コンポーネント:
作用機序:
治療オプション:
Oliinyk Elizabeth Ivanovna 、薬局による医学的評価、 最終更新日:03.04.2022
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カペシタビンCF
カペシタビン
カペシタビンのcfの調整は処置のためにの示されます:
-段階III(公爵の段階C)の結腸癌の外科に続く患者のアジュバント処置のため。
-転移性大腸がん。
-プラチナ基づかせていた養生法を伴う高度の胃癌の第一選択処置。
細胞傷害性化学療法の失敗の後の局部的に進められるか、またはmetastatic乳癌を持つ患者の処置のためのdocetaxelを伴って。 以前の治療法はアントラサイクリンを含むべきであった。
タキサンおよび化学療法の養生法を含んでいるアントラサイクリンの失敗の後の局部的に進められるか、またはmetastatic乳癌を持つ患者の処置のため
カペシタビンのcfは処置のために示されています:
-段階III(公爵の段階C)の結腸癌の外科に続く患者のアジュバント処置のため。
-転移性大腸がん。
-プラチナ基づかせていた養生法を伴う高度の胃癌の第一選択処置。
細胞傷害性化学療法の失敗の後の局部的に進められるか、またはmetastatic乳癌を持つ患者の処置のためのdocetaxelを伴って。 以前の治療法はアントラサイクリンを含むべきであった。
タキサンおよび化学療法の養生法を含んでいるアントラサイクリンの失敗の後の局部的に進められるか、またはmetastatic乳癌を持つ患者の処置のため
大腸がん
- CapecitabineのCFは単独でfluoropyrimidine療法の処置が好まれるとき原発腫瘍の完全な切除を経た公爵cの結腸癌の患者のアジェバント処置のための単一の代理店としカペシタビンcfは、無病生存(DFS)のための5-フルオロウラシルとロイコボリン(5-FU/LV)に非劣っていた。 医師は、デューク'C大腸癌の補助治療において単剤カペシタビンCFを処方する際に、DFSおよびOSの改善を示した併用化学療法試験の結果を考慮すべきである。
- Capecitabineのcfは簡単でfluoropyrimidine療法の処置が好まれるときmetastatic colorectal®の患者の第一選択処置として示されます。 5-FU/LV単位と比較して生活を示している。 5-FU/Lv上の継続の要点はCapecitabine CFの単独法と示されませんでした。 組み合わせで5-FU/LVの代わりにカペシタビンCFを使用することは、生存の利点の安全性または保存を保証するために十分に研究されていない。
乳がん
- Docetaxelを伴うCapecitabineのCFは前のアントラサイクリン含んでいる化学療法の失敗の後でmetastatic乳癌を持つ患者の処置のために示されます。
- CapecitabineのCFの単独療法はまたpaclitaxelおよびanthracycline含んでいる化学療法の養生法両方に対して抵抗力があるか、またはpaclitaxelに対して抵抗力があるmetastatic乳癌を持つ患者の処置のために示され、それ以上のanthracycline療法が示されない(例えば、400mg/mの累積線量を受け取った患者)。2 ドキソルビシンまたはドキソルビシン当量の)。 抵抗性は、治療中、初期応答の有無にかかわらず、またはアントラサイクリン含有アジュバントレジメンによる治療を完了してから6ヶ月以内に再発する進行性の疾患として定義される。
カペシタビンCF Accordは、抗腫瘍性医薬品の利用に経験のある有資格の医師によってのみ処方されるべきである。 すべての患者に対して、治療の最初のサイクル中の注意深い監視が推奨されます。
進行性疾患または耐え難い毒性が観察される場合、治療を中止する必要があります。 1250mg/mのcapecitabine CFの調整の線量量を決めるためのボディ表面積に従う典型的な、減らされた線量計算2 そして1000mg/m2 をそれぞれ表1および表2に示す。
ポソロジー
おすすめポジロジー
モノセラピー
大腸がん-大腸がん-乳がん
単独療法として与えられて、結腸癌の、転移性colorectal癌または局部的に進められるか、またはmetastatic乳癌の処置のアジュバント処置のCapecitabine CFのための推薦された開始2 2500mg/mに相当2 総日用量)14日間、続いて7日間の休息期間が続く。 III期結腸癌の患者における補助治療は、合計6ヶ月間推奨される。
併用療法
大腸がん-大腸がん-胃がん
用途では、カペシタビンCFの公開使用量を800-1000MG/mに減らす必要があります2 14日間毎日二回投与した後、7日間の休息期間、または625mg/mに投与した場合2 絶えず管理された場合二回毎日。 イリノテカンとの組み合わせの場合、供給される開始使用量は800mg/mである2 イリノテカンと組み合わせた14日間の期間に続いて7日間の期間回収した場合200mg/m2 1日目。 カペシタビンCFの開封使用量に影響を及ぼすことはない。 製品特性のシスプラチンの概要に従って十分な水和および反吐を維持するための前投薬はcapecitabine CFとcisplatinの組合せを受け取っている患者のためのcisplatinの管理前に始められるべきです。 製品特性のオキサリプラチンの必要に従う抑制剤との差はオキサリプラチンの組合せとカペシタビンcfを受け取っている患者のために認められます。
III期結腸癌の患者における補助治療は、6ヶ月の期間にわたって推奨される。
乳がん
ドセタキセルと組み合わせて、転移性菌が私の家におけるカペシタビンcfの開封使用量は1250mg/mである2 14日間、続いて7日間の期間、75mg/mのドセタキセルと組み合わせる2 1時間静脈内注入として3週間ごとに。 製品特性のdocetaxelの概要に従うdexamethasoneのような口頭副腎皮質ホルモンとのpremedicationはdocetaxelの組合せとcapecitabine CFを受け取っている患者のためのdocetaxelの管理前に始まるべきです。
カペシタビンCFアコード線量計算
表1 1250mg/mのカペシタビンcfの開封使用量に対する体表面積に応じた幅および減少使用量の計算2.
表2 1000mg/mのカペシタビンcfの開封使用量に対する体表面積に応じた幅および減少使用量の計算2
治療の間のポソロジーの調整
一般
カペシタビンCFによる活性は、対象法および/または使用量の変更(中断または使用量の減少)によって管理することができる)。 線量が減ったら、後で高められるべきではないです. 深刻または生命にかかわるようになってまずないと扱う医者によって考慮されるそれらの毒性のためe.g. 脱毛症、味の変化、爪の変化、治療は、減少または中断することなく同じ用量で継続することができる. カペシタビンCFを服用している患者は、中等度または重度の毒性が発生した場合、直ちに治療を中断する必要性を知らされるべきである. カペシタビンCFの使用量は以下のとおりです。 毒性に対する推奨用量の変更は次のとおりです:
カペシタビンcfアコード150mgおよび500mgフィルムコーティング
表3カペシタビンCF用量削減スケジュール(3年間のサイクルまたは連続)。
カペシタビンcfアコード300mgフィルムコーティング
表4カペシタビンcf使用量削減シェデュール(3年間)。
*カナダ国立がん研究所臨床試験グループ(NCIC CTG)共通毒性基準(バージョン1)または米国国立がん研究所バージョン4.0のがん治療評価プログラムの有害事象のための共通用語の基準(CTCAE)による。
血液学
<1.5×10の人>9/Lおよび/または小板数<100x109/LはカペシタビンCFですべきではありません。 処置サイクルの間の予定外の実験室の査定が好中球の計算が1.0x10の下で落ちることを示せば9/小板数が75×10以下になっていること9/L、カペシタビンCFによる株を中断する必要があります。
カペシタビンCFを他の商品と組み合わせて3日間のサイクルとして使用する場合の性質のための使用量の変更
カペシタビンCFを他の医薬品と組み合わせて3週間のサイクルとして使用する場合の毒性に対する用量変更は、カペシタビンCFについては上記の表3に従って、他の医薬品については製品特性の適切な要約に従って行う必要がある。
治療サイクルの開始時に、カペシタビンCFまたは他の医薬品のいずれかに対して治療遅延が示された場合、すべての医薬品を再開するための要
カペシタビンCFに関連しないと考えられる毒性の治療サイクルの間、カペシタビンCFを継続し、他の医薬品の用量を適切な処方情報に従って調整する必要があります。
他の医薬品を永久に中止しなければならない場合、カペシタビンCFを再開するための要件が満たされたときにカペシタビンCF治療を再開するこ
この助言は全ての表示および全ての特別なれます。
カペシタビンCFを他の商品と組み合わせて連続的に使用する場合の毒性のための用量変更
カペシタビンCFを他の医薬品と組み合わせて継続的に使用する場合の毒性の用量変更は、カペシタビンCFについては上記の表3に従って、および他の医薬品についての製品特性の適切な要約に従って行う必要があります。
特別な集団のためのポゾロジー調整
肝障害
用量調整の推奨を提供するために、肝障害を有する患者において、安全性および有効性データが不十分である。 肝硬変や肝炎による肝障害に関する情報はありません。
腎障害
カペシタビンCFは、重度の幅(ベースライン時のクレアチニンクリアランス30ml/分[cockcroftおよびgault]幅)を有する患者には幅である。 中等度の腎障害(クレアチニンクリアランス30-50ml/分ベースライン)を有する患者におけるグレード3または4の有害反応の発生率は、全集団と比較してベースライン時に中等度の腎障害を有する患者では、75mg/mの開始用量に対して1250%への用量減少2 が推奨されます。 ベースライン時に中等度の幅を有する利用者では、1000mg/mの開始使用量に対して用量減少は必要ない2. 軽度の腎障害(ベースライン時のクレアチニンクリアランス51-80ml/分)を有する患者では、開始用量の調整は推奨されない。 上記の表3に概説されているように、治療中およびその後の用量調整中にグレード2、3または4の有害事象が発生した場合は、慎重なモニタリングと迅速な治療の中断が推奨される。 計算されたクレアチニンクリアランスが中に30ml/分以下の値に減少する場合、カペシタビンCFアコードを中心に必要があります。 腎障害のためのこれらの用量調整の推奨事項は、単独療法および併用の両方に適用されます(以下のâユーロœElderlyâユーロのセクションも参照してください)。
高齢者
カペシタビンCF単独法の間、開業用量の調整は必要ありません。 しかし、グレード3または4治療関連の有害反応は、若い患者と比較して60歳以上の患者でより頻繁であった。
カペシタビンCFを他の医薬品と組み合わせて使用した場合、高齢患者(>65歳、より若い患者と比較して、中止に至るものを含むグレード3およびグレード4の有害薬物反応を経験した。 患者の注意深い監視>60年齢は勧められます。
- ドセタキセルと組み合わせて:グレード3または4の治療関連有害反応および治療関連重大有害反応の発生率の増加は、60歳以上の患者で観察された。 60人以上の患者については、カペシタビンCFの開始使用量を75%(950mg/m)に減少させる2 毎日二回)をお勧めします。 ドセタキセルと組み合わせてカペシタビンCF開始用量を減少させた60歳以上の患者に毒性が認められない場合、カペシタビンCFの用量を1250mg/m2 毎日二回。
小児人口
徴候のコロン、colorectalの、胃および乳癌の小児科の人口のCapecitabine CFの関連した使用がありません。
管理の方法
カペシタビンCFアコード剤は、油の後30分以内内に水で飲み込むべきである。
カペシタビンCFは、抗新生物医薬品の利用に経験のある有資格の医師によってのみ処方されるべきである。 すべての患者に対して、治療の最初のサイクル中の注意深い監視が推奨されます。
進行性疾患または耐え難い毒性が観察される場合、治療を中止する必要があります。 1250mg/mのカペシタビンcfの使用量を開始するための体表面積に応じた幅および減少利用量計算2 そして1000mg/m2 をそれぞれ表1および表2に示す。
ポソロジー
おすすめポジロジー
モノセラピー
大腸がん-大腸がん-乳がん
単独療法として与えられて、結腸癌の、転移性colorectal癌または局部的に進められるか、またはmetastatic乳癌の処置のアジェバント処置のcapecitabineのための推薦された開始の2 2500mg/mに相当2 総日用量)14日間、続いて7日間の休息期間が続く。 III期結腸癌の患者における補助治療は、合計6ヶ月間推奨される。
併用療法
大腸がん-大腸がん-胃がん
用途では、カペシタビンの使用量を800-1000mg/mに減らす必要があります2 14日間毎日二回投与した後、7日間の休息期間、または625mg/mに投与した場合2 絶えず管理された場合二回毎日。 イリノテカンとの組み合わせの場合、供給される開始使用量は800mg/mである2 イリノテカンと組み合わせた14日間の期間に続いて7日間の期間回収した場合200mg/m2 1日目。 組み合わせレジメンにベバシズマブを含めることは、カペシタビンの開始用量に影響を及ぼさない。 カペシタビンとシスプラチンの併用を受けている患者に対しては、シスプラチン投与の前に、製品特性のシスプラチン要約に従って適切な水分補給および抗吐出を維持するための前投薬を開始すべきである。 製品特性のオキサリプラチンの必要に従う抑制剤との差はオキサリプラチンの組合せとカペシタビンを受け取っている患者のために認められます。
III期結腸癌の患者における補助治療は、6ヶ月の期間にわたって推奨される。
乳がん
ドセタキセルと組み合わせて、転移性薬が米の米におけるカペシタビンの開封使用量は1250mg/mである2 14日間、続いて7日間の期間、75mg/mのドセタキセルと組み合わせる2 1時間静脈内注入として3週間ごとに。 製品特性のdocetaxelの概要に従うdexamethasoneのような口頭副腎皮質ホルモンとのpremedicationはdocetaxelの組合せとcapecitabineを受け取っている患者のためのdocetaxelの管理前に始まるべきです。
カペシタビンCF線量計算
表1 1250mg/mのカペシタビンの開封使用量に対する体表面積に応じた幅および減少使用量の計算2.
表2 1000mg/mのカペシタビンの開封使用量に対する体表面積に応じた幅および減少使用量の計算2
治療の間のポソロジーの調整
一般
カペシタビン投与による毒性は、対症療法および/または用量の変更(治療中断または用量の減少)によって管理することができる). 線量が減ったら、後で高められるべきではないです. 深刻または生命にかかわるようになってまずないと扱う医者によって考慮されるそれらの毒性のためe.g. 脱毛症、味の変化、爪の変化、治療は、減少または中断することなく同じ用量で継続することができる. カペシタビンを服用している患者は、中等度または重度の毒性が発生した場合、直ちに治療を中断する必要性を知らされるべきである. 毒性のために省略されたカペシタビンの用量は置き換えられない. 毒性に対する推奨用量の変更は次のとおりです:
カペシタビンcf150mgおよび500mgフィルムコーティング
表3カペシタビン用量削減スケジュール(3週間のサイクルまたは連続治療)。
カペシタビンcf300mgフィルムコーティング
表4カペシタビン用量削減シェデュール(3年間サイクルまたは連続歩)。
*カナダ国立がん研究所臨床試験グループ(NCIC CTG)共通毒性基準(バージョン1)または米国国立がん研究所バージョン4.0のがん治療評価プログラムの有害事象のための共通用語の基準(CTCAE)による。
血液学
<1.5×10の人>9/Lおよび/または小板数<100x109/Lはcapecitabineと言われるべきではないです。 処置サイクルの間の予定外の実験室の査定が好中球の計算が1.0x10の下で落ちることを示せば9/小板数が75×10以下になっていること9/L、カペシタビンによる株を中断する必要があります。
カペシタビンを他の医薬品と組み合わせて3週間のサイクルとして使用する場合の毒性のための用量の変更
カペシタビンを他の医薬品と組み合わせて3週間のサイクルとして使用する場合の毒性に対する用量変更は、カペシタビンについては上記の表3に従って、他の医薬品については製品特性の適切な要約に従って行われるべきである。
治療サイクルの開始時に、カペシタビンまたは他の医薬品のいずれかに対して治療遅延が示された場合、すべての医薬品を再起動するための要
治療医がカペシタビンに関連しないと考えている毒性の治療サイクルの間、カペシタビンを継続し、他の医薬品の用量を適切な処方情報に従って調
他の医薬品を永久に中止しなければならない場合、カペシタビンを再開するための要件が満たされたときにカペシタビン治療を再開することが
この助言は全ての表示および全ての特別なれます。
カペシタビンを他の医薬品と組み合わせて連続的に使用する場合の毒性のための用量変更
カペシタビンを他の医薬品と組み合わせて継続的に使用する場合の毒性に対する用量変更は、カペシタビンについては上記の表3に従い、他の医
特別な集団のためのポゾロジー調整
肝障害
用量調整の推奨を提供するために、肝障害を有する患者において、安全性および有効性データが不十分である。 肝硬変や肝炎による肝障害に関する情報はありません。
腎障害
カペシタビンは、重度の幅(ベースライン時のクレアチニンクリアランス30ml/分[cockcroftおよびgault]幅)を有する患者には幅である。 中等度の腎障害(クレアチニンクリアランス30-50ml/分ベースライン)を有する患者におけるグレード3または4の有害反応の発生率は、全集団と比較してベースライン時に中等度の腎障害を有する患者では、75mg/mの開始用量に対して1250%への用量減少2 が推奨されます。 ベースライン時に中等度の幅を有する利用者では、1000mg/mの開始使用量に対して用量減少は必要ない2. 軽度の腎障害(ベースライン時のクレアチニンクリアランス51-80ml/分)を有する患者では、開始用量の調整は推奨されない。 上記の表3に概説されているように、治療中およびその後の用量調整中にグレード2、3または4の有害事象が発生した場合は、慎重なモニタリングと迅速な治療の中断が推奨される。 計算されたクレアチニンクリアランスが中に30ml/分以下の値に減少する場合、カペシタビンCFを中心に必要があります。 腎障害のためのこれらの用量調整の推奨事項は、単独療法および併用の両方に適用されます(以下のâユーロœElderlyâユーロのセクションも参照してください)。
高齢者
カペシタビン単独療法の間、開始用量の調整は必要ありません。 しかし、グレード3または4治療関連の有害反応は、若い患者と比較して60歳以上の患者でより頻繁であった。
カペシタビンを他の医薬品と組み合わせて使用した場合、高齢患者(>65歳)は、より若い患者と比較して、中止に至るものを含むグレー|
重度の腎障害
カペシタビンCFは、重度の腎障害(クレアチニンクリアランス30mL/分[ゴキブリおよびゴールト]以下)を有する患者には禁忌である。
過敏症
カペシタビンCFは、カペシタビンまたはその成分のいずれかに対する既知の過敏症を有する患者には禁忌である。 カペシタビンCFは、5-フルオロウラシルに対する既知の過敏症を有する患者には禁忌である。
毒性を制限する線量
毒性を制限する線量は下痢、腹部の苦痛、悪心、口内炎および手フィートシンドローム(手フィートの皮の反作用、パーマー足底erythrodysesthesia)を含んでいます。 ほとんどの有害反応は可逆的であり、治療の永久的な中止を必要としないが、用量は源泉徴収または減少する必要があるかもしれない。
下痢
重度の下痢の患者は、脱水状態になった場合は注意深く監視し、体液および電解質の交換を与えるべきである。 抗dialrhoeal処置(例えばロペラミド)は使用されるかもしれません。 NCIC CTCグレード2下痢は、4-6便/日または夜間便の増加として定義され、グレード3下痢は、7-9便/日または失禁および吸収不良の増加として定義される。 グレード4の下痢は、10便/日以上の増加または血まみれの下痢または非経口的サポートの必要性である。 必要に応じて用量の減少を適用する必要があります。
脱水
脱水は、発症時に予防または修正する必要があります. 拒食症、無力症、悪心、嘔吐または下痢の患者は急速に水分を取り除かれるようになるかもしれません. 脱水は、特に既存の損なわれた腎機能を有する患者において、またはカペシタビンCFが既知の腎毒性薬物と同時に与えられた場合に、急性腎不全を引き. 脱水に続発する急性腎不全は潜在的に致命的である可能性があります. 等級2(またはより高い)脱水が起これば、CapecitabineのCFの処置はすぐに中断され、脱水は訂正されるべきです. 処置は患者が水分補給され、沈殿の原因が訂正されるか、または制御されるまで再開されるべきではないです. 適用される線量の修正は必要に応じて沈殿の有害事象のために適用されるべきです
手足症候群
手足の症候群としても知られる、手足の皮膚反応やパーマー-足底erythrodysesthesiaまたは化学療法の誘acral紅斑が生じた。
グレード1手足症候群は、しびれ、感覚異常/知覚異常、うずき、痛みのない腫脹または手および/または足の紅斑および/または患者の正常な活動を妨げない不
グレード2手足症候群は、痛みを伴う紅斑および手および/または足の腫脹および/または患者の日常生活の活動に影響を与える不快感である。
グレード3手足症候群は、湿った落屑、潰瘍、水ぶくれ、手および/または足の重度の痛みおよび/または患者が日常生活の活動を働かせたり実行したりすることができなくなる重度の不快感である。. 持続性または重度の手足症候群(グレード2以上)は、最終的には患者の識別に影響を与える可能性のある指紋の損失につながる可能性があります. 等級2か3の手フィートシンドロームが起これば、CapecitabineのCFの管理はでき事が等級1に強度で解決するか、または減るまで中断されるべきです. 等号3のハンドフィートシンドロームの後で、CapecitabineのCfのそれに続く線量減少される引きです。 カペシタビンCFとシスプラチンを組み合わせて使用する場合、ビタミンB6(ピリドキシン)の使用は、シスプラチンの有効性を低下させる可能性があるという公表された報告のために、手足症候群の症候性または二次的予防的治療のために助言されない。. デクスパンテノールがカペシタビンCF Accordと代わる患者の手フィートシンドロームの治療法のために有効であるという点があります
心毒性
心毒性は、心筋梗塞、狭心症、不整脈、心原性ショック、突然死および心電図変化(QT延長の非常にまれなケースを含む)を含むフルオロピリミジン療法と関連している。 これらの有害反応は、冠動脈疾患の既往歴のある患者においてより一般的であり得る。 心臓不整脈(心室細動、torsade de pointesおよび徐脈を含む)、狭心症、心筋梗塞、心不全および心筋症はCapecitabine CFを受け取っている患者で報告されています。
重大な心臓病、不整脈および狭心症の病歴を有する患者には注意を払わなければならない。
低カルシウム血症または高カルシウム血症
カペシタビンCF中に低カルシウム類または高カルシウム類が報告されている。 既存の低カルシウム血症または高カルシウム血症の患者には注意が必要である。
中枢または末梢神経系の疾患
中枢または末梢神経系の疾患、例えば脳metastasisまたは神経障害を有する患者には注意が必要である。
真性糖尿病または電解質障害
糖尿病または電解質障害を有する患者では、カペシタビンCF治療中に悪化する可能性があるため、注意を払わなければならない。
クマリン誘導体抗凝固薬
単回投与ワルファリン投与との相互作用試験では、S-ワルファリンの平均AUC(57%)が有意に増加した。 これらの結果は、おそらくカペシタビンCFによるシトクロムP450 2C9アイヤザイム群の株による相互作用を示している。 併用カペシタビンCFおよび経口クマリン誘導体抗凝固療法を受けている患者は、抗凝固反応(INRまたはプロトロンビン時間)を注意深く監視し、それに応じて抗凝固用量を調整する必要があります。
肝障害
肝障害を有する患者における安全性および有効性データがない場合、肝metastasisの有無にかかわらず、軽度から中等度の肝機能障害を有する患者において、カペシタビンCFの使用を注意深く監視すべきである。 カペシタビンCFの投与は、>3.0x ULNのビリルビンにおける治療関連の上昇または>2.5x ULNの肝臓アミノトランスフェラーゼ(ALT、AST)における治療関連のカペシタビンCF単独療法による治療は、ビリルビンが≤3.0x ulnまたは肝臓アミノトランスフェラーゼが≦x2.5ulnに減少すると再開することができ
腎障害
中等度の腎障害(クレアチニンクリアランス30-50ml/分)を有する患者におけるグレード3または4の有害反応の発生率は、全集団に比べて増加する。
ジャンドロピリミジンデジドロゲナー<(DPD)>
まれに、5-FUに関連する予期せぬ重度の毒性(挙口内炎、下痢、粘膜炎症、neut球減少症および神経毒性)がDPD活性の欠乏に起因することがある。
フルオロウラシル分解に関与する酵素であるDPD活性が低いまたは不在の患者は、フルオロウラシルによって引き起こされる重篤な、生命を脅かす、または致命的な有害反応のリスクが高い。 DPD欠損を正確に定義することはできないが、特定のホモ接合体または特定の化合物ヘテロ接合変異を有する患者が、DPD欠損において特定のホモ接 DPYD DPDの酵素活性の完全なまたはほぼ完全な不在を引き起こすことができる遺伝子座に(実験室の試金から定められるように)生命にかかわるか、またはDPDの活動の完全な不在の患者のための線量は証明された金庫ではないです。
部分的なDPDの患者のため(のテロ接合性変異とのそれらのような DPYD カペシタビンCFアコードの利点がリスクを上回ると考えられている場合(代替の非フルオロピリミジン化学療法療法レジメンの適合性を考慮して)、これらの患者は、毒性に応じて用量調整を伴う細心の注意と頻繁なモニタリングで治療されなければならない。特定のテストによって測定されるように部分的なDPDの運動の被験者の特定の線量量を求める不適切なデータがあります。
カペシタビンCFで治療された認識されていないDPD欠乏症の患者では、急性過剰摂取として現れる生命を脅かす毒性が生じることがある。 等級2-4の激しい毒性の場合には、処置はすぐに中断されなければなりません。 永続的な中止は、観察された毒性の発症、期間および重症度の臨床評価に基づいて考慮されるべきである。
眼科合併症
患者は特に目の無秩序の前の歴史があれば角膜炎およびcorneal無秩序のような眼科学的合併症のために注意深く監視されるべきです。 眼疾患の治療は臨床的に適切なものとして開始されるべきである。
厳しい皮の反作用
カペシタビンCFは、スティーブンス-ジョンソン症候群および有毒な表皮壊死などの重度の皮膚反応を誘発する可能性がある。 治療中に重度の皮膚反応を経験する患者では、カペシタビンCFを永久に中止する必要があります。
賦形剤
この医薬品が賦形剤として無水ラクトースを含んでいるので、ガラクトース不耐症、Lappのラクターゼの不足またはブドウ糖ガラクトースの吸収不良のまれな遺伝的問題の患者はこの薬を取るべきではないです。
毒性を制限する線量
毒性を制限する線量は下痢、腹部の苦痛、悪心、口内炎および手フィートシンドローム(手フィートの皮の反作用、パーマー足底erythrodysesthesia)を含んでいます。 ほとんどの有害反応は可逆的であり、治療の永久的な中止を必要としないが、用量は源泉徴収または減少する必要があるかもしれない。
下痢
重度の下痢の患者は、脱水状態になった場合は注意深く監視し、体液および電解質の交換を与えるべきである。 抗dialrhoeal処置(例えばロペラミド)は使用されるかもしれません。 NCIC CTCグレード2下痢は、4-6便/日または夜間便の増加として定義され、グレード3下痢は、7-9便/日または失禁および吸収不良の増加として定義される。 グレード4の下痢は、10便/日以上の増加または血まみれの下痢または非経口的サポートの必要性である。 必要に応じて用量の減少を適用する必要があります。
脱水
脱水は、発症時に予防または修正する必要があります. 拒食症、無力症、悪心、嘔吐または下痢の患者は急速に水分を取り除かれるようになるかもしれません. 脱水は、特に既存の損なわれた腎機能を有する患者、またはカペシタビンが既知の腎毒性薬物と同時に与えられた場合に、急性腎不全を引き起こす可. 脱水に続発する急性腎不全は潜在的に致命的である可能性があります. 等級2(またはより高い)脱水が起これば、capecitabineの処置はすぐに中断され、脱水は訂正されるべきです. 処置は患者が水分補給され、沈殿の原因が訂正されるか、または制御されるまで再開されるべきではないです. 適用される線量の修正は必要に応じて沈殿の有害事象のために適用されるべきです
手足症候群
手足の症候群としても知られる、手足の皮膚反応やパーマー-足底erythrodysesthesiaまたは化学療法の誘acral紅斑が生じた。
グレード1手足症候群は、しびれ、感覚異常/知覚異常、うずき、痛みのない腫脹または手および/または足の紅斑および/または患者の正常な活動を妨げない不
グレード2手足症候群は、痛みを伴う紅斑および手および/または足の腫脹および/または患者の日常生活の活動に影響を与える不快感である。
グレード3手足症候群は、湿った落屑、潰瘍、水ぶくれおよび手および/または足の重度の痛みおよび/または患者が日常生活の活動を働かせたり実行したりすることができなくなる重度の不快感である。. 持続性または重度の手足症候群(グレード2以上)は、最終的には患者の識別に影響を与える可能性のある指紋の損失につながる可能性があります. 等級2か3の手フィートシンドロームが起これば、capecitabineの管理はでき事が等級1に強度で解決するか、または減るまで中断されるべきです. グレード3手足症候群に続いて、その後のカペシタビンの用量を減少させるべきである. カペシタビンとシスプラチンを組み合わせて使用する場合、ビタミンB6(ピリドキシン)の使用は、シスプラチンの有効性を低下させる可能性があるという公表された報告のために、手足症候群の症候性または二次的予防的治療のために助言されない。. デクスパンテノールがカペシタビンCFと代わる患者の手フィートシンドロームの治療法のために有効であるという点があります
心毒性
心毒性は、心筋梗塞、狭心症、不整脈、心原性ショック、突然死および心電図変化(QT延長の非常にまれなケースを含む)を含むフルオロピリミジン療法と関連これらの有害反応は、冠動脈疾患の既往歴のある患者においてより一般的であり得る。 心臓不整脈(心室細動、torsade de pointesおよび徐脈を含む)、狭心症、心筋梗塞、心不全および心筋症はcapecitabineを受け取っている患者で報告されました。
重大な心臓病、不整脈および狭心症の病歴を有する患者には注意を払わなければならない。
低カルシウム血症または高カルシウム血症
カペシタビン治療中に低カルシウム血症または高カルシウム血症が報告されている。 既存の低カルシウム血症または高カルシウム血症の患者には注意が必要である。
中枢または末梢神経系の疾患
中枢または末梢神経系の疾患、例えば脳metastasisまたは神経障害を有する患者には注意が必要である。
真性糖尿病または電解質障害
糖尿病または電解質障害を有する患者では、カペシタビン治療中に悪化する可能性があるため、注意を払わなければならない。
クマリン誘導体抗凝固薬
単回投与ワルファリン投与との相互作用試験では、S-ワルファリンの平均AUC(57%)が有意に増加した。 これらの結果は、おそらくカペシタビンによるシトクロムP450 2C9アイヤザイム群の株による相互作用を示している。 併用カペシタビンおよび経口クマリン誘導体抗凝固療法を受けている患者は、抗凝固反応(INRまたはプロトロンビン時間)を注意深く監視し、それに応じて抗凝固用量を調整する必要があります。
肝障害
肝障害を有する患者における安全性および有効性データがない場合、肝metastasisの有無にかかわらず、軽度から中等度の肝機能障害を有する患者において、カペシタビンの使用を注意深く監視すべきである。 カペシタビンの投与は、>3.0x ULNのビリルビンにおける治療関連の上昇または>2.5x ULNの肝臓アミノトランスフェラーゼ(ALT、AST)における治療関連の上昇カペシタビン単独療法による治療は、ビリルビンが≤3.0x ulnまたは肝臓アミノトランスフェラーゼが≦x2.5ulnまで減少すると再開することができ
腎障害
中等度の腎障害(クレアチニンクリアランス30-50ml/分)を有する患者におけるグレード3または4の有害反応の発生率は、全集団に比べて増加する。
ジャンドロピリミジンデジドロゲナー<(DPD)>
まれに、5-FUに関連する予期せぬ重度の毒性(挙口内炎、下痢、粘膜炎症、neut球減少症および神経毒性)がDPD活性の欠乏に起因することがある。
フルオロウラシル分解に関与する酵素であるDPD活性が低いまたは不在の患者は、フルオロウラシルによって引き起こされる重篤な、生命を脅かす、または致命的な有害反応のリスクが高い。 DPD欠損を正確に定義することはできないが、特定のホモ接合体または特定の化合物ヘテロ接合変異を有する患者が、DPD欠損において特定のホモ接 DPYD DPD酵素活性の完全なまたはほぼ完全な欠如を引き起こす可能性のある遺伝子座(実験室アッセイから決定される、生命を脅かすまたは致命的な毒性のリスクが最も高く、カペシタビンCFで治療すべきではない。 DPDの運動の完全な存在の患者のための線量明らかにされた資金ではないです。
部分的なDPDの患者のため(のテロ接合性変異とのそれらのような DPYD カペシタビンCFの利点がリスクを上回ると考えられている場合(代替の非フルオロピリミジン化学療法療法レジメンの適合性を考慮して)、これらの患者は、毒性に応じて用量調整を伴う細心の注意と頻繁なモニタリングで治療されなければならない。特定のテストによって測定されるように部分的なDPDの運動の被験者の特定の線量量を求める不適切なデータがあります。
カペシタビンで治療された認識されていないDPD欠乏症の患者では、急性過剰摂取として現れる生命を脅かす毒性が生じることがある。 等級2-4の激しい毒性の場合には、処置はすぐに中断されなければなりません。 永続的な中止は、観察された毒性の発症、期間および重症度の臨床評価に基づいて考慮されるべきである。
眼科合併症
患者は特に目の無秩序の前の歴史があれば角膜炎およびcorneal無秩序のような眼科学的合併症のために注意深く監視されるべきです。 眼疾患の治療は臨床的に適切なものとして開始されるべきである。
厳しい皮の反作用
カペシタビンは、スティーブンス-ジョンソン症候群および有毒な表皮壊死などの重度の皮膚反応を誘発することができる。 治療中に重度の皮膚反応を経験する患者では、カペシタビンを永久に中止する必要があります。
賦形剤
この医薬品が賦形剤として無水ラクトースを含んでいるので、ガラクトース不耐症、Lappのラクターゼの不足またはブドウ糖ガラクトースの吸収不良のまれな遺伝的問題の患者はこの薬を取るべきではないです。
警告
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注意事項
一般
カペシタビンCFによる治療を受けている患者は、癌化学療法剤の使用を経験した医師によって監視されるべきである。 ほとんどの有害反応は可逆的であり、中止をもたらす必要はないが、用量は源泉徴収または減少する必要があるかもしれない。
凝固障害
併用カペシタビンおよび経口クマリン誘導体抗凝固療法を受けている患者は、抗凝固反応(INRまたはプロトロンビン時間)を頻繁に監視し、それに応じて抗凝固用量を調整する必要があります。
下痢
カペシタビンCFは下腹を引き起こすことがあり、時には重度の。 患者の重症下痢きを注意深くみていく必要があるとされ流体電解質の交換になりにくいという脱水. カペシタビンCF単独療法を受けた転移性乳がんまたは結腸直腸癌のいずれかの患者875人において、グレード2-4下痢の最初の発生までの中央値は34日(1-369日の範囲)究). グレード3から4の下痢の期間の中央値は5日であった. カナダ国立癌研究所(NCIC)グレード2下痢は、4-6便/日または夜間便の増加として定義され、グレード3下痢は7-9便/日または失禁および吸収不良の増加として、グレード4下痢は=10便/日または著しく血まみれの下痢または非経口的サポートの必要性として定義される。. 等級2、3または4の下痢が起これば、CapecitabineのCFの管理は等級1に強度で下痢の解決か減るまですぐに中断されるべきです. 標準的な下痢止め治療(例,ロペラミド)が推奨される
壊死性腸炎(腸チフス)が報告されている。
心毒性
カペシタビンCFで観察される心毒性には,心筋梗塞/虚血,狭心症,不整脈,心停止,心不全,突然死,心電図変化,心筋症が含まれる。 これらの有害反応は、冠動脈疾患の既往歴のある患者においてより一般的であり得る。
ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ欠損症
市販後の報告に基づいて、DPD遺伝子にDPD活性が完全またはほぼ完全に欠如する特定のホモ接合体または特定の化合物ヘテロ接合体の変異を有する患者は、急性の早期毒性発症およびカペシタビンCFによって引き起こされる重度の、生命を脅かす、または致命的な有害反応(例えば、粘膜炎、下痢、neut球減少症および神経毒性)のリスクが高まる。 部分的なDPD活性を有する患者はまた、カペシタビンCFによって引き起こされる重度の、生命を脅かす、または致命的な有害反応のリスクが増加し得る。
急性早期発症または異常に重篤な毒性の証拠を有する患者における観察された毒性の発症、期間および重症度の臨床的評価に基づいて、カペシタビンCFを保留または永久的に中止する。これは、DPD耐性の完全または完全な可能性を示す可能性がある。 Dpdの運動の完全な不在の患者のためのcapecitabineのcfの線量明らかにされた資金ではないです。 特定の人によって測定された部分的なDPD活性を有する患者において、特定の使用量を求めるデータは不十分である。
脱水および腎不全
脱水は観察され、致命的である場合もある激しい腎不全を引き起こすかもしれません. 既存の損なわれた腎臓機能の患者または知られていたnephrotoxicエージェントとの付随のcapecitabine CFを受け取っている患者は高いリスクにあります. 拒食症、無力症、悪心、嘔吐または下痢の患者は急速に脱水されるようになるかもしれません. 発症時の脱水を予防および矯正するためにカペシタビンCFが投与されたときの患者を監視する. 等級2(またはより高い)脱水が起これば、CapecitabineのCFの処置はすぐに中断され、脱水は訂正されるべきです. 処置は患者が水分補給され、沈殿の原因が訂正されるか、または制御されるまで再開されるべきではないです. 線量の修正は必要に応じて沈殿の不利なでき事のために適用されるべきです
ベースライ 患者の緩やかな穏やかな腎障害でベースラインきを注意深くみていく必要があるため副作用. 患者がグレード2から4の有害事象を発症した場合は、表2に概説&
カペシタビンCFは、機械を運転して使用する能力に強度または中等度の差を及ぼします。 カペシタビンCFは、めまい、焼および焼き気を引き起こす可能性がある。
カペシタビンは、機械を運転して使用する能力に軽度または中等度の影響を及ぼします。 カペシタビンはめまい、疲労および吐き気を引き起こす可能性がある。
安全プロファイルの概要
カペシタビンCFの全体的な安全性プロファイルは、複数の適応症における異なる化学療法レジメンと組み合わせて、単独療法またはカペシタビンCFとしてカペシタビンCFで治療された3,000人以上の患者からのデータに基づいている。
最も一般的に報告されたおよび/または臨床的に関連する治療関連有害薬物反応(Adr)は、胃腸障害(特に下痢、悪心、嘔吐、腹痛、口内炎)、手足症候群(手掌-足底赤血球感覚)、疲労、無力症、食欲不振、心毒性、既存の腎機能が損なわれた患者に対する腎機能障害の増加、および血栓症/塞栓症であった。
有害反応の表リスト
カペシタビンCFの投与におそらく、おそらく、または遠隔に関連していると研究者によって考慮されるadrは、単独療法として与えられたカペシタビンCFについては表5に、複数の適応症において異なる化学療法レジメンと組み合わせて与えられたカペシタビンCFについては表6に記載されている。 非常に一般的(>1/10)、一般的(>1/100から<1/10)珍しい(>1/1,000から<1/100)、珍しい(>1/10,000から<1/1,000)および非常に珍しい(<1/10,000)。 各周波数グループの中で,Adrsは重度低下の原因に示される。
カペシタビンC製剤
表5は、1900人以上の患者を含む三つの主要な研究(研究M66001、SO14695、およびSO14796)からの安全性データのプール分析に基づいて、カペシタビンCF単独療法の使用にAdrは、プールされた分析からの全体的な発生率に従って、適切な周波数グループ化に追加されます。
表5カペシタビンcf単独法で決められた患者において報告された関連adrの概要
**市販後の経験に基づいて、持続的または重度の手のひら足底赤血球感覚シンドロームは、最終的に指紋の喪失につながる可能性があります
カペシタビンCF
表6は、3000人以上の患者からの安全性データに基づいて、複数の適応症における異なる化学療法レジメンと組み合わせたカペシタビンcfの使用に関連adrは主要な臨床試験の何れかで見られる最も高い発生に従って適切な頻度グループ化に(非常に共通または共通)加えられ、見られたときだけ加えられ に加えて、 カペシタビンCFの簡単な言葉と認められるか、またはで知られるそれら より高い頻度のグループ化 カペシタビンCF単位法と比較した(表5参照)。 併用療法におけるカペシタビンCFについて報告された珍しいAdrは、カペシタビンCF単独療法について報告されたAdrまたは併用医薬品との単独療法について報告されたadr(文献および/または製品特性のそれぞれの要約)と一致している。
Adrのいくつかは、組み合わせ医薬品(例えば、ドセタキセルまたはオキサリプラチンによる末梢感覚神経障害、ベバシズマブによる高血圧)でよく見られる反応であるが、カペシタビンCF療法による増悪は除外できない。
表6組み合わせにおけるカペシタビンcfで報告された患者において報告された関連adrの概要 に加えて、 カペシタビンCFの簡単な言葉と認められるか、またはで知られるそれら より高い頻度のグループ化 カペシタビンCF単位法と比較した
各学問について、濃度数はすべての成績書のadrに基づいていました。 €œâ€œでマークされた用途については、周波数カウントはグレード3-4adrに基づいていました。 Adrは、必要な用途のいずれかで決められる最も高い発生率に従って添加される。
選択された有害反応の説明
手足症候群()
1250mg/mのカペシタビンcf用量用のために2 1日から14日ごとに3週間ごとに、カペシタビンCF単剤療法(大腸癌における補助療法、転移性結腸直腸癌の治療、および乳癌の治療における研究を含む)で全グレードHFSの53%から60%の頻度が観察され、転移性乳癌の治療のためのカペシタビンCF/ドセタキセル群で63%の頻度が観察された。 1000mg/mのカペシタビンcf使用量の場合2 1日から14日に毎日二回3週ごとに、カペシタビンCF併用療法では、全グレードHFSの22%から30%の頻度が観察された。
カペシタビンCF単剤療法またはカペシタビンCFで治療された14人以上の患者からのデータを用いた臨床試験のメタアナリシスでは、複数の適応症(結腸、大腸、胃および乳がん)における異なる化学療法レジメンと組み合わせた4700人以上の患者からのデータを用いたHFS(全グレード)は、2066人(43%)の患者において、カペシタビンCFで治療を開始してから239[95%CI201、288]日の中央値時間後に発生したことが示された。. 組み合わせたすべての研究では、以下の共変量は、統計的に有意にHFSを発症するリスクの増加と関連していた:カペシタビンCF開始用量(グラム)の増加、累積カペシタビンCF用量(0)の減少.1*kg)、最初の六週間の相対線量強度の増加、研究治療期間の増加(週)、年齢の増加(10年単位)、女性の性別、およびベースラインでの良好なECOGパフォーマンス状態(0対>1)
下痢
カペシタビンのCFは患者の50%までで支えられた下方の発生を引き起こすことができます。
カペシタビンCFで治療された14人以上の4700人の患者からのデータを用いた臨床試験のメタ分析の結果は、すべての研究を組み合わせた場合、以下の共変量が下痢発症リスクの増加と統計的に有意に関連していることを示した:カペシタビンCF開始用量(グラム)の増加、研究治療期間の増加(週)、年齢の増加(10年単位)、および女性の性別. 以下の共変量は、下痢を発症するリスクの低下と統計的に有意に関連していた:累積カペシタビンCF用量の増加(0.1*kg)および最初の六週間の増加する相対的な線量の強度
心毒性
表4および表5に記載されているAdrに加えて、0.1%未満の発生率を有する以下のAdrは、7人の患者を含む949人の臨床試験(転移性結腸直腸癌および転移性乳癌における第III相および第2相II相臨床試験)からの臨床安全性データからプールされた分析に基づいて、カペシタビンCF単独療法の使用に関連していた:心筋症、心不全、突然死、および心室期外収縮。
脳症
表4および5に記載されているAdrに加えて、7つの臨床試験からの臨床安全性データからの上記のプールされた分析に基づいて、脳症はまた、0.1%未満の
スペシャル集団
高齢者の患者さん
カペシタビンCF単独療法で治療された60歳以上の患者における安全性データの分析およびカペシタビンCFプラスドセタキセル併用療法で治療された患者の分析は、治療関連のグレード3および4の副作用および治療関連の重篤な副作用の発生率が60歳未満の患者と比較して増加したことを示した。 カペシタビンCFプラスドセタキセルで治療された60歳以上の患者は、60歳未満の患者と比較して、有害反応による治療からの早期撤退も多かった。
カペシタビンCFで治療された14人以上の4700人の患者からのデータを用いた臨床試験のメタアナリシスの結果は、すべての研究を組み合わせた場合、年齢の増加(10年単位)は、hfsおよび下痢を発症するリスクの増加およびneut球減少症を発症するリスクの減少と統計的に有意に関連していることを示した。
性別
カペシタビンCFで治療された14人の患者からのデータを用いた4700人以上の臨床試験のメタアナリシスの結果は、すべての研究を組み合わせた場合、女性の性別がhfsおよび下痢を発症するリスクの増加およびneut球減少症を発症するリスクの低下と統計的に有意に関連していることを示した。
腎障害を有する患者 :
ベースライン腎障害を有するカペシタビンCF単独療法(結腸直腸癌)で治療された患者における安全性データの分析は、正常な腎機能を有する患者(36%腎. ゆやかなnの41%=257およびゆやかなnの54%=59、それぞれ)。 適度に損なわれた腎臓機能の患者は線量の減少率の高められた(44%)対を示します. 無または軽度の腎障害を有する患者の33%および32%および治療からの早期撤退の増加(最初の二つのサイクルの間に21%の撤退)対. 無または軽度の腎障害を有する患者における5%および8%
有害反応の疑いのある報告
医薬品の承認の後で疑われた不利な反作用を報告することは重要です。 これにより、医薬品の利益/リスクバランスの継続的な監視が可能になります。 のウェブサイト:www.mhra.gov.uk/yellowcard-----
安全プロファイルの概要
カペシタビンの全体的な安全性プロファイルは、複数の適応症における異なる化学療法レジメンと組み合わせて、単独療法またはカペシタビンとしてカペシタビンで治療された3,000人以上の患者からのデータに基づいている。
最も一般的に報告されたおよび/または臨床的に関連する治療関連有害薬物反応(Adr)は、胃腸障害(特に下痢、悪心、嘔吐、腹痛、口内炎)、手足症候群(手掌-足底赤血球感覚)、疲労、無力症、食欲不振、心毒性、既存の腎機能が損なわれた患者に対する腎機能障害の増加、および血栓症/塞栓症であった。
有害反応の表リスト
カペシタビンの投与におそらく、おそらく、または遠隔的に関連していると研究者によって考慮されるadrは、単独療法として投与されたカペシタビンについては表5に、複数の適応症において異なる化学療法レジメンと組み合わせて投与されたカペシタビンについては表6に記載されている。 非常に一般的(>1/10)、一般的(>1/100から<1/10)珍しい(>1/1,000から<1/100)、珍しい(>1/10,000から<1/1,000)および非常に珍しい(<1/10,000)。 各周波数グループの中で,Adrsは重度低下の原因に示される。
カペシタビン単剤療法
表5は、1900人以上の患者を含む三つの主要な研究(研究M66001、SO14695、およびSO14796)からの安全性データのプール分析に基づいて、カペシタビン単独療法の使用に関連Adrは、プールされた分析からの全体的な発生率に従って、適切な周波数グループ化に追加されます。
表5カペシタビン単語法で述べられた患者において報告された関連adrの概要
**市販後の経験に基づいて、持続的または重度の手のひら足底赤血球感覚シンドロームは、最終的に指紋の喪失につながる可能性があります
併用療法におけるカペシタビン
表6は、3000人以上の患者からの安全性データに基づいて、複数の適応症における異なる化学療法レジメンと組み合わせたカペシタビンの使用に関連adrは主要な臨床試験の何れかで見られる最も高い発生に従って適切な頻度グループ化に(非常に共通または共通)加えられ、見られたときだけ加えられ に加えて、 カペシタビンの単薬と認められるか、またはで認められるそれら より高い頻度のグループ化 カペシタビン単独療法と比較した(表5参照)。 併用療法におけるカペシタビンについて報告された珍しいAdrは、カペシタビン単独療法について報告されたAdrまたは併用医薬品による単独療法について報告されたadr(文献および/または製品特性のそれぞれの要約)と一致している。
Adrのいくつかは、組み合わせ医薬品(例えば、ドセタキセルまたはオキサリプラチンによる末梢感覚ニューロパシー、ベバシズマブによる高血圧)でよく見られる反応であるが、カペシタビン療法による増悪は除外できない。
表6併用治療におけるカペシタビンで治療された患者において報告された関連adrの概要 に加えて、 カペシタビンの単薬と認められるか、またはで認められるそれら より高い頻度のグループ化 カペシタビン単独療法と比較した
全体的な比較におけるFOLFOX-4含有アームと比較したXELOX含有アームの非劣性は、適格患者集団および治療意図集団における無増悪生存の点で実証された(表8). その結果、XELOXは全生産率の点でFOLFOX-4と同等であることが示されています(表8参照)。). FOLFOX-4プラスベバシズマブ対SELECTOXプラスベバシズマブの比較は、事前に決定された典型的な分析でした。 この治療サブグループの比較では、XELOX plusベバシズマブは、無増悪生存率(ハザード比1)の点でFOLFOX-4plusベバシズマブと比較して類似していました.01,97.5%CI0.84-1.22)。 Intent-to-treatⅰにおける一次分析の時点でのフォローアップの中心値は1でした。5年間、さらに1年間のフォローアップ後の分析からのデータも表8に含まれています. 助治療時のPFS分析では、一般的なPFSおよびOS分析の結果は確認されませんでした:XELOX対FOLFOX-4のハザード比は1でした.24/97.5%CI1.07-1.44. 感度分析は、レジメンスケジュールと腫瘍評価のタイミングの違いが治療上のPFS分析に影響を与えることを示していますが、この結果の完全な説明は
表8条NO16966の活性分析における必要な有効性の結果
*EPP=適格患者集団、**itt=治療意図集団。
無作業化対照第III相(CAIRO)において、1000mg/mの開封使用量でカペシタビンcfを使用した場合の効果2 転移性結腸直腸癌の患者の第一選択治療のためのイリノテカンと組み合わせて2週間ごとに3週間を研究した。 820人の患者を無作為化して、逐次治療(n=410)または併用治療(n=410)のいずれかを受けた。 次処置は第一選択式のカペシタビンのcf(1250mg/m)から成っていました2 14日間)、第二ラインニリノテカン(350mg/m2 1丁目)、およびカペシタビンCFの第三行の組み合わせ(1000mg/m2 オキサリプラチン(14日間)(130mg/m2 1日目)。 用途は、第一選択用カペシタビンCF(1000MG/m)で構成されていました2 イリノテカンと組み合わせた14日間(250mg/m2 1丁目)(XELIRI)およびセカンドラインカペシタビンCF(1000mg/m2 14日間回)プラスオキサリプラチン(130日目のmg/m2 1)。 すべての治療サイクルを3週間の間隔で投与した。 第一選択治療では、治療意図集団の無増悪生存期間の中央値は、カペシタビンCF単独療法で5.8ヶ月(95%CI5.1-6.2ヶ月)、XELIRIで7.8ヶ月(95%CI7.0-8.3ヶ月、p=0.0002)助これは、XELIRIによる第一選択治療中の胃腸毒性およびneut球減少症の発生率の増加と関連していた(それぞれXELIRIおよび第一選択薬カペシタビンCFについては26%および11%)。
Xeliriは、転移性大患者における二つのランダム化において、5-フィリノテカン(FOLFIRI)と比較されている。 XELIRIレジメンには、カペシタビンcf1000mg/mが含まれていました2 イリノテカンと組み合わせた期間のサイクルの1-14日に初回250mg/m2 1日目に. 最大の研究(BICC-C)では、患者は、オープンラベルFOLFIRI(n=144)、ボーラス5-FU(mIFL)(n=145)またはXELIRI(n=141)のいずれかを受けるようにランダム化され、さらにセレコキシブまたはプラセボによる二重盲検治療のいずれかを受けるようにランダム化された。. 中間値ppsは7であった。フォルフィリのための6ヶ月、5.MIFLのための9Π(p=0.004)フォルフィリとの比較のために)、および5.XELIRIの8倍(p=0.015)。 Osの中心値は23であった。.フォルフィリのための1ヶ月、17.MIFLのための6か月(p=0.09)、および18。XELIRIの9月(p=0.27)。 XELIRIで治療された患者は、FOLFIRIと比較して過剰な胃腸毒性を経験した(それぞれxeliriおよびFOLFIRIの下痢48%および14%)
EORTC研究では、患者は、オープンラベルFOLFIRI(n=41)またはXELIRI(n=44)のいずれかを受けるように無作為化され、セレコキシブまたはプラセボによる二重盲検治療のいずPfsおよび全生存期間(OS)の中央値は、XELIRI対FOLFIRI(PFS5.9対9.6ヶ月およびOS14.8対19.9ヶ月)で短く、XELIRIレジメンを受けている患者では過度の下痢率が報告された(41%XELIRI、5.1%FOLFIRI)。
Skofらによって発表された際では、被験者はFOLFIRIまたはXELIRIのいずれかを受け取るために無作為化された。
全体的応答率は、XELIRIで49%、FOLFIRIで48%であった(p=0.76)。 治療終了時に、XELIRIの患者の37%およびFOLFIRI腕の患者の26%が疾患の証拠なしであった(p=0.56)。 Toxcityは、FOLFIRIで治療された患者でより一般的に報告されたneut球減少症を除いて、治療間で同様であった。
Montagnaniらは、mCRCの治療におけるFOLFIRIおよびXELIRI治療レジメンを比較する無作為化研究の全体的な分析を提供するために、上記の三つの研究からの結果を用いた。 進行のリスクの有意な減少は、FOLFIRIと関連していた(HR、0.76、95%CI、0.62-0.95、P<0.01)、これは部分的には使用されたXELIRIレジメンに対する耐性が低かったためである。
FOLFIRIベバシズマブとXENIRIベバシズマブを比較した無作為化版(SOUGLAKOS Et Al、2012)のデータは、期間のPFまたはOに有縁を示さなかった。 患者は、FOLFIRI plus bevacizumab(Arm-A、n=167)またはXENIRI plus bevacizumab(Arm-B、n-166)のいずれかを行うために無作為化された。 Bのために、Xeliriの再生法はCapecitabine CF1000mg/mを使用しました2 平成14年のイリノテカン250mg/mのために!2 1日目。 無増悪生存率(PFS)の中央値は、FOLFIRI-BevおよびXELIRI-Bevでそれぞれ10.0および8.9ヶ月、p=0.64、全生存率25.7および27.5ヶ月、p=0.55および応答率45.5および39.8%、p=0.32であった。 XELIRI bevacizumabで治療された患者は、FOLFIRI bevacizumabで治療された患者よりも下痢、発熱性好中球減少症および手足皮膚反応の発生率が有意に高く、治療の遅れ、用量の減少および治療の中止が有意に増加したと報告された。
多センター、無作業化、対照第ii相(aio KRK0604)からのデータは、800mg/mの開封使用量でのカペシタビンcfの使用をサポートしています2 転移性結腸直腸癌の患者の第一選択治療のためのイリノテカンおよびベバシズマブと組み合わせて2週間ごとに3週間。 120人の患者はcapecitabine CF800mg/mの変更されたxeniriの再生法に無作為化されました2 7月の期間は継続)、イリノテカン(200mg/m2 30分注入として1日目3週間ごと)、およびベバシズマブ(7.5mg/kgとして30-90分注入として1日目3週間ごと)、127人の患者をカペシタビンCF(1000mg/m2 7日間の残りの期間に先行している二週間のために毎日二回)、オキサリプラチン(130mg/m2 2日目に1時間の注入として3週間ごとに)、およびベバシズマブ(7.5mg/kgとして30-90日目に1分の注入として3週間ごとに)。 26.2ヶ月の研究集団のフォローアップの平均期間に続いて、治療応答は以下に示すようになりました:
9月の概要
転移性結腸直腸癌のセカンドライン治療における併用療法
多中心、無作為化、対照第III相臨床試験(NO16967)からのデータは、転移性結腸直腸癌のセカンドライン治療のためのオキサリプラチンと組み合わせてカペシタビンCFの使用をサポートしています. この試験では、ファーストライン療法としてフルオロピリミジンレジメンと組み合わせてイリノテカンによる以前の治療を受けた転移性結腸直腸癌の627人の患者は、XELOXまたはFOLFOX-4による治療にランダム化された。. XELOXおよびFOLFOX-4(プラセボまたはベバシズマブの追加なし)のスケジュールについては、表7を参照してください。 XELOXは、プロトコルごとの集団およびintentにtreat集団における無増悪生存の点でfolfox-4に劣らないことが実証された(表10参照). その結果、XELOXは全生産率の点でFOLFOX-4と同等であることが示されています(表10参照)。). Intent-to-treatⅰにおける一次分析の時点でのフォローアップの中心値は2でした。1年、追加の6ヶ月のフォローアップ後の分析からのデータも表10に含まれています
表10月NO16967の活性分析における必要な有効性の結果
*PPP=プロトコル人との入口、**ITT=intent-to-treat入口。
進行胃がん:
進行胃癌患者における多中心、無作為化、対照第III相臨床試験からのデータは、進行胃癌(ML17032)の第一選択治療のためのカペシタビンCFの使用を支持する。 この際では、160人の患者をカペシタビンCF(1000mg/m)で止ませるために無作為化した2 2週間連続、続いて7週間)およびシスプラチン(80mg/m2 2時間注入として3週間ごとに)。 合格者156人を5-FU(800mg/m)で止ませるために無作業化した。2 一日あたり,日に連続注入1へ5すべての3週間)とシスプラチン(80ミリグラム/メートル2 2日目に1時間の注入として、3週間ごとに). シスプラチンと組み合わせたカペシタビンCFは、プロトコル類との分析(ハザード比0)における無走行生育の面でシスプラチンと組み合わせて5-FU.81,95%CI0.63-1.04)。 無進行生存率の中央値は5であった.6月(カペシタビンCFシスプラチン)対5.0月(5-フーシスプラチン)。 生存期間(全生存期間)のハザード比は、無増悪生存期間のハザード比(ハザード比0)と同様であった.85,95%CI0.64-1.13)。 生存期間の中央値は10であった.5月(カペシタビンCFシスプラチン)対9.3月(5-フーシスプラチン)
進行胃癌患者におけるカペシタビンCFを5-FUと比較し、オキサリプラチンをシスプラチンと比較した無作為化多中心第III相試験のデータは、進行胃癌の第一選択治療にカペシタビンCFを使用することを支持している(REAL-2)。 この試験では、1002人の患者を2x2階乗計画で以下の4つの腕のいずれかに無作為化しました:
-ECF:エピルビシン(50mg/m2 1日目のボーラスとして3日間とに)、シスプラチン(60mg/m2 1日目に時間入力として3日間とに)および5-FU(200mg/m2 毎日中心ラインを介して連続注入によって与えられる)。
-ECX:エピルビシン(50mg/m2 1日目のボーラスとして3日間とに)、シスプラチン(60mg/m2 1日目に時間入力として3日間とに)、およびカペシタビンCF(625mg/m2 二度毎日絶えず)。
-EOF:エピルビシン(50mg/m2 1日目の日として3日に)、オキサリプラチン(130mg/m2 2日目に1時間の摂取として考えられる)、および5-FU(200mg/m2 毎日中心ラインを介して連続注入によって与えられる)。
-EOX:エピルビシン(50mg/m2 1日目の日として3日に)、オキサリプラチン(130mg/m2 2日目に1時間の注入として与えられた期間と)、およびカペシタビンCF(625mg/m2 二度毎日絶えず)。
プロトコルごとの集団における一次有効性分析では、カペシタビンCF-vs5-FUベースのレジメン(ハザード比0.86、95%CI0.8-0.99)およびオキサリプラチンvsシスプラチンベースのレジメン(ハザード比0.92、95%CI0.80-1.1)の全生存率において非劣性が示された。 全生存率の中心値は、カペシタビンCFベースのレジメンで10.9倍、9.6倍の5-fuベースのレジメンであった。 全生存期間の中央値は、シスプラチンベースのレジメンで10.0ヶ月、オキサリプラチンベースのレジメンで10.4ヶ月であった。
カペシタビンのcfはまた高濃度の薬の処置のためにオキサリプラチンを介して使用されました。 カペシタビンCF単独法による研究は,カペシタビンCFが進行において活性を有することを示している。
結腸、結腸直腸癌および進行胃癌:メタアナリシス
六つの臨床試験のメタ分析(研究SO14695、SO14796、M66001、NO16966、NO16967、M17032)は、消化管癌におけるモノおよび併用治療における5-FUを置き換えるカペシタビンCFをサポート. プールされた分析には、カペシタビンCF含有レジメンで治療された3097人の患者および3074人の5-FU含有レジメンで治療された患者が含まれる. 全生存期間の中央値は、カペシタビンCF含有レジメンで703日(95%CI:671、745)、683日(95%CI:646、715)、5-FU含有レジメンで治療された患者であった. 全生存率のハザード比は0であった。.94(95%CI:0.89,1.00,p=0.0489)カペシタビンCF含有レジメンが5-FU含有レジメンよりも劣っていないことを示す
乳がん:
カペシタビンCFおよびドセタキセルとの利用法
アントラサイクリンを含む細胞傷害性化学療法不全後の局所進行または転移性乳癌患者の治療に対して、カペシタビンCFをドセタキセルと組み合わせた多中心の無作為化対照第III相臨床試験からのデータが使用されていることを支持している。 この際では、255人の患者をカペシタビンCF(1250mg/m)で止ませるために無作業化した2 2週間、その後1週間の期間およびドセタキセル75mg/mが続きます2 1時間静脈内注入として3週間ごとに)。 256人の患者をドセタキセル単位で治療するために無作業化した(100mg/m2 1時間静脈内注入として3週間ごとに)。 生活はカペシタビンCFドセタキセル組み合わせで忘れていた(p=0.0126)。 生計中心値は442円(カペシタビンCFドセタキセル)対352円(ドセタキセル単位)であった。 全無作為化集団(研究者評価)における全体的な客観的応答率は、41.6%(カペシタビンCFドセタキセル)対29.7%(ドセタキセル単独)であり、p=0.0058究走行性疾患までの時間は、カペシタビンCFドセタキセル組み合わせ(p<0.0001)で忘れていた。 走行までの中値は186万(カペシタビンCFドセタキセル)対128万(ドセタキセル単値)であった。
タキサン、化学法を含むアントラサイクリン、およびアントラサイクリン療法が示されていない人の後のカペシタビンCFによる単薬法
二つの多中心第II相臨床試験からのデータは、タキサンおよびアントラサイクリン含有化学療法レジメンの失敗後、またはさらなるアントラサイクリン療法が示されていない患者の治療のためのカペシタビンCF単独療法の使用を支持する。 これらの条件では、合格者236人の被験者がカペシタビンCF(1250MG/m)で満たされた。2 2週間毎日二回、その後1週間の休息期間が続きます)。 全体的な客観的応答率(研究者
カペシタビンCFの生物動態は、502-3514mg/mの用量範囲にわたって優れている2/日. カペシタビンCF、5'-デオキシ-5-フルオロサイチジン(5'-DFCR)と5'-デオキシ-5-フルオロウリジン(5'-DFUR)のパラメータは、1日目と14日目に測定した同様であった。 5-FUのAUCは30%-35%14番目に高かった。 カペシタビンCF用量減少は、活性代謝産物の非線形薬物動態学のために、用量比例よりも5-FUへの全身暴露を減少させる。
吸収
経口投与の後で、CapecitabineのCFは代謝物質、5'DFCRおよび5'DFURへの広範な転換に先行している急速そして広く吸収されます。 植物による株は、カペシタビンCF吸収速度を低下させるが、5'-DFURのAUCおよびその後の植物5-FUのAUCにわずかな株をもたらすだけである。 1250mg/mの使用量で2 物物取取後の車による14丁目に、ピーク強度(cマックス カペシタビンCFの場合、5'-DFCR、5'-DFUR、5-FUおよびFBALはそれぞれ4.67、3.05、12.1、0.95および5.46であった。 濃度をピークにするまでの時間(tマックス 時間で)は1.50、2.00、2.00、2.00および3.34であった。 ザ-オークス0-⢠Σg-h/mlの値は7.75、7.24、24.6、2.03および36.3であった。
配布
インビトロ ヒト類では、カペシタビンCF、5'-DFCR、5'-DFURおよび5-FUは、米にアルブミンに結合した54%、10%、62%および10%のタンパク質であることが決定されている。
バイオトランスフォーメ
カペシタビンCFは肝臓カルボキシルエステラーゼによって最初に5'-DFCRに代謝され、次いで主に肝臓および腫瘍組織に位置するシチジンデアミナーゼによって5'-DFURに変換される。. 5'-DFURのさらなる触媒活性化は、チミジンホスホリラーゼ(チパーゼ)によって起こる). 触媒活性化に関与する酵素は、腫瘍組織に見出されるが、通常は低レベルであるが、正常組織にも見出される。. 5-FUにカペシタビンCFのシーケンシャル酵素的生体変換は、組織内のより高い濃度につながります。 結核直播の場合、5-fu生成は大部分が間質細胞に存在しているように備える。 結腸直腸癌の患者へのカペシタビンCFの経口投与後、隣接する組織に対する結腸直腸腫瘍における5-FU濃度の比は3であった.2(0).9~8.0). 5-fu濃度の比は21であった。4(3).9-59.9、n=8)円に対する円な組織の比率は8であったのに対し。9(3).0-25.8,n=8)。 チミジンホスホリラーゼ活性を測定し、隣接する正常組織よりも原発性大腸腫瘍で4倍大きいことが判明しました. 免疫組織化学的研究によると、チミジンホスホリラーゼは、大部分が腫瘍間質細胞に局在しているように見える
5-Fuは酵素のジヒドロピリミジンのデヒドロゲナーゼ(DPD)によって大いにより少なく有名無名のジヒドロ-5-フルオロウラシル(FUH)に更に異化します2). ジョドロピリミジナー類はピリミジン類を切断して5-フルオロウレイドプロピオン酸(FUPA)を生成する。 最後に、Γ2-ウレイド-プロピオナーゼはfupaを尿中に除去されるΓ±-フルオロ-Γ2-アラニン(FBAL)に切断する。 ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ(DPD)活性は律速段階である。 DPDの件は、カペシタビンCFの毒性の追加につながる可能性があります。
除去法
除去の半減期(t1/2 カペシタビンCF、5'-DFCR、5'-DFUR、5-FUおよびFBALの時間では、それぞれ0.85、1.11、0.66、0.76および3.23であった。 カペシタビンCFおよびその代謝産物は主に尿中に排泄され、投与されたカペシタビンCF用量の95.5%が尿中に回収される。 (2.6%)中に溜まる必要な物質はFBALであり、これは溜まった使用量の57%を表す。 投与された用量の約3%が尿中に変化せずに排泄される
併用療法
ドセタキセルまたはパクリタキセルの薬物動態に対するカペシタビンCfの効果を評価する第i相試験およびその逆は、ドセタキセルまたはパクリタキセル(C)の薬物動態に対するカペシタビンCFによる効果を示さなかった。マックス およびAUC)および5'-DFURの動物動態に対するドセタキセルまたはパクリタキセルによる効果はない。
特別集団における薬物動態
集団薬物動態分析は、505mg/mで投与された結腸直腸癌を有する患者のカペシタビンCF治療後に行われた12502 毎日二回。 性別、ベースライン時の肝metastasisの有無、カルノフスキーパフォーマンスステータス、総ビリルビン、血清アルブミン、ASATおよびALATは、5'-DFUR、5-FUおよびFBALの薬物動態に統計的に有意な影響を及ぼさなかった。
患者による機能障害を有する患者: 肝metastasesによる軽度から中等度の肝障害を有する癌患者における薬物動態学的研究によれば、カペシタビンCFの生物学的利用能および5-FUへの曝露重度の肝障害を有する患者に関する薬物動態学的データはない。
腎障害を有する患者: 軽度から重度の腎障害を有する癌患者における薬物動態学的研究に基づいて、無傷の薬物および5-FUの薬物動態に対するクレアチニンクリアランスの効果に関する証拠はない。 クレアチニンクリアランスは、5'-DFUR(クレアチニンクリアランスが35%減少するとAUCの50%増加)およびFBAL(クレアチニンクリアランスが114%減少するとAUCの50%FBALは、増殖抑制活性のない代謝産物である。
高齢者: 幅広い年齢(27-86歳)の患者を含み、234人(46%)以上の65患者を含む集団薬物動態分析に基づいて、年齢は5'-DFURおよび5-FUの薬物動態に影響を及ぼさない。 FBALのAUCはひとともに添加した(ひの20%の添加はFBALのAUCの15%の添加をもたらす)。 この増加は、腎機能の変化によるものである可能性が高い。
エスニック要因: 825mg/mの山口県の後2 カペシタビンCFは14週間回、日本語(n=18)は約36%低いcを持っていましたマックス そして、カペシタビンCFのAUCは患者よりも24%低い(n=22)。 日本の読者はまた、25%低いCを持っていましたマックス そして、患者よりもFBALのAUCが34%低い。 これらの違いの臨床的関連性は不明である。 他の物質(5'-dfcr、5'-DFUR、および5-fu)への関連はなかった。
カペシタビンの生物動態は、502-3514mg/mの用量範囲にわたって優れている2/日. カペシタビン、5'-デオキシ-5-フルオロサイチジン(5'-DFCR)と5'-デオキシ-5-フルオロウリジン(5'-DFUR)のパラメータは、1日目と14日目に測定した同様であった。 5-FUのAUCは30%-35%14番目に高かった。 カペシタビンの用量の減少は、活性代謝産物の非線形薬物動態のために、用量比例よりも5-FUへの全身曝露を減少させる。
吸収
経口投与の後で、カペシタビンは代謝物質、5'DFCRおよび5'DFURへの広範な転換に先行している急速そして広く吸収されます。 植物による株は、カペシタビンの吸収速度を低下させるが、5'-dfurのaucおよびその後の植物5-FUのAUCにわずかな株をもたらすだけである。 1250mg/mの使用量で2 物物取取後の車による14丁目に、ピーク強度(cマックス カペシタビン、5'-DFCR、5'-DFUR、5-FuおよびFbalのためのΒg/mlでは、それぞれ4.67、3.05、12.1、0.95および5.46であった。 濃度をピークにするまでの時間(tマックス 時間で)は1.50、2.00、2.00、2.00および3.34であった。 ザ-オークス0-⢠Σg-h/mlの値は7.75、7.24、24.6、2.03および36.3であった。
配布
インビトロ ヒト類では、カペシタビン、5'-dfcr、5'-DFURおよび5-FUは、米にアルブミンに結合した54%、10%、62%および10%のタンパク質であることが決定されている。
バイオトランスフォーメ
カペシタビンは肝臓カルボキシルエステラーゼによって最初に5'-DFCRに代謝され、次いで主に肝臓および腫瘍組織に位置するシチジンデアミナーゼによって5'-DFURに変換される。. 5'-DFURのさらなる触媒活性化は、チミジンホスホリラーゼ(チパーゼ)によって起こる). 触媒活性化に関与する酵素は、腫瘍組織に見出されるが、通常は低レベルであるが、正常組織にも見出される。. 5-FUにカペシタビンのシーケンシャル酵素的生体変換は、組織内の高度につながります。 結核直播の場合、5-fu生成は大部分が間質細胞に存在しているように備える。 結腸直腸癌の患者へのカペシタビンの経口投与後、隣接する組織に対する結腸直腸癌における5-FU濃度の比は3であった.2(0).9~8.0). 5-fu濃度の比は21であった。4(3).9-59.9、n=8)円に対する円な組織の比率は8であったのに対し。9(3).0-25.8,n=8)。 チミジンホスホリラーゼ活性を測定し、隣接する正常組織よりも原発性大腸腫瘍で4倍大きいことが判明しました. 免疫組織化学的研究によると、チミジンホスホリラーゼは、大部分が腫瘍間質細胞に局在しているように見える
5-Fuは酵素のジヒドロピリミジンのデヒドロゲナーゼ(DPD)によって大いにより少なく有名無名のジヒドロ-5-フルオロウラシル(FUH)に更に異化します2). ジョドロピリミジナー類はピリミジン類を切断して5-フルオロウレイドプロピオン酸(FUPA)を生成する。 最後に、Γ2-ウレイド-プロピオナーゼはfupaを尿中に除去されるΓ±-フルオロ-Γ2-アラニン(FBAL)に切断する。 ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ(DPD)活性は律速段階である。 DPDの件は、カペシタビンの毒性の追加につながる可能性があります。
除去法
除去の半減期(t1/2 カペシタビンの時間)では、5'-DFCR、5'-DFUR、5-FUおよびFBALは、それぞれ0.85、1.11、0.66、0.76および3.23であった。 カペシタビンおよびその代謝産物は主に尿中に排泄され、投与されたカペシタビン用量の95.5%が尿中に回収される。 (2.6%)中に溜まる必要な物質はFBALであり、これは溜まった使用量の57%を表す。 投与された用量の約3%が尿中に変化せずに排泄される
併用療法
ドセタキセルまたはパクリタキセルの動物運動に対するカペシタビンの効果を示す第二相互およびその株は、ドセタキセルまたはパクリタキセル()マックス およびAUC)および5'-DFURの動物動態に対するドセタキセルまたはパクリタキセルによる効果はない。
特別集団における薬物動態
人口の薬物動態分析は、結腸直腸癌を有する505人の患者のカペシタビン治療後に1250mg/mで投与された後に行われた2 毎日二回。 性別、ベースライン時の肝metastasisの有無、カルノフスキーパフォーマンスステータス、総ビリルビン、血清アルブミン、ASATおよびALATは、5'-DFUR、5-FUおよびFBALの薬物動態に統計的に有意な影響を及ぼさなかった。
患者による機能障害を有する患者: 肝metastasesによる軽度から中等度の肝障害を有するがん患者における薬物動態学的研究によれば、カペシタビンの生物学的利用能および5-FUへの曝露は、肝障害のない患者に比べて増加する可能性がある。 重度の肝障害を有する患者に関する薬物動態学的データはない。
腎障害を有する患者: 軽度から重度の腎障害を有する癌患者における薬物動態学的研究に基づいて、無傷の薬物および5-FUの薬物動態に対するクレアチニンクリアランスの効果に関する証拠はない。 クレアチニンクリアランスは、5'-DFUR(クレアチニンクリアランスが35%減少するとAUCの50%増加)およびFBAL(クレアチニンクリアランスが114%減少するとAUCの50%FBALは、増殖抑制活性のない代謝産物である。
高齢者: 幅広い年齢(27-86歳)の患者を含み、234人(46%)以上の65患者を含む集団薬物動態分析に基づいて、年齢は5'-DFURおよび5-FUの薬物動態に影響を及ぼさない。 FBALのAUCはひとともに添加した(ひの20%の添加はFBALのAUCの15%の添加をもたらす)。 この増加は、腎機能の変化によるものである可能性が高い。
エスニック要因: 825mg/mの山口県の後2 カペシタビンは14週間回、日本語(n=18)は約36%低いcを持っていましたマックス そして、カペシタビンのAUCは患者よりも24%低い(n=22)。 日本の読者はまた、25%低いCを持っていましたマックス そして、患者よりもFBALのAUCが34%低い。 これらの違いの臨床的関連性は不明である。 他の物質(5'-dfcr、5'-DFUR、および5-fu)への関連はなかった。
吸収
1255mg/mの山口県の後2 がん患者に入札すると、カペシタビンは約1.5時間(最高温度)でピーク血中濃度に達し、ピーク5-FUレベルはわずかに後に2時間で発生する。 食品は、平均CおよびAUCでカペシタビンの吸収率および程度の両方を減少させ、それぞれ60%および35%減少した。 Cmaxおよびauc0-8の5-FUはまた、植物によってそれぞれ43%および21%減少した。 物はほとんど5-Fuの両方のMaxを1.5時間以内に知らせた。
カペシタビンCFおよびその代謝産物の薬物動態は、200mg/mの用量範囲にわたって約500-3500の癌患者において評価されている2 /日. この範囲にわたって、カペシタビンCFおよびその動物である5'-DFCRの動物動態は、使用量に比例しており、時間の経過とともに変化しなかった。 しかし、5'-DFURおよび5-FuのAucの添加は、使用量の添加に比例して大きく、5-FUのAUCは34番目に14番目よりも1%高かった。 5-FuのCmaxおよびAucの間欠者変動性性は85%よりも大きかった。
配布
カペシタビンおよびその代謝産物の血漿タンパク質結合は60%未満であり、濃縮依存性ではない。 カペシタビンは主にヒトアルブミン(約35%)に結合していた。 カペシタビンCFは、タンパク質結合に関連する動物動態学的相互作用の可能性が低い。
生理活性化および代謝
カペシタビンは5-FUに炭素的に範囲に広がる。 では、60kdaのカルボキシルエステラー類は、化合物の多くを5'-デオキシ-5-フルオロサイチジン(5'-dfcr)に加水分解する。). 腫瘍を含むほとんどの組織で見られる酵素であるシチジンデアミナーゼは、その後5'-DFCRを5'-DFURに変換します. 次いで、この酵素、チミジンホスホリラーゼ(dThdPase、5'-DFURを活性薬物5-FUに加水分解する。. 体全体の多くの組織は、チミジンホスホリラーゼを発現します. ある人間の癌腫は周囲の正常なティッシュより高い濃度でこの酵素を表現します. 結腸直腸癌の患者における手術の7日前にカペシタビンCFの経口投与後、隣接する組織に対する結腸直腸腫瘍における5-FU濃度の中央値の比は2.9(0からの範囲.9~8.0). これらの比率は患者で認められなかったりまたは5FUの購入と比較されませんでした
5-府中カフェタビンの道
酵素のdihydropyrimidineのデヒドロゲナーゼは大いにより少なく有毒な5fluoro-5、6dihydroフルオロウラシル(FUH)にカペシタビンの新陳代謝のプロダクト5FUを、水素化します2). ジョドロピリミジナー類はピリミジン類を切断して5-フルオロ-ウレイド-プロピオン酸(FUPA)を生成する。 最後に,β-ウレイドプロピオナー類はfupaを中にクリアされるa-フルオロ-β-アラニン(FBAL)に切断する。
インビトロ ヒト肝臓ミクロソームを用いた酵素研究は、カペシタビンとその代謝産物(5'-DFUR、5'-DFCR、5-FU、およびFBAL)は、シトクロムP450アイソザイム1A2、2A6、3A4、2C19、2D6、および2E1によって試験基質の代謝を阻害しなかったことを示した。
排泄
カペシタビンおよびその代謝産物は主に尿中に排泄され、投与されたカペシタビン用量の95.5%が尿中に回収される。 (2.6%)57% 投与された用量の約3%が未変化の薬物として尿中に排泄される。 カペシタビンと5-FUの方方減は約0.75時間であった。
カペシタビンの薬物動態に及ぼす年齢、性別、および人種の影響
転移性結腸直腸癌(n=505)患者における1250mg/mでカペシタビンCFを投与した二つの大きな対照研究からのプールされたデータの集団分析2 一日二回は、性別(202女性と303男性)とレース(455白/白人患者、22黒人患者、および他のレースの28患者)が5'-DFUR、5-FUおよびFBALの薬物動態に影響を与えないことを示年齢は、5'-DFURおよび5-FUの薬物動態に27-86歳の範囲で有意な影響を及ぼさない。 円の20%の追加は、fbalのaucの15%の追加をもたらす。
825mg/mの山口県の後2 カペシタビンは14日間二回毎日、日本人患者(n=18、白人患者(n=22)よりもカペシタビンの約36%低いCmaxと24%低いAUCを持っていた。 日本人はまた、日本人よりもFBALの約25%低いcmaxおよび34%低いaucを有していた。 これらの違いの臨床的意義は不明である。 他の物質(5'-dfcr、5'-DFUR、および5-fu)への関連はなかった。
肝不全の影響
カペシタビンCFは、ビリルビン、AST/ALTおよび単一の1255mg/m以下のアルカリホスファターゼを含む複合スコアによって定義された肝metastasesによる軽度から中2 カペシタビンCFの使用量。 カペシタビンのAUC0-8およびCmaxの両方は、正常な肝機能を有する患者と比較して肝機能障害を有する患者において60%増加した(n=14)。 AUC0-8および5-FuのCmaxは差を受けなかった。 肝metastasesによる軽度から中等度の肝機能障害を有する患者では、カペシタビンCFを投与する場合は注意が必要である。 カペシタビンCFに対する重度の機能性は知られていない。
腎不全の影響
1250mg/mの山口県の後2 カペシタビンは、中等度(クレアチニンクリアランス=30-50mL/分)および重度(クレアチニンクリアランス<30mL/分)の腎障害を有する患者に対して一日二回、85%および258%高い全身曝露を示した1日目のFBALへの正常な腎機能患者(クレアチニンクリアランス>80mL/分)と比較して。 5'-DFURへの安全性は、正常な患者よりも、それぞれ、中等度および重度の患者で42%および71%大きかった。 カペシタビンへの全身暴露は、中等度および重度の腎障害患者の両方で約25%大きかった。
ワルファリンの薬物動態に及ぼすカペシタビンの影響
患者では、カペシタビン(1250mg/m)の活性性能指数2 入札)ワルファリンの単一の20mgの線量と57%Sワルファリンの平均AUCを増加させ、37%クリアランスを減らしました。 これらの4人の患者におけるINRのベースライン補正AUCは2.8倍増加し、観察された最大平均INR値は91%増加した。
カペシタビンの薬物動態に対する制酸剤の効果
水酸化アルミニウムおよび水酸化マグネシウム含有制酸剤であるmaalox®(20mL)をカペシタビンCF(1250mg/m)の直後に投与した場合2 、n=12π)、aucおよびcmaxは、カペシタビンでそれぞれ16%および35%、および18%および22%、5'-dfcrでそれぞれ添加した。 カペシタビンCFの他の二つの必要な物質(5'-DFUR、5-FU、FBAL)には効果は認められなかった。
ドセタキセルの薬物動態に及ぼすカペシタビンの影響およびその逆
フェーズ1研究では、ドセタキセル(Taxotere®)の薬物動態に対するカペシタビンCFの効果を評価し、カペシタビンCFの薬物動態に対するドセタキセルの効果は、固形腫瘍を有する26人の患者において実施された。 カペシタビンCFはドセタキセル(CmaxおよびAUC)の薬物動態に影響を及ぼさないことが判明し、ドセタキセルはカペシタビンおよび5-FU前駆体5'-DFURの薬物動態に影響を及ぼさない。
抗腫瘍剤、代謝antim抗剤、ピリミジン類似体、ATCコード:L01BC06
反復投与毒性試験では,カニクイザルおよびマウスへのカペシタビンCFの毎日の経口投与は,フルオロピリミジンに典型的な胃腸,リンパ系および造血系に対する毒性作用を生じた。 これらの毒性は可逆的であった。 カペシタビンCFでは,変性/進行性変化によって特徴付けられる性質がなわれた。 カペシタビンCFは活性およびCNS活性を聞いていた。 心血管毒性(することで、PR-およびQT間隔の延長、静脈内投与後(100mg/kg)ののではなく、反復経口投与後(1379mg/m)カニクイザルで検出可能であった2/日)。
マウス発症性群では,カペシタビンCFによる発症性群はなかった。
標準的な不妊治療の研究の間に、生殖能力の障害は、カペシタビンCFを受け取った雌マウスで観察されたが、この効果は、薬物を含まない期間後に可逆的千13週間の研究の間に、雄マウスの生殖器官に萎縮および変性変化が起こったが、これらの効果は薬物を含まない期間後に可逆的であった。
マウスにおける胎児毒性および催奇形性研究では、胎児の再吸収および催奇形性の用量関連の増加が観察された。 サルでは、高用量で中絶および胚致死性が観察されたが、催奇形性の証拠はなかった。
カペシタビンCFは変異原性ではなかった インビトロ 細菌細胞(エイムズテスト)または動物細胞(チャイニーズハムスターv79/hprtの遺伝子の変異の黄金)に。 しかし、他のクレオシド体(すなわち、5-fu)と同様に、カペシタビンCFは、ヒトリンパ球においてクラストゲン性であった。 (インビトロ)およびマウス骨髄小核検査において陽性傾向が認められたことを示した。 (in vivo).
反復投与毒性試験では,カニクイザルおよびマウスへのカペシタビンの毎日の経口投与は,フルオロピリミジンに典型的な胃腸,リンパ系および造血系に対する毒性作用を生じた。 これらの毒性は可逆的であった。 カペシタビンでは、変性/退行性変化によって特徴付けられる皮膚毒性が観察された。 カペシタビンは活性およびCNS活性を聞いていた。 心血管毒性(挙PRおよびQT間隔の延長、静脈内投与後(100mg/kg)ののではなく、反復経口投与後(1379mg/m)カニクイザルで検出可能であった2/日)。
マウス発癌性試験ではカペシタビンによる発癌性の証拠は得られなかった。
標準的な不妊治療の研究では、カペシタビンを受けた雌マウスで不妊の障害が観察されたが、この効果は薬物を含まない期間後に可逆的であった。 さらに、13週間の研究の間に、雄マウスの生殖器官に萎縮および変性変化が起こったが、これらの効果は薬物を含まない期間後に可逆的であった。
マウスにおける胎児毒性および催奇形性研究では、胎児の再吸収および催奇形性の用量関連の増加が観察された。 サルでは、高用量で中絶および胚致死性が観察されたが、催奇形性の証拠はなかった。
カペシタビンは変異原性ではなかった インビトロ 細菌細胞(エイムズテスト)または動物細胞(チャイニーズハムスターv79/hprtの遺伝子の変異の黄金)に。 しかし、他のクレオシド体(すなわち、5-fu)と同様に、カペシタビンはヒトリンパ球においてクラストゲン性であった。 (インビトロ)およびマウス骨髄小核検査において陽性傾向が認められたことを示した。 (in vivo).
該当しない。
特別な要件はありません。
However, we will provide data for each active ingredient