Componenti:
Metodo di azione:
Opzione di trattamento:
Revisione medica di Fedorchenko Olga Valeryevna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 09.04.2022
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Primi 20 medicinali con gli stessi componenti:
Torizel è indicato per il trattamento del carcinoma a cellule renali avanzato.
Carcinoma renale avanzato
La dose raccomandata di Torizel per il carcinoma a cellule renali avanzato è di 25 mg infusa per un periodo di 30-60 minuti una volta alla settimana.
Il trattamento deve continuare fino alla progressione della malattia o si verifica una tossicità inaccettabile.
Premedicazione
I pazienti devono ricevere difenidramina endovenosa profilattica da 25 a 50 mg (o antistaminico simile) circa 30 minuti prima dell'inizio di ogni dose di Torizel.
Interruzione / regolazione del dosaggio
Torizel deve essere tenuto per la conta assoluta dei neutrofili (ANC) <1.000 / mm3, conta piastrinica <75.000 / mm3o NCI CTCAE grado 3 o reazioni avverse maggiori. Una volta che le tossicità si sono risolte al grado 2 o meno, Torizel può essere riavviato con la dose ridotta di 5 mg / settimana a una dose non inferiore a 15 mg / settimana.
Linee guida per la modifica della dose
Insufficienza epatica
Utilizzare cautela nel trattamento di pazienti con compromissione epatica. Se Torizel deve essere somministrato in pazienti con compromissione epatica lieve (bilirubina> 1 - 1,5 × ULN o AST> ULN ma bilirubina ≤ULN), ridurre la dose di Torizel a 15 mg / settimana. Torizel è controindicato nei pazienti con bilirubina> 1,5 × ULN .
Inibitori forti del CYP3A4 concomitanti
L'uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 deve essere evitato (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina e voriconazolo). Il succo di pompelmo può anche aumentare le concentrazioni plasmatiche di sirolimus (un importante metabolita del temsirolimus) e deve essere evitato. Se i pazienti devono essere somministrati contemporaneamente a un forte inibitore del CYP3A4, sulla base di studi di farmacocinetica, deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di Torizel a 12,5 mg / settimana. Si prevede che questa dose di Torizel regoli l'AUC nell'intervallo osservato senza inibitori. Tuttavia, non ci sono dati clinici con questo aggiustamento della dose in pazienti che ricevono forti inibitori del CYP3A4. Se l'inibitore forte viene sospeso, deve essere consentito un periodo di washout di circa 1 settimana prima che la dose di Torizel venga riportata alla dose utilizzata prima dell'inizio del forte inibitore del CYP3A4.
Induttori forti concomitanti del CYP3A4
L'uso di induttori concomitanti del CYP3A4 deve essere evitato (ad es. desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifampacina, fenobarbital). Se i pazienti devono essere somministrati contemporaneamente a un forte induttore del CYP3A4, sulla base di studi di farmacocinetica, deve essere preso in considerazione un aumento della dose di Torizel da 25 mg / settimana a 50 mg / settimana. Si prevede che questa dose di Torizel regoli l'AUC nell'intervallo osservato senza induttori. Tuttavia, non ci sono dati clinici con questo aggiustamento della dose nei pazienti che assumono forti induttori del CYP3A4. Se l'induttore forte viene sospeso, la dose di temsirolimus deve essere restituita alla dose utilizzata prima dell'inizio dell'induttore forte del CYP3A4.
Istruzioni per la preparazione
Torizel deve essere conservato in frigorifero a una temperatura compresa tra 2 ° e 8 ° C (36 ° -46 ° F) e protetto dalla luce. Durante la manipolazione e la preparazione delle miscele, Torizel deve essere protetto dall'eccessiva luce ambientale e dalla luce solare. I prodotti farmaceutici parenterali devono essere ispezionati visivamente per verificare la presenza di particelle e scolorimento prima della somministrazione, ogni volta che la soluzione e il contenitore lo consentono.
Al fine di ridurre al minimo l'esposizione del paziente al plastificante DEHP (di-2-etilesil ftalato), che può essere lisciviato da sacchetti o set per infusione di PVC, la diluizione finale di Torizel per infusione deve essere conservata in flaconi (vetro, polipropilene) o sacchetti di plastica (polipropilene, poliolefina) e somministrato attraverso set di somministrazione rivestiti di polietilene.
L'iniezione di Torizel 25 mg / mL deve essere diluita con il diluente fornito prima di un'ulteriore diluizione nell'iniezione di cloruro di sodio allo 0,9%, USP
Si noti che sia l'iniezione di Torizel che le fiale diluenti contengono un riempimento eccessivo per garantire che il volume raccomandato possa essere prelevato.
Seguire questo processo di diluizione in due fasi in modo asettico.
Passaggio 1:
DILUZIONE DELL'INIEZIONE di Torizel 25 MG / ML CON DILUENTE FORNITO
- Ogni flaconcino di Torizel (temsirolimus) deve essere prima miscelato con 1,8 ml di diluente allegato. La soluzione risultante contiene 30 mg / 3 ml (10 mg / ml).
- Mescolare bene per inversione della fiala. Concedere tempo sufficiente per far diminuire le bolle d'aria. La soluzione deve essere da chiara a leggermente torbida, da incolore a giallo chiaro, essenzialmente priva di particelle visive.
La miscela concentrato-diluente è stabile sotto i 25 ° C per un massimo di 24 ore.
Passaggio 2:
DILUZIONE DELLA MISCELA DI CONCENTRATO-DILUENTE CON INIEZIONE DI CLORURO DI SODIO 0,9%, USP
- Prelevare con precisione la quantità richiesta di miscela concentrato-diluente contenente temsirolimus 10 mg / mL come preparato al punto 1 dal flaconcino (ad es., 2,5 ml per una dose di temsirolimus di 25 mg) e diluire ulteriormente in una sacca per infusione contenente 250 ml di iniezione di cloruro di sodio allo 0,9%, USP
- Mescolare per inversione della sacca o della bottiglia, evitando un eccessivo scuotimento, poiché ciò può causare formazione di schiuma.
La soluzione risultante deve essere ispezionata visivamente per verificare la presenza di particelle e scolorimento prima della somministrazione. La miscela di Torizel nell'iniezione di cloruro di sodio allo 0,9%, USP deve essere protetta dall'eccessiva luce ambientale e dalla luce solare.
Amministrazione
- La somministrazione della soluzione diluita finale deve essere completata entro sei ore dal momento in cui Torizel viene aggiunto per la prima volta allo 0,9% di iniezione di cloruro di soluzione, USP
- Torizel viene infuso per un periodo da 30 a 60 minuti una volta alla settimana. L'uso di una pompa per infusione è il metodo di somministrazione preferito per garantire un'accurata consegna del prodotto.
- I materiali di somministrazione appropriati devono essere composti da vetro, poliolefina o polietilene per evitare un'eccessiva perdita di prodotto ed estrazione di dietilptalato (DEHP). I materiali di somministrazione devono essere costituiti da tubi non DEHP, non polivinilcloruro (PVC) con filtro appropriato. Nel caso in cui sia necessario utilizzare un set di somministrazione di PVC, non deve contenere DEHP. Si raccomanda la somministrazione di un filtro in polietersulfone in linea con una dimensione dei pori non superiore a 5 micron per evitare la possibilità di infusione di particelle superiori a 5 micron. Se il set di somministrazione disponibile non ha un filtro in linea incorporato, è necessario aggiungere un filtro in polietiersolfone sul set (ad es., un filtro finale) prima che la miscela raggiunga la vena del paziente. È possibile utilizzare diversi filtri terminali, che vanno dalle dimensioni dei pori del filtro da 0,2 micron a 5 micron. L'uso di un filtro in linea e finale non è raccomandato.
- Torizel, una volta diluito, contiene polisorbato 80, che è noto per aumentare la velocità di estrazione del DEHP dal PVC. Questo dovrebbe essere preso in considerazione durante la preparazione e la somministrazione di Torizel, incluso il tempo di conservazione trascorso quando è in contatto diretto con il PVC dopo la costituzione.
Compatibilità e incompatibilità
L'iniezione di Torizel non diluita non deve essere aggiunta direttamente alle soluzioni di infusione acquosa. L'aggiunta diretta dell'iniezione di Torizel a soluzioni acquose comporterà la precipitazione del farmaco. Unire sempre l'iniezione di Torizel con DILUENT per Torizel prima di aggiungere soluzioni per infusione. Si raccomanda di somministrare Torizel in iniezione di cloruro di sodio allo 0,9% dopo la combinazione con diluente. La stabilità di Torizel in altre soluzioni per infusione non è stata valutata. L'aggiunta di altri farmaci o agenti nutrizionali alle miscele di Torizel nello 0,9% di sodio cloruro non è stata valutata e deve essere evitata. Temsirolimus è degradato da acidi e basi, e quindi le combinazioni di temsirolimus con agenti in grado di modificare il pH della soluzione devono essere evitate.
Torizel è controindicato nei pazienti con bilirubina> 1,5 × ULN .
AVVERTENZE
Incluso come parte del "PRECAUZIONI" Sezione
PRECAUZIONI
Reazioni di ipersensibilità / infusione
Reazioni di ipersensibilità / infusione, inclusi ma non limitati a rossore, dolore toracico, dispnea, ipotensione, apnea, perdita di coscienza, ipersensibilità e anafilassi, sono state associate alla somministrazione di temsirolimus. Queste reazioni possono verificarsi molto presto nella prima infusione, ma possono anche verificarsi con successive infusioni. I pazienti devono essere monitorati durante l'infusione e devono essere disponibili adeguate cure di supporto. L'infusione di temsirolimus deve essere interrotta in tutti i pazienti con gravi reazioni all'infusione e deve essere somministrata un'adeguata terapia medica.
Torizel deve essere usato con cautela nelle persone con nota ipersensibilità al temsirolimus o ai suoi metaboliti (incluso sirolimus), polisorbato 80 o ad qualsiasi altro componente (inclusi gli eccipienti) di Torizel.
An H1 l'antistaminico deve essere somministrato ai pazienti prima dell'inizio dell'infusione endovenosa di temsirolimus. Torizel deve essere usato con cautela nei pazienti con nota ipersensibilità a un antistaminico o nei pazienti che non possono ricevere un antistaminico per altri motivi medici.
Se un paziente sviluppa una reazione di ipersensibilità durante l'infusione di Torizel, l'infusione deve essere interrotta e il paziente deve essere osservato per almeno 30-60 minuti (a seconda della gravità della reazione). A discrezione del medico, il trattamento può essere ripreso con la somministrazione di un H1antagonista del recettore (come la difenidramina), se non precedentemente somministrato, e / o un H2antagonista del recettore (come la famotidina endovenosa 20 mg o la ranitidina endovenosa 50 mg) circa 30 minuti prima di riavviare l'infusione di Torizel. L'infusione può quindi essere ripresa a una velocità più lenta (fino a 60 minuti).
Una valutazione del rapporto rischio-beneficio deve essere effettuata prima della continuazione della terapia con temsirolimus in pazienti con reazioni gravi o potenzialmente letali.
Insufficienza epatica
La sicurezza e la farmacocinetica di Torizel sono state valutate in uno studio di fase 1 sull'escalation della dose su 110 pazienti con livelli normali o variabili di compromissione epatica. I pazienti con bilirubina basale> 1,5 × ULN hanno manifestato una maggiore tossicità rispetto ai pazienti con bilirubina basale ≤1,5 × ULN quando trattati con Torizel. La frequenza complessiva di reazioni avverse e decessi di grado ≥ 3, inclusi decessi dovuti a malattia progressiva, era maggiore nei pazienti con bilirubina basale> 1,5 × ULN a causa dell'aumento del rischio di morte.
Usare cautela nel trattamento di pazienti con lieve compromissione epatica. Le concentrazioni di temsirolimus e del suo metabolita sirolimus sono state aumentate nei pazienti con livelli elevati di AST o bilirubina. Se Torizel deve essere somministrato in pazienti con compromissione epatica lieve (bilirubina> 1 - 1,5 × ULN o AST> ULN ma bilirubina ≤ULN), ridurre la dose di Torizel a 15 mg / settimana.
Iperglicemia / intolleranza al glucosio
L'uso di Torizel può comportare un aumento del glucosio sierico. Nello studio di fase 3, l'89% dei pazienti trattati con Torizel presentava almeno un elevato glucosio sierico durante il trattamento e il 26% dei pazienti ha riportato iperglicemia come evento avverso. Ciò può comportare la necessità di un aumento della dose o dell'inizio della terapia con insulina e / o agente ipoglicemico orale. Il glucosio sierico deve essere testato prima e durante il trattamento con Torizel. I pazienti devono essere informati di segnalare una sete eccessiva o qualsiasi aumento del volume o della frequenza della minzione.
Infezioni
L'uso di Torizel può provocare immunosoppressione. I pazienti devono essere attentamente osservati per l'insorgenza di infezioni, comprese le infezioni opportunistiche.
Pneumocystis jiroveci pneumonia (PJP), inclusi decessi, è stata segnalata in pazienti che hanno ricevuto temsirolimus. Ciò può essere associato all'uso concomitante di corticosteroidi o altri agenti immunosoppressori. La profilassi della PJP deve essere presa in considerazione quando è richiesto l'uso concomitante di corticosteroidi o altri agenti immunosoppressori.
Malattia polmonare interstiziale
Casi di malattia polmonare interstiziale, alcuni con conseguente morte, si sono verificati in pazienti che hanno ricevuto Torizel. Alcuni pazienti erano asintomatici o presentavano sintomi minimi, con infiltrati rilevati su tomografia computerizzata o radiografia del torace. Altri presentavano sintomi come dispnea, tosse, ipossia e febbre. Alcuni pazienti hanno richiesto l'interruzione di Torizel e / o il trattamento con corticosteroidi e / o antibiotici, mentre alcuni pazienti hanno continuato il trattamento senza un ulteriore intervento. I pazienti devono essere informati di segnalare prontamente eventuali sintomi respiratori nuovi o in peggioramento.
Si raccomanda ai pazienti di sottoporsi a valutazione radiografica basale mediante tomografia computerizzata polmonare o radiografia del torace prima dell'inizio della terapia con Torizel. Seguire periodicamente tali valutazioni, anche in assenza di sintomi respiratori clinici.
Si raccomanda di seguire da vicino i pazienti per l'insorgenza di sintomi respiratori clinici. Se si sviluppano sintomi respiratori clinicamente significativi, considerare la sospensione della somministrazione di Torizel fino a dopo il recupero dei sintomi e il miglioramento dei risultati radiografici relativi alla polmonite. Può essere preso in considerazione il trattamento empirico con corticosteroidi e / o antibiotici. Le infezioni opportunistiche come la PJP dovrebbero essere considerate nella diagnosi differenziale. Per i pazienti che richiedono l'uso di corticosteroidi, può essere presa in considerazione la profilassi della PJP.
Iperlipemia
L'uso di Torizel può comportare aumenti dei trigliceridi sierici e del colesterolo. Nello studio di fase 3, l'87% dei pazienti trattati con Torizel aveva almeno un elevato valore sierico di colesterolo e l'83% aveva almeno un elevato valore sierico di trigliceridi. Ciò può richiedere l'inizio o l'aumento della dose di agenti ipolipemizzanti. Il colesterolo sierico e i trigliceridi devono essere testati prima e durante il trattamento con Torizel.
Perforazione intestinale
Si sono verificati casi di perforazione dell'intestino fatale in pazienti che hanno ricevuto Torizel. Questi pazienti presentavano febbre, dolore addominale, acidosi metabolica, feci sanguinanti, diarrea e / o addome acuto. I pazienti devono essere informati di segnalare prontamente qualsiasi dolore o sangue addominale nuovo o in peggioramento nelle loro feci.
Fallimento renale
Casi di insufficienza renale acuta rapidamente progressiva e talvolta fatale non chiaramente correlati alla progressione della malattia si sono verificati in pazienti che hanno ricevuto Torizel. Alcuni di questi casi non rispondevano alla dialisi.
Complicazioni per la guarigione delle ferite
L'uso di Torizel è stato associato a una guarigione anormale della ferita. Pertanto, si deve usare cautela con l'uso di Torizel nel periodo perioperatorio.
Emorragia intracerebrale
I pazienti con tumori del sistema nervoso centrale (tumore primario del SNC o metastasi) e / o sottoposti a terapia anticoagulante possono presentare un rischio maggiore di sviluppare sanguinamento intracerebrale (inclusi esiti fatali) durante il trattamento con Torizel.
Co-amministrazione con induttori o inibitori del metabolismo del CYP3A
Agenti che inducono il metabolismo del CYP3A :
Forti induttori del CYP3A4 / 5 come desametasone, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, rifampicina, rifabutina e rifampacina possono ridurre l'esposizione del metabolita attivo, sirolimus. Se non è possibile somministrare un trattamento alternativo, deve essere preso in considerazione un aggiustamento della dose. St. L'erba di John può ridurre imprevedibilmente le concentrazioni plasmatiche di Torizel. I pazienti che ricevono Torizel non devono assumere St. L'erba di John in concomitanza.
Agenti che inibiscono il metabolismo del CYP3A :
Forti inibitori del CYP3A4 come atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e telitromicina possono aumentare le concentrazioni ematiche del metabolita attivo sirolimus. Se non è possibile somministrare trattamenti alternativi, è necessario prendere in considerazione un aggiustamento della dose.
Uso concomitante di Torizel con Sunitinib
La combinazione di Torizel e sunitinib ha determinato una tossicità dose-limitante. Tossicità limitanti la dose (Eruzione maculopapolare eritematosa di grado 3/4, e gotta / cellulite che richiedono il ricovero in ospedale) sono stati osservati in due pazienti su tre trattati nella prima coorte di uno studio di fase 1 a dosi di Torizel 15 mg IV a settimana e sunitinib 25 mg per via orale al giorno (Giorni 1-28 seguiti da un riposo di 2 settimane).
Vaccinazioni
L'uso di vaccini vivi e uno stretto contatto con coloro che hanno ricevuto vaccini vivi devono essere evitati durante il trattamento con Torizel. Esempi di vaccini vivi sono: influenza intranasale, morbillo, parotite, rosolia, poliomielite orale, BCG, febbre gialla, varicella e vaccini tifoidi TY21a.
Usa in gravidanza
Non ci sono studi adeguati e ben controllati su Torizel nelle donne in gravidanza. Tuttavia, in base al suo meccanismo d'azione, Torizel può causare danni al feto quando somministrato a una donna incinta. Temsirolimus somministrato quotidianamente come formulazione orale ha causato tossicità embrio-fetali e intrauterine nei ratti e nei conigli a esposizioni subterapeutiche umane. Se questo farmaco viene usato durante la gravidanza o se la paziente rimane incinta durante l'assunzione del farmaco, il paziente deve essere informato del potenziale pericolo per il feto. Le donne in età fertile devono essere avvisate di evitare una gravidanza durante il trattamento e per 3 mesi dopo l'interruzione della terapia con Torizel.
Gli uomini devono essere informati degli effetti di Torizel sul feto e sullo sperma prima di iniziare il trattamento. Gli uomini con partner in età fertile devono usare una contraccezione affidabile durante il trattamento e si raccomanda di continuare per 3 mesi dopo l'ultima dose di Torizel.
Pazienti anziani
Sulla base dei risultati di uno studio di fase 3, i pazienti anziani possono avere maggiori probabilità di manifestare alcune reazioni avverse tra cui diarrea, edema e polmonite.
Test di laboratorio di monitoraggio
Nello studio randomizzato di fase 3, l'emocromo completo (CBC) è stato controllato settimanalmente e i pannelli chimici sono stati controllati ogni due settimane. Potrebbe essere necessario eseguire il monitoraggio di laboratorio per i pazienti che ricevono Torizel più o meno frequentemente a discrezione del medico.
Tossicologia non clinica
Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con temsirolimus. Tuttavia, sirolimus, il principale metabolita del temsirolimus nell'uomo, era cancerogeno nei topi e nei ratti. I seguenti effetti sono stati riportati nei topi e / o nei ratti negli studi di cancerogenicità condotti con sirolimus: linfoma, adenoma e carcinoma epatocellulare e adenoma testicolare.
Temsirolimus non era genotossico in una batteria di in vitro (mutazione batterica inversa in Salmonella typhimurium ed Escherichia coli, mutazione in avanti nelle cellule di linfoma di topo e aberrazioni cromosomiche nelle cellule ovariche di criceto cinese) e saggi in vivo (micronucleo di topo).
Nei ratti maschi sono stati osservati i seguenti effetti sulla fertilità: diminuzione del numero di gravidanze, riduzione della concentrazione e della motilità degli spermatozoi, riduzione dei pesi degli organi riproduttivi e degenerazione tubulare testicolare. Questi effetti sono stati osservati a dosi orali di temsirolimus ≥3 mg / m2/ giorno (circa 0,2 volte la dose endovenosa raccomandata dall'uomo). La fertilità era assente a 30 mg / m2/ giorno.
Nelle femmine di ratto, si è verificata una maggiore incidenza di perdite pre e post impianto a dosi orali ≥4,2 mg / m2/ giorno (circa 0,3 volte la dose endovenosa raccomandata dall'uomo), con conseguente riduzione del numero di feti vivi.
Utilizzare in popolazioni specifiche
Gravidanza
Gravidanza Categoria D .
Le donne in età fertile devono essere avvisate di evitare una gravidanza durante il trattamento e per 3 mesi dopo l'interruzione della terapia con Torizel. Temsirolimus può causare danni al feto quando somministrato a una donna incinta. Se questo farmaco viene usato durante la gravidanza o se la paziente rimane incinta durante l'assunzione di questo farmaco, il paziente deve essere informato del potenziale pericolo per il feto.
Temsirolimus somministrato quotidianamente come formulazione orale ha causato tossicità embrio-fetali e intrauterine nei ratti e nei conigli a esposizioni subterapeutiche umane. Gli effetti avversi embrio-fetali nei ratti consistevano in una riduzione del peso fetale e una riduzione delle ossificazioni, e nei conigli includevano una riduzione del peso fetale, omfalocele, sternabre biforcate, costole dentellate e ossificazioni incomplete.
Nei ratti sono stati osservati effetti avversi intrauterini ed embrio-fetali alla dose orale di 2,7 mg / m2/ giorno (circa 0,04 volte l'AUC nei pazienti con cancro alla dose raccomandata dall'uomo). Nei conigli sono stati osservati effetti avversi intrauterini ed embrio-fetali alla dose orale di ≥7,2 mg / m2/ giorno (circa 0,12 volte l'AUC nei pazienti con cancro alla dose umana raccomandata).
Madri infermieristiche
Non è noto se Torizel sia escreto nel latte materno, e a causa del potenziale di tumorigenicità mostrato per sirolimus (metabolita attivo di Torizel) negli studi sugli animali, è necessario decidere se interrompere l'allattamento o interrompere Torizel, tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre.
Uso pediatrico
Sono disponibili dati limitati sull'uso di temsirolimus nei pazienti pediatrici. L'efficacia di temsirolimus nei pazienti pediatrici con tumori solidi ricorrenti / refrattari avanzati non è stata stabilita.
Torizel è stato studiato su 71 pazienti (59 pazienti di età compresa tra 1 e 17 anni e 12 pazienti di età compresa tra 18 e 21 anni) con tumori solidi recidivanti / refrattari in uno studio di farmacodinamica esplorativa di sicurezza 1-2.
Nella fase 1, 19 pazienti pediatrici con tumori solidi ricorrenti / refrattari avanzati hanno ricevuto Torizel a dosi comprese tra 10 mg / m2 a 150 mg / m2 come infusione endovenosa di 60 minuti una volta alla settimana in cicli di tre settimane.
Nella fase 2, 52 pazienti pediatrici con neuroblastoma ricorrente / recidivante, rabdomiosarcoma o glioma di alto grado hanno ricevuto Torizel alla dose settimanale di 75 mg / m2 Uno dei 19 pazienti con neuroblastoma ha ottenuto una risposta parziale. Non ci sono state risposte oggettive in pazienti pediatrici con rabdomiosarcoma ricorrente / recidivante o glioma di alto grado.
Le reazioni avverse associate a Torizel erano simili a quelle osservate negli adulti. Le reazioni avverse più comuni (≥20%) nei pazienti pediatrici che ricevono i 75 mg / m2 la dose includeva trombocitopenia, infezioni, astenia / affaticamento, febbre, dolore, leucopenia, eruzione cutanea, anemia, iperlipidemia, aumento della tosse, stomatite, anoressia, aumento dei livelli plasmatici di alanina aminotransferasi e aspartato aminotransferasi, ipercolesterolemia, iperglicemia, dolore addominale, mal di testa, artralgia.
Farmacocinetica
Nella fase 1 dello studio pediatrico sopra menzionato, l'esposizione sistemica totale a dose singola e multipla (AUC) di temsirolimus e sirolimus era inferiore alla dose proporzionale nell'intervallo di dosi compreso tra 10 e 150 mg / m2.
Nella porzione di fase 2, la farmacocinetica a dose multipla (Giorno 1, Ciclo 2) di Torizel 75 mg / m2 sono stati caratterizzati in altri 35 pazienti di età compresa tra 28 giorni e 21 anni (età media di 8 anni). La clearance geometrica media della superficie corporea regolata di temsirolimus e sirolimus era di 9,45 L / h / m2 e 9,26 L / h / m2, rispettivamente. L'emivita media di eliminazione di temsirolimus e sirolimus è stata rispettivamente di 31 ore e 44 ore.
L'esposizione (AUCss) a temsirolimus e sirolimus è stata di circa 6 volte e 2 volte superiore, rispettivamente rispetto all'esposizione in pazienti adulti che hanno ricevuto un'infusione endovenosa di 25 mg.
Uso geriatrico
Gli studi clinici su Torizel non hanno incluso un numero sufficiente di soggetti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se rispondono in modo diverso dai soggetti più giovani. Sulla base dei risultati di uno studio di fase 3, i pazienti anziani possono avere maggiori probabilità di manifestare alcune reazioni avverse tra cui diarrea, edema e polmonite.
Insufficienza renale
Non sono stati condotti studi clinici con Torizel in pazienti con ridotta funzionalità renale. Meno del 5% della radioattività totale è stata escreta nelle urine a seguito di una dose endovenosa di 25 mg di temsirolimus marcato con [14C] in soggetti sani. Non si prevede che la compromissione renale influenzi notevolmente l'esposizione al farmaco e nei pazienti con insufficienza renale non è raccomandato alcun aggiustamento del dosaggio di Torizel.
Torizel non è stato studiato in pazienti sottoposti a emodialisi.
Insufficienza epatica
Torizel è stato valutato in uno studio di fase 1 sull'escalation della dose su 110 pazienti con insufficienza epatica normale o variabile come definito dai livelli di AST e bilirubina e pazienti con trapianto di fegato (Tabella 3). Durante lo studio, i pazienti con insufficienza epatica moderata e grave hanno aumentato i tassi di reazioni avverse e decessi, inclusi decessi dovuti a malattia progressiva (Tabella 3).
Tabella 3 - Reazioni avverse in pazienti con neoplasie avanzate più funzionalità epatica normale o compromessa
Funzione epatica * | Gamma di dosi di Torizel | Reazioni avverse Grado ≥ 3 ** n (%) | Morte*** n (%) |
Normale (n = 25) | 25-175 | 20 (80.0) | 2 (8.0) |
Leggero (n = 39) | 10 - 25 | 32 (82.1) | 5 (12.8) |
Moderato (n = 20) | 10 - 25 | 19 (95.0) | 8 (40.0) |
Grave (n = 24) | 7.5 - 15 | 23 (95,8) | 13 (54.2) |
Trapianto di fegato (n = 2) | 10 | 1 (50.0) | 0 (0) |
* Gruppi di funzioni epatiche: normale = bilirubina e AST ≤ULN; mite = bilirubina> 1 - 1,5 × ULN o AST> ULN ma bilirubina ≤ULN; moderato = bilirubina> 1,5 - 3 × ULN; grave = bilirubina> 3 × ULN; trapianto di fegato ** Criteri terminologici comuni per eventi avversi, versione 3.0, inclusa tutta la causalità. *** Include decessi dovuti a malattia progressiva e reazioni avverse. |
Torizel è controindicato nei pazienti con bilirubina> 1,5 × ULN. Usare cautela nel trattamento di pazienti con compromissione epatica lieve. Se Torizel deve essere somministrato in pazienti con compromissione epatica lieve (bilirubina> 1-1,5 × ULN o AST> ULN ma bilirubina ≤ULN), ridurre la dose di Torizel a 15 mg / settimana. Poiché è necessario un aggiustamento del dosaggio basato sulla funzione epatica, si raccomanda la valutazione dei livelli di AST e bilirubina prima dell'inizio di Torizel e periodicamente in seguito.
Le seguenti reazioni avverse gravi sono state associate a Torizel negli studi clinici e sono discusse in maggior dettaglio in altre sezioni dell'etichetta.
- Reazioni di ipersensibilità / infusione
- Insufficienza epatica
- Iperglicemia / intolleranza al glucosio
- Infezioni
- Malattia polmonare interstiziale
- Iperlipemia
- Perforazione intestinale
- Fallimento renale
- Complicazioni per la guarigione delle ferite
- Emorragia intracerebrale
Le reazioni avverse più comuni (≥30%) osservate con Torizel sono eruzione cutanea, astenia, mucosite, nausea, edema e anoressia. Le anomalie di laboratorio più comuni (≥30%) osservate con Torizel sono anemia, iperglicemia, iperlipemia, ipertrigliceridemia, linfopenia, elevata fosfatasi alcalina, elevata creatinina sierica, ipofosfatemia, trombocitopenia, AST elevato e leucopenia.
Esperienza di studi clinici
Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di reazione avversa osservati non possono essere confrontati direttamente con i tassi in altri studi e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica clinica.
Nello studio randomizzato di fase 3 in aperto dell'interferone alfa (IFN-α) da solo, Torizel da solo e Torizel e IFN-α, sono stati trattati in totale 616 pazienti. Duecento pazienti hanno ricevuto IFN-α settimanalmente, 208 hanno ricevuto Torizel 25 mg a settimana e 208 pazienti hanno ricevuto una combinazione di Torizel e IFN-α a settimana.
Il trattamento con la combinazione di Torizel 15 mg e IFN-α è stato associato ad una maggiore incidenza di reazioni avverse multiple e non ha comportato un aumento significativo della sopravvivenza globale rispetto al solo IFN-α.
La tabella 1 mostra la percentuale di pazienti che manifestano reazioni avverse emergenti dal trattamento. Sono elencate le reazioni riportate in almeno il 10% dei pazienti che hanno ricevuto Torizel 25 mg da solo o IFN-α da solo. La tabella 2 mostra la percentuale di pazienti che manifestano anomalie di laboratorio selezionate. I dati per le stesse reazioni avverse e anomalie di laboratorio nel braccio solo IFN-α sono mostrati per il confronto :
Tabella 1 - Reazioni avverse riportate a Almeno il 10% dei pazienti che hanno ricevuto 25 mg di IV Torizel o IFN-α nella sperimentazione randomizzata
Reazione avversa | Torizel 25 mg n = 208 | IFN-α n = 200 | ||
Tutti i gradi * n (%) | Gradi 3 e 4 * n (%) | Tutti i gradi * n (%) | Gradi 3 e 4 * n (%) | |
Disturbi generali | ||||
Astenia | 106 (51) | 23 (11) | 127 (64) | 52 (26) |
Edemaa | 73 (35) | 7 (3) | 21 (11) | 1 (1) |
Dolore | 59 (28) | 10 (5) | 31 (16) | 4 (2) |
Piressia | 50 (24) | 1 (1) | 99 (50) | 7 (4) |
Perdita di peso | 39 (19) | 3 (1) | 50 (25) | 4 (2) |
Mal di testa | 31 (15) | 1 (1) | 30 (15) | 0 (0) |
Dolore toracico | 34 (16) | 2 (1) | 18 (9) | 2 (1) |
Brividi | 17 (8) | 1 (1) | 59 (30) | 3 (2) |
Disturbi gastrointestinali | ||||
Mucositeb | 86 (41) | 6 (3) | 19 (10) | 0 (0) |
Anoressia | 66 (32) | 6 (3) | 87 (44) | 8 (4) |
Nausea | 77 (37) | 5 (2) | 82 (41) | 9 (5) |
Diarrea | 56 (27) | 3 (1) | 40 (20) | 4 (2) |
Dolore addominale | 44 (21) | 9 (4) | 34 (17) | 3 (2) |
Costipazione | 42 (20) | 0 (0) | 36 (18) | 1 (1) |
Vomito | 40 (19) | 4 (2) | 57 (29) | 5 (3) |
Infezioni | ||||
Infezionic | 42 (20) | 6 (3) | 19 (10) | 4 (2) |
Infezione del tratto urinariod | 31 (15) | 3 (1) | 24 (12) | 3 (2) |
Faringite | 25 (12) | 0 (0) | 3 (2) | 0 (0) |
Rinite | 20 (10) | 0 (0) | 4 (2) | 0 (0) |
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | ||||
Mal di schiena | 41 (20) | 6 (3) | 28 (14) | 7 (4) |
Artralgia | 37 (18) | 2 (1) | 29 (15) | 2 (1) |
Mialgia | 16 (8) | 1 (1) | 29 (15) | 2 (1) |
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | ||||
Dispnea | 58 (28) | 18 (9) | 48 (24) | 11 (6) |
Tosse | 53 (26) | 2 (1) | 29 (15) | 0 (0) |
Epistassi | 25 (12) | 0 (0) | 7 (4) | 0 (0) |
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | ||||
Eruzione cutaneae | 97 (47) | 10 (5) | 14 (7) | 0 (0) |
Prurito | 40 (19) | 1 (1) | 16 (8) | 0 (0) |
Disturbo delle unghie | 28 (14) | 0 (0) | 1 (1) | 0 (0) |
Pelle secca | 22 (11) | 1 (1) | 14 (7) | 0 (0) |
Acne | 21 (10) | 0 (0) | 2 (1) | 0 (0) |
Disturbi del sistema nervoso | ||||
Disgeusiaf | 41 (20) | 0 (0) | 17 (9) | 0 (0) |
Insonnia | 24 (12) | 1 (1) | 30 (15) | 0 (0) |
Depressione | 9 (4) | 0 (0) | 27 (14) | 4 (2) |
* Criteri di tossicità comune per eventi avversi (CTCAE), versione 3.0. a Include edema, edema facciale ed edema periferico b Include stomatite aftosa, glossite, ulcerazione della bocca, mucosite e stomatite c Include infezioni non specificate altrimenti (NOS) e le seguenti infezioni che si sono verificate raramente come entità distinte: ascesso, bronchite, cellulite, herpes simplex e herpes zosterd d Include cistite, disuria, ematuria, frequenza urinaria e infezione del tratto urinario e Include eczema, dermatite esfoliativa, eruzione maculopapolare, eruzione pruriginosa, eruzione pustolosa, eruzione cutanea (NOS) ed eruzione cutanea vescicolobulla f Include perdita di gusto e perversione del gusto |
Le seguenti reazioni avverse selezionate sono state riportate meno frequentemente (<10%).
Disturbi gastrointestinali - Emorragia gastrointestinale (1%), emorragia rettale (1%).
Disturbi oculari - Congiuntivite (incluso disturbo della lacrimazione) (8%).
Sistema immunitario - In alcuni pazienti che hanno ricevuto contemporaneamente inibitori di Torizel e ACE sono state osservate reazioni angioneurotiche di tipo (incluse reazioni ritardate che si verificano due mesi dopo l'inizio della terapia).
Infezioni - Polmonite (8%), infezione del tratto respiratorio superiore (7%), infezione della ferita / infezione della ferita postoperatoria (1%), sepsi (1%).
Disturbi generali e condizioni del sito di amministrazione -Diabete mellito (5%).
Disturbi respiratori, toracici e mediastinici - Versamento pleurico (4%).
Vascolare - Ipertensione (7%), tromboembolia venosa (inclusa trombosi venosa profonda ed embolo polmonare [inclusi esiti fatali]) (2%), tromboflebite (1%), versamento pericardico (1%).
Disturbi del sistema nervoso - Convulsione (1%).
Tabella 2 - Incidenza di anomalie di laboratorio selezionate nei pazienti che hanno ricevuto 25 mg di IV Torizel o IFN-α nella sperimentazione randomizzata
Anomalia di laboratorio | Torizel 25 mg n = 208 | IFN-α n = 200 | ||
Tutti i gradi * n (%) | Gradi 3 e 4 * n (%) | Tutti i gradi * n (%) | Gradi 3 e 4 * n (%) | |
Qualsiasi | 208 (100) | 162 (78) | 195 (98) | 144 (72) |
Ematologia | ||||
Emoglobina ridotta | 195 (94) | 41 (20) | 180 (90) | 43 (22) |
Linfociti ridotti ** | 110 (53) | 33 (16) | 106 (53) | 48 (24) |
Neutrofili ridotti ** | 39 (19) | 10 (5) | 58 (29) | 19 (10) |
Piastrine ridotte | 84 (40) | 3 (1) | 51 (26) | 0 (0) |
Leucociti ridotti | 67 (32) | 1 (1) | 93 (47) | 11 (6) |
Chimica | ||||
Fosfatasi alcalina aumentata | 141 (68) | 7 (3) | 111 (56) | 13 (7) |
AST aumentato | 79 (38) | 5 (2) | 103 (52) | 14 (7) |
Creatinina aumentata | 119 (57) | 7 (3) | 97 (49) | 2 (1) |
Glucosio aumentato | 186 (89) | 33 (16) | 128 (64) | 6 (3) |
Fosforo ridotto | 102 (49) | 38 (18) | 61 (31) | 17 (9) |
Bilirubina totale aumentata | 16 (8) | 2 (1) | 25 (13) | 4 (2) |
Colesterolo totale aumentato | 181 (87) | 5 (2) | 95 (48) | 2 (1) |
Trigliceridi aumentati | 173 (83) | 92 (44) | 144 (72) | 69 (35) |
Potassio ridotto | 43 (21) | 11 (5) | 15 (8) | 0 (0) |
* NCI CTC versione 3.0 ** La tossicità di grado 1 può essere sottostimata per linfociti e neutrofili |
Post-marketing e altra esperienza clinica
Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di Torizel. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare prontamente la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.
Le seguenti reazioni avverse sono state osservate in pazienti in trattamento con temsirolimus: rabdomiolisi, sindrome di Stevens-Johnson, sindrome del dolore regionale complesso (distrofia simpatica riflessa), pancreatite, colecistite e colelitiasi.
Ci sono anche rapporti post-marketing di stravasazioni di temsirolimus con conseguente gonfiore, dolore, calore ed eritema.
Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio endovenoso di Torizel. Torizel è stato somministrato a pazienti con cancro negli studi di fase 1 e 2 con dosi endovenose ripetute fino a 220 mg / m2 Il rischio di numerosi eventi avversi gravi, tra cui trombosi, perforazione intestinale, malattia polmonare interstiziale (ILD), convulsioni e psicosi, è aumentato con dosi di Torizel superiori a 25 mg.
Effetti sull'elettrocardiogramma
Non sono stati osservati cambiamenti QT clinicamente rilevanti alla dose raccomandata per Torizel. In uno studio randomizzato, in singolo cieco, crossover, 58 soggetti sani hanno ricevuto Torizel 25 mg, placebo e una singola dose orale di moxifloxacina 400 mg. Una dose sovraterapeutica di Torizel non è stata studiata in questo studio randomizzato di QT. La differenza più grande tra l'IC 90% a 2 lati limite superiore per la differenza media tra Torizel e l'intervallo QT corretto con placebo era inferiore a 10 ms. In uno studio diverso su 69 pazienti con malignità ematologica, sono state studiate dosi di Torizel fino a 175 mg. Nessun paziente con un QTcF normale al basale ha avuto un aumento del QTcF> 60 ms. Inoltre, non c'erano pazienti con un intervallo QTcF superiore a 500 ms.
Assorbimento
Dopo la somministrazione di una singola dose da 25 mg di Torizel in pazienti con cancro, la Cmax media di temsirolimus nel sangue intero era di 585 ng / mL (coefficiente di variazione, CV = 14%) e l'AUC media nel sangue era di 1627 ng • h / mL (CV = 26%). Tipicamente la Cmax si è verificata alla fine dell'infusione. Nell'intervallo di dosi da 1 mg a 25 mg, l'esposizione a temsirolimus è aumentata in modo meno proporzionale alla dose mentre l'esposizione a sirolimus è aumentata proporzionalmente alla dose. Dopo una singola dose endovenosa di 25 mg nei pazienti con cancro, l'AUC di sirolimus era 2,7 volte quella dell'AUC di temsirolimus, principalmente a causa della più lunga emivita di sirolimus.
Distribuzione
Dopo una singola dose endovenosa di 25 mg, il volume medio di distribuzione di temsirolimus allo stato stazionario nel sangue intero dei pazienti con cancro era di 172 litri. Sia temsirolimus che sirolimus sono ampiamente suddivisi in elementi ematici formati.
Metabolismo
Il citocromo P450 3A4 è il principale isozima responsabile della formazione di cinque metaboliti temsirolimus. Sirolimus, un metabolita attivo di temsirolimus, è il principale metabolita nell'uomo dopo il trattamento endovenoso. Il resto dei metaboliti rappresenta meno del 10% della radioattività nel plasma. Nei microsomi epatici umani temsirolimus era un inibitore del CYP2D6 e 3A4. Tuttavia, non è stato osservato alcun effetto in vivo quando temsirolimus è stato somministrato con desipramina (un substrato del CYP2D6) e non si prevedono effetti con substrati del metabolismo del CYP3A4.
Eliminazione
L'eliminazione avviene principalmente attraverso le feci. Dopo una singola dose IV di [14C] -temsirolimus, circa l'82% della radioattività totale è stata eliminata entro 14 giorni, con il 4,6% e il 78% della radioattività somministrata recuperata nelle urine e nelle feci, rispettivamente. Dopo una singola dose da 25 mg di Torizel in pazienti con cancro, la clearance sistemica media di temsirolimus (CV) era di 16,2 (22%) L / h. Temsirolimus mostra un declino bi-esponenziale delle concentrazioni di sangue intero e le emivite medie di temsirolimus e sirolimus sono state rispettivamente di 17,3 ore e 54,6 ore.
Drug-Transport Systems -P-Glycoprotein
Temsirolimus è un substrato del trasportatore di efflusso P-glicoproteina (Pgp) in vitro Se Torizel viene somministrato con farmaci che inibiscono la Pgp, sono probabili concentrazioni aumentate di temsirolimus e si deve usare cautela.
In vitro, temsirolimus ha inibito la Pgp umana (IC50 valore di 2 μM). Se Torizel viene somministrato con farmaci che sono substrati di Pgp, è probabile un aumento delle concentrazioni del farmaco del substrato e si deve usare cautela.
Effetti dell'età e del genere
Nelle analisi dei dati basate sulla farmacocinetica di popolazione, non era evidente alcuna relazione tra esposizione al farmaco e età o sesso del paziente.