Xeloda

急性の過剰摂取の症状には、吐き気、 ⁇ 吐、下 ⁇ 、消化器が含まれます。 刺激と出血、骨髄抑制。. 過剰摂取の医学的管理には、 提示されている臨床症状を修正することを目的とした慣習的な支援医療介入。. XELODAの過剰摂取の治療として透析を使用した臨床経験はありません。 報告によると、透析は循環濃度を5'-DFUR、低-に減らすのに役立つかもしれません。 親化合物の分子量代謝物。.

XELODAの単回投与は、2000 mg / kg(2.4、 4.8、およびmg / mでの推奨される人間の1日量の9.6倍。² 基礎)。.

吸収。

1255 mg / mの経口投与後。² 癌患者にとってBID、カペシタビンはピーク血に達しました。 約1.5時間のレベル(Tmax)、ピーク5-FUレベルはわずかに遅れて2時間で発生します。. 食物。 カペシタビンの吸収率と吸収の程度の両方が減少し、平均CとAUCが減少しました。 それぞれ60%と35%。. 5-FUのCmaxとAUC0-8も、食品によって43%減少しました。 それぞれ21%。. 食品は、親と5-FUの両方のTmaxを1.5時間遅らせました。.

XELODAとその代謝産物の薬物動態は、約200人の癌患者で評価されています。 500〜3500 mg / mの投与範囲。² /日。. この範囲では、XELODAと。 その代謝物である5'-DFCRは用量に比例し、時間とともに変化しませんでした。. の増加。 ただし、5'-DFURと5-FUのAUCは、線量とその増加に比例するよりも大きかった。 5-FUのAUCは、1日目よりも14日目の方が34%高かった。. CmaxとAUCの患者間の変動。 5-FUのうち85%を超えていました。.

分布。

カペシタビンとその代謝産物の血漿タンパク質結合は60%未満であり、濃度依存性ではありません。. カペシタビンは主にヒトアルブミンに結合していた(約35%)。. XELODAにはaがあります。 血漿タンパク質結合に関連する薬物動態学的相互作用の可能性が低い。.

生体活性化と代謝。

カペシタビンは酵素的に5-FUに広範囲に代謝されます。肝臓では、60 kDaカルボキシルエステラーゼ。 化合物の多くを5'-デオキシ-5-フルオロシチジン(5'-DFCR)に加水分解します。. シチジンデアミナーゼ、an。 腫瘍を含むほとんどの組織に見られる酵素は、その後5'-DFCRを5'-DFURに変換します。 。 酵素、チミジンホスホリラーゼ(dThdPase)、次に5'-DFURを活性薬物5-FUに加水分解します。たくさん。 体全体の組織はチミジンホスホリラーゼを発現します。. 一部のヒト癌腫はこれを発現しています。 周囲の正常組織よりも高い濃度の酵素。. の経口投与後。 XELODA結腸直腸癌患者の手術の7日前、中央値比は5-FU。 隣接する組織への結腸直腸腫瘍の濃度は2.9(0.9から8.0の範囲)でした。. これらの比率があります。 乳がん患者では評価されておらず、5-FU注入と比較されていません。.

カペシタビンの代謝経路から5-FU。

カペシタビンの産物である酵素ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ水素酸塩5-FU。 代謝、毒性の少ない5-フルオロ-5、6-ジヒドロ-フルオロウラシル(FUH。₂)。. ジヒドロピリミジナーゼ。 ピリミジン環を切断して、5-フルオロ-ウレイド-プロピオン酸(FUPA)を生成します。. 最後に、β-ウレイドプロピオナーゼ。 FUPAを尿中に排出されるa-フルオロ-β-アラニン(FBAL)に切断します。.

In vitro。 ヒト肝ミクロソームを用いた酵素研究では、カペシタビンとその代謝産物が示されました。 (5'-DFUR、5'-DFCR、5-FU、およびFBAL)は、チトクロームによる試験基質の代謝を阻害しませんでした。 P450アイソザイム1A2、2A6、3A4、2C19、2D6、および2E1。.

排 ⁇ 。

カペシタビンとその代謝産物は主に尿中に排 ⁇ されます。投与の95.5%。 カペシタビンの用量は尿中に回収されます。. ⁇ 便排 ⁇ は最小限です(2.6%)。. 主要な代謝物。 尿中に排 ⁇ されるのはFBALで、投与量の57%を占めます。. の約3%。 投与量は未変化の薬物として尿中に排 ⁇ されます。. 両方の親の排 ⁇ 半減期。 カペシタビンと5-FUは約0.75時間でした。.

カペシタビンの薬物動態に対する年齢、性別、人種の影響。

転移性患者を対象とした2つの大規模な対照研究からのプールされたデータの母集団分析。 1250 mg / mでXELODAを投与された結腸直腸癌(n = 505)。² 1日2回はそれを示した。 性別(女性202人、男性303人)と人種(白人/白人患者455人、黒人患者22人、黒人患者28人)。 他の人種の患者)は、5'-DFUR、5-FU、およびFBALの薬物動態に影響を与えません。年齢。 27から86の範囲で5'-DFURと5-FUの薬物動態に大きな影響を与えません。 年。. 年齢が20%増加すると、FBALのAUCが15%増加します。

825 mg / mの経口投与後。² カペシタビン、1日2回14日間、日本人患者。 (n = 18)カペシタビンのCmaxは約36%低く、AUCは白人患者よりも24%低くなりました。 (n = 22)。. 日本の患者はまた、FBALのCmaxが約25%低く、AUCが34%低くなりました。 白人患者。. これらの違いの臨床的意義は不明です。. 重要ではありません。 他の代謝産物(5'-DFCR、5'-DFUR、および5-FU)への曝露に違いが生じました。.

肝不全の影響。

XELODAは、肝臓による軽度から中等度の肝機能障害のある13人の患者で評価されています。 ビリルビン、AST / ALT、アルカリホスファターゼなどの複合スコアによって定義される転移。 1255 mg / mの単回投与後。² XELODAの用量。カペシタビンのAUC0-8とCmaxの両方が増加した。 肝機能障害のある患者では、肝機能が正常な患者と比較して60%(n = 14)。. 。 5-FUのAUC0-8およびCmaxは影響を受けませんでした。. 軽度から中等度の肝機能障害がある患者。 肝転移については、XELODAを投与する場合は注意が必要です。. 深刻な影響。 XELODAの肝機能障害は不明です。.

腎不全の影響。

1250 mg / mの経口投与後。² 1日2回、カペシタビンは、さまざまながん患者に投与されます。 腎障害の程度、中等度(クレアチニンクリアランス= 30〜50 mL / min)および重度の患者。 (クレアチニンクリアランス<30 mL / min)腎障害は、全身曝露が85%および258%高いことを示しました。 正常な腎機能患者と比較した1日目のFBAL(クレアチニンクリアランス> 80 mL / min)。. 全身。 5'-DFURへの曝露は、中等度および重度の腎障害のある患者では42%および71%増加しました。 それぞれ、通常の患者よりも。. カペシタビンへの全身曝露は、両方で約25%増加しました。 中等度および重度の腎障害のある患者。.

ワルファリンの薬物動態に対するカペシタビンの効果。

がんの4人の患者では、カペシタビンの慢性投与(1250 mg / m。² 入札)シングル20。 mg用量のワルファリンは、S-ワルファリンの平均AUCを57%増加させ、クリアランスを減少させました。 37%。. これら4人の患者におけるINRのベースライン補正AUCは2.8倍、最大値増加しました。 観測された平均INR値は91%増加しました。.

カペシタビンの薬物動態に対する制酸剤の影響。

水酸化アルミニウムと水酸化マグネシウムを含む制酸剤であるMaalox®(20 mL)がいたとき。 XELODA(1250 mg / m。² 、n = 12癌患者)、AUCおよびCmaxが増加しました。 5'-DFCRの場合、カペシタビンの場合はそれぞれ16%と35%、それぞれ18%と22%。番号。 XELODAの他の3つの主要な代謝物(5'-DFUR、5-FU、FBAL)に効果が観察されました。

ドセタキセルと副バーサの薬物動態に対するカペシタビンの効果。

フェーズ1の研究では、ドセタキセル(Taxotere®)の薬物動態に対するXELODAの効果を評価しました。 XELODAの薬物動態に対するドセタキセルの効果は、26人の患者で実施されました。 固形腫瘍。. XELODAはドセタキセルの薬物動態に影響を与えないことが判明しました(Cmaxおよび AUC)とドセタキセルは、カペシタビンと5-FU前駆体5 '-の薬物動態に影響を与えません。 DFUR .