コンポーネント:
作用機序:
治療オプション:
Fedorchenko Olga Valeryevna 、薬局による医学的評価、 最終更新日:05.04.2022
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カンサータ
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カペシタビン
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Cansataの調整は処置のためにの示されます:
-段階III(公爵の段階C)の結腸癌の外科に続く患者のアジェバント処置のため。
-転移性大腸がん
-プラチナベースのレジメンと組み合わせた進行胃癌の第一選択治療。
細胞傷害性化学療法の失敗の後の局部的に進められたかmetastatic乳癌を持つ患者の処置のためのdocetaxelを伴って。 以前の治療法はアントラサイクリンを含むべきであった。
化学療法レジメンを含むタキサンおよびアントラサイクリンの失敗後の局所進行または転移性乳癌患者の治療のための単独療法として、またはそれ以上のアントラサイクリン療法が示されていない。
Cansataは処置のためにの示されます:
-段階III(公爵の段階C)の結腸癌の外科に続く患者のアジェバント処置のため。
-転移性大腸がん
-プラチナベースのレジメンと組み合わせた進行胃癌の第一選択治療。
細胞傷害性化学療法の失敗の後の局部的に進められたかmetastatic乳癌を持つ患者の処置のためのdocetaxelを伴って。 以前の治療法はアントラサイクリンを含むべきであった。
化学療法レジメンを含むタキサンおよびアントラサイクリンの失敗後の局所進行または転移性乳癌患者の治療のための単独療法として、またはそれ以上のアントラサイクリン療法が示されていない。
大腸がん
- Cansataはフルオロピリミジン療法の単独で処置が好まれるとき原発腫瘍の完全な切除を経たdukes'Cの結腸癌の患者のアジュバント処置のための単一のエージェントとして示されます。 Cansataは無休生活祭(dfs)のための5-フルオロウラシルとロイコボリン(5-fu/lv)に聞っていた。 医師は、デューク'c結腸癌のアジュバント治療において単剤Cansataを処方する際に、DFSおよびOSの改善を示した併用化学療法試験の結果を考慮すべきである。
- Cansataは、フルオロピリミジン療法のみによる治療が好ましい場合、転移性結腸直腸癌の患者の第一選択治療として示される。 利用化学法は、5-FU/LV単元と比較して生起を示している。 5-FU/Lv上の継続の要点はカンサタの単語法と示されませんでした。 組み合わせでの5-FU/LVの代わりにCansataの使用は、生存上の利点の安全性または保存を保証するために十分に研究されていない。
乳がん
- Docetaxelを伴うCansataは前のアントラサイクリン含んでいる化学療法の失敗の後でmetastatic乳癌を持つ患者の処置のために示されます。
- Cansataの単独療法はまたpaclitaxelおよびanthracycline含んでいる化学療法の養生法またはpaclitaxelに対して抵抗力があるmetastatic乳癌を持つ患者の処置のために示され、それ以上のanthracycline療法が示されない(例えば、400mg/mの累積線量を受け取った患者2 ドキソルビシンまたはドキソルビシン当量)。 抵抗性は、治療中、初期応答の有無にかかわらず、またはアントラサイクリン含有アジュバントレジメンによる治療完了から6ヶ月以内に再発する進行性疾患として定義される。
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Cansata Accordは、抗腫瘍性医薬品の利用経験のある資格のある医師によってのみ処方されるべきである。 治療の最初のサイクル中の注意深い監視は、すべての患者にとって推奨される。
進行性疾患または耐え難い毒性が観察される場合は、治療を中止する必要があります。 1250mg/mのカンサタの調整の線量決めるためのボディ表面積に従う典型的な、減らされた線量計算2 および1000mg/m2 表1および表2にそれぞれ提供される。
ポソロジー
おすすめポソロジー
モノセラピー
大腸がん、大腸がん、乳がん
単独療法として与えられる、結腸癌、転移性結腸直腸癌または局所進行または転移性乳癌の治療におけるアジュバント治療におけるcansataの推奨開始用量は1250mg/mである。2 回される(とも、2500mg/mに相当する2 総日用量)14日間、その後7日間の休息期間。 III期結腸癌の患者におけるアジュバント治療は、合計6ヶ月間推奨される。
併用療法
大腸がん、大腸がん、胃がん
用途では、cansataの開封使用量800-1000mg/mに減らす必要があります2 14日間毎日二回管理された場合7日の残りの期間に先行していて、または625mg/mに2 絶えず管理された場合二回毎日。 イリノテカンとの組み合わせでは、開始用量は800mg/mです2 14日間毎日二回管理された場合irinotecanと結合される7日の残りの期間に先行していました200mg/m2 1日目。 組み合わせレジメンにベバシズマブを含めることは、Cansataの開始用量に影響を及ぼさない。 製品特性のシスプラチンの概要に従って十分な水和および反吐を維持する前投薬はcisplatinの組合せとcansataを受け取っている患者のためのシスプラチン製品特性のoxaliplatinの概要に従う制吐剤との前投薬はoxaliplatinの組合せとcansataを受け取っている患者のために推薦されます。
III期結腸癌の患者におけるアジュバント治療は、6ヶ月間推奨される。
乳がん
ドセタキセルと組み合わせて、転移性細胞の細胞におけるカンサタの開封用量は1250mg/mである2 14日間、7日間の期間が続き、75mg/mでドセタキセルと組み合わせる2 1時間の静脈内注入として3週間ごとに。 製品特性のdocetaxelの概要に従うdexamethasoneのような口頭副腎皮質ホルモンとのpremedicationはdocetaxelの組合せとcansataを受け取っている患者のためのdocetaxelの管理前に始まるべきです。
Cansataアコード線量計算
表1 1250mg/mのカンサタの開封用量に対する体表面積に応じた使用量および減少用量の計算2.
表2 1000mg/mのカンサタの開封用量に対する体表面積に応じた使用量および減少用量の計算2
処置間のポソロジーの調整
一般
Cansataşによる耐性は、対象および/または用量変更(中断または用量減少)によって管理することができる。). 線量が減ったら、後で高められるべきではないです. 深刻または生命を脅かすようになることはまずないと扱う医者によって考慮されるそれらの毒性のためにe.g.私、変えられた好み、私の変更、処置は減少か中断なしで同じ線量で継続することができます。 Cansataを服用している患者は、中等度または重度の毒性が発生した場合、直ちに治療を中断する必要性を知らされるべきです. の線量は取り替えられません。 以下は、毒性のための推奨用量の変更です:
Cansataアコード150mgおよび500mgフィルムコーティング剤
表3カンサタ用量減少スケジュール(3週間サイクルまたは連続)。
カンサタアコード300mgフィルムコーティング!
表4カンサタ用量減少シェデュール(3週間サイクルまたは連続)。
*カナダ国立がん研究所臨床試験群NCIC CTG共通毒性基準バージョン1または癌治療評価プログラム米国国立がん研究所バージョン4.0の有害事象に関する共通用語の基準CTCAEによる。
血液学
ベースライン好中心のカウントを持つ人<1.5x109/Lおよび/または微小板数<100x109/Lはカンサタで見わわれる巻きではありません。 処置サイクルの間の予定外の実験室の査定が好中球の計算が1.0x10の下で落ちることを示すなら9/Lまたは微小板数が75x10以下に低下すること9/L、Cansataによる音は中断する必要があります。
Cansataが他の商品と組み合わせて3週間サイクルとして使用される場合の安全性のための用量変更
Cansataを他の医薬品と組み合わせて3週間サイクルとして使用する場合の毒性に対する用量変更は、Cansataについては上記の表3に従って、および他の医薬品用の製品特性の適切な要約に従って行われるべきである。
治療サイクルの開始時に、Cansataまたは他の医薬品のいずれかに対して治療遅延が示された場合、すべての医薬品の再起動の要件が満たされるまで、すべての治療の投与を遅らせるべきである。
Cansataと関連していない扱う医者によって考慮されるそれらの毒性のための処置サイクルの間にcansataは続けられるべきであり、他の医薬品の線量は適切な規定の情報に従って調節されるべきです。
他の医薬品を永久に中止する必要がある場合、Cansataの再起動の要件が満たされたときにCansata治療を再開することができます。
この助言は、すべての適応症およびすべての特別な集団に適用されます。
Cansataが他の商品と組み合わせて継続的に使用される場合の安全性のための用量変更
Cansataを他の商品と組み合わせて継続的に使用する場合の有効性に対する用量変更は、cansataについては上記の表3に従って、および他の商品の製品特性
特別集団のためのポソロジー調整
肝障害
肝機能障害を有する患者では、用量調整推奨を提供するために、安全性および有効性データが不十分である。 肝硬変または肝炎による肝障害に関する情報は入手できません。
腎障害
Cansataは、重度度の違いを有する患者には珍しい(ベースライン時のクレアチニンクリアランスが30ml/分散(コッククロフトおよびホールト))。 中等度の腎障害(ベースライン時のクレアチニンクリアランス30-50ml/分)を有する患者におけるグレード3または4有害反応の発生率は、全人口と比較してベースラインにおける中等度の腎障害を有する患者では、75mg/mの開始用量に対する1250%への用量低下2 推奨されます。 ベースライン時に中等度の幅を有する患者では、1000mg/mの開封用量に対して用量減少は必要ない2. 軽度の腎障害(ベースライン時のクレアチニンクリアランス51-80ml/分)を有する患者では、開始用量の調整は推奨されない。 患者が治療中にグレード2、3または4の有害事象を発症し、その後の用量調整中に上記の表3に概説されているように、注意深いモニタリングと迅速な治療の中断が推奨される。 計算されたクレアチニンの論理が30ml/minの下で値に処置の間に減少すれば、Cansataの調整は中断されるべきです。 腎障害のためのこれらの用量調整の推奨事項は、単独療法および併用の両方に適用されます(以下のセクションâユーロœElderlyâユーロœも参照)。
高齢者
Cansata単語法中、開始用量の調整は必要ありません。 しかし、グレード3または4治療関連の有害反応は、より若い患者と比較して60歳以上の患者でより頻繁であった。
Cansataを他の医薬品と組み合わせて使用した場合、高齢患者(>65歳、若年患者と比較して、中止に至るものを含むグレード3およびグレード4の有害薬物反応60歳以上の患者を慎重に監視することが推奨されます。
- ドセタキセルと組み合わせて:グレード3または4の治療関連の有害反応および治療関連の重篤な有害反応の発生率の増加は、60歳以上の患者で観察された。 被験者のために60個または多く、75%へのカンサタの開始の線量減少率(950mg/m2 毎日二回)をお勧めします。 ドセタキセルと組み合わせてCansata開始用量を減らして治療した60歳以上の患者に毒性が観察されない場合、Cansataの用量は慎重に1250mg/mにエスカレートす2 毎日二回。
小児人口
徴候の小児科の人口のCansataの関連した使用がコロン、結腸直腸の、胃および乳癌ありません。
投与の方法
Cansata Accord剤は、食後30分以内水で飲み込む必要があります。
Cansataは、抗腫瘍性医薬品の利用経験のある資格のある医師によってのみ処方されるべきである。 治療の最初のサイクル中の注意深い監視は、すべての患者にとって推奨される。
進行性疾患または耐え難い毒性が観察される場合は、治療を中止する必要があります。 1250mg/mのカンサタの使用量を開始するための体表面積に応じた厚および減少線量計算2 および1000mg/m2 表1および表2にそれぞれ提供される。
ポソロジー
おすすめポソロジー
モノセラピー
大腸がん、大腸がん、乳がん
単独療法として与えられる、結腸癌のアジュバント処置のcapecitabineのための推薦された開始の線量は、metastatic結腸直腸癌または局部的に進められたかmetastatic乳癌の処2 回される(とも、2500mg/mに相当する2 総日用量)14日間、その後7日間の休息期間。 III期結腸癌の患者におけるアジュバント治療は、合計6ヶ月間推奨される。
併用療法
大腸がん、大腸がん、胃がん
用途では、カペシタビンの開封使用量800-1000mg/mに減らす必要があります2 14日間毎日二回管理された場合7日の残りの期間に先行していて、または625mg/mに2 絶えず管理された場合二回毎日。 イリノテカンとの組み合わせでは、開始用量は800mg/mです2 14日間毎日二回管理された場合irinotecanと結合される7日の残りの期間に先行していました200mg/m2 1日目。 組み合わせレジメンにおけるベバシズマブの包含は、カペシタビンの開始用量に影響を及ぼさない。 製品特性のシスプラチンの概要に従って十分な水和および反吐を維持する前投薬はcapecitabineとシスプラチンの組合せを受け取っている患者のためのシ製品特性のオキサリプラチンの概要に従う制吐剤との前投薬はオキサリプラチンの組合せとcapecitabineを受け取っている患者のために推薦されます。
III期結腸癌の患者におけるアジュバント治療は、6ヶ月間推奨される。
乳がん
ドセタキセルと組み合わせて、転移性細胞の細胞におけるカペシタビンの開封用量は1250mg/mである2 14日間、7日間の期間が続き、75mg/mでドセタキセルと組み合わせる2 1時間の静脈内注入として3週間ごとに。 製品特性のdocetaxelの概要に従うdexamethasoneのような口頭副腎皮質ホルモンとのpremedicationはdocetaxelの組合せとcapecitabineを受け取っている患者のためのdocetaxelの管理前に始まるべきです。
カンサタ線量計算
表1 1250mg/mのカペシタビンの開始用量に対する体表面積に応じた使用量および減少用量の計算2.
表2 1000mg/mのカペシタビンの開始用量に対する体表面積に応じた使用量および減少用量の計算2
処置間のポソロジーの調整
一般
カペシタビン投与による毒性は、対症療法および/または用量の変更(治療中断または用量の減少)によって管理することができる。). 線量が減ったら、後で高められるべきではないです. 深刻または生命を脅かすようになることはまずないと扱う医者によって考慮されるそれらの毒性のためにe.g.私、変えられた好み、私の変更、処置は減少か中断なしで同じ線量で継続することができます。 Capecitabineを取っている患者は適当か厳しい毒性が起これば処置をすぐに中断する必要性の知らせられるべきです. カペシタビンの線量は取り替えられません。 以下は、毒性のための推奨用量の変更です:
Cansata150mgおよび500mgフィルムコーティング剤
表3カペシタビン用量削減スケジュール(3週間サイクルまたは連続治療)。
Cansata300mgフィルムコーティング!
表4カペシタビン用量削減シェデュール(3週間サイクルまたは連続治療)。
*カナダ国立がん研究所臨床試験群NCIC CTG共通毒性基準バージョン1または癌治療評価プログラム米国国立がん研究所バージョン4.0の有害事象に関する共通用語の基準CTCAEによる。
血液学
ベースライン好中心のカウントを持つ人<1.5x109/Lおよび/または微小板数<100x109/Lはカペシタビンと言われるべきではないです。 処置サイクルの間の予定外の実験室の査定が好中球の計算が1.0x10の下で落ちることを示すなら9/Lまたは微小板数が75x10以下に低下すること9/L、カペシタビンによる音は中断すべきである。
カペシタビンを他の医薬品と組み合わせて3週間サイクルとして使用する場合の毒性のための用量変更
カペシタビンを他の医薬品と組み合わせて3週間サイクルとして使用する場合の毒性に対する用量の変更は、カペシタビンについては上記の表3に従い、他の医薬品の製品特性の適切な要約に従って行われるべきである。
治療サイクルの開始時に、カペシタビンまたは他の医薬品のいずれかに対して治療遅延が示された場合、すべての医薬品を再起動するための要
治療の医者によってcapecitabineと関連していないと考慮されるそれらの毒性のための処置サイクルの間にcapecitabineは継続されるべきであり、他の医薬品の線量は適
他の医薬品を永久に中止する必要がある場合、カペシタビンを再起動するための要件が満たされたときにカペシタビン治療を再開することがで
この助言は、すべての適応症およびすべての特別な集団に適用されます。
カペシタビンが他の医薬品と組み合わせて連続的に使用される場合の毒性のための用量変更
カペシタビンを他の医薬品と組み合わせて継続的に使用する場合の毒性に対する用量変更は、カペシタビンについては上記の表3に従い、他の医
特別集団のためのポソロジー調整
肝障害
肝機能障害を有する患者では、用量調整推奨を提供するために、安全性および有効性データが不十分である。 肝硬変または肝炎による肝障害に関する情報は入手できません。
腎障害
カペシタビンは、重度度の違いを有する患者には珍しい(ベースライン時の30ml/分以下のクレアチニンクリアランス[コッククロフトおよびホールト])。 中等度の腎障害(ベースライン時のクレアチニンクリアランス30-50ml/分)を有する患者におけるグレード3または4有害反応の発生率は、全人口と比較してベースラインにおける中等度の腎障害を有する患者では、75mg/mの開始用量に対する1250%への用量低下2 推奨されます。 ベースライン時に中等度の幅を有する患者では、1000mg/mの開封用量に対して用量減少は必要ない2. 軽度の腎障害(ベースライン時のクレアチニンクリアランス51-80ml/分)を有する患者では、開始用量の調整は推奨されない。 患者が治療中にグレード2、3または4の有害事象を発症し、その後の用量調整中に上記の表3に概説されているように、注意深いモニタリングと迅速な治療の中断が推奨される。 計算されたクレアチニンクリアランスが治療中に30ml/分未満の値に減少した場合、Cansataを中止する必要があります。 腎障害のためのこれらの用量調整の推奨事項は、単独療法および併用の両方に適用されます(以下のセクションâユーロœElderlyâユーロœも参照)。
高齢者
カペシタビン単独療法中、開始用量の調整は必要ありません。 しかし、グレード3または4治療関連の有害反応は、より若い患者と比較して60歳以上の患者でより頻繁であった。
カペシタビンを他の医薬品と組み合わせて使用した場合、高齢患者(>65歳)は、若年患者と比較して、中止につながるものを含むグレード3およびグレード4 60歳以上の患者を慎重に監視することが推奨されます。
- ドセタキセルと組み合わせて:グレード3または4の治療関連の有害反応および治療関連の重篤な有害反応の発生率の増加は、60歳以上の患者で観察された。 被験者のために60個または多く、75%へのカペシタビンの開始の線量減少率(950mg/m2 毎日二回)をお勧めします。 毒性がdocetaxelを伴って減らされたcapecitabineの開始の線量と扱われる>60年齢の患者で観察されなければcapecitabineの線量は慎重に1250mg/mに増加するかもしれません2 毎日二回。
小児人口
徴候の小児科の人口のcapecitabineの関連した使用がコロン、結腸直腸の、胃および乳癌ありません。
投与の方法
Cansata剤は、食後30分以内水で飲み込む必要があります。
Cansata剤は、食後30分以内水で全体を読み込む必要があります。 カンサタ剤を破っ
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重度の腎障害
Cansataは、重度の腎障害(30mL/分以下のクレアチニンクリアランス[ゴキブリおよびゴールト])を有する患者には禁忌である。
過敏症
Cansataは、カペシタビンまたはその成分のいずれかに対する既知の過敏症を有する患者には禁忌である。 Cansataは、5-フルオロウラシルに対する既知の過敏症を有する患者には禁忌である。
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毒性を制限する線量
毒性を制限する用量には、下痢、腹痛、吐き気、口内炎および手足症候群(手足皮膚反応、手掌-足底赤血球感覚)が含まれる。 ほとんどの有害反応は可逆的であり、治療の永久的な中止を必要としないが、用量を保留または減少させる必要があるかもしれない。
下痢
重度の下痢を有する患者は、脱水状態になった場合、慎重に監視され、流体および電解質の交換を与えられるべきである。 標準的な下痢止め治療(例えば、ロペラミド)を使用することができる。 NCIC CTCグレード2下痢は、4-6便/日または夜間便の増加として定義され、グレード3下痢は7-9便/日または失禁および吸収不良の増加として定義されグレード4の下痢は、>10便/日の増加または著しく血まみれの下痢または非経口的サポートの必要性である。 線量の減少は必要に応じて適用されるべきです。
脱水
脱水は発症時に予防または矯正する必要があります. 食欲不振、無力症、悪心、嘔吐または下痢の患者は急速に脱水されるようになるかもしれません. 脱水は急性腎不全を引き起こす可能性があり、特に既存の腎機能障害を有する患者、またはCansataが既知の腎毒性薬物と同時に投与される場合. 脱水に続発する急性腎不全は、潜在的に致命的である可能性があります. グレード2(またはそれ以上)の水分が発生した場合は、Cansataşを直ちに中断し、水分を補正する必要があります。 患者が水分補給され、沈殿する原因が修正または制御されるまで、治療を再開すべきではありません. 適用される線量の修正は必要に応じて沈殿の不利なでき事のために応用べきです
手足症候群
手足皮膚反応または手掌足底紅斑感覚または化学療法としても知られている手および足症候群は、先端紅斑を引き起こした。
グレード1手足症候群は、患者の正常な活動を妨害しない手および/または足および/または不快感のしびれ、感覚異常/感覚異常、うずき、痛みのない腫脹また
グレード2手足症候群は、患者の日常生活の活動に影響を与える手および/または足および/または不快感の痛みを伴う紅斑および腫脹である。
等級3手フィートシンドロームは手やフィートの湿った落屑、潰瘍、水ぶくれおよび厳しい苦痛および/または患者を日常生活の活動を働かせるか、または行ってない引き起こす厳しい不快です. 持続的または重度の手足症候群(グレード2以上)は、最終的に患者の識別に影響を与える可能性のある指紋の損失につながる可能性があります. グレード2または3手順が発生した場合、cansataの類は、イベントが解決するか、グレード1まで強度が低下するまで中断する必要があります。 グレード3の手順に続いて、その後のカンサタの使用量を減らす引きである。 Cansataおよびcisplatinが組合せで使用されるとき、ビタミンB6(ピリドキシン)の使用はcisplatinの効力を減らすかもしれないこと出版されたレポートのために手足症候群の徴候か二次予防する処置のために助言されません. デキスパンテノールがカンサタの調整と言われる患者の手フィートシンドロームの手法のために有効であるという話があります
心毒性
心毒性は、心筋梗塞、狭心症、不整脈、心原性ショック、突然死および心電図の変化(QT延長の非常にまれなケースを含む)を含むフルオロピリミジン療法と関連これらの有害反応は、冠動脈疾患の既往歴を有する患者においてより一般的であり得る。 Cansataを受けている患者では、心臓不整脈(心室細動、torsade de pointes、徐脈を含む)、狭心症、心筋梗塞、心不全および心筋症が報告されている。
重大な心臓病、不整脈および狭心症の病歴を有する患者には注意が必要である。
低カルシウム血症または高カルシウム血症
Cansata菌中に低カルシウム菌または高カルシウム菌が報告されている。 既存の低カルシウム血症または高カルシウム血症の患者では注意が必要です。
中枢または末梢神経系の疾患
中枢または末梢神経系疾患、例えば脳metastasisまたは神経障害を有する患者には注意が必要である。
真性糖尿病または電解質の障害
Cansata治療中に悪化する可能性があるため、真性糖尿病または電解質障害を有する患者では注意が必要である。
クマリン誘導体抗凝固
単回投与ワルファリン投与との相互作用研究では、S-ワルファリンの平均AUC(57%)が有意に増加した。 これらの結果は、おそらくカンサタによるシトクロムp450 2C9アイヤザイムシステムの違による相互作用を示している。 併用Cansataおよび経口クマリン誘導体抗凝固療法を受けている患者は、抗凝固反応(INRまたはプロトロンビン時間)を密接に監視し、それに応じて抗凝固用量を調整する必要があります。
肝障害
肝障害を有する患者における安全性および有効性データがない場合、肝metastasisの有無にかかわらず、軽度から中等度の肝機能障害を有する患者において、Cansataの使用を注意深く監視すべきである。 >3.0X ULNのビリルビンにおける治療関連の上昇または>2.5x ULNの肝アミノトランスフェラーゼ(ALT、AST)における治療関連の上昇が起こる場合、Cansataの投与Cansataの単独療法の処置はâ≤3.0x ulnにビリルビンが減るか、または肝臓のアミノトランスフェラーゼがâ≦x2.5ulnに減るとき再開するかもしれません。
腎障害
中等度の腎障害(クレアチニンクリアランス30-50ml/分)を有する患者におけるグレード3または4有害反応の発生率は、全人口と比較して増加する。
ジョドロピリミジンデヨドロゲナー<DPD>
まれに、5-FUと関連付けられる予想外、厳しい毒性(例えば口内炎、下痢、粘膜の発火、neut球減少症および神経毒性)はDPDの活動の不足に帰因しませんでした。
フルオロウラシル分解に関与する酵素であるDPD活性が低いまたは存在しない患者は、フルオロウラシルによって引き起こされる重篤な、生命を脅かす、または致命的な有害反応のリスクが高い。 DPDの不足が正確に定義することができないが、ある特定のhomozygousまたはある特定の混合のヘテロ接合性突然変異の患者がことが知られています。 DPYD DPD酵素活性の完全またはほぼ完全な欠如を引き起こす可能性のある遺伝子座(実験室アッセイから決定、生命を脅かすまたは致命的な毒性のリスクが最も高いため、Cansata Accordで治療すべきではない。 用量量は、DPDが完全にない患者にとって完全であることが明らかにされていない。
部分的なDPDの不良の患者のため(のヘテロ接合性変異とのそれらのような DPYD カンサータAccordの利点がリスクを上回ると考えられている場合(代替の非フルオロピリミジン化学療法療法の適合性を考慮して)、これらの患者は毒性に応じて用量調整を伴う細心の注意と頻繁なモニタリングで治療されなければならない。特定のテストによって測定されるように部分的なDPD運動の患者の特定の線量増加する不十分なデータがあります。
Cansataで治療された認識されていないDPD欠乏症の患者では、急性過剰摂取として現れる生命を脅かす毒性が生じることがあります。 等級2-4の激しい毒性の場合には、処置はすぐに中断されなければなりません。 永続的な中止は、観察された毒性の発症、持続時間および重症度の臨床評価に基づいて考慮されるべきである。
眼科合併症
特に眼疾患の既往歴がある場合は、角膜炎や角膜障害などの眼科的合併症について注意深く監視する必要があります。 眼疾患の治療は臨床的に適切なものとして開始されるべきである。
重度の皮膚反応
CansataはStevens-Johnsonや活性表現等の重度反応を発現する可能性があります。 治療中に重度の皮膚反応を経験する患者では、Cansataは永久に中止されるべきである。
賦形剤
この医薬品には賦形剤として無水乳糖が含まれているため、ガラクトース不耐症、Lappラクターゼ欠乏症またはグルコース-ガラクトース吸収不良のまれな遺伝
毒性を制限する線量
毒性を制限する用量には、下痢、腹痛、吐き気、口内炎および手足症候群(手足皮膚反応、手掌-足底赤血球感覚)が含まれる。 ほとんどの有害反応は可逆的であり、治療の永久的な中止を必要としないが、用量を保留または減少させる必要があるかもしれない。
下痢
重度の下痢を有する患者は、脱水状態になった場合、慎重に監視され、流体および電解質の交換を与えられるべきである。 標準的な下痢止め治療(例えば、ロペラミド)を使用することができる。 NCIC CTCグレード2下痢は、4-6便/日または夜間便の増加として定義され、グレード3下痢は7-9便/日または失禁および吸収不良の増加として定義されグレード4の下痢は、>10便/日の増加または著しく血まみれの下痢または非経口的サポートの必要性である。 線量の減少は必要に応じて適用されるべきです。
脱水
脱水は発症時に予防または矯正する必要があります. 食欲不振、無力症、悪心、嘔吐または下痢の患者は急速に脱水されるようになるかもしれません. 脱水は急性腎不全を引き起こす可能性があります,特に既存の損なわれた腎機能を有する患者で、またはカペシタビンが既知の腎毒性薬と同時に与. 脱水に続発する急性腎不全は、潜在的に致命的である可能性があります. 等級2(またはより高い)脱水が起これば、capecitabineの処置はすぐに中断されるべきであり、脱水は訂正しました. 患者が水分補給され、沈殿する原因が修正または制御されるまで、治療を再開すべきではありません. 適用される線量の修正は必要に応じて沈殿の不利なでき事のために応用べきです
手足症候群
手足皮膚反応または手掌足底紅斑感覚または化学療法としても知られている手および足症候群は、先端紅斑を引き起こした。
グレード1手足症候群は、患者の正常な活動を妨害しない手および/または足および/または不快感のしびれ、感覚異常/感覚異常、うずき、痛みのない腫脹また
グレード2手足症候群は、患者の日常生活の活動に影響を与える手および/または足および/または不快感の痛みを伴う紅斑および腫脹である。
等級3手フィートシンドロームは手やフィートの湿った落屑、潰瘍、水ぶくれおよび厳しい苦痛および/または患者を日常生活の活動を働かせるか、または行ってない引き起こす厳しい不快です. 持続的または重度の手足症候群(グレード2以上)は、最終的に患者の識別に影響を与える可能性のある指紋の損失につながる可能性があります. グレード2または3手足症候群が発生した場合、カペシタビンの投与は、イベントが解決するか、グレード1に強度が減少するまで中断する必要があり. グレード3手足症候群に続いて、カペシタビンのその後の用量を減少させるべきである. カペシタビンとシスプラチンを利用する場合、ビタミンB6(ピリドキシン)の使用は、シスプラチンの有効性を低下させる可能性があるという報告。 デキスパンテノールは、Cansataで倒された患者の手先に有効であるといいくつかの人があります
心毒性
心毒性は、心筋梗塞、狭心症、不整脈、心原性ショック、突然死および心電図の変化(QT延長の非常にまれなケースを含む)を含むフルオロピリミジン療法と関連これらの有害反応は、冠動脈疾患の既往歴を有する患者においてより一般的であり得る。 心臓不整脈(心室細動、torsade de pointes、および徐脈を含む)、狭心症、心筋梗塞、心不全および心筋症は、カペシタビンを受けている患者において報告されている。
重大な心臓病、不整脈および狭心症の病歴を有する患者には注意が必要である。
低カルシウム血症または高カルシウム血症
低カルシウム血症または高カルシウム血症は、カペシタビン治療中に報告されている。 既存の低カルシウム血症または高カルシウム血症の患者では注意が必要です。
中枢または末梢神経系の疾患
中枢または末梢神経系疾患、例えば脳metastasisまたは神経障害を有する患者には注意が必要である。
真性糖尿病または電解質の障害
糖尿病または電解物の妨害の患者で注意はcapecitabineの処置の間に悪化するかもしれないので、行使されなければなりません。
クマリン誘導体抗凝固
単回投与ワルファリン投与との相互作用研究では、S-ワルファリンの平均AUC(57%)が有意に増加した。 これらの結果は、おそらくカペシタビンによるシトクロムP450 2C9アイヤザイムシステムの違による相互作用を示している。 併用カペシタビンおよび経口クマリン誘導体抗凝固療法を受けている患者は、抗凝固反応(INRまたはプロトロンビン時間)を密接に監視し、それに応じて抗凝固用量を調整する必要があります。
肝障害
肝障害を有する患者における安全性および有効性データがない場合、肝metastasisの有無にかかわらず、軽度から中等度の肝機能障害を有する患者においてカペシタビンの使用を注意深く監視すべきである。 カペシタビンの投与は、>3.0X ULNのビリルビンにおける治療関連の上昇または>2.5x ULNの肝アミノトランスフェラーゼ(ALT、AST)における治療関連の上昇カペシタビン単独療法による治療は、ビリルビンが3.0x ulnに減少するか、肝臓アミノトランスフェラーゼが2.5x ulnに減少すると再開することができる。
腎障害
中等度の腎障害(クレアチニンクリアランス30-50ml/分)を有する患者におけるグレード3または4有害反応の発生率は、全人口と比較して増加する。
ジョドロピリミジンデヨドロゲナー<DPD>
まれに、5-FUと関連付けられる予想外、厳しい毒性(例えば口内炎、下痢、粘膜の発火、neut球減少症および神経毒性)はDPDの活動の不足に帰因しませんでした。
フルオロウラシル分解に関与する酵素であるDPD活性が低いまたは存在しない患者は、フルオロウラシルによって引き起こされる重篤な、生命を脅かす、または致命的な有害反応のリスクが高い。 DPDの不足が正確に定義することができないが、ある特定のhomozygousまたはある特定の混合のヘテロ接合性突然変異の患者がことが知られています。 DPYD DPD酵素活性の完全またはほぼ完全な欠如を引き起こす可能性のある遺伝子座(実験室アッセイから決定、生命を脅かすまたは致命的な毒性のリスクが最も高いため、Cansataで治療すべきではない。 用量量は、DPDが完全にない患者にとって完全であることが明らかにされていない。
部分的なDPDの不良の患者のため(のヘテロ接合性変異とのそれらのような DPYD Cansataの利点がリスクを上回ると考えられる場合(代替の非フルオロピリミジン化学療法療法の適合性を考慮する)、これらの患者は、毒性に応じて用量調節剤で細心の注意と頻繁なモニタリングで治療されなければならない。特定のテストによって測定されるように部分的なDPD運動の患者の特定の線量増加する不十分なデータがあります。
カペシタビンで治療された認識されていないDPD欠乏症の患者では、急性過剰摂取として現れる生命を脅かす毒性が生じる可能性がある。 等級2-4の激しい毒性の場合には、処置はすぐに中断されなければなりません。 永続的な中止は、観察された毒性の発症、持続時間および重症度の臨床評価に基づいて考慮されるべきである。
眼科合併症
特に眼疾患の既往歴がある場合は、角膜炎や角膜障害などの眼科的合併症について注意深く監視する必要があります。 眼疾患の治療は臨床的に適切なものとして開始されるべきである。
重度の皮膚反応
カペシタビンは、スティーブンス-ジョンソン症候群および毒性表皮壊死症などの重度の皮膚反応を誘発することができる。 治療中に重度の皮膚反応を経験する患者では、カペシタビンは永久に中止されるべきである。
賦形剤
この医薬品には賦形剤として無水乳糖が含まれているため、ガラクトース不耐症、Lappラクターゼ欠乏症またはグルコース-ガラクトース吸収不良のまれな遺伝
警告
の一部として含まれている "注意事項" セクション
注意事項
一般
Cansataによる治療を受けている患者は、癌化学療法剤の使用経験のある医師によって監視されるべきである。 ほとんどの有害反応は可逆的であり、中止をもたらす必要はありませんが、用量を保留または減少させる必要がある場合があります。
凝固障害
併用カペシタビンおよび経口クマリン誘導体抗凝固療法を受けている患者は、抗凝固反応(INRまたはプロトロンビン時間)を非常に頻繁に監視し、抗凝固剤の用量をそれに応じて調整すべきである。
下痢
Cansataは下山を引き起こすことがあり、時には重さ。 重度の下痢を有する患者は、脱水状態になった場合、慎重に監視し、流体および電解質の交換を与えるべきである. Cansata単独療法を受けた転移性乳房または結腸直腸癌のいずれかを有する875人の患者において、グレード2-4下痢の最初の発生までの中央値は34日(1-369日). グレード3-4下痢の期間の中央値は5日であった. カナダ国立がん研究所(NCIC)グレード2下痢は、4-6便/日または夜間便の増加として定義され、グレード3下痢は7-9便/日または失禁および吸収不良の増加として、グレード4下痢は=10便/日または著しく血まみれの下痢または非経口サポートの必要性として定義される。. グレード2、3または4の下痢が発生した場合は、下痢が解消またはグレード1まで強度が低下するまで、Cansataの投与を直ちに中断する必要があります. 標準的な下痢止め治療(例えば、ロペラミド)が推奨されます
壊死性腸炎(チフス)が報告されている。
心毒性
Cansataで観察される心毒性には,心筋梗塞/虚血,狭心症,不整脈,心停止,心不全,突然死,心電図変化,心筋症が含まれる。 これらの有害反応は、冠動脈疾患の既往歴を有する患者においてより一般的であり得る。
ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ欠損症
市販後の報告に基づいて、DPD活性の完全またはほぼ完全な欠如をもたらすDPD遺伝子に特定のホモ接合または特定の化合物ヘテロ接合突然変異を有する患者は、急性毒性の早期発症およびCansataによって引き起こされる重篤な、生命を脅かす、または致命的な有害反応(例えば、粘膜炎、下痢、neut球減少症および神経毒性)のリスクが高い。 部分的なDPD活性を有する患者はまた、Cansataによって引き起こされる重度、生命を脅かす、または致命的な有害反応のリスクを増加させる可能性がある。
急性早期発症または異常に重度の毒性の証拠を有する患者における観察された毒性の発症、持続時間および重症度の臨床評価に基づいて、Cansataを保留または永久に中止することができ、これはDPD活性のほぼ完全または完全な欠如を示す可能性がある。 Cansataの線量はずっとdpdの運動の完全な不存在者のための明らかにされた完全ではないです。 あらゆる特定のテストによって測定されるように部分的なDPDの運動の患者の特定の線量増加する不十分なデータがあります。
脱水および腎不全
脱水は観察され、致命的である場合もある急性腎不全を引き起こすかもしれません. 既存の腎機能障害を有する患者、または既知の腎毒性剤と併用Cansataを受けている患者は、より高いリスクがあります. 食欲不振、無力症、悪心、嘔吐または下痢の患者は急速に脱水されるようになるかもしれません. Cansataが投与されたときに患者を監視して、発症時の脱水を予防および修正する. グレード2(またはそれ以上)の水分が発生した場合は、Cansataşを直ちに中断し、水分を補正する必要があります。 患者が水分補給され、沈殿する原因が修正または制御されるまで、治療を再開すべきではありません. 必要に応じて、降伏有害事象に対して用量変更を適用する必要があります
患者の緩やかな腎障害でベースラインの必要量を削減したい。 患者の緩やかな穏やかな腎障害でベースラインきを注意深くみていく必要があるため副作用. 患者がグレード2から4の有害事象を発症した場合、表2に概説されているように、その後の用量調整による治療の迅速な中断が推奨される。
妊娠
Cansataは妊婦に与えられたとき胎児の害を引き起こすかもしれません。 カペシタビンは器官形成中に投与するとマウスでははい致死性と催奇形性を引き起こし,サルでははい致死性を引き起こした。 この薬剤が妊娠の間に使用されれば、またはCansataを受け取っている間患者が妊娠するようになれば、患者は胎児への潜在的な危険の通知されるべきで
粘膜皮膚および皮膚毒性
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Cansataは、マシンを運転して使用する能力に強度または中等度の幅を備えます。 Cansataの原宿となりめまい、私"。
カペシタビンに機械を運転し、使用する機能のマイナーなか適当な薬があります。 カペシタビンはめまい、疲労、吐き気を引き起こす可能性があります。
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安全プロファイルの概要
Cansataの全体的な安全性プロファイルは、Cansataで単独療法またはCansataとして治療された3,000人以上の患者からのデータに基づいており、複数の適応症における異なる化学療法レジメンと組み合わせている。
最も一般的に報告されたおよび/または臨床的に関連する治療関連の有害薬物反応(Adr)は、胃腸障害(特に下痢、吐き気、嘔吐、腹痛、口内炎)、手足症候群(手掌-足底赤血球感覚)、疲労、無力症、食欲不振、心毒性、既存の腎機能障害を有するものに対する腎機能障害の増加、および血栓症/塞栓症であった。
有害反応の表リスト
Cansataの投与におそらく、おそらく、または遠隔的に関連していると研究者によって考えられるadrは、単独療法として与えられたCansataの表5および複数の適応症における異なる化学療法レジメンと組み合わせて与えられたcansataの表6にリストされている。 非常に一般的な(>1/10)、一般的な(>1/100から<1/10)珍しい(>1/1,000から<1/100)、珍しい(>1/10,000から<1/1,000)と非常にまれな(<1/10,000)。 各周波数グループ内で,Adrは重度度の低い値に示される。
カンサータ単独療法
表5は、1900人以上の患者を含む三つの主要な研究(研究M66001、SO14695、およびSO14796)からの安全性データのプールされた分析に基づいて、Cansata単独療法の使用に関連するAdr Adrは、プールされた分析からの全体的な発生率に応じて、適切な周波数グループ化に追加されます。
表5カンサタ単語法で報告された関係者内で報告された関連アドレスの概要
**市販後の経験に基づいて、永続的または重度の手掌-足底赤血球感覚シンドロームは、最終的に指紋の喪失につながる可能性があります
併用療法におけるカンサータ
表6は、3000人以上の患者からの安全性データに基づいて、複数の適応症における異なる化学療法レジメンと組み合わせたCansataの使用に関連するadrをadrは、主要な臨床試験のいずれかで見られる最も高い発生率に応じて、適切な頻度グループ化(非常に一般的または一般的)に追加され、それらが見られた に加えて、 Cansataの単語法と見られるか、またはで見られるそれら より高い周波数のグループ化 Cansata単語法と比較した(表5参照)。 併用療法におけるCansataについて報告された珍しいAdrは、Cansata単独療法について報告されたAdrまたは併用医薬品による単独療法について報告されたadr(文献および/または製品特性のそれぞれの要約)と一致している。
Adrのいくつかは併用医薬品でよく見られる反応(ドセタキセルやオキサリプラチンによる末梢感覚ニューロパチー、ベバシズマブによる高血圧など)であるが、カンサタ療法による悪化は除外できない。
表6Cansataを併用治療で治療した患者で報告された関連Adrの概要 に加えて、 Cansataの単語法と見られるか、またはで見られるそれら より高い周波数のグループ化 Cansata単語法と比較した
各用途について、周波数カウントはすべてのグレードのadrに基づいていました。 €œâ€œでマークされた用途については、周波数カウントは、グレード3-4adrに基づいていました。 Adrは、必要な用途のいずれかで挙げられる最も高い発生率に応じて追加されます。
選択された有害反応の説明
ハンドフットシンドローム(HFS)
1250mg/mのカンサタの線量のため2 1日から14日にかけて3週間ごとに、Cansata単独療法(結腸癌におけるアジュバント療法、転移性大腸癌の治療、および乳癌の治療の研究を含む)では、全グレードHFSの53%から60%の頻度が観察され、転移性乳癌の治療のためのCansata/ドセタキセル腕では63%の頻度が観察された。 1000mg/mのカンサタの線量用2 1日から14日ごとに3週間、Cansata併用療法で全グレードHFSの22%から30%の頻度が観察された。
14の臨床試験のメタアナリシスは、Cansata単独療法またはCansataで治療された4700人以上の患者からのデータを、複数の適応症(結腸、大腸、胃および乳がん)における異なる化学療法レジメンと組み合わせて、Hfs(すべてのグレード)が2066人(43%)の患者において、Cansataによる治療開始後239日[95%CI201、288]の中央値の時間後に発生したことを示した。. 組み合わせたすべての研究において、以下の共変量は、Hfsを発症するリスクの増加と統計的に有意に関連していた:Cansata開始用量(グラム)の増加、Cansata累積用.1*kg)、上半期の相対用量強度の増加、研究治療期間の増加(週)、年齢の増加(10年単位)、女性の性別、およびベースラインでの良好なECOGパフォーマンスステータス(0対>1)
下痢
Cansataは下降の発生を発現する可能性があり、これは患者の50%までに達している。
Cansataで治療された14の臨床試験の4700人以上の患者からのデータを用いたメタアナリシスの結果は、すべての研究を組み合わせた場合、Cansata開始用量(グラム)の増加、試験治療期間の増加(週)、年齢の増加(10年単位)、および女性の性別の増加と、以下の共変量が統計的に有意に関連していることを示した。 以下の共変量は、下痢を発症するリスクの低下と統計的に有意に関連していた:累積Cansata用量(0.1*kg)の増加および上半期の相対用量強度の増加。
心毒性
表4および5に記載されているAdrに加えて、0.1%未満の発生率を有する以下のAdrは、7人の臨床試験(転移性結腸直腸癌および転移性乳癌における2第III相および5第II相臨床試験)からの臨床安全性データからのプールされた分析に基づくCansata単独療法の使用と関連していた:心筋症、心不全、突然死、および心室期外収縮。
脳症
表4および5に記載されているAdrに加えて、7つの臨床試験からの臨床安全性データからの上記のプールされた分析に基づいて、脳症はまた、発生率が0.1%未満のCansata単独療法の使用と関連していた。
特殊集団
高齢者の患者さん
Cansata単独療法で治療された60歳以上の患者における安全性データの分析およびcansataプラスドセタキセル併用療法で治療された患者の分析は、治療関連のグレード3および4有害反応および治療関連の重篤な有害反応の発生率が60歳未満の患者と比較して増加したことを示した。 Cansataプラスドセタキセルで治療された60歳以上の患者は、60歳未満の患者と比較して有害反応による治療からの早期撤退も多かった。
Cansataで治療された14の臨床試験のメタアナリシスの結果は、4700人以上の患者からのデータを含むすべての研究において、年齢の増加(10年単位)は、hfsおよび下痢を発症するリスクの増加およびneut球減少症を発症するリスクの減少と統計的に有意に関連していることを示した。
性別
Cansataで治療された14の臨床試験のメタアナリシスの結果は、4700人以上の患者からのデータを含むすべての研究において、女性の性別はhfsおよび下痢を発症するリスクの増加およびneut球減少症を発症するリスクの減少と統計的に有意に関連していることを示した。
腎機能障害のある患者さん :
ベースライン腎障害を有するCansata単独療法(結腸直腸癌)で治療された患者における安全性データの分析は、正常な腎機能を有する患者と比較して、治療関連のグレード3および4有害反応の発生率の増加を示した(腎障害のない患者では36%n=268、対穏やかなnの41%=257および適当なnの54%=59、それぞれ)。 中等度の腎機能障害を有する患者は、用量の減少率の増加(44%)を示す。. 無または軽度の腎障害を有する患者では33%および32%および治療からの早期引き出しの増加(最初の二つのサイクルの間に21%の引き出し)対ないまたは軽度の腎障害を有する患者では5%および8%
副作用の疑いの報告
医薬品の承認後に有害反応が疑われることを報告することは重要である。 これにより、医薬品の利益/リスクバランスの継続的な監視が可能になります。 関連者への報告の違いがあるの作用による色いいカードスキームのウェブサイト:www.mhra.gov.uk/yellowcard-----
安全プロファイルの概要
Capecitabineの全面的な安全プロフィールは多数の徴候の異なった化学療法の養生法を伴ってcapecitabineと単独療法かcapecitabineとして扱われる3,000人以上の患者からのデー
最も一般的に報告されたおよび/または臨床的に関連する治療関連の有害薬物反応(Adr)は、胃腸障害(特に下痢、吐き気、嘔吐、腹痛、口内炎)、手足症候群(手掌-足底赤血球感覚)、疲労、無力症、食欲不振、心毒性、既存の腎機能障害を有するものに対する腎機能障害の増加、および血栓症/塞栓症であった。
有害反応の表リスト
研究者によってカペシタビンの投与におそらく、おそらく、または遠隔的に関連していると考えられるadrは、単独療法として与えられたカペシタビンの表5および複数の適応症における異なる化学療法レジメンと組み合わせて与えられたカペシタビンの表6に記載されている。 非常に一般的な(>1/10)、一般的な(>1/100から<1/10)珍しい(>1/1,000から<1/100)、珍しい(>1/10,000から<1/1,000)と非常にまれな(<1/10,000)。 各周波数グループ内で,Adrは重度度の低い値に示される。
カペシタビン単剤療法
表5は、1900人以上の患者を含む三つの主要な研究(研究M66001、SO14695、およびSO14796)からの安全性データのプールされた分析に基づいて、カペシタビン単独療法の使用Adrは、プールされた分析からの全体的な発生率に応じて、適切な周波数グループ化に追加されます。
表5カペシタビン単語法で報告された関係者で報告された関連アドレスの概要
**市販後の経験に基づいて、永続的または重度の手掌-足底赤血球感覚シンドロームは、最終的に指紋の喪失につながる可能性があります
併用療法におけるカペシタビン
表6は、3000人以上の患者からの安全性データに基づいて、複数の適応症における異なる化学療法レジメンと組み合わせたカペシタビンの使用に関連するadrをリストしています。 Adrは、主要な臨床試験のいずれかで見られる最も高い発生率に応じて、適切な頻度グループ化(非常に一般的または一般的)に追加され、それらが見られた に加えて、 カペシタビン単独療法と見られるか、またはで見られるそれら より高い周波数のグループ化 カペシタビン単独療法と比較した(表5参照)。 併用療法におけるカペシタビンについて報告された珍しいAdrは、カペシタビン単独療法について報告されたAdrまたは併用医薬品による単独療法について報告されたadr(文献および/または製品特性のそれぞれの要約)と一致している。
Adrのいくつかは、併用医薬品(例えば、ドセタキセルまたはオキサリプラチンによる末梢感覚神経障害、ベバシズマブによる高血圧)でよく見られる反応であるが、カペシタビン療法による悪化は除外することはできない。
表6併用治療におけるカペシタビンで治療された患者で報告された関連するadrの概要 に加えて、 カペシタビン単独療法と見られるか、またはで見られるそれら より高い周波数のグループ化 カペシタビン単独療法と比較した
全体的な比較におけるFOLFOX-4含有腕と比較したXELOX含有腕の非劣性は、適格患者集団および治療意図集団における無増悪生存の観点から実証された(表8). 結果は、XELOXが全生活率の点でFOLFOX-4と同等であることを示しています(表8参照)。 XELOXプラスベバシズマブとFOLFOX-4プラスベバシズマブの比較は、事前に決定された分析でした。 この治療サブグループの比較では、XELOXプラスベバシズマブは、無増悪生存の面でFOLFOX-4プラスベバシズマブと比較して類似していた(ハザード比1.01,97.5%CI0.84-1.22). Intent-to-treat山口における一次分析の時点でのフォローアップの中央値は1であった。5年、さらに1年のフォローアップに続く分析からのデータも表8に含まれています. 助治療時のPFS分析では、一般的なPFSおよびOS分析の結果は確認されていませんでした:XELOX対FOLFOX-4のハザード比は1でした.24 97.5%CI1.07-1.44. 感度分析は、レジメンのスケジュールと腫瘍評価のタイミングの違いが治療時のPFS分析に影響を与えることを示しているが、この結果の完全な説明
表8条NO16966の性分類に対する劣な有効性結果
*EPP=適任者集団、**itt=治療意図集団。
ランダム化された対照第III相(カイロ)では、1000mg/mの開封用量でカンサタを使用することの効果2 転移性結腸直腸癌の患者の第一選択治療のためのイリノテカンと組み合わせて2週間ごとに3週間を研究した。 820人の患者を無作為化して、逐次治療(n=410)または併用治療(n=410)のいずれかを受けた。 シーケンシャル処理は、フォーストラインカンサタ(1250mg/m)から成っていた2 14日間一回)、セカンドラインイリノテカン(350mg/m2 1個目)、およびサードラインの組み合わせカンサータ(1000mg/m2 14日間)オキサリプラチン(130mg/m2 1日目)。 組み合わせの処置は第一線のカンサタ(1000mg/m)から成っていました2 14日間一回)イリノテカン(250mg/m)と結合される2 1日目)(ソリ)とセカンドラインカンサータ(1000mg/m2 14日間)プラスオキサリプラチン(130mg/m2 1日目)。 すべての治療サイクルを3週間の間隔で投与した。 ファーストライン治療では、Cansata単独療法では5.8ヶ月(95%CI5.1-6.2ヶ月)、XELIRIでは7.8ヶ月(95%CI7.0-8.3ヶ月、p=0.0002)究助これはXELIRIによるファーストライン治療中の胃腸毒性およびneut球減少症の発生率の増加と関連していた(XELIRIおよびファーストラインCansataではそれぞれ26%および11%)。
XELIRIは、転移性大人の患者における二つのランダム化言語において5-フィリノテカン(folfiri)と比較されている。 Xeliriレジメンには、Cansata1000mg/mが含まれていました2 回1へ14イリノテカンと組み合わせた期間のサイクルの250mg/m2 1日目. 最大の研究(BICC-C)では、患者は、オープンラベルFOLFIRI(n=144)、ボーラス5-FU(mIFL)(n=145)またはXELIRI(n=141)のいずれかを受け取るためにランダム化され、さらにセレコキシブまたはプラセボによる二重盲検治療のいずれかを受け取るためにランダム化された。. PFSの平均値は7でした。フォルフィリのための6ヶ月、5.MIFLのための9か月(p=0.004)フォルフィリとの比較のため)、および5.XELIRIのための8Π(p=0.015)。 中文値は23であった。フォルフィリのための1ヶ月、17.MIFLのための6か月(p=0.年09月18日).XELIRIのための9Π(p=0.27)。 XELIRIで治療された患者は、FOLFIRIと比較して過度の胃腸毒性を経験しました(xeliriおよびFOLFIRIの下痢はそれぞれ48%および14%得できるようにします)
EORTC試験では、患者は、セレコキシブまたはプラセボによる二重盲検治療のいずれかに追加のランダム化とオープンラベルFOLFIRI(n=41)またはXELIRI(n=44)のいずれかPfsの中央値と全生存期間(OS)は、XELIRI対FOLFIRI(PFS5.9対9.6ヶ月、OS14.8対19.9ヶ月)の方が短く、XELIRIレジメンを受けている患者で過度の下痢が報告された(41%XELIRI、5.1%FOLFIRI)。
Skofらによって発表された人では、患者はFOLFIRIまたはXELIRIのいずれかを受け取るように無作為化された。
全体的な応答率は、XELIRIで49%、FOLFIRIアームで48%であった(p=0.76)。 治療終了時に、XELIRIの患者の37%およびFOLFIRI腕の患者の26%、この疾患の証拠がなかった(p=0.56)。 トキシティは、FOLFIRIで治療された患者でより一般的に報告されたneut球減少症を除いて、治療間で類似していた。
Montagnaniらは、上記の三つの研究からの結果を使用して、MCRCの治療におけるFOLFIRIおよびXELIRI治療レジメンを比較する無作為化研究の全体的な分析を提供した。 走行のリスクの有意な減少はFOLFIRI(HR、0.76、95%CI、0.62-0.95、P<0.01)と関連しており、その結果は一部が使用されたXENIRIレジメンに対する耐久性が良いことによるもの
FOLFIRI bevacizumabとxeniri bevacizumabを比較した無作業化研究(souglakos Et Al、2012)からのデータは、期間でpfまたはsに有用性を示さなかった。 患者は、Folfiriとbevacizumab(Arm-A、n=167)またはxeliriとbevacizumab(Arm-B、n-166)のいずれかを受け取るようにランダム化された。 ΒBのために、Xeliriの再生法はSansata1000mg/mを使用しました2 14μirinotecan250mg/mのために強度も2 1日目。 無増悪生存期間(pfs)の中央値は、それぞれ10.0および8.9ヶ月、p=0.64、全生存期間25.7および27.5ヶ月、P=0.55および応答率45.5および39.8%、P=0.32FOLFIRI-BevおよびXELIRI-Bevであった。 XELIRI bevacizumabで治療された患者は、FOLFIRI bevacizumabで治療された患者よりも下痢、発熱性好中球減少症および手足皮膚反応の発生率が有意に高いことを報告し、治療遅延、用量削減および治療中止が有意に増加した。
AIO KRK0604)からのデータは、800mg/mの開始用量でのカンサタの使用をサポートしています2 転移性結腸直腸癌の患者の第一選択治療のために、イリノテカンおよびベバシズマブと組み合わせて2週間ごとに3週間。 120歳の患者はcancsata800mg/mの変更されたxeniriの生薬法に無作為化されました2 7日間の期間が続く期間のために回数)、イリノテカン(200mg/m2 30日目に1分注入として3週間ごと)、およびベバシズマブ(7.5mg/kg30-90日目に1分注入として3週間ごと)、127人の患者をCansata(1000mg/m)による治療にランダム2 7日間の期間が続く期間のために何度も繰り返す)、オキサリプラチン(130mg/m2 2日目に1時間注入として3週間ごとに)、およびベバシズマブ(7.5mg/kgとして30-90日目に1分注入として3週間ごとに)。 26.2か月の調査の人口のためのフォローアップの平均持続期間に続いて、処置の応答は次に示されているようにありました:
表9アイオ-クルクスの有効な結果
転移性大腸癌のセカンドライン治療における併用療法
多中期、ランダム化された、制御された第二III相(NO16967)からのデータは、転移性大型の第二ライン線のためのオキサリプラチンと組み合わせてカンサタ。 この試験では、最初のライン療法としてfluoropyrimidineの養生法を伴ってirinotecanとの前の処置を受け取った転移性大腸癌患者627はxeloxまたはfolfox-4による処置に無作為化さ. XELOXおよびFOLFOX-4(プラセボまたはベバシズマブの添加なし)のスケジュールについては、表7を参照してください。 XELOXは、プロトコル当たりの人口および治療意図の人口における無増悪生存の点でFOLFOX-4よりも劣っていないことが実証されました(表10参照). 結果は、XELOXが全生活率の点でFOLFOX-4と同等であることを示しています(表10参照)。 Intent-to-treat山口における一次分析の時点でのフォローアップの中央値は2であった。1年、さらに6ヶ月のフォローアップに続く分析からのデータも表10に含まれています
表10番NO16967の性分布群に対する有効性性の結果
*PPP=プロトコル語との口、**ITT=intent-to-treat語口。
進行胃がん:
進行胃癌患者を対象とした多中心無作為化対照第III相臨床試験のデータは、進行胃癌(ML17032)の第一選択治療のためのCansataの使用をサポートしています。 この時では、160人の患者がカンサータ(1000mg/m)によるランダム化されました2 2日間連続、7日間連続)およびシスプラチン(80mg/m2 2時間注入として3週間ごとに)。 合格者156人の患者を5-FU(800mg/m)で開始するためにランダム化しました2 一期あたり,二に連続注入1へ5すべての3日間)とシスプラチン(80mg/m2 2日目に1時間の注入として、3週間ごとに)。 シスプラチンと組み合わせたkansataは、プロトコル人との区分における無生活率の点でシスプラチンと組み合わせた5-fuよりも早っていなかった(ハザード比0.81、95%ci0.63-1.04)。 無生存期間の中心値は5.6μ(cansataシスプラチン)対5.0μ(5-fuシスプラチン)であった。 生存期間(全生活期間)に対するハザード比は、無生活期に対するハザード比と同様であった(ハザード比0.85、95%ci0.64-1.13)。 生存期間の中心値は10.5μ(cansataシスプラチン)対9.3μ(5-fuシスプラチン)であった。
進行胃癌患者におけるCansataと5-FUとoxaliplatinとcisplatinを比較した無作為化多中心第iii相試験のデータは、進行胃癌(リアル-2)の第一選択治療のためのCansataの使用をサポートこの試験では、1002人の患者が2x2階乗デザインで次の4つの腕のいずれかにランダム化されました:
-ECF:エピルビシン(50mg/m2 1個目のボーラスとして3個間隔とに)、シスプラチン(60mg/m2 1日目に数時間の注入として3日間とに)と5-FU(200mg/m2 毎日中央ラインを介して連続注入によって与えられる)。
-ECX:エピルビシン(50mg/m2 1個目のボーラスとして3個間隔とに)、シスプラチン(60mg/m2 1日目に数時間の注入として3日間とに)、およびカンサータ(625mg/m2 毎日二回連続して)。
-EOF:エピルビシン(50mg/m2 1粒3粒とにボーラスとして)、オキサリプラチン(130mg/m2 2番目に1時間の注入として与えられる)、および5-FU(200mg/m2 毎日中央ラインを介して連続注入によって与えられる)。
-EOX:エピルビシン(50mg/m2 1粒3粒とにボーラスとして)、オキサリプラチン(130mg/m2 2日目に1時間の注入として与えられる)、およびカンサタ(625mg/m2 毎日二回連続して)。
Perプロトコル集団における一次有効性分析は、Cansata-vs5-FUベースのレジメン(ハザード比0.86、95%CI0.8-0.99)およびoxaliplatin-vsシスプラチンベースのレジメン(ハザード比0.92、95%CI0.80-1.1)の全生命全生命期間の中心値は、cansataベースのレジメンで10.9個と9.6個5FUベースのレジメンであった。 全生存期間の中央値は、シスプラチンベースのレジメンで10.0ヶ月、オキサリプラチンベースのレジメンで10.4ヶ月であった。
Cansataはまた高度の処置のためにオキサリプラチンを介して使用されました。 Cansata単語法を用いた語は、Cansataが進行期において有効性を有することを示している。
結腸、大腸および進行胃癌:メタアナリシス
六つの臨床試験(研究SO14695、SO14796、M66001、NO16966、NO16967、M17032)のメタアナリシスは、胃腸癌中のモノおよび併用治療における5-FUを置き換えるCansataをサポートしています. プールされた分析には、Cansata含有レジメンで治療された3097人の患者と、3074人の5-FU含有レジメンで治療された患者が含まれます. 全生存期間の中央値は、Cansata含有レジメンで治療された患者で703日(95%CI:671、745)、683日(95%CI:646、715)5-FU含有レジメンで治療された患者であった. 全生存に対するハザード比は0であった.94μ(95%CI:0.89,1.00,p=0.0489)Cansataを含むレジメンが5-FUを含むレジメンよりも遅っていないことを示す
乳がん:
局所進行性または転移性乳がんにおけるCansataおよびドセタキセルとの併用療法
一つの多セントラル、ランダム化、対照第III相臨床試験からのデータは、アントラサイクリンを含む細胞傷害性化学療法の失敗後の局所進行または転移性乳癌患者の治療のためのドセタキセルと組み合わせてcansataの使用をサポートしています。 この時では、255人の患者がカンサータ(1250mg/m)によるランダム化されました2 2週間連続、続いて1週間間隔とドセタキセル75mg/m2 1時間の静脈内注入として3週間ごとに)。 256人の患者はdocetaxel単品で処置に無作動化されました(100mg/m2 1時間の静脈内注入として3週間ごとに)。 生活はカンサタドセタキセル組み合わせアーム(p=0.0126)で遅れていた。 生存期間の中央値は442個(cansataドセタキセル)対352個(ドセタキセル単個)であった。 全無作為化集団(調査者評価)における全体的な客観的応答率は、41.6%(Cansataドセタキセル)対29.7%(ドセタキセル単独)、p=0.0058究走行性までの時間は、cansataドセタキセル組み合わせアーム(p<0.0001)で遅れていた。 走行までの時間中心値は186個(Cansataドセタキセル)対128個(ドセタキセル単個)であった。
タキサン、化学法を含むアントラサイクリンの後のカンサタによる単独法、およびアントラサイクリン法が適応されていない人
二つの多中心第II相臨床試験からのデータは、タキサンおよびアントラサイクリン含有化学療法レジメンの障害後の患者の治療のためのcansata単独療法の使用をサポートするか、さらなるアントラサイクリン療法が示されていない患者のために。 これらの例では、合算236人の患者がカンサータ(1250mg/m)で開始されました2 2週間毎日二回、その後1週間の休息期間が続きます)。 全体的な客観的反応率(治験者評価)は20%(最初の試験)および25%(第二の試験)であった。 進行までの中央値は93日および98日であった。 生存期間の中央値は384日および373日であった。
すべての適応症
14の臨床試験のメタアナリシスでは、Cansata単独療法またはCansataで治療された4700人以上の患者から、複数の適応症(結腸、大腸、胃、乳がん)における異なる化学療法レジメンと組み合わせて、Cansataの患者は、hfsを発症しなかった患者と比較して、全生存期間が長かったことが示されました:全生存期間の中央値1100日(95%CI1007,1200)対691日(95%CI638,754)、ハザード比は0.61(95%CI0.56、0.66)でした。
小児人口
生物法グループ:抗菌剤、抗物質、ピリミジン体、atcコード:L01BC06
カペシタビンは、細胞毒性部分5-フルオロウラシル(5-FU)の経
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Cansataの生物動態状態は、502-3514mg/mの用量範囲にわたって予め知られている。2/日。 Cansata、5'-デオキシ-5-フルオロサイチジン(5'-DFCR)と5'-デオキシ-5-フルオロウリジン(5'-DFUR)1番目と14番目に測定されたパラメータは同様であった。 5-FUのAUCは30%-35%14番目に高かった。 Cansataの線量の減少は活動的な代謝物質のための非線形薬物動態学による5fuへの全身の露出を用量比例的によりもっと減らします。
吸収
経口投与後、Cansataは急速かつ広範囲に吸収され、続いて代謝産物である5'-DFCRおよび5'-DFURへの広範な変換が続く。 食物による投与は、カンサタ吸収速度を低下させるが、5'-DFURのAUCおよびその後の代謝産物5-FUのAUCにわずかな影響を与えるだけである。 1250mg/mの使用量で2 物取り後の日による14日目に、ピーク度(cマックス Cansataのためのγg/mlでは、5'-DFCR、5'-DFUR、5-FUおよびFBALはそれぞれ4.67、3.05、12.1、0.95および5.46であった。 集中度をピークにするまでの時間(Tマックス 時間)は1.50、2.00、2.00、2.00および3.34であった。 オークション0-↑ Γg-h/mlの値は7.75、7.24、24.6、2.03および36.3であった。
配布
In vitro ヒト属では、cansata、5'-dfcr、5'-DFURおよび5-FUは、共にアルブミンに結合した54%、10%、62%および10%のタンパク質であることが決定されている。
バイオトランスフォーメ
Cansataは最初に肝臓のカルボキシルエステラーゼによって5'-DFCRに代謝され、その後、主に肝臓および腫瘍組織に位置するシチジンデアミナーゼによって5'-DFUR. 5'-DFURのさらなる触媒活性化は、次いでチミジンホスホリラーゼ(チパーゼ)によって起こる). 触媒活性化に関与する酵素は、腫瘍組織だけでなく、通常はより低いレベルではあるが、正常組織にも見出される. 5-Fuへのカンサタの二次元的生体変換は、組内のより高い強度についてながらです。 結腸直腸の場合、5-fuの生成は、間質細胞に存在する大部分であるように備える。 結腸直腸癌の患者にCansataを経口投与した後、隣接する組織に対する結腸直腸腫瘍の5-FU濃度の比は3であった.2(0からの範囲.9~8.0). △に対する中の中の5-fu濃度の比は21であった。4人(3人からなりました).9-59.9、n=8)人に対する並な組織の比率は8であったのに対した。9名(3名まで).0~25.8、n=8)。 チミジンホスホリラーゼ活性を測定し、隣接する正常組織よりも原発性結腸直腸腫瘍で4倍大きいことがわかった. 免疫組織化学的研究によると、チミジンホスホリラーゼは、腫瘍間質細胞に局在する大部分であるように見える
5-Fuは酵素ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ(DPD)によって大いにより少なく有用なdihydro-5フルオロウラシル(FUH)に更に異化します2). ジヨドロピリミジナー類はピリミジン酸を切断して5-フルオロウレイドプロピオン酸(FUPA)を生成する。 最後に、Γ2-ウレイド-プロピオナーゼは、途中でクリアされるΓ±-フルオロ-Γ2-アラニン(FBAL)にFUPAを切断します。 ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ(DPD)活性は律速段階である。 Dpdの人はカンサタの能力の付加につながる可能性があります。
排除
減田(1/2 Cansata、5'-DFCR、5'-DFUR、5-FUおよびFBALの時間)は、それぞれ0.85、1.11、0.66、0.76および3.23であった。 Cansataおよびその代謝産物は主に尿中に排泄され、投与されたCansata用量の95.5%が尿中に回収される。 ①Excretionは最小限値である(2.6%)。 中に予められる必要物はFBALであり、これは予められた用量量57%を表す。 投与された用量の約3%が変化しない尿中に排泄される
併用療法
ドセタキセルまたはパクリタキセルの動物動態症に対するカンサタの効果を認める第i相は、ドセタキセルまたはパクリタキセル(c)の動物動態症に対するカンサタの効果を認める第i相は、ドセタキセルまたはパクリタキセル(c)の動物動態症に対するマックス 5'-DFURの生物動態群に対するドセタキセルまたはパクリタキセルによる効果はない。
特別集団における薬物動態
人口の薬物動態学的分析は505mg/mで投薬される結腸直腸癌の患者のCansataの処置の後で1250遂行されました2 毎日二回。 性別、ベースラインでの肝metastasisの有無、Karnofskyパフォーマンスステータス、総ビリルビン、血清アルブミン、ASATおよびALATは、5'-DFUR、5-FUおよびFBALの薬物動態に統計的に有意な
①メタスタセスによる障害を有する者: 肝metastasesによる軽度から中等度の肝障害を有する癌患者の薬物動態学的研究によると、Cansataのバイオアベイラビリティおよび5-FUへの曝露は、肝障害のない患者と比較して増加する可能性がある。 重度の肝機能障害を有する患者には薬物動態データはない。
腎機能障害のある患者さん: 軽度から重度の腎障害を有する癌患者における薬物動態学的研究に基づいて、無傷の薬物および5-FUの薬物動態に対するクレアチニンクリアランスの効果についての証拠はない。 クレアチニンクリアランスは、5'-DFUR(クレアチニンクリアランスが50%減少するとAUCの35%増加)とFBAL(クレアチニンクリアランスが50%減少するとAUCの114%増加)への全身暴FBALは、抗増殖活性のない代謝産物である。
高齢者: 幅広い年齢(27-86歳)の患者を含み、234(46%)以上の65患者を含む集団薬物動態分析に基づいて、年齢は5'-DFURおよび5-FUの薬物動態に影響を及ぼさない。 FBALのAUCは皆とともに添加した(米の20%の添加はFBALのAUCの15%の添加をもたらす)。 この増加は、腎機能の変化によるものである可能性が高い。
エスニック要因: 825mg/mの口径後2 カンサタは14日間、日本の患者(n=18)は36%低いCを持っていましたマックス そして、被験者よりもカンサタのaucが24%低い(n=22)。 日本の方はまた、約25%低いCを持っていましたマックス そして購入者よりもFBALのための34%低いAUC。 これらの違いの臨床的関連性は不明である。 他の生物(5'-dfcr、5'-DFUR、および5-fu)への影響は生じなかった。
カペシタビンの生物動態状態は、502-3514mg/mの用量範囲にわたって予め知られている。2/日。 カペシタビン、5'-デオキシ-5-フルオロサイチジン(5'-DFCR)と5'-デオキシ-5-フルオロウリジン(5'-DFUR)1番目と14番目に測定されたパラメータは同様であった。 5-FUのAUCは30%-35%14番目に高かった。 カペシタビンの線量の減少は活動的な代謝物質のための非線形薬物動態学による5FUへの全身の露出を用量比例的によりもっと減らします。
吸収
経口投与の後で、capecitabineは代謝物質、5'-DFCRおよび5'-DFURへの広範な転換に先行している急速そして広く吸収されます。 食物による食は、カペシタビン吸収速度を低下させるが、5'-dfurのaucおよびその後の食物5-FUのAUCにわずかな食をもたらすだけである。 1250mg/mの使用量で2 物取り後の日による14日目に、ピーク度(cマックス カペシタビンのためのγg/mlでは、5'-DFCR、5'-DFUR、5-FUおよびFBALはそれぞれ4.67、3.05、12.1、0.95および5.46であった。 集中度をピークにするまでの時間(Tマックス 時間)は1.50、2.00、2.00、2.00および3.34であった。 オークション0-↑ Γg-h/mlの値は7.75、7.24、24.6、2.03および36.3であった。
配布
In vitro ヒト語では、カペシタビン、5'-dfcr、5'-DFURおよび5-FUは、互にアルブミンに結合した54%、10%、62%および10%のタンパク質であることが決定されている。
バイオトランスフォーメ
Capecitabineは主にレバーおよび腫瘍のティッシュにあるcytidineのdeaminaseによって5'-DFURに変えられる5'-DFCRに肝臓のcarboxylesteraseによって最初に新陳代謝します. 5'-DFURのさらなる触媒活性化は、次いでチミジンホスホリラーゼ(チパーゼ)によって起こる). 触媒活性化に関与する酵素は、腫瘍組織だけでなく、通常はより低いレベルではあるが、正常組織にも見出される. 5-FUへのカペシタビンの二次的生体内変換は、組内のより高い濃度についてながらです。 結腸直腸の場合、5-fuの生成は、間質細胞に存在する大部分であるように備える。 結腸直腸癌の患者にカペシタビンを経口投与した後、隣接する組織に対する結腸直腸癌における5-FU濃度の比は3であった.2(0からの範囲.9~8.0). △に対する中の中の5-fu濃度の比は21であった。4人(3人からなりました).9-59.9、n=8)人に対する並な組織の比率は8であったのに対した。9名(3名まで).0~25.8、n=8)。 チミジンホスホリラーゼ活性を測定し、隣接する正常組織よりも原発性結腸直腸腫瘍で4倍大きいことがわかった. 免疫組織化学的研究によると、チミジンホスホリラーゼは、腫瘍間質細胞に局在する大部分であるように見える
5-Fuは酵素ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ(DPD)によって大いにより少なく有用なdihydro-5フルオロウラシル(FUH)に更に異化します2). ジヨドロピリミジナー類はピリミジン酸を切断して5-フルオロウレイドプロピオン酸(FUPA)を生成する。 最後に、Γ2-ウレイド-プロピオナーゼは、途中でクリアされるΓ±-フルオロ-Γ2-アラニン(FBAL)にFUPAを切断します。 ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ(DPD)活性は律速段階である。 Dpdの話はカペシタビンの高められた性質の原因となるかもしれません。
排除
減田(1/2 カペシタビンの時間)、5'-DFCR、5'-DFUR、5-FUおよびFBALはそれぞれ0.85、1.11、0.66、0.76および3.23であった。 カペシタビンおよびその代謝産物は主に尿中に排泄され、投与されたカペシタビン用量の95.5%が尿中に回収される。 ①Excretionは最小限値である(2.6%)。 中に予められる必要物はFBALであり、これは予められた用量量57%を表す。 投与された用量の約3%が変化しない尿中に排泄される
併用療法
ドセタキセルまたはパクリタキセルの動物動態群に対するカペシタビンの効果を示す第I相は、ドセタキセルまたはパクリタキセル(c)の動物動態群に対するカペシタビンの効果を示す第I相は、ドセタキセルまたはパクリタキセル(c)の動物動態群マックス 5'-DFURの生物動態群に対するドセタキセルまたはパクリタキセルによる効果はない。
特別集団における薬物動態
人口の薬物動態学的分析は505mg/mで投薬される結腸直腸癌の患者のカペシタビンの処置の後で1250遂行されました2 毎日二回。 性別、ベースラインでの肝metastasisの有無、Karnofskyパフォーマンスステータス、総ビリルビン、血清アルブミン、ASATおよびALATは、5'-DFUR、5-FUおよびFBALの薬物動態に統計的に有意な
①メタスタセスによる障害を有する者: 肝metastasesによる軽度から中等度の肝障害を有する癌患者の薬物動態学的研究によると、カペシタビンの生物学的利用能および5-FUへの曝露は、肝障害のない患者と比較して増加する可能性がある。 重度の肝機能障害を有する患者には薬物動態データはない。
腎機能障害のある患者さん: 軽度から重度の腎障害を有する癌患者における薬物動態学的研究に基づいて、無傷の薬物および5-FUの薬物動態に対するクレアチニンクリアランスの効果についての証拠はない。 クレアチニンクリアランスは、5'-DFUR(クレアチニンクリアランスが50%減少するとAUCの35%増加)とFBAL(クレアチニンクリアランスが50%減少するとAUCの114%増加)への全身暴FBALは、抗増殖活性のない代謝産物である。
高齢者: 幅広い年齢(27-86歳)の患者を含み、234(46%)以上の65患者を含む集団薬物動態分析に基づいて、年齢は5'-DFURおよび5-FUの薬物動態に影響を及ぼさない。 FBALのAUCは皆とともに添加した(米の20%の添加はFBALのAUCの15%の添加をもたらす)。 この増加は、腎機能の変化によるものである可能性が高い。
エスニック要因: 825mg/mの口径後2 カペシタビンは14日間、日本の患者(n=18)は36%低いCを持っていましたマックス そして、被験者よりもカペシタビンのAUCが24%低い(n=22)。 日本の方はまた、約25%低いCを持っていましたマックス そして購入者よりもFBALのための34%低いAUC。 これらの違いの臨床的関連性は不明である。 他の生物(5'-dfcr、5'-DFUR、および5-fu)への影響は生じなかった。
吸収
1255mg/mの口径測定の後2 がん患者に入札すると、カペシタビンは約1.5時間(最高温度)でピーク血中濃度に達し、ピーク5-FUレベルはわずかに後に2時間で起こった。 食品は、平均CおよびAUCがそれぞれ60%および35%減少したカペシタビンの吸収速度および程度の両方を減少させた。 Cmaxおよびauc0-8の5-FUはまた、商品によってそれぞれ43%および21%減少した。 商品は、米と5-Fuの両方のMaxを1.5時間ららせた。
Cansataおよび動物のpharmacokineticsは約200の患者で500から3500mg/mの適切な量の範囲にわたって飲まれました2 /日。 この範囲にわたって、Cansataおよびその生物、5'-dfcrの生物動態状態は用量比例しており、時間の経過とともに変化しなかった。 しかし、5'-DFURおよび5-FuのAucの添加は、用量増加に比較するよりも大きく、5-FUのAUCは34番目の14%高かった1番目よりもも。 5-FuのCmaxおよびAucにおける患者の変動性は85%よりも大きかった。
配布
カペシタビンおよび物質の押し起こう質の結合は60%より多くより多しで、concentrationdependentではないです。 カペシタビンは主にヒトアルブミン(約35%)に結合していた。 Cansataは、タンパク質結合に関連する生物動態学的相互作用の可能性が低い。
生理活性化および代謝
カペシタビンは5-FUに基本的に近くなる。 では、60kdaのカルボキシルエステラーゼは、化合物の多くを5'-デオキシ-5-フルオロサイチジン(5'-dfcr)に加水分解する。). 腫瘍を含むほとんどの組織に見られる酵素であるシチジンデアミナーゼは、その後5'-DFCRを5'-DFURに変換します. この酵素であるチミジンホスホリラーゼ(dThdPase、5'-DFURを活性薬物5-FUに加水分解する。. 体全体の多くの組織は、チミジンホスホリラーゼを発現します. ある人間の癌腫は周囲の正常なティッシュより高い濃度のこの酵素を表現します. 大腸がん患者における手術の7日前にCansataの経口投与に続いて、隣接する組織に対する大腸腫瘍における5-FU濃度の中央値は2であった.9(0からの範囲.9~8.0). これらの比率は乳癌の患者で評価されませんでしたりまたは5FUの注入と比較されませんでした
カペシタビンの5-FUへの願い
酵素ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼは、カペシタビン代謝の産物である5-FUを、はるかに毒性の低い5-フルオロ-5、6-ジヒドロ-フルオロウラシル(FUH)に水素化する。2). ジヨドロピリミジナー類はピリミジン酸を切断して5-フルオロ-ウレイド-プロピオン酸(FUPA)を生成する。 最後に、β-ウレイドプロピオナー類は、途中でクリアされる-フルオロ-β-アラニン(FBAL)にFUPAを切断します。
In vitro ヒト肝臓ミクロソームを用いた酵素研究は、カペシタビンおよびその代謝産物(5'-DFUR、5'-DFCR、5-FU、およびFBAL)は、シトクロムP450アイソザイム1A2、2A6、3A4、2C19、2D6、および2E1によって試験基質の代謝を阻害しなかったことを示した。
排泄
カペシタビンおよびその代謝産物は主に尿中に排泄され、投与されたカペシタビン用量の95.5%が尿中に回収される。 ①Excretionは最小限値である(2.6%)。 中に予められる必要物は、予められた使用量の57%を表すFBALである。 投与された用量の約3%が未変化の薬物として尿中に排泄される。 ヤカペシタビンと5-FUの両方の減少時間は約0.75時間であった。
カペシタビンの薬物動態に及ぼす年齢、性別および人種の影響
転移性結腸直腸癌(n=505)患者における二つの大きな対照研究からのプールされたデータの集団分析1250mg/mでCansataを投与した2 一日二回は、性別(202女性と303男性)とレース(455白人/白人患者、22黒人患者、および他のレースの28患者、5'-DFUR、5-FUとFBALの薬物動態に影響を与えないことを示年齢は、5'-DFURおよび5-FUの薬物動態に27-86年の範囲で有意な影響を及ぼさない。 月の20%の添加はFBALのAUCの15%の添加で終了します。
825mg/mの口径後2 カペシタビン14日間二回毎日、日本の患者(n=18、白人患者(n=18)よりもカペシタビンの約36%低いCmaxと24%低いAUCを持っていました。 日本人の方はまた、日本人よりも25%低いcmaxとfbalのための34%低いAUCを持っていました。 これらの違いの臨床的意義は不明である。 他の生物(5'-dfcr、5'-DFUR、および5-fu)への影響は生じなかった。
肝不全の影響
Cansataは、ビリルビン、AST/ALTおよびアルカリホスファターゼを含む複合スコアによって定義された肝metastasesによる軽度から中等度の肝機能障害を有する13人の患者において、単一の1255mg/mに続いて評価されている。2 カンサタの用量。 カペシタビンのAUC0-8およびCmaxの両方は、正常な肝機能を有する患者と比較して肝機能障害を有する患者で60%増加した(n=14)。 AUC0-8および5-FuのCmaxは包を受けなかった。 肝metastasesによる軽度から中等度の肝機能障害を有する患者では、Cansataを投与するときに注意を払うべきである。 Cansataに対する重度度の機能の違いは知られていない。
腎不全の影響
1250mg/mの口径測定の後2 腎障害の程度の異なる癌患者に一日二回カペシタビン、中等度(クレアチニンクリアランス=30-50mL/分)と重度(クレアチニンクリアランス<30mL/分)腎障害を有する患者は、85%と258%高い全身曝露を示した1日目にFBALへの正常な腎機能患者(クレアチニンクリアランス>80mL/分)と比較して。 5'-DFURへの全身暴露は、正常患者よりもそれぞれ、中verelyおよび重度度の患者で42%および71%大きかった。 カペシタビンへの全身暴露は、中等度および重度の腎障害患者の両方で約25%大きかった。
ワルファリンの薬物動態に及ぼすカペシタビンの影響
が患者において、カペシタビン(1250mg/m)の活性成分2 ゴルファリンの単一の20mgの線量とのbid)は57%sゴルファリンの平均aucを高め、37%クリアランスを減らしました。 これらの4人の患者におけるINRのベースライン補正AUCは2.8倍増加し、最大観察された平均INR値は91%増加した。
カペシタビンの薬物動態に対する制酸剤の影響
水酸化アルミニウムおよび水酸化マグネシウム含有制酸剤であるmaalox®(20mL)をカンサータ(1250mg/m)直後に投与した場合2 、n=12患者)、aucおよびcmaxは、カペシタビンではそれぞれ16%および35%、それぞれ18%および22%、5'-dfcrで添加した。 Cansataの他の二つの必要な植物(5'-dfur、5-FU、FBAL)には効果は止められなかった。
ドセタキセルの薬物動態に及ぼすカペシタビンの影響およびその逆
フェーズ1研究は、ドセタキセルの薬物動態に対するCansataの効果を評価しました(Taxotere®)そして、Cansataの薬物動態に対するdocetaxelの効果は、固形腫瘍を有する26人の患者において行われました. Cansataはドセタキセル(CmaxおよびAUC)の薬物動態に影響を及ぼさず、ドセタキセルはカペシタビンおよび5-FU前駆体5'-DFURの薬物動態に影響を及ぼさないこ
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抗腫瘍剤、代謝antim抗物質、ピリミジン類似体、ATCコード:L01BC06
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繰り返し投与毒性試験では,カニクイザルおよびマウスへのCansataの毎日の経口投与は,フルオロピリミジンに典型的な胃腸系,リンパ系および造血系に対する毒性作用を生じた。 これらの毒性は可逆的であった。 性は,変化/進行的変化を特徴とし,cansataで決めた。 Cansataは活性およびcans活性を求めていた。 心血管毒性(例えばPRおよびQT間隔延長、静脈内投与後(100mg/kg)ののではなく、繰り返し経口投与後(1379mg/m)カニクイザルで検出されました2/日)。
マウス発散期では、cansataによる発散期は得られなかった。
標準的な繁殖力の調査の間に、生殖能力の減損はCansataを受け取る女性のマウスで観察されましたが、この効果は薬剤なしの期間後にリバーシブルでした。 さらに、13週間の研究では、萎縮性変化および変性変化が雄マウスの生殖器官に起こったが、これらの効果は薬物を含まない期間後に可逆的であった。
マウスにおける胚毒性および催奇形性の研究では、胎児の再吸収および催奇形性の用量関連の増加が観察された。 サルでは、高用量で中絶および胚致死性が観察されたが、催奇形性の証拠はなかった。
Cansataは変異ではありませんでした in vitro 細菌類(エイムズテスト)または動物細胞(チャイニーズハムスターv79/hprt遺伝子変異アッセイ)に。 しかし、他のヒクレオシド体(すなわち、5-fu)と同様に、cansataはヒトリンパ体においてクラストジェニックであった。 (in vitro)およびマウス骨髄小核検査で陽性傾向が生じた (インビボ).
繰り返し投与毒性試験では,カヌマイモルグスザルおよびマウスへのカペシタビンの毎日の経口投与は,フルオロピリミジンに典型的な胃腸,リンパ系および造血系に対する毒性作用を生じた。 これらの毒性は可逆的であった。 カペシタビンによって変性/退行的変化を特徴とする皮膚毒性が観察された。 カペシタビンは耐性およびCNS耐性を求めていた。 心血管毒性(例えばPRおよびQT間隔延長、静脈内投与後(100mg/kg)ののではなく、繰り返し経口投与後(1379mg/m)カニクイザルで検出されました2/日)。
二年間のマウス発癌性研究では、カペシタビンによる発癌性の証拠は得られなかった。
標準的な繁殖力の調査の間に、生殖力の減損はcapecitabineを受け取っている雌のマウスで観察されましたが、この効果は薬剤なしの期間後にリバーシブルでした。 さらに、13週間の研究では、萎縮性変化および変性変化が雄マウスの生殖器官に起こったが、これらの効果は薬物を含まない期間後に可逆的であった。
マウスにおける胚毒性および催奇形性の研究では、胎児の再吸収および催奇形性の用量関連の増加が観察された。 サルでは、高用量で中絶および胚致死性が観察されたが、催奇形性の証拠はなかった。
カペシタビンは変異原性ではなかった in vitro 細菌類(エイムズテスト)または動物細胞(チャイニーズハムスターv79/hprt遺伝子変異アッセイ)に。 しかし、他のヒクレオシド体(すなわち、5-fu)と同様に、カペシタビンはヒトリンパ体においてクラストジェニックであった。 (in vitro)およびマウス骨髄小核検査で陽性傾向が生じた (インビボ).
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該当しない。
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特別な要件はありません。
However, we will provide data for each active ingredient