100%(80%-125%)を示します)。
aエンパグリフロジン、50 mg、1日1回;
bエンパグリフロジン、25 mg、単回投与;センパグリフロジン、25 mg、1日1回;デンパグリフロジン、10 mg、単回投与。
エンパグリフロジンは、健康なボランティアに同時投与された場合、メトホルミン、グリメピリド、ピオグリタゾン、シタグリプチン、リナグリプチン、ワルファリン、ジゴキシン、ラミプリル、シンバスタチン、ヒドロクロロチアジド、トルセミド、および経口避妊薬の薬物動態に臨床的に関連する影響を与えませんでした。 .
図2:幾何平均AUCおよびCmax比の信頼区間が90%として表示されている、さまざまな医薬品の薬物動態に対するエンパグリフロジンの影響(参照線は100%(80%-125%)を示しています)。
aエンパグリフロジン、50 mg、1日1回;
bエンパグリフロジン、25 mg、1日1回;
cエンパグリフロジン、25 mg、単回投与;
dシンバスタチンとして投与;。
eワルファリンラセミ混合物として投与;
fMicrogynon®として投与されます。
gラミプリルとして投与。
リナグリプチン。
薬物相互作用のin vitro評価。
リナグリプチンは、CYPアイソザイムCYP3A4の弱〜中程度の阻害剤ですが、他のCYPアイソザイムを阻害せず、CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1、および4A11を含むCYPアイソザイムの誘導剤ではありません。.
リナグリプチンはP糖タンパク質(P-gp)基質であり、高濃度でのジゴキシンのP-gp媒介輸送を阻害します。. これらの結果、およびin vivo薬物相互作用研究に基づいて、リナグリプチンは治療濃度で他のP-gp基質との相互作用を引き起こす可能性は低いと考えられています。.
薬物相互作用のin vivo評価。
CYP3A4またはP-gpの強力な誘導剤(例:.、リファンピン)リナグリプチンへの曝露を治療下およびおそらく効果のない濃度に減少させます。 . In vivoの研究では、CYP3A4、CYP2C9、CYP2C8、P-gpおよび有機カチオン輸送体(OCT)の基質との薬物相互作用を引き起こす傾向が低いという証拠が示されました。.
表3:リナグリプチンの全身曝露に対する同時投与薬物の影響。
併用薬。 | 同時投与薬の投与。a | リナグリプチンの投与。a | 幾何平均比(併用薬あり/なしの比率)効果なし= 1.0。 | |
AUC。d | Cmax。 | |||
メトホルミン。 | 850 mg TID。 | 10 mg QD。 | 1.20。 | 1.03。 |
グリブリド。 | 1.75 mg。c | 5 mg QD。 | 1.02。 | 1.01。 |
ピオグリタゾン。 | 45 mg QD。 | 10 mg QD。 | 1.13。 | 1.07。 |
リトナビル。 | 200 mg BID。 | 5 mg。c | 2.01。 | 2.96。 |
リファンピン。b | 600 mg QD。 | 5 mg QD。 | 0.60。 | 0.56。 |
a特に明記しない限り、複数回投与(定常状態)。 b臨床推奨に関する情報。 . c単回投与。 dAUC =単回投与治療の場合はAUC(0〜24時間)、複数回投与治療の場合はAUC = AUC(TAU)。 QD = 1日1回。 BID = 1日2回。 TID = 1日3回。 |
表4:同時投与薬物の全身曝露に対するリナグリプチンの効果。
併用薬。 | 同時投与薬の投与。a | リナグリプチンの投与。a | 幾何平均比(併用薬あり/なしの比率)効果なし= 1.0。 | ||
AUC。c | Cmax。 | ||||
メトホルミン。 | 850 mg TID。 | 10 mg QD。 | メトホルミン。 | 1.01。 | 0.89。 |
グリブリド。 | 1.75 mg。b | 5 mg QD。 | グリブリド。 | 0.86。 | 0.86。 |
ピオグリタゾン。 | 45 mg QD。 | 10 mg QD。 | ピオグリタゾン。 | 0.94。 | 0.86。 |
代謝物M-III。 | 0.98。 | 0.96。 | |||
代謝物M-IV。 | 1.04。 | 1.05。 | |||
ジゴキシン。 | 0.25 mg QD。 | 5 mg QD。 | ジゴキシン。 | 1.02。 | 0.94。 |
シンバスタチン。 | 40 mg QD。 | 10 mg QD。 | シンバスタチン。 | 1.34。 | 1.10。 |
シンバスタチン酸。 | 1.33。 | 1.21。 | |||
ワルファリン。 | 10 mg。b | 5 mg QD。 | R-ワルファリン。 | 0.99。 | 1.00。 |
S-ワルファリン。 | 1.03。 | 1.01。 | |||
INR。 | 0.93。d | 1.04。d | |||
PT | 1.03。d | 1.15。d | |||
エチニルエストラジオールと。 | エチニルエストラジオール0.03 mgおよび。 | 5 mg QD。 | エチニルエストラジオール。 | 1.01。 | 1.08。 |
レボノルゲストレル。 | レボノルゲストレル0.150 mg QD。 | レボノルゲストレル。 | 1.09。 | 1.13。 | |
a特に明記しない限り、複数回投与(定常状態)。 b単回投与。 c単回投与治療ではAUC = AUC(INF)、複数回投与治療ではAUC = AUC(TAU)。 dAUC = AUC(0-168)およびCmax =薬力学的エンドポイントのEmax。 INR =国際正規化比。 PT =プロトロンビン時間。 QD = 1日1回。 TID = 1日3回。 |
メトホルミンHCl。
表5:血漿メトホルミンの全身曝露に対する同時投与薬物の影響。
併用薬。 | 同時投与薬の投与*。 | メトホルミンHCl *の用量。 | 幾何平均比(併用薬あり/なしの比率)効果なし= 1.0。 | ||
AUC ⁇ 。 | Cmax。 | ||||
グリブリド。 | 5 mg。 | 500mg ⁇ 。 | メトホルミン。 | 0.98 ⁇ 。 | 0.99 ⁇ 。 |
フロセミド。 | 40 mg。 | 850 mg。 | メトホルミン。 | 1.09 ⁇ 。 | 1.22 ⁇ 。 |
ニフェジピン。 | 10 mg。 | 850 mg。 | メトホルミン。 | 1.16。 | 1.21。 |
プロプラノロール。 | 40 mg。 | 850 mg。 | メトホルミン。 | 0.90。 | 0.94。 |
イブプロフェン。 | 400 mg。 | 850 mg。 | メトホルミン。 | 1.05 ⁇ 。 | 1.07 ⁇ 。 |
腎尿細管分 ⁇ によって排除されたカチオン性薬物は、メトホルミンの排除を減らす可能性があります。 . | |||||
シメチジン。 | 400 mg。 | 850 mg。 | メトホルミン。 | 1.40。 | 1.61。 |
炭酸脱水酵素阻害剤は代謝性アシドーシスを引き起こす可能性があります。 . | |||||
トピラメート**。 | 100 mg。 | 500 mg。 | メトホルミン。 | 1.25。 | 1.17。 |
*すべてのメトホルミンと同時投与された薬物は単回投与として投与されました。 ⁇ AUC = AUC(INF) ⁇ メトホルミンHCl徐放錠500 mg。 算術平均の比率。 **定常状態で、トピラメートは12時間ごとに100 mg、メトホルミンは12時間ごとに500 mgです。 AUC = AUC(0〜12時間)。 |
表6:同時投与された薬物全身曝露に対するメトホルミンの効果。
併用薬。 | 同時投与薬の投与*。 | メトホルミンHCl *の用量。 | 幾何平均比(メトホルミンの有無にかかわらず比)効果なし= 1.0。 | ||
AUC ⁇ 。 | Cmax。 | ||||
グリブリド。 | 5 mg。 | 500 mg§。 | グリブリド。 | 0.78 ⁇ 。 | 0.63 ⁇ 。 |
フロセミド。 | 40 mg。 | 850 mg。 | フロセミド。 | 0.87 ⁇ 。 | 0.69 ⁇ 。 |
ニフェジピン。 | 10 mg。 | 850 mg。 | ニフェジピン。 | 1.10§。 | 1.08。 |
プロプラノロール。 | 40 mg。 | 850 mg。 | プロプラノロール。 | 1.01§。 | 0.94。 |
イブプロフェン。 | 400 mg。 | 850 mg。 | イブプロフェン。 | 0.97¶。 | 1.0¶。 |
シメチジン。 | 400 mg。 | 850 mg。 | シメチジン。 | 0.95§。 | 1.01。 |
臨床研究。
グリセミックコントロール用のメトホルミンによるエンパグリフロジンとリナグリプチンのアドオン併用療法。
2型糖尿病の合計686人の患者が二重盲検のアクティブコントロール研究に参加し、個々の成分と比較して、エンパグリフロジン10 mgまたは25 mgとリナグリプチン5 mgの組み合わせの有効性と安全性を評価しました。.
2型糖尿病の患者は、1日あたり少なくとも1500 mgのメトホルミンで不十分にコントロールされており、2週間、単盲プラセボの慣らし期間に入りました。. 慣らし期間の終わりに。, 不十分な制御を維持し、7〜10.5%のHbA1cを有する患者は、エンパグリフロジン10 mgまたは25 mgの5つのアクティブ治療群の1つに1:1:1:1:1で無作為化されました。, リナグリプチン5 mg。, または固定用量の組み合わせ錠剤として10 mgまたは25 mgのエンパグリフロジンと組み合わせたリナグリプチン5 mg。.
24週目に、リナグリプチン5 mgと組み合わせて使用 されたエンパグリフロジン10 mgまたは25 mgは、HbA1c(p値<0.0001)およびFPG(p値<0.001)の統計的に有意な改善を提供しました。メトホルミンの制御が不十分。 . リナグリプチン5 mgと組み合わせて使用 されるエンパグリフロジン10 mgまたは25 mgによる治療も、リナグリプチン5 mgと比較して統計的に有意な体重減少をもたらしました(p値<0.0001)。.
投薬形態と強さ。
TRIJARDY XRタブレット:。
エンパグリフロジン強度。 | リナグリプチン強度。 | メトホルミンHCl拡張放出強度。 | 色/形。 | タブレットマーキング。 |
5 mg。 | 2.5 mg。 | 1000 mg。 | 灰色の ⁇ 円形のフィルムコーティング錠。 | 片面が白インクで印刷され、BIロゴと「395」が最上線、「5 / 2.5」が最下線になっています。 |
10 mg。 | 5 mg。 | 1000 mg。 | 日焼け、 ⁇ 円形のフィルムコーティング錠。 | 片面が白インクで印刷され、BIロゴと「380」が最上線に、「10/5」が最下線に印刷されています。 |
12.5 mg。 | 2.5 mg。 | 1000 mg。 | 赤、 ⁇ 円形のフィルムコーティング錠。 | 片面が白インクで印刷され、BIロゴと「385」が最上線に、「12.5 / 2.5」が最下線に印刷されています。 |
25 mg。 | 5 mg。 | 1000 mg。 | 茶色の ⁇ 円形のフィルムコーティング錠。 | 片面が白インクで印刷され、BIロゴと「390」が最上線に、「25/5」が最下線に印刷されています。 |
保管と取り扱い。
TRIJARDY XRタブレットは次のように入手できます。
錠剤の強さ。 | 色/形。 | タブレットマーキング。 | パッケージサイズ。 | NDC番号。 |
5 mgエンパグリフロジン2.5 mgリナグリプチン1000 mgメトホルミンHCl拡張放出。 | 灰色の ⁇ 円形のフィルムコーティング錠。 | 片面が白インクで印刷され、BIロゴと「395」が最上線、「5 / 2.5」が最下線になっています。 | 60のボトル。 | 0597-0395-82。 |
180のボトル。 | 0597-0395-23。 | |||
10 mgエンパグリフロジン5 mgリナグリプチン1000 mgメトホルミンHCl拡張放出。 | 日焼け、 ⁇ 円形のフィルムコーティング錠。 | 片面が白インクで印刷され、BIロゴと「380」が最上線に、「10/5」が最下線に印刷されています。 | 30個入りボトル。 | 0597-0380-13。 |
90のボトル。 | 0597-0380-68。 | |||
12.5 mgエンパグリフロジン2.5 mgリナグリプチン1000 mgメトホルミンHCl拡張放出。 | 赤、 ⁇ 円形のフィルムコーティング錠。 | 片面が白インクで印刷され、BIロゴと「385」が最上線に、「12.5 / 2.5」が最下線に印刷されています。 | 60のボトル。 | 0597-0385-77。 |
180のボトル。 | 0597-0385-86。 | |||
25 mgエンパグリフロジン5 mgリナグリプチン1000 mgメトホルミンHCl拡張放出。 | 茶色の ⁇ 円形のフィルムコーティング錠。 | 片面が白インクで印刷され、BIロゴと「390」が最上線に、「25/5」が最下線に印刷されています。 | 30個入りボトル。 | 0597-0390-71。 |
90のボトル。 | 0597-0390-13。 |
ストレージ。
20°C〜25°C(68°F〜77°F)で保管します。 15°C〜30°C(59°F〜86°F)への遠足が許可されています。 . 高湿度への曝露から保護します。.
配布者:Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals、Inc. リッジフィールド、CT 06877米国。販売者:Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals、Inc. リッジフィールド、コネチカット州06877米国およびイーライリリーアンドカンパニーインディアナポリス、IN 46285米国。改訂:2020年1月。