Glycambi

グリカンビは、エンパグリフロジンとリナグリプチンによる治療が適切な場合に、2型糖尿病の成人の血糖コントロールを改善するために、食事と運動の補足として示されているエンパグリフロジンとリナグリプチンの組み合わせです。.

エンパグリフロジンは、2型糖尿病と確立された心血管疾患を持つ成人の心血管死のリスクを軽減することが示されています。. しかし、2型糖尿病および心血管疾患の成人の心血管死亡リスクを低減する上でのグリカンビの有効性は確立されていません。.

使用制限。

グリカンビは、1型糖尿病患者や糖尿病性ケトアシドーシスの治療には推奨されません。.

グリカンビは ⁇ 炎の病歴のある患者では研究されていません。. ⁇ 炎の病歴のある患者が、グリカンビを使用しているときに ⁇ 炎を発症するリスクが高いかどうかは不明です。.

推奨用量。

グリカンビの推奨用量は、食事の有無にかかわらず、1日1回10 mgのエンパグリフロジン/ 5 mgのリナグリプチンです。. グリカンビを許容する患者では、1日1回、25 mgのエンパグリフロジン/ 5 mgのリナグリプチンに用量を増やすことができます。.

容量が少ない患者では、グリカンビを開始する前にこの状態を修正することをお勧めします。.

以前に他の経口抗高血糖薬で治療され、グリカンビに切り替えた患者のグリカンビの安全性と有効性を調査するための研究は特に行われていません。. 2型糖尿病治療の変更は、血糖コントロールの変更が発生する可能性があるため、注意と適切なモニタリングで行う必要があります。.

腎障害のある患者。

グリカンビの前後に腎機能の評価が推奨されます。.

グリカンビは、45 mL /分/ 1.73 m未満のeGFRの患者にはあってはなりません。₂

eGFRが45 mL /分/ 1.73 m以上の患者。₂

eGFRが45 mL /分/ 1.73 m未満の場合、Glycambiを設定する必要があります。₂.

グリカンビは以下の患者には禁 ⁇ です。

• 重度の腎障害、末期腎疾患または透析。.
• エンパグリフロジン、リナグリプチン、またはアナフィラキシー、血管性浮腫、剥離性皮膚疾患、じんま疹、気管支多反応性などのグリカンビの他の成分に対する重度の過敏反応の病歴。.

警告。

の一部として含まれています。 「注意」。 セクション。

注意。

⁇ 炎。

リナグリプチンを投与されている患者では、致命的な ⁇ 炎を含む急性 ⁇ 炎の市販後報告があります。. ⁇ 炎の考えられる兆候と症状に注意してください。. ⁇ 炎が疑われる場合は、すぐにグリカンビの服用を中止し、適切な治療を開始してください。. ⁇ 炎の病歴のある患者が、グリカンビを使用しているときに ⁇ 炎を発症するリスクが高いかどうかは不明です。.

心不全。

DPP-4阻害剤治療と心不全の関係は、DPP-4阻害剤クラスの他の2人のメンバーとの心血管研究で観察されています。. これらの研究では、2型糖尿病とアテローム性動脈硬化性心血管疾患の患者を調査しました。.

心不全のリスクがある患者で治療を開始する前に、グリカンビのリスクと利点を考慮してください。. 心不全の病歴と腎機能障害の病歴のある患者の病歴、およびこれらの患者の治療中の心不全の兆候と症状を監視します。. 心不全の特徴的な症状について患者に助言し、そのような症状をすぐに報告してください。. 心不全が発生した場合は、現在のケア基準に従ってそれを評価および管理し、グリカンビの停止を検討してください。.

低血圧。

エンパグリフロジンは血管内容量の収縮を引き起こします。. 症候性低血圧は、エンパグリフロジンの発症後に、特に腎障害のある患者、高齢者、収縮期血圧の低い患者、利尿薬の患者で発生する可能性があります。. Glykambiを開始する前に、音量の収縮と、指定されている場合は正しい音量のステータスを確認してください。. 治療開始後の低血圧の兆候と症状を監視し、容量の収縮が予想される臨床状況でのモニタリングを増やします。.

ケトアジドーシス。

緊急の入院を必要とする深刻な生命にかかわる状態であるケトアシドーシスの報告は、ナトリウムグルコース共輸送体-2(SGLT2)-エンパグリフロジンを含む阻害剤を有する1型および2型糖尿病患者の市販後調査で確認されています。. ケトアシドーシスの致命的なケースは、エンパグリフロジンを投与されている患者で報告されています。. グリカンビは1型糖尿病患者の治療には適応されません。.

重度の代謝性アシドーシスに一致する兆候と症状があるグリカンビで治療された患者は、血糖値に関係なくケトアシドーシスを検査する必要があります。血糖値が250 mg / dL未満の場合、グリカンビに関連するケトアシドーシスも存在する可能性があるためです。. ケトアシドーシスが疑われる場合は、グリカンビを中止し、患者を検査して直ちに治療を開始する必要があります。. ケトアシドーシスの治療には、インスリン、液体、炭水化物の補充が必要になる場合があります。.

多くの市販後報告、特に1型糖尿病患者では、ケトアシドーシスの存在はすぐに認識されず、血糖値が糖尿病性ケトアシドーシスに通常予想される値(多くの場合250 mg未満)を下回っていたため、治療の開始が遅れました/ dL)。. プレゼンテーションの兆候と症状は、脱水症と重度の代謝性アシドーシスと一致しており、吐き気、 ⁇ 吐、腹痛、全身 ⁇ 怠感、息切れなどがありました。. すべてではありませんが、一部のケースでは、インスリン投与量の減少、急性熱性疾患、病気や手術によるカロリー摂取量の減少、インスリン欠乏症を示す ⁇ 障害(例:.、1型糖尿病、 ⁇ 炎または ⁇ 臓手術の病歴)およびアルコール乱用が確認されました。.

グリカンビを開始する前に、 ⁇ 臓インスリン欠乏症、カロリー制限、およびアルコール乱用の原因を含む、ケトアシドーシスの素因となる可能性のある患者の病歴要因を考慮してください。. グリカンビで治療された患者では、ケトアシドーシスのモニタリングを検討し、ケトアシドーシスの素因となることが知られている臨床状況でグリカンビを一時的に中止する必要があります(例:. 急性疾患または手術による長期の断食)。 .

急性腎障害および腎障害。

エンパグリフロジンは血管内容量の収縮を引き起こし、腎機能障害を引き起こす可能性があります。. エンパグリフロジンを含むSGLT2阻害剤を投与されている患者では、急性腎障害(一部は入院と透析を必要とする)の市販後報告があります。一部のレポートは65歳未満の患者に関するものでした。.

グリカンビを開始する前に、血液量減少、慢性腎不全、うっ血性心不全、併用薬(利尿薬、ACE阻害剤、ARB、NSAID)など、急性腎障害に患者を素因とする可能性のある要因を考慮してください。. 経口摂取量の減少(急性疾患や空腹時など)または体液の喪失(消化器疾患や過度の熱曝露など)でグリカンビを一時的に停止することを検討してください。急性腎障害の兆候と症状がないか患者を監視してください。. 急性腎障害が発生した場合は、すぐにグリカンビを中止して治療を開始します。.

エンパグリフロジンは血清クレアチニンを増加させ、eGFRを減少させます。血液量減少症の患者は、これらの変化の影響を受けやすい可能性があります。. 腎機能異常は、Glycambiが開始された後に発生する可能性があります。. 腎臓機能は、グリカンビの開始前に評価し、定期的に監視する必要があります。. eGFRが60 mL /分/ 1.73 m未満の患者では、より頻繁な腎機能モニタリングが使用されます。₂ eGFRが45 mL /分/ 1.73 mを永続的に下回る場合、Glycambiの使用は推奨されません。₂ 30 mL /分/ 1.73 m未満のeGFRの患者。₂禁 ⁇ です。.

尿道炎と腎 ⁇ 腎炎。

エンパグリフロジンを含むSGLT2阻害剤を投与されている患者の入院を必要とする、尿症や腎 ⁇ 腎炎などの重度の尿路感染症の市販後報告があります。. SGLT2阻害剤による治療は、尿路感染症のリスクを高めます。. 尿路感染症の兆候と症状について患者を評価し、必要に応じて直ちに治療します。.

インスリンおよびインスリン分 ⁇ 物と併用した場合の低血糖。

インスリンおよびインスリン分 ⁇ 物は低血糖を引き起こすことが知られています。. インパグリフロジンまたはリナグリプチンをインスリン分 ⁇ と組み合わせて使用 (例:. スルホニル尿素)またはインスリンは、臨床試験でプラセボと比較して高い血糖値と関連していた。. したがって、グリカンビと組み合わせて低血糖のリスクを減らすために、低用量のインスリン分 ⁇ 器またはインスリンが必要になる場合があります。.

性器真菌感染症。

エンパグリフロジンは性器真菌感染症のリスクを高めます。. 慢性または再発性の性器真菌感染症の病歴のある患者は、より一般的な性器真菌感染症を発症しました。. 必要に応じて監視して処理します。.

過敏反応。

リナグリプチン(グリカンビの成分の1つ)で治療された患者における深刻な過敏反応の市販後報告があります。. これらの反応には、アナフィラキシー、血管性浮腫、剥離性皮膚疾患が含まれます。. これらの反応は、リナグリプチン治療の開始後最初の3か月以内に始まり、最初の投与後にいくつかの報告がありました。.

血管浮腫は、他のジペプチジルペプチダーゼ-4(DPP-4)阻害剤でも報告されています。. 別のDPP-4阻害剤に対する歴史的なフォナンジオ浮腫の患者における注意は、そのような患者がグリカンビを伴う血管浮腫の素因があるかどうかは不明です。.

深刻な過敏反応の市販後報告があります(例:. 血管浮腫)エンパグリフォジン(グリカンビの成分の1つ)で治療された患者。.

過敏反応が発生した場合は、グリカンビの使用を中止し、治療基準ごとに治療し、兆候や症状が消えるまで監視します。. グリカンビは、リナグリプチンまたはエンパグリフロジンに対する以前の重度の過敏反応のある患者には禁 ⁇ です。.

低密度リポタンパク質コレステロール(LDL-C)の増加。

LDL-Cの増加は、エンパグリフロジンで発生する可能性があります。. 必要に応じて監視して処理します。.

重度の障害性関節痛。

DPP-4阻害剤を投与されている患者では、重度の関節痛の市販後報告があります。. 薬物療法が始まった後の症状の時間は、1日から1年までさまざまでした。. 患者は薬物を止めた後に症状の緩和を経験しました。. 同じ薬物または他のDPP-4阻害剤を再起動したときに、患者のサブセットが症状の再発を経験しました。. 必要に応じて、深刻な関節痛と薬物の原因が考えられないようにしてください。.

残忍な ⁇ 。

入院を必要とするブル性ペンフィゴイドの市販後の症例は、DPP-4阻害剤で報告されています。. 報告された症例では、患者は通常、局所的または全身的な免疫抑制治療とDPP-4阻害剤の中止により回復しました。. グリカンビを受けている間、 ⁇ または侵食の発生を報告するように患者に指示します。. ヌルペンフィゴイドが疑われる場合は、グリカンビを中止し、皮膚科医に診断と適切な治療を依頼する必要があります。.

血管系の結果。

グリカンビによるマクロ血管リスク低減の決定的な証拠を示す臨床試験はありません。.

患者アドバイス情報。

FDA承認の患者ラベルを読むように患者に助言します(。薬ガイド。 ).

指示。

グリカンビ療法を開始する前に投薬ガイドを読み、処方箋が更新されるたびに再度読むように患者に指示します。. 異常な症状を発症している場合、または既知の症状が持続または悪化している場合は、医師または薬剤師に指示するように患者に指示します。.

グリカンビの潜在的なリスクと利点、および代替の治療オプションについて患者に知らせます。. また、栄養指示、定期的な身体活動、定期的な血糖モニタリングとHbA1cテスト、低血糖と高血糖の検出と治療、糖尿病合併症の評価を遵守することの重要性について患者に通知します。. 薬の必要性が変わる可能性があるため、発熱、外傷、感染症、手術などのストレスの多い状況では、直ちに医師の診察を受けるよう患者にアドバイスしてください。.

処方されたとおりにグリカンビを服用するよう患者に指示します。. 服用し忘れた場合は、患者が覚えたらすぐに服用してください。. 次の投与量を2倍にしないように患者にアドバイスします。.

グリカンビで治療された胎児の潜在的なリスクの生殖の可能性について妊娠中の女性と女性に助言します。. 生殖の可能性がある女性に、妊娠をできるだけ早く医師に報告するように指示します。.

グリカンビによる治療中は母乳育児は推奨されないことを女性に助言します。.

⁇ 炎。

市販後のリナグリプチンの使用中に急性 ⁇ 炎が報告されていることを患者に伝えます。. 急性 ⁇ 炎の特徴的な症状は、背中に放射して ⁇ 吐を伴うことがあるかどうかにかかわらず、持続的な激しい腹痛であることを患者に伝えます。. 患者にグリカンビを直ちに中止するように指示し、持続的な激しい腹痛がある場合は医師に連絡してください。.

心不全。

心不全の兆候と症状について患者に伝えます。. グリカンビを開始する前に、患者は心不全の病歴または中等度から重度の腎障害を含む心不全の他の危険因子を求められるべきです。. 息切れの増加、急速な体重増加、足の腫れなど、心不全の症状が現れた場合は、できるだけ早く医師に連絡するように患者に指示してください。.

低血糖。

エンパグリフロジン、リナグリプチン、またはグリカンビをスルホニル尿素またはインスリンに追加すると低血糖の発生率が増加し、低血糖のリスクを減らすために低用量のスルホニル尿素またはインスリンが必要になる可能性があることを患者に伝えます。.

低血圧。

低血圧はグリカンビで発生する可能性があることを患者に伝え、そのような症状が発生した場合は医師に連絡するようにアドバイスしてください。. 脱水症は低血圧のリスクを高め、十分な水分摂取量を持つ可能性があることを患者に伝えます。.

ケトアジドーシス。

ケトアシドーシスは深刻な生命にかかわる状態であることを患者に伝えます。. ⁇ 酸症の症例は、エンパグリフロジンの使用中に報告されています。. 血糖値が上昇していなくても、ケトアシドーシスに一致する症状が発生した場合は、ケトン(可能な場合)を確認するよう患者に指示します。. ケトアシドーシスの症状(吐き気、 ⁇ 吐、腹痛、疲労、息切れなど)が現れた場合は、グリカンビを止めてすぐに医師の診察を受けてください。.

急性腎障害。

エンパグリフロジンの使用中に急性腎障害が報告されていることを患者に伝えます。. 経口摂取量が減少した場合は、直ちに医師の診察を受けるように患者にアドバイスします(例:. 急性疾患または空腹時による)または体液の損失の増加(例:. ⁇ 吐、下 ⁇ 、または過度の熱のため)適切なため、これらの設定でGlycambiの使用を一時的に停止する場合があります。.

重度の尿路感染症。

深刻な尿路感染症の可能性について患者に知らせます。. 尿路感染症の症状に関する情報を提供します。. そのような症状が発生した場合は、医師の診察を受けてください。.

女性の性器真菌感染症(例:. ⁇ 炎)。

⁇ 酵母感染症が発生する可能性があることを女性患者に伝え、 ⁇ 酵母感染症の兆候と症状について伝えます。. 治療オプションに関するアドバイスと、いつ医師の診察を受けるか。.

男性の性器真菌感染症(例:. ⁇ 白炎または ⁇ 白 ⁇ 炎)。

男性患者に陰茎酵母菌感染症(例:. ⁇ 白炎または ⁇ 白 ⁇ 合炎)は、特に割礼を受けていない男性と慢性および再発性の感染症の患者で発生する可能性があります。. ⁇ 粒炎と ⁇ 白 ⁇ 毛炎の兆候と症状(陰茎の亀頭または包皮の発疹または発赤)について教えてください。. 治療オプションに関するアドバイスと、いつ医師の診察を受けるか。.

過敏反応。

アナフィラキシー、血管性浮腫、剥離性皮膚疾患などの深刻なアレルギー反応が、市販後のグリカンビの成分であるリナグリプチンまたはエンパグリフロジンの使用中に報告されていることを患者に伝えます。. アレルギー反応の症状(発疹、フケや皮、じんま疹、皮膚の腫れ、顔、唇、舌、喉の腫れなど、呼吸や ⁇ 下困難を引き起こす可能性がある)が発生した場合、患者はグリカンビの服用を中止し、すぐに診察する必要があります医者。 .

重度の障害性関節痛。

このクラスの薬物療法では、重度の身体障害性関節痛が発生する可能性があることを患者に伝えます。. 症状が出るまでの時間は、1日から数年です。. 激しい関節痛がある場合は、患者に医師の診察を受けてください。.

残忍な ⁇ 。

このクラスの薬は悪いペンフィゴイドを引き起こす可能性があることを患者に伝えます。. 水 ⁇ やびらんが発生した場合は、患者に医師の診察を受けてください。.

実験室試験。

グリカンビが始まる前に腎機能を評価し、その後定期的に監視する必要があることを患者に伝えます。.

グリカンビを服用するとき、尿分析ではグルコースの増加が予想されることを患者に伝えます。.

すべての糖尿病治療への反応は、血糖値とHbA1cレベルを定期的に測定してこれらのレベルを正常に下げる必要があることを患者に通知します。. ヘモグロビンA1cは、長期的な血糖コントロールの評価に特に役立ちます。.

非臨床毒物学。

発がん、変異誘発、生殖能力障害。

グリカンビ。

エンパグリフロジンとリナグリプチンの組み合わせによる動物実験は、発がん、変異誘発または生殖能力障害を評価するために行われていません。. 13週間までのラットを用いた一般的な毒性試験は、結合成分を使用して行われた。. これらの研究は、エンパグリフロジンとリナグリプチンの組み合わせによって引き起こされる相加毒性がないことを示しました。.

エンパグリフロジン。

発がんは、CD-1マウスとWistarラットの2年間の研究で研究されています。. エンパグリフロジンは、100、300または700 mg / kg /日で投与された雌ラットの腫瘍の発生率を高めませんでした(最大臨床用量25 mgからの曝露の最大72倍)。. 雄ラットでは、腸間膜リンパ節血管腫は700 mg / kg /日で有意に増加し、臨床用量25 mgからの曝露の約42倍でした。. エンパグリフロジンは、100、300または1000 mg / kg /日で投与された雌マウスの腫瘍の発生率を高めませんでした(25 mgの臨床用量からの曝露の最大62倍)。. 腎臓結節の腺腫と癌腫は、雄マウスで1000 mg / kg /日で観察されました。これは、最大臨床用量25 mgの約45倍です。. これらの腫瘍は、主に雄マウスの腎臓に存在する代謝経路に関連している可能性があります。.

エンパグリフロジンは中にいました。 in vitro。 エイムス細菌変異原性アッセイ、 in vitro。 L5178Y <。_+/-。 マウスリンパ腫細胞アッセイと1つ。in vivo。 代謝活性化の有無にかかわらず、変異原性または染色体異常誘発性ではないラットにおける小核アッセイ。.

エンパグリフロジンは、700 mg / kg /日の高用量(男性または25 mgの臨床用量の約155倍)まで、処理された雄または雌ラットの交尾、受胎能または初期胚発生に影響を与えませんでした。.

リナグリプチン。

リナグリプチンは、6、18、60 mg / kgの用量での2年間の研究で、オスとメスのラットの腫瘍の発生率を高めませんでした。. 60 mg / kgの最高用量は、auc曝露に基づく5 mg /日の臨床用量の約418倍です。. リナグリプチンは、80 mg / kg(男性)および25 mg / kg(女性)までの用量、またはauc曝露に基づく臨床用量の約35および270倍ではない2年間の研究で、マウスの腫瘍の発生率を高めました。. メスのマウスにおけるより高い用量のリナグリプチン(80 mg / kg)は、auc曝露に基づいて、臨床用量の約215倍でリンパ腫の発生率を高めました。.

Linagliptin war im Ames-bakterienmutagenitätstest, einem chromosomenaberrationstest in menschlichen Lymphozyten und einem in vivo - Mikronukleus-assay nicht mutagen oder clastogen mit oder ohne metabolische Aktivierung.

In fruchtbarkeitsstudien an Ratten hatte linagliptin keine nachteiligen Auswirkungen auf die frühe Embryonalentwicklung, Paarung, Fruchtbarkeit oder das tragen von lebendjungen bis zur höchsten Dosis von 240 mg/kg (ungefähr das 943-fache der klinischen Dosis basierend auf der auc-Exposition).

Verwendung in Bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikoübersicht

Basierend auf Tierdaten, die nachteilige nierenwirkungen von empagliflozin zeigen, wird Glycambi im zweiten und Dritten Trimester der Schwangerschaft nicht empfohlen.

Die begrenzten verfügbaren Daten mit Glycambi, linagliptin oder empagliflozin bei schwangeren Frauen reichen nicht aus, um ein medikamentös bedingtes Risiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten zu bestimmen. Es gibt Risiken für Mutter und Fötus, die mit schlecht kontrolliertem diabetes in der Schwangerschaft verbunden sind (siehe Klinische Überlegungen).

In Tierversuchen wurden bei Ratten nachteilige nierenveränderungen beobachtet, wenn empagliflozin während eines Zeitraums der nierenentwicklung verabreicht wurde, der dem späten zweiten und Dritten Trimester der menschlichen Schwangerschaft entsprach. Dosen ungefähr das 13-fache der maximalen klinischen Dosis verursachten reversible Nieren-Becken - und tubulusdilatationen. Es wurden keine nachteiligen entwicklungseffekte beobachtet, wenn die Kombination von linagliptin und empagliflozin schwangeren Ratten während des Zeitraums der Organogenese bei einer Exposition von etwa dem 253-und 353-fachen der klinischen Exposition verabreicht wurde (siehe - Daten).

Das geschätzte hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler beträgt 6-10% bei Frauen mit Schwangerschaftsdiabetes mit HbA1c >7 und wurde berichtet, so hoch wie 20-25% bei Frauen mit HbA1c zu sein >10. Das geschätzte hintergrundrisiko einer Fehlgeburt für die angegebene Bevölkerung ist unbekannt. In der US - Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2-4% bzw.

Klinische Überlegungen

Krankheitsbedingtes mütterliches und/oder embryo - /Fetales Risiko: Schlecht kontrollierter diabetes in der Schwangerschaft erhöht das mütterliche Risiko für diabetische Ketoazidose, Präeklampsie, spontanaborte, Frühgeburt, Totgeburt und entbindungskomplikationen. Schlecht kontrollierter diabetes erhöht das fetale Risiko für schwere Geburtsfehler, Totgeburten und Makrosomie bedingte Morbidität.

Daten

Tierdaten

Die während der Organogenese verabreichten kombinierten Komponenten waren bei Ratten bis zu einer kombinierten Dosis von 700 mg/kg/Tag empagliflozin und 140 mg/kg/Tag linagliptin, die 253-und 353-fache der klinischen Exposition Betrug, nicht teratogen. Eine Prä - und postnatale entwicklungsstudie wurde nicht mit den kombinierten Komponenten von Glycambi durchgeführt.

Empagliflozin: Empagliflozin, das direkt an juvenile Ratten vom postnatalen Tag (PND) 21 bis PND 90 in Dosen von 1, 10, 30 und 100 mg/kg/Tag dosiert wurde, verursachte ein erhöhtes nierengewicht und eine tubuläre und beckendilatation bei 100 mg/kg/Tag, was dem 13-fachen der maximalen klinischen Dosis von 25 mg auf der Grundlage der AUC entspricht. Diese Ergebnisse wurden nach einer 13-wöchigen medikamentenfreien Erholungsphase nicht beobachtet. Diese Ergebnisse traten bei arzneimittelexposition während Perioden der nierenentwicklung bei Ratten auf, die dem späten zweiten und Dritten trimester der menschlichen nierenentwicklung entsprechen.

In embryo-fetalen Entwicklungsstudien an Ratten und Kaninchen wurde empagliflozin für Intervalle verabreicht, die mit der ersten trimesterperiode der Organogenese beim Menschen Zusammenfallen. Dosen bis zu 300 mg / kg / Tag, die ungefähr 48 mal (Ratten) und 128 mal (Kaninchen) der maximalen klinischen Dosis von 25 mg (basierend auf AUC) entsprachen, führten nicht zu nachteiligen entwicklungseffekten. Bei Ratten erhöhten sich bei höheren Dosen von empagliflozin, die eine mütterliche Toxizität verursachten, Fehlbildungen der Gliedmaßenknochen bei Feten um 700 mg / kg / Tag oder das 154-fache der klinischen höchstdosis von 25 mg. Empagliflozin durchquert die Plazenta und erreicht bei Ratten Fetales Gewebe. Beim Kaninchen führten höhere Dosen von empagliflozin zu einer Toxizität bei Müttern und Föten bei 700 mg / kg / Tag oder dem 139-fachen der klinischen höchstdosis von 25 mg.

In Prä-und postnatalen Entwicklungsstudien an schwangeren Ratten wurde empagliflozin vom 6.schwangerschaftstag bis zum 20. laktationstag (Entwöhnung) mit bis zu 100 mg/kg/Tag (ungefähr das 16-fache der klinischen höchstdosis von 25 mg) ohne mütterliche Toxizität verabreicht. Bei den Nachkommen wurde ein reduziertes Körpergewicht von mehr als oder gleich 30 mg/kg/Tag beobachtet (ungefähr das vierfache der klinischen höchstdosis von 25 mg).

Linagliptin: bei der Verabreichung von linagliptin an schwangere Wistar-Han-Ratten und Himalaya-Kaninchen während des Zeitraums der Organogenese in Dosen von bis zu 240 mg/kg/Tag bzw. 150 mg/kg/Tag wurden keine nachteiligen entwicklungsausschüsse beobachtet. Diese Dosen repräsentieren ungefähr das 943-fache (Ratten) und das 1943-fache (Kaninchen) der klinischen höchstdosis von 5 mg, basierend auf der Exposition. Es wurden keine nachteiligen funktionellen, Verhaltens-oder fortpflanzungsergebnisse bei Nachkommen nach Verabreichung von linagliptin an Wistar Han-Ratten vom 6.schwangerschaftstag bis zum 21. stilltag in einer Dosis beobachtet 49 mal die empfohlene höchstdosis beim Menschen, basierend auf der Exposition.

Linagliptin durchquert die Plazenta in den Fötus nach oraler Dosierung bei schwangeren Ratten und Kaninchen.

Laktation

Risikoübersicht

Es liegen keine Informationen über das Vorhandensein von Glykambi oder seiner einzelnen Bestandteile in der Muttermilch,die Auswirkungen auf das gestillte Kind oder die Auswirkungen auf die Milchproduktion vor. Empagliflozin und linagliptin sind in rattenmilch enthalten (siehe - Daten). Da die Reifung der menschlichen Niere in utero und in den ersten 2 Lebensjahren, in denen eine laktationsexposition auftreten kann, Auftritt, kann ein Risiko für die sich entwickelnde menschliche Niere bestehen.

Aufgrund des Potenzials schwerwiegender Nebenwirkungen bei einem gestillten Säugling, einschließlich der Möglichkeit, dass empagliflozin die postnatale nierenentwicklung beeinflusst, raten Sie den Patienten, dass die Anwendung von Glycambi während des Stillens nicht empfohlen wird.

Daten

Empagliflozin war in den fetalen Geweben der Ratte nach einer oralen Einzeldosis an den Dämmen am Tag der Schwangerschaft 18 auf niedrigem Niveau vorhanden. In rattenmilch lag das mittlere Milch-plasma-Verhältnis zwischen 0,634 -5 und war größer als eins von 2 bis 24 Stunden nach der Dosis. Das mittlere maximale Milch-plasma-Verhältnis von 5 trat bei 8 Stunden nach der Dosis auf, was auf eine Akkumulation von empagliflozin in der Milch hindeutet. Juvenile Ratten, die direkt empagliflozin ausgesetzt waren, zeigten während der Reifung ein Risiko für die sich entwickelnde Niere (Nierenbecken-und tubuläre Dilatationen).

Pädiatrische Anwendung

Sicherheit und Wirksamkeit von Glycambi bei pädiatrischen Patienten unter 18 Jahren wurden nicht nachgewiesen.

Geriatrische Anwendung

Glycambi

Empagliflozin ist mit osmotischer Diurese assoziiert, die den hydratationsstatus von Patienten ab 75 Jahren beeinflussen kann.

Empagliflozin

Es wird keine änderung der empagliflozin-Dosierung je nach Alter empfohlen. Insgesamt 2721 (32%) Patienten, die mit empagliflozin behandelt wurden, waren 65 Jahre und älter und 491 (6%) waren 75 Jahre und älter. Es wird erwartet, dass Empagliflozin bei älteren Patienten mit Nierenfunktionsstörung eine verminderte Wirksamkeit aufweist. Das Risiko von Nebenwirkungen im Zusammenhang mit dem volumenabbau stieg bei Patienten ab 75 Jahren auf 2.1%, 2.3%, und 4.4% für placebo empagliflozin 10 mg und empagliflozin 25 mg. Das Risiko von Harnwegsinfektionen stieg bei Patienten ab 75 Jahren auf 10.5%, 15.7%, und 15.1% bei Patienten randomisiert zu placebo, empagliflozin 10 mg und empagliflozin 25 mg.

Linagliptin

Es gab 4040 Typ-2-diabetes-Patienten, die mit linagliptin 5 mg aus 15 klinischen Studien mit linagliptin behandelt wurden; 1085 (27%) waren 65 Jahre und älter, während 131 (3%) 75 Jahre und älter waren. Von diesen Patienten wurden 2566 in 12 doppelblinden placebokontrollierten Studien eingeschrieben; 591 (23%) waren 65 Jahre und älter, während 82 (3%) 75 Jahre und älter waren. Es wurden keine Allgemeinen Sicherheits-oder wirksamkeitsunterschiede zwischen Patienten ab 65 Jahren und jüngeren Patienten beobachtet. Daher wird bei älteren Menschen keine Dosisanpassung empfohlen. Während klinische Studien mit linagliptin keine Unterschiede in der Reaktion zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt haben, kann eine größere Empfindlichkeit einiger älterer Personen nicht ausgeschlossen werden.

Nierenfunktionsstörung

Empagliflozin

Die Wirksamkeit und Sicherheit von empagliflozin wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, ESRD oder Dialyse nicht nachgewiesen. Es wird nicht erwartet, dass Empagliflozin in diesen Patientenpopulationen wirksam ist.

Der glukosesenkende nutzen von empagliflozin 25 mg nahm bei Patienten mit sich verschlechternder Nierenfunktion ab. Das Risiko einer Nierenfunktionsstörung, volumenverarmung Nebenwirkungen und harnwegsinfektionsbedingten Nebenwirkungen erhöht mit Verschlechterung der Nierenfunktion.

Leberfunktionsstörung

Glycambi kann bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen angewendet werden.

以下の重要な副作用については、以下およびラベルの他の場所で説明します。

• ⁇ 炎。
• 心不全。
• 低血圧。
• ケトアジドーシス。
• 急性腎障害および腎機能障害。
• 尿道炎と腎 ⁇ 腎炎。
• インスリンおよびインスリン分 ⁇ 物と併用した場合の低血糖。
• 性器真菌感染症。
• 過敏反応。
• 低密度リポタンパク質コレステロール(LDL-C)の増加。
• 重度の身体障害。
• 強気性 ⁇ 。

臨床研究の経験。

臨床試験は非常に異なる条件下で行われるため、ある薬物の臨床試験で観察された副作用率は、別の薬物の臨床試験の率と直接比較することはできず、実際に観察された率を反映しない場合があります。.

エンパグリフロジンとリナグリプチン。

エンパグリフロジン(1日量10 mgまたは25 mg)とリナグリプチン(1日量5 mg)の併用安全性は、アクティブに制御された臨床試験で最大52週間治療された2型糖尿病の合計1363人の患者で研究されました。. これらの研究のプールされた分析に基づいて、エンパグリフロジンとリナグリプチンを同時に使用する場合の最も一般的な副作用を表1に示します。.

表1:エンパグリフロジンとリナグリプチンで治療された患者の5%以上の副作用。

エンパグリフロジン。

副作用。, それは患者の2%以上で発生しました。, エンパグリフロジンを受け取りました。, そして患者よりも頻繁に。, プラセボを与えられた人。 (10 mg。, 25 mgとプラセボ。):尿路感染症。 (9.3%。, 7.6%と7.6%。) 女性性器真菌感染症。 (5.4%。, 6.4%と1.5%。) 上気道感染症。 (3.1%。, 4.0%と3.8%。) 排尿の増加。 (3.4%。, 3.2%と1.0%。) ジスリピド血症。 (3.9%。, 2.9%と3.4%。) 関節痛。 (3.9%。, 2.4%。, 2.3%と2.2%。) 男性性器真菌感染症。 (3.1%。, 1.6%と0.4%。) と吐き気。 (2.3%。, 1.1%と1.4%。).

喉の渇き(ポリディプシアを含む)は、プラセボ、エンパグリフロジン10 mg、エンパグリフロジン25 mgで0%、1.7%、1.5%で報告されました。.

エンパグリフロジンは浸透圧利尿を引き起こし、血管内容量の収縮と容量の増加に関連する副作用を引き起こす可能性があります。.

リナグリプチン。

リナグリプチン5 mgで治療された患者の2%以上で報告された副作用は、プラセボで治療された患者よりも多かった:鼻 ⁇ 頭炎(7.0%および6.1%)、下 ⁇ (3.3%および3.0%)および咳(2.1%および1.4%) 。.

リナグリプチン単剤療法の臨床試験で報告された他の副作用は過敏症でした(例:. じんま疹、血管性浮腫、限局性皮膚の剥離または気管支多反応性)および筋肉痛。.

臨床試験プログラムでは、 ⁇ 炎はリナグリプチンで治療されている間、患者10,000人あたり15、2症例で報告されました。. リナグリプチンの最後の投与後に、 ⁇ 炎の他の3つの症例が報告されています。.

低血糖。

表2は、52週間の治療期間におけるエンパグリフロジンとリナグリプチンによる低血糖の報告をまとめたものです。.

表2:総発生率。_a そして重いもの。_b 低血糖反応。

実験室試験。

エンパグリフロジンとリナグリプチン。

エンパグリフロジンとリナグリプチンの組み合わせで治療された患者の検査結果の変化には、ベースラインと比較したコレステロールとヘマトクリットの増加が含まれていました。.

エンパグリフロジン。

低密度リポタンパク質コレステロール(LDL-C)増加:。 エンパグリフロジンで治療された患者では、低密度リポタンパク質コレステロール(LDL-C)の用量関連の増加が観察されています。. LDL-Cは、プラセボエンパグリフロジン10 mgおよびエンパグリフロジン25 mgの患者でそれぞれ2.3%、4.6%、および6.5%増加しました。. LDL-Cの平均ベースライン値の範囲は、治療グループ全体で90.3〜90.6 mg / dLでした。.

ヘマトクリットの増加:。 ヘマトクリット中央値は、プラセボで1.3%減少し、エンパグリフロジン10 mgおよびエンパグリフロジン25 mgで治療された患者では2.8%増加しました。. 治療の終わりに、最初は参照範囲内に横たわっていた血小板症の患者の0.6%、2.7%、3.5%が、プラセボ、エンパグリフロジン10 mg、エンパグリフロジン25 mgの参照範囲の上限を超える値です。.

リナグリプチン。

尿酸の増加:。 リナグリプチン群でより一般的であり、プラセボ群よりも1%以上多い検査値の変化は、尿酸の増加でした(プラセボ群で1.3%、リナグリプチン群で2.7%)。.

リパーゼの増加:。マイクロまたはマクロアルブミン尿症の2型糖尿病患者におけるリナグリプチンを使用したプラセボ対照臨床試験では、低線でリパーゼ濃度の平均増加が観察され、プラセボの平均減少は2%でした。 -腕。 . 正常の3倍の上限を超えるリパーゼレベルは、それぞれスリナグリプチンとプラセボ群の1.7%の患者と比較して、8.2%で観察されます。.

ポストマーケティングの経験。

追加の副作用は、承認後のリナグリプチンとエンパグリフロジンの使用で確認されています。. これらの反応は不確実なサイズの集団から自発的に報告されるため、通常、頻度を確実に推定したり、薬物曝露との因果関係を確立したりすることはできません。.

• 致命的な ⁇ 炎を含む急性 ⁇ 炎。
• ケトアジドーシス。
• 敗血症と腎 ⁇ 腎炎。
• アナフィラキシー、血管性浮腫、剥離性皮膚疾患などの過敏反応。
• 重度の障害性関節痛。
• 残忍な ⁇ 。
• 皮膚反応(例:.、発疹、じんま疹)。
• 口内 ⁇ 瘍、口内炎。

グリカンビの過剰摂取の場合は、毒物管理センターに連絡してください。. 通常の支援策を使用します(例:. 患者の臨床状態によって処方されるように、胃腸管から非吸収材料を除去し、臨床モニタリングを使用し、支持療法を実施します)。. 血液透析によるリナグリフロジンの除去は研究されておらず、血液透析または腹膜透析によるリナグリプチンの除去はありそうもない。.

エンパグリフロジン。

尿中のグルコース排 ⁇ 。

2型糖尿病患者。, 尿グルコース排 ⁇ は、エンパグリフロジンの投与直後に増加し、4週間の治療期間の終わりにあり、1日あたり平均約64グラム、10 mgのエンパグリフロジン、1日あたり78グラム、25 mgのエンパグリフロジンは1日1回維持されました。.

尿量。

5日間の研究では、1日目のベースライン341 mLおよび5日目の135 mLと比較して、尿量が24時間平均増加したことは、1日1回の治療でエンパグリフロジン25 mgを1日1回投与した場合、不正でした。.

超循環生理学。

アクティブコンパレーターを使用した無作為化プラセボ対照クロスオーバー研究では、30人の健康なボランティアが、エンパグリフロジン25 mg、エンパグリフロジン200 mg(推奨最大用量の8倍)、モキシフロキサシン、プラセボの単回経口投与を受けました。. 25 mgまたは200 mgのエンパグリフロジンによるQTcの増加は観察されませんでした。.

リナグリプチン。

リナグリプチンは可逆キーでDPP-4に結合し、インクレチンホルモンの濃度を増加させます。. リナグリプチンのグルコース依存性は、インスリン分 ⁇ を増加させ、グルカゴン分 ⁇ を低下させ、グルコースホメオスタシスのより良い調節につながります。. リナグリプチンはDPP-4に選択的に結合し、DPP-4活性を選択的に阻害しますが、DPP-8またはDPP-9活性は阻害しません。 in vitro。 治療暴露を概算する濃度で。.

超循環生理学。

アクティブコンパレーターを使用した無作為化プラセボ対照4ウェイクロスオーバー研究では、36人の健康なボランティアがリナグリプチン5 mg、リナグリプチン100 mg(推奨用量の20倍)、モキシフロキサシン、プラセボの単回経口投与を受けました。. 推奨用量の5 mgまたは100 mgの用量では、QTcの増加は観察されませんでした。. 100 mgの用量では、5 mgの用量後のピークリナグリプチンの血漿濃度は、ピーク濃度の約38倍でした。.

グリカンビ。

健康なボランティアでの生物学的同等性研究の結果は、グリカンビ(25 mgエンパグリフロジン/ 5 mgリナグリプチン)配合錠剤が、適切な用量のエンパグリフロジンとリナグリプチンを単錠として同時に投与することと生物学的に同等であることを示しました。. 食品との固定用量の組み合わせの投与は、エンパグリフロジンまたはリナグリプチンの総曝露量を変化させませんでした。ただし、ピーク曝露は39%またはでした。. これらの変化は臨床的に重要であると考えられています。.

吸収。

エンパグリフロジン。

エンパグリフロジンの薬物動態は、健康なボランティアと2型糖尿病の患者で特徴付けられ、2つの集団の間に臨床的に関連する違いは見つかりませんでした。. 経口投与後、エンパグリフロジンのピーク血漿濃度は、投与後1.5時間で到達しました。. その後、血漿濃度は2つの段階で減少し、分布フェーズが速く、最終フェーズが比較的遅くなりました。. 平均定常状態血漿AUCおよびCmax詐欺1870 nmol&middot; h / Lおよび259 nmol / L、1日1回10 mgエンパグリフロジン、4740 nmol・h / Lおよび687 nmol / L、25 mgエンパグリフロジン1日1回処理。. エンパグリフロジンへの全身曝露は、治療用量範囲の用量に比例して増加した。. エンパグリフロジンの単回投与と定常状態の薬物動態パラメータは類似しており、時間の経過に伴う線形薬物動態を示しています。.

高脂肪および高カロリーの食事をとった後の25 mgのエンパグリフロジンの投与は、わずかに低い曝露をもたらしました。 AUCは断食と比較して約16%減少し、Cmaxは約37%減少しました。. エンパグリフロジンの薬物動態に対する食品の観察された影響は臨床的に関連があるとは見なされず、エンパグリフロジンは食品の有無にかかわらず投与できます。.

リナグリプチン。

リナグリプチンの絶対バイオアベイラビリティは約30%です。. 脂肪分の多い食事は、Cmaxを15%削減し、AUCを4%増加させました。この効果は臨床的に関連していません。. リナグリプチンは、食事の有無にかかわらず投与できます。.

分布。

エンパグリフロジン。

定常状態での分布の見かけの量は、薬物動態母集団分析に基づいて73.8 Lと推定されました。. 経口投与後[。₁₄C]健康なボランティアへのエンパグリフロジン溶液、赤血球の分配は約36.8%、血漿タンパク質結合は86.2%でした。.

リナグリプチン。

健康なボランティアへの5 mgのリナグリプチンの静脈内単回投与後の分布の平均見かけの定常状態体積は約1110 Lであり、リナグリプチンが組織全体に大きく分布していることを示しています。. リナグリプチンの血漿タンパク質結合は濃度依存性であり、1 nmol / Lの約99%から≥30 nmol / Lの75%に減少します。これは、リナグリプチンの濃度が増加するとDPP-4への結合の飽和を反映しています。. DPP-4が完全に飽和している高濃度では、70%から80%のリナグリプチンが血漿タンパク質に結合したままで、20%から30%が血漿に結合していません。. 腎機能障害または肝機能障害のある患者では、血漿コントロールは変更されません。.

代謝。

エンパグリフロジン。

ヒト血漿ではエンパグリフロジンの主要な代謝物は検出されておらず、最も一般的な代謝産物は3つのグルクロニド抱合体(2-O、3-Oおよび6-O-グルクロニド)でした。. 各代謝産物の全身曝露は、薬物関連物質の10%未満です。. in vitro。 研究によると、ヒトのエンパグリフロジンの主要な代謝経路は、ウリジン-5'-ジホスホ-グルクロノシルトランスフェラーゼUGT2B7、UGT1A3、UGT1A8およびUGT1A9によるグルクロン酸抱合です。.

リナグリプチン。

経口投与後、リナグリプチンの大部分(約90%)は変化せずに排 ⁇ され、代謝が軽度の排 ⁇ 経路であることを示しています。. 吸収されたリナグリプチンの一部は、リナグリプチンへの定常状態の曝露が13.3%である薬理学的に不活性な代謝物に代謝されます。.

除去。

エンパグリフロジン。

エンパグリフロジンの見かけの終末消失半減期は12.4時間と推定され、薬物動態集団分析に基づいて見かけの経口クリアランス詐欺は10.6 L / hと推定されました。. 1日1回の投与後、エンパグリフロジンの半減期に対応する定常状態の血漿AUCに対して最大22%の蓄積が観察されました。. 経口投与後[。₁₄C]健康なボランティアのエンパグリフロジン溶液は、薬物放射能の約95.6%が ⁇ 便(41.2%)または尿(54.4%)で除去されました。. ⁇ 便で回収された薬物関連の放射能の大部分は変化のない親薬であり、尿中に排 ⁇ された薬物関連の放射能の約半分は変化のない親薬でした。.

リナグリプチン。

経口投与後[。₁₄C]健康なボランティアの-リナグリプチン用量、投与された放射能の約85%は、投与後4日以内に腸肝系(80%)または尿(5%)を介して排出されました。. 定常状態詐欺における腎クリアランスは約70 mL /分。.