Componenti:
Metodo di azione:
Opzione di trattamento:
Revisione medica di Militian Inessa Mesropovna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 23.03.2022
Attenzione! Le informazioni sulla pagina sono solo per gli operatori sanitari! Le informazioni sono raccolte in fonti pubbliche e possono contenere errori significativi! Fare attenzione e ricontrollare tutte le informazioni da questa pagina!
Primi 20 medicinali con gli stessi componenti:
Forme di dosaggio e punti di forza
TORISEL® (temsirolimus) è fornito come kit composto da:
Iniezione di TORISEL (temsirolimus) (25 mg / mL). Il flaconcino di TORISEL contiene temsirolimus ad una concentrazione di 25 mg / mL. Il flaconcino contiene un riempimento eccessivo di 0,2 ml per garantire la capacità di ritirare la dose raccomandata.
DILUENTE PER TORISEL® La fiala DILUENT include un volume erogabile di 1,8 ml. Questa fiala contiene un riempimento eccessivo per garantire che il volume appropriato possa essere ritirato.
Conservazione e gestione
NDC 0008-1179-01 TORISEL® (temsirolimus) iniezione, 25 mg / mL .
Ogni kit è fornito in un unico cartone contenente un flaconcino monouso da 25 mg / ml di temsirolimus e un flaconcino DILUENT che include un volume erogabile di 1,8 ml e deve essere conservato a 2o-8o C (36o – 46o F). Proteggi dalla luce.
RIFERIMENTI
1. Avviso NIOSH: prevenzione delle esposizioni professionali a farmaci antineoplastici e altri farmaci pericolosi in ambito sanitario. 2004. Dipartimento di salute e servizi umani degli Stati Uniti, Servizio di sanità pubblica, Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie, Istituto nazionale per la sicurezza e la salute sul lavoro, Pubblicazione DHHS (NIOSH) n. 2004-165.
2. Manuale tecnico OSHA, TED 1-0.15A, Sezione VI: Capitolo 2. Controllo dell'esposizione professionale a farmaci pericolosi. OSHA, 1999. http://www.osha.gov/dts/osta/otm/otm_vi/otm_vi_2.html
3. American Society of Health-System Pharmacists. Linee guida ASHP sulla gestione di droghe pericolose. Am J Health-Syst Pharm. (2006) 63: 1172-1193.
4. Polovich, M., White, J. M., & Kelleher, L.O. (a cura di.) 2005. Linee guida e raccomandazioni per la chemioterapia e la bioterapia (2 °. ed.) Pittsburgh, Pennsylvania: Oncology Nursing Society.
Distribuito da: Wyeth Pharmaceuticals Inc, una filiale di Pfizer Inc, Filadelfia, PA 19101. Revisionato: luglio 2016.
TORISEL è indicato per il trattamento del carcinoma a cellule renali avanzato.
Carcinoma renale avanzato
La dose raccomandata di TORISEL per il carcinoma a cellule renali avanzato è di 25 mg infusa per un periodo di 30-60 minuti una volta alla settimana.
Il trattamento deve continuare fino alla progressione della malattia o si verifica una tossicità inaccettabile.
Premedicazione
I pazienti devono ricevere difenidramina endovenosa profilattica da 25 a 50 mg (o antistaminico simile) circa 30 minuti prima dell'inizio di ogni dose di TORISEL
Interruzione / regolazione del dosaggio
TORISEL deve essere tenuto per la conta assoluta dei neutrofili (ANC) <1.000 / mm3, conta piastrinica <75.000 / mm3o NCI CTCAE grado 3 o reazioni avverse maggiori. Una volta che le tossicità si sono risolte al grado 2 o meno, TORISEL può essere riavviato con la dose ridotta di 5 mg / settimana a una dose non inferiore a 15 mg / settimana.
Linee guida per la modifica della dose
Insufficienza epatica
Utilizzare cautela nel trattamento di pazienti con compromissione epatica. Se TORISEL deve essere somministrato in pazienti con compromissione epatica lieve (bilirubina> 1 - 1,5 × ULN o AST> ULN ma bilirubina ≤ULN), ridurre la dose di TORISEL a 15 mg / settimana. TORISEL è controindicato nei pazienti con bilirubina> 1,5 × ULN .
Inibitori forti del CYP3A4 concomitanti
L'uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 deve essere evitato (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina e voriconazolo). Il succo di pompelmo può anche aumentare le concentrazioni plasmatiche di sirolimus (un importante metabolita del temsirolimus) e deve essere evitato. Se i pazienti devono essere somministrati contemporaneamente a un forte inibitore del CYP3A4, sulla base di studi di farmacocinetica, deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di TORISEL a 12,5 mg / settimana. Si prevede che questa dose di TORISEL regolerà l'AUC nell'intervallo osservato senza inibitori. Tuttavia, non ci sono dati clinici con questo aggiustamento della dose in pazienti che ricevono forti inibitori del CYP3A4. Se l'inibitore forte viene sospeso, deve essere consentito un periodo di washout di circa 1 settimana prima che la dose di TORISEL venga riportata alla dose utilizzata prima dell'inizio del forte inibitore del CYP3A4.
Induttori forti concomitanti del CYP3A4
L'uso di induttori concomitanti del CYP3A4 deve essere evitato (ad es. desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifampacina, fenobarbital). Se i pazienti devono essere somministrati contemporaneamente a un forte induttore del CYP3A4, sulla base di studi di farmacocinetica, deve essere preso in considerazione un aumento della dose di TORISEL da 25 mg / settimana a 50 mg / settimana. Si prevede che questa dose di TORISEL regolerà l'AUC nell'intervallo osservato senza induttori. Tuttavia, non ci sono dati clinici con questo aggiustamento della dose nei pazienti che assumono forti induttori del CYP3A4. Se l'induttore forte viene sospeso, la dose di temsirolimus deve essere restituita alla dose utilizzata prima dell'inizio dell'induttore forte del CYP3A4.
Istruzioni per la preparazione
TORISEL deve essere conservato in frigorifero a una temperatura compresa tra 2 ° e 8 ° C (36 ° -46 ° F) e protetto dalla luce. Durante la manipolazione e la preparazione delle miscele, TORISEL deve essere protetto dall'eccessiva luce ambientale e dalla luce solare. I prodotti farmaceutici parenterali devono essere ispezionati visivamente per verificare la presenza di particelle e scolorimento prima della somministrazione, ogni volta che la soluzione e il contenitore lo consentono.
Al fine di ridurre al minimo l'esposizione del paziente al plastificante DEHP (di-2-etilesil ftalato), che può essere lisciviato da sacchetti o set per infusione di PVC, la diluizione finale di TORISEL per infusione deve essere conservata in flaconi (vetro, polipropilene) o sacchetti di plastica (polipropilene, poliolefina) e somministrato attraverso set di somministrazione rivestiti di polietilene.
L'iniezione di TORISEL 25 mg / mL deve essere diluita con il diluente fornito prima di un'ulteriore diluizione nell'iniezione di cloruro di sodio allo 0,9%, USP
Si noti che sia l'iniezione di TORISEL che le fiale diluenti contengono un riempimento eccessivo per garantire che il volume raccomandato possa essere prelevato.
Seguire questo processo di diluizione in due fasi in modo asettico.
Passaggio 1:
DILUZIONE DELL'INIEZIONE DI TORISEL 25 MG / ML CON DILUENTE FORNITO
- Ogni flaconcino di Torisel (temsirolimus) deve essere prima miscelato con 1,8 ml di diluente chiuso. La soluzione risultante contiene 30 mg / 3 ml (10 mg / ml).
- Mescolare bene per inversione della fiala. Concedere tempo sufficiente per far diminuire le bolle d'aria. La soluzione deve essere da chiara a leggermente torbida, da incolore a giallo chiaro, essenzialmente priva di particelle visive.
La miscela concentrato-diluente è stabile sotto i 25 ° C per un massimo di 24 ore.
Passaggio 2:
DILUZIONE DELLA MISCELA DI CONCENTRATO-DILUENTE CON INIEZIONE DI CLORURO DI SODIO 0,9%, USP
- Prelevare con precisione la quantità richiesta di miscela concentrato-diluente contenente temsirolimus 10 mg / mL come preparato al punto 1 dal flaconcino (ad es., 2,5 ml per una dose di temsirolimus di 25 mg) e diluire ulteriormente in una sacca per infusione contenente 250 ml di iniezione di cloruro di sodio allo 0,9%, USP
- Mescolare per inversione della sacca o della bottiglia, evitando un eccessivo scuotimento, poiché ciò può causare formazione di schiuma.
La soluzione risultante deve essere ispezionata visivamente per verificare la presenza di particelle e scolorimento prima della somministrazione. La miscela di TORISEL nell'iniezione di cloruro di sodio allo 0,9%, USP deve essere protetta dall'eccessiva luce ambientale e dalla luce solare.
Amministrazione
- La somministrazione della soluzione diluita finale deve essere completata entro sei ore dal momento in cui TORISEL viene aggiunto per la prima volta allo 0,9% di iniezione di cloruro di soluzione, USP
- TORISEL viene infuso per un periodo da 30 a 60 minuti una volta alla settimana. L'uso di una pompa per infusione è il metodo di somministrazione preferito per garantire un'accurata consegna del prodotto.
- I materiali di somministrazione appropriati devono essere composti da vetro, poliolefina o polietilene per evitare un'eccessiva perdita di prodotto ed estrazione di dietilptalato (DEHP). I materiali di somministrazione devono essere costituiti da tubi non DEHP, non polivinilcloruro (PVC) con filtro appropriato. Nel caso in cui sia necessario utilizzare un set di somministrazione di PVC, non deve contenere DEHP. Si raccomanda la somministrazione di un filtro in polietersulfone in linea con una dimensione dei pori non superiore a 5 micron per evitare la possibilità di infusione di particelle superiori a 5 micron. Se il set di somministrazione disponibile non ha un filtro in linea incorporato, è necessario aggiungere un filtro in polietiersolfone sul set (ad es., un filtro finale) prima che la miscela raggiunga la vena del paziente. È possibile utilizzare diversi filtri terminali, che vanno dalle dimensioni dei pori del filtro da 0,2 micron a 5 micron. L'uso di un filtro in linea e finale non è raccomandato.
- TORISEL, una volta diluito, contiene polisorbato 80, che è noto per aumentare il tasso di estrazione di DEHP dal PVC. Questo dovrebbe essere preso in considerazione durante la preparazione e la somministrazione di TORISEL, incluso il tempo di conservazione trascorso quando è in contatto diretto con il PVC dopo la costituzione.
Compatibilità e incompatibilità
L'iniezione non diluita di TORISEL non deve essere aggiunta direttamente alle soluzioni acquose per infusione. L'aggiunta diretta dell'iniezione di TORISEL a soluzioni acquose comporterà la precipitazione del farmaco. Unire sempre l'iniezione di TORISEL con DILUENT per TORISEL prima di aggiungere soluzioni per infusione. Si raccomanda di somministrare TORISEL con iniezione di cloruro di sodio allo 0,9% dopo la combinazione con diluente. La stabilità di TORISEL in altre soluzioni per infusione non è stata valutata. L'aggiunta di altri farmaci o agenti nutrizionali alle miscele di TORISEL nello 0,9% di sodio cloruro non è stata valutata e deve essere evitata. Temsirolimus è degradato da acidi e basi, e quindi le combinazioni di temsirolimus con agenti in grado di modificare il pH della soluzione devono essere evitate.
TORISEL è controindicato nei pazienti con bilirubina> 1,5 × ULN .
WARNINGS
Included as part of the "PRECAUTIONS" Section
PRECAUTIONS
Hypersensitivity/Infusion Reactions
Hypersensitivity/infusion reactions, including but not limited to flushing, chest pain, dyspnea, hypotension, apnea, loss of consciousness, hypersensitivity and anaphylaxis, have been associated with the administration of temsirolimus. These reactions can occur very early in the first infusion, but may also occur with subsequent infusions. Patients should be monitored throughout the infusion and appropriate supportive care should be available. Temsirolimus infusion should be interrupted in all patients with severe infusion reactions and appropriate medical therapy administered.
TORISEL should be used with caution in persons with known hypersensitivity to temsirolimus or its metabolites (including sirolimus), polysorbate 80, or to any other component (including the excipients) of TORISEL.
An H1 antihistamine should be administered to patients before the start of the intravenous temsirolimus infusion. TORISEL should be used with caution in patients with known hypersensitivity to an antihistamine, or patients who cannot receive an antihistamine for other medical reasons.
If a patient develops a hypersensitivity reaction during the TORISEL infusion, the infusion should be stopped and the patient should be observed for at least 30 to 60 minutes (depending on the severity of the reaction). At the discretion of the physician, treatment may be resumed with the administration of an H1-receptor antagonist (such as diphenhydramine), if not previously administered , and/or an H2-receptor antagonist (such as intravenous famotidine 20 mg or intravenous ranitidine 50 mg) approximately 30 minutes before restarting the TORISEL infusion. The infusion may then be resumed at a slower rate (up to 60 minutes).
A benefit-risk assessment should be done prior to the continuation of temsirolimus therapy in patients with severe or life-threatening reactions.
Hepatic Impairment
The safety and pharmacokinetics of TORISEL were evaluated in a dose escalation phase 1 study in 110 patients with normal or varying degrees of hepatic impairment. Patients with baseline bilirubin >1.5×ULN experienced greater toxicity than patients with baseline bilirubin ≤1.5×ULN when treated with TORISEL. The overall frequency of ≥ grade 3 adverse reactions and deaths, including deaths due to progressive disease, were greater in patients with baseline bilirubin >1.5×ULN due to increased risk of death.
Use caution when treating patients with mild hepatic impairment. Concentrations of temsirolimus and its metabolite sirolimus were increased in patients with elevated AST or bilirubin levels. If TORISEL must be given in patients with mild hepatic impairment (bilirubin >1 – 1.5×ULN or AST >ULN but bilirubin ≤ULN), reduce the dose of TORISEL to 15 mg/week.
Hyperglycemia/Glucose Intolerance
The use of TORISEL is likely to result in increases in serum glucose. In the phase 3 trial, 89% of patients receiving TORISEL had at least one elevated serum glucose while on treatment, and 26% of patients reported hyperglycemia as an adverse event. This may result in the need for an increase in the dose of, or initiation of, insulin and/or oral hypoglycemic agent therapy. Serum glucose should be tested before and during treatment with TORISEL. Patients should be advised to report excessive thirst or any increase in the volume or frequency of urination.
Infections
The use of TORISEL may result in immunosuppression. Patients should be carefully observed for the occurrence of infections, including opportunistic infections.
Pneumocystis jiroveci pneumonia (PJP), including fatalities, has been reported in patients who received temsirolimus. This may be associated with concomitant use of corticosteroids or other immunosuppressive agents. Prophylaxis of PJP should be considered when concomitant use of corticosteroids or other immunosuppressive agents are required.
Interstitial Lung Disease
Cases of interstitial lung disease, some resulting in death, occurred in patients who received TORISEL. Some patients were asymptomatic, or had minimal symptoms, with infiltrates detected on computed tomography scan or chest radiograph. Others presented with symptoms such as dyspnea, cough, hypoxia, and fever. Some patients required discontinuation of TORISEL and/or treatment with corticosteroids and/or antibiotics, while some patients continued treatment without additional intervention. Patients should be advised to report promptly any new or worsening respiratory symptoms.
It is recommended that patients undergo baseline radiographic assessment by lung computed tomography scan or chest radiograph prior to the initiation of TORISEL therapy. Follow such assessments periodically, even in the absence of clinical respiratory symptoms.
It is recommended that patients be followed closely for occurrence of clinical respiratory symptoms. If clinically significant respiratory symptoms develop, consider withholding TORISEL administration until after recovery of symptoms and improvement of radiographic findings related to pneumonitis. Empiric treatment with corticosteroids and/or antibiotics may be considered. Opportunistic infections such as PJP should be considered in the differential diagnosis. For patients who require use of corticosteroids, prophylaxis of PJP may be considered.
Hyperlipemia
The use of TORISEL is likely to result in increases in serum triglycerides and cholesterol. In the phase 3 trial, 87% of patients receiving TORISEL had at least one elevated serum cholesterol value and 83% had at least one elevated serum triglyceride value. This may require initiation, or increase in the dose, of lipid-lowering agents. Serum cholesterol and triglycerides should be tested before and during treatment with TORISEL.
Bowel Perforation
Cases of fatal bowel perforation occurred in patients who received TORISEL. These patients presented with fever, abdominal pain, metabolic acidosis, bloody stools, diarrhea, and/or acute abdomen. Patients should be advised to report promptly any new or worsening abdominal pain or blood in their stools.
Renal Failure
Cases of rapidly progressive and sometimes fatal acute renal failure not clearly related to disease progression occurred in patients who received TORISEL. Some of these cases were not responsive to dialysis.
Wound Healing Complications
Use of TORISEL has been associated with abnormal wound healing. Therefore, caution should be exercised with the use of TORISEL in the perioperative period.
Intracerebral Hemorrhage
Patients with central nervous system tumors (primary CNS tumor or metastases) and/or receiving anticoagulation therapy may be at an increased risk of developing intracerebral bleeding (including fatal outcomes) while receiving TORISEL.
Co-Administration With Inducers Or Inhibitors Of CYP3A Metabolism
Agents Inducing CYP3A Metabolism:
Strong inducers of CYP3A4/5 such as dexamethasone, carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, rifampin, rifabutin, and rifampacin may decrease exposure of the active metabolite, sirolimus. If alternative treatment cannot be administered, a dose adjustment should be considered. St. John’s Wort may decrease TORISEL plasma concentrations unpredictably. Patients receiving TORISEL should not take St. John’s Wort concomitantly.
Agents Inhibiting CYP3A Metabolism:
Strong CYP3A4 inhibitors such as atazanavir, clarithromycin, indinavir, itraconazole, ketoconazole, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, and telithromycin may increase blood concentrations of the active metabolite sirolimus. If alternative treatments cannot be administered, a dose adjustment should be considered.
Concomitant Use Of TORISEL With Sunitinib
The combination of TORISEL and sunitinib resulted in dose-limiting toxicity. Dose-limiting toxicities (Grade 3/4 erythematous maculopapular rash, and gout/cellulitis requiring hospitalization) were observed in two out of three patients treated in the first cohort of a phase 1 study at doses of TORISEL 15 mg IV per week and sunitinib 25 mg oral per day (Days 1-28 followed by a 2-week rest).
Vaccinations
The use of live vaccines and close contact with those who have received live vaccines should be avoided during treatment with TORISEL. Examples of live vaccines are: intranasal influenza, measles, mumps, rubella, oral polio, BCG, yellow fever, varicella, and TY21a typhoid vaccines.
Use In Pregnancy
There are no adequate and well-controlled studies of TORISEL in pregnant women. However, based on its mechanism of action, TORISEL may cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Temsirolimus administered daily as an oral formulation caused embryo-fetal and intrauterine toxicities in rats and rabbits at human sub-therapeutic exposures. If this drug is used during pregnancy or if the patient becomes pregnant while taking the drug, the patient should be apprised of the potential hazard to the fetus. Women of childbearing potential should be advised to avoid becoming pregnant throughout treatment and for 3 months after TORISEL therapy has stopped.
Men should be counseled regarding the effects of TORISEL on the fetus and sperm prior to starting treatment. Men with partners of childbearing potential should use reliable contraception throughout treatment and are recommended to continue this for 3 months after the last dose of TORISEL.
Elderly Patients
Based on the results of a phase 3 study, elderly patients may be more likely to experience certain adverse reactions including diarrhea, edema, and pneumonia.
Monitoring Laboratory Tests
In the randomized, phase 3 trial, complete blood counts (CBCs) were checked weekly, and chemistry panels were checked every two weeks. Laboratory monitoring for patients receiving TORISEL may need to be performed more or less frequently at the physician’s discretion.
Nonclinical Toxicology
Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment Of Fertility
Carcinogenicity studies have not been conducted with temsirolimus. However, sirolimus, the major metabolite of temsirolimus in humans, was carcinogenic in mice and rats. The following effects were reported in mice and/or rats in the carcinogenicity studies conducted with sirolimus: lymphoma, hepatocellular adenoma and carcinoma, and testicular adenoma.
Temsirolimus was not genotoxic in a battery of in vitro (bacterial reverse mutation in Salmonella typhimurium and Escherichia coli, forward mutation in mouse lymphoma cells, and chromosome aberrations in Chinese hamster ovary cells) and in vivo (mouse micronucleus) assays.
In male rats, the following fertility effects were observed: decreased number of pregnancies, decreased sperm concentration and motility, decreased reproductive organ weights, and testicular tubular degeneration. These effects were observed at oral temsirolimus doses ≥3 mg/m2/day (approximately 0.2-fold the human recommended intravenous dose). Fertility was absent at 30 mg/m2/day.
In female rats, an increased incidence of pre-and post-implantation losses occurred at oral doses ≥4.2 mg/m2/day (approximately 0.3-fold the human recommended intravenous dose), resulting in decreased numbers of live fetuses.
Use In Specific Populations
Pregnancy
Pregnancy Category D.
Women of childbearing potential should be advised to avoid becoming pregnant throughout treatment and for 3 months after TORISEL therapy has stopped. Temsirolimus can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. If this drug is used during pregnancy, or if the patient becomes pregnant while taking this drug, the patient should be apprised of the potential hazard to the fetus.
Temsirolimus administered daily as an oral formulation caused embryo-fetal and intrauterine toxicities in rats and rabbits at human sub-therapeutic exposures. Embryo-fetal adverse effects in rats consisted of reduced fetal weight and reduced ossifications, and in rabbits included reduced fetal weight, omphalocele, bifurcated sternabrae, notched ribs, and incomplete ossifications.
In rats, the intrauterine and embryo-fetal adverse effects were observed at the oral dose of 2.7 mg/m2/day (approximately 0.04-fold the AUC in patients with cancer at the human recommended dose). In rabbits, the intrauterine and embryo-fetal adverse effects were observed at the oral dose of ≥7.2 mg/m2/day (approximately 0.12-fold the AUC in patients with cancer at the recommended human dose).
Nursing Mothers
It is not known whether TORISEL is excreted into human milk, and due to the potential for tumorigenicity shown for sirolimus (active metabolite of TORISEL) in animal studies, a decision should be made whether to discontinue nursing or discontinue TORISEL, taking into account the importance of the drug to the mother.
Pediatric Use
Limited data are available on the use of temsirolimus in pediatric patients. The effectiveness of temsirolimus in pediatric patients with advanced recurrent/refractory solid tumors has not been established.
TORISEL was studied in 71 patients (59 patients ages 1 to 17 years and 12 patients ages 18 to 21 years) with relapsed/refractory solid tumors in a phase 1-2 safety and exploratory pharmacodynamic study.
In phase 1, 19 pediatric patients with advanced recurrent/refractory solid tumors received TORISEL at doses ranging from 10 mg/m2 to 150 mg/m2 as a 60-minute intravenous infusion once weekly in three-week cycles.
In phase 2, 52 pediatric patients with recurrent/relapsed neuroblastoma, rhabdomyosarcoma, or high grade glioma received TORISEL at a weekly dose of 75 mg/m2. One of 19 patients with neuroblastoma achieved a partial response. There were no objective responses in pediatric patients with recurrent/relapsed rhabdomyosarcoma or high grade glioma.
Adverse reactions associated with TORISEL were similar to those observed in adults. The most common adverse reactions (≥20%) in pediatric patients receiving the 75 mg/m2 dose included thrombocytopenia, infections, asthenia/fatigue, fever, pain, leukopenia, rash, anemia, hyperlipidemia, increased cough, stomatitis, anorexia, increased plasma levels of alanine aminotransferase and aspartate aminotransferase, hypercholesterolemia, hyperglycemia, abdominal pain, headache, arthralgia, upper respiratory infection, nausea and vomiting, neutropenia, hypokalemia, and hypophosphatemia.
Pharmacokinetics
In phase 1 of the above mentioned pediatric trial, the single dose and multiple dose total systemic exposure (AUC) of temsirolimus and sirolimus were less than dose-proportional over the dose range of 10 to 150 mg/m2.
In the phase 2 portion, the multiple dose (Day 1, Cycle 2) pharmacokinetics of TORISEL 75 mg/m2 were characterized in an additional 35 patients ages 28 days to 21 years (median age of 8 years). The geometric mean body surface adjusted clearance of temsirolimus and sirolimus was 9.45 L/h/m2 and 9.26 L/h/m2, respectively. The mean elimination half-life of temsirolimus and sirolimus was 31 hours and 44 hours, respectively.
The exposure (AUCss) to temsirolimus and sirolimus was approximately 6-fold and 2-fold higher, respectively than the exposure in adult patients receiving a 25 mg intravenous infusion.
Geriatric Use
Clinical studies of TORISEL did not include sufficient numbers of subjects aged 65 and older to determine whether they respond differently from younger subjects. Based on the results of a phase 3 study, elderly patients may be more likely to experience certain adverse reactions including diarrhea, edema, and pneumonia.
Renal Impairment
No clinical studies were conducted with TORISEL in patients with decreased renal function. Less than 5% of total radioactivity was excreted in the urine following a 25 mg intravenous dose of [14C]-labeled temsirolimus in healthy subjects. Renal impairment is not expected to markedly influence drug exposure, and no dosage adjustment of TORISEL is recommended in patients with renal impairment.
TORISEL has not been studied in patients undergoing hemodialysis.
Hepatic Impairment
TORISEL was evaluated in a dose escalation phase 1 study in 110 patients with normal or varying degrees of hepatic impairment as defined by AST and bilirubin levels and patients with liver transplant (Table 3). Patients with moderate and severe hepatic impairment had increased rates of adverse reactions and deaths, including deaths due to progressive disease, during the study (Table 3).
Table 3 – Adverse Reactions in Patients with Advanced Malignancies Plus Normal or Impaired Hepatic Function
Hepatic Function* | TORISEL Dose Range | Adverse Reactions Grade ≥ 3** n (%) |
Death*** n (%) |
Normal (n = 25) | 25 – 175 | 20 (80.0) | 2 (8.0) |
Mild (n = 39) | 10 – 25 | 32 (82.1) | 5 (12.8) |
Moderate (n = 20) |
10 – 25 | 19 (95.0) | 8 (40.0) |
Severe (n = 24) | 7.5 – 15 | 23 (95.8) | 13 (54.2) |
Liver Transplant (n = 2) | 10 | 1 (50.0) | 0 (0) |
*Hepatic Function Groups: normal = bilirubin and AST ≤ULN; mild = bilirubin >1 – 1.5×ULN or AST >ULN but bilirubin ≤ULN; moderate = bilirubin >1.5 – 3×ULN; severe = bilirubin >3×ULN; liver transplant = any bilirubin and AST. **Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 3.0, including all causality. ***Includes deaths due to progressive disease and adverse reactions. |
TORISEL is contraindicated in patients with bilirubin >1.5×ULN. Use caution when treating patients with mild hepatic impairment. If TORISEL must be given in patients with mild hepatic impairment (bilirubin >1-1.5×ULN or AST >ULN but bilirubin ≤ULN), reduce the dose of TORISEL to 15 mg/week. Because there is a need for dosage adjustment based upon hepatic function, assessment of AST and bilirubin levels is recommended before initiation of TORISEL and periodically thereafter.
Effetto di Temsirolimus su CYP2D6 o CYP3A
La concentrazione di desipramina, un substrato del CYP2D6, non è stata influenzata quando sono stati somministrati contemporaneamente 25 mg di temsirolimus. Non è previsto alcun effetto clinicamente significativo quando 25 mg di temsirolimus sono somministrati in concomitanza con agenti metabolizzati dal CYP2D6 o dal CYP3A
Gravidanza Categoria D .
Le donne in età fertile devono essere avvisate di evitare una gravidanza durante il trattamento e per 3 mesi dopo l'interruzione della terapia con TORISEL. Temsirolimus può causare danni al feto quando somministrato a una donna incinta. Se questo farmaco viene usato durante la gravidanza o se la paziente rimane incinta durante l'assunzione di questo farmaco, il paziente deve essere informato del potenziale pericolo per il feto.
Temsirolimus somministrato quotidianamente come formulazione orale ha causato tossicità embrio-fetali e intrauterine nei ratti e nei conigli a esposizioni subterapeutiche umane. Gli effetti avversi embrio-fetali nei ratti consistevano in una riduzione del peso fetale e una riduzione delle ossificazioni, e nei conigli includevano una riduzione del peso fetale, omfalocele, sternabre biforcate, costole dentellate e ossificazioni incomplete.
Nei ratti sono stati osservati effetti avversi intrauterini ed embrio-fetali alla dose orale di 2,7 mg / m2/ giorno (circa 0,04 volte l'AUC nei pazienti con cancro alla dose raccomandata dall'uomo). Nei conigli sono stati osservati effetti avversi intrauterini ed embrio-fetali alla dose orale di ≥7,2 mg / m2/ giorno (circa 0,12 volte l'AUC nei pazienti con cancro alla dose umana raccomandata).
Le seguenti reazioni avverse gravi sono state associate a TORISEL negli studi clinici e sono discusse in maggior dettaglio in altre sezioni dell'etichetta.
- Reazioni di ipersensibilità / infusione
- Insufficienza epatica
- Iperglicemia / intolleranza al glucosio
- Infezioni
- Malattia polmonare interstiziale
- Iperlipemia
- Perforazione intestinale
- Fallimento renale
- Complicazioni per la guarigione delle ferite
- Emorragia intracerebrale
Le reazioni avverse più comuni (≥30%) osservate con TORISEL sono eruzione cutanea, astenia, mucosite, nausea, edema e anoressia. Le anomalie di laboratorio più comuni (≥30%) osservati con TORISEL sono anemia, iperglicemia, iperlipemia, ipertrigliceridemia, linfopenia, elevata fosfatasi alcalina, elevata creatinina sierica, ipofosfatemia, trombocitopenia, AST elevato e leucopenia.
Esperienza di studi clinici
Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di reazione avversa osservati non possono essere confrontati direttamente con i tassi in altri studi e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica clinica.
Nello studio randomizzato di fase 3 in aperto dell'interferone alfa (IFN-α) da solo, TORISEL da solo e TORISEL e IFN-α, sono stati trattati in totale 616 pazienti. Duecento pazienti hanno ricevuto IFN-α settimanalmente, 208 hanno ricevuto TORISEL 25 mg a settimana e 208 pazienti hanno ricevuto una combinazione di TORISEL e IFN-α a settimana.
Il trattamento con la combinazione di TORISEL 15 mg e IFN-α è stato associato ad una maggiore incidenza di reazioni avverse multiple e non ha comportato un aumento significativo della sopravvivenza globale rispetto al solo IFN-α.
La tabella 1 mostra la percentuale di pazienti che manifestano reazioni avverse emergenti dal trattamento. Sono elencate le reazioni riportate in almeno il 10% dei pazienti che hanno ricevuto TORISEL 25 mg da solo o IFN-α da solo. La tabella 2 mostra la percentuale di pazienti che manifestano anomalie di laboratorio selezionate. I dati per le stesse reazioni avverse e anomalie di laboratorio nel braccio solo IFN-α sono mostrati per il confronto :
Tabella 1 - Reazioni avverse riportate a almeno il 10% dei pazienti che hanno ricevuto 25 mg di IV TORISEL o IFN-α nella sperimentazione randomizzata
Reazione avversa | TORISEL 25 mg n = 208 |
IFN-α n = 200 |
||
Tutti i gradi * n (%) | Gradi 3 e 4 * n (%) |
Tutti i gradi * n (%) | Gradi 3 e 4 * n (%) |
|
Disturbi generali | ||||
Astenia | 106 (51) | 23 (11) | 127 (64) | 52 (26) |
Edemaa | 73 (35) | 7 (3) | 21 (11) | 1 (1) |
Dolore | 59 (28) | 10 (5) | 31 (16) | 4 (2) |
Piressia | 50 (24) | 1 (1) | 99 (50) | 7 (4) |
Perdita di peso | 39 (19) | 3 (1) | 50 (25) | 4 (2) |
Mal di testa | 31 (15) | 1 (1) | 30 (15) | 0 (0) |
Dolore toracico | 34 (16) | 2 (1) | 18 (9) | 2 (1) |
Brividi | 17 (8) | 1 (1) | 59 (30) | 3 (2) |
Disturbi gastrointestinali | ||||
Mucositeb | 86 (41) | 6 (3) | 19 (10) | 0 (0) |
Anoressia | 66 (32) | 6 (3) | 87 (44) | 8 (4) |
Nausea | 77 (37) | 5 (2) | 82 (41) | 9 (5) |
Diarrea | 56 (27) | 3 (1) | 40 (20) | 4 (2) |
Dolore addominale | 44 (21) | 9 (4) | 34 (17) | 3 (2) |
Costipazione | 42 (20) | 0 (0) | 36 (18) | 1 (1) |
Vomito | 40 (19) | 4 (2) | 57 (29) | 5 (3) |
Infezioni | ||||
Infezionic | 42 (20) | 6 (3) | 19 (10) | 4 (2) |
Infezione del tratto urinariod | 31 (15) | 3 (1) | 24 (12) | 3 (2) |
Faringite | 25 (12) | 0 (0) | 3 (2) | 0 (0) |
Rinite | 20 (10) | 0 (0) | 4 (2) | 0 (0) |
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | ||||
Mal di schiena | 41 (20) | 6 (3) | 28 (14) | 7 (4) |
Artralgia | 37 (18) | 2 (1) | 29 (15) | 2 (1) |
Mialgia | 16 (8) | 1 (1) | 29 (15) | 2 (1) |
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | ||||
Dispnea | 58 (28) | 18 (9) | 48 (24) | 11 (6) |
Tosse | 53 (26) | 2 (1) | 29 (15) | 0 (0) |
Epistassi | 25 (12) | 0 (0) | 7 (4) | 0 (0) |
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | ||||
Eruzione cutaneae | 97 (47) | 10 (5) | 14 (7) | 0 (0) |
Prurito | 40 (19) | 1 (1) | 16 (8) | 0 (0) |
Disturbo delle unghie | 28 (14) | 0 (0) | 1 (1) | 0 (0) |
Pelle secca | 22 (11) | 1 (1) | 14 (7) | 0 (0) |
Acne | 21 (10) | 0 (0) | 2 (1) | 0 (0) |
Disturbi del sistema nervoso | ||||
Disgeusiaf | 41 (20) | 0 (0) | 17 (9) | 0 (0) |
Insonnia | 24 (12) | 1 (1) | 30 (15) | 0 (0) |
Depressione | 9 (4) | 0 (0) | 27 (14) | 4 (2) |
* Criteri di tossicità comune per eventi avversi (CTCAE), versione 3.0.
a Include edema, edema facciale ed edema periferico b Include stomatite aftosa, glossite, ulcerazione della bocca, mucosite e stomatite c Include infezioni non specificate altrimenti (NOS) e le seguenti infezioni che si sono verificate raramente come entità distinte: ascesso, bronchite, cellulite, herpes simplex e herpes zosterd d Include cistite, disuria, ematuria, frequenza urinaria e infezione del tratto urinario e Include eczema, dermatite esfoliativa, eruzione maculopapolare, eruzione pruriginosa, eruzione pustolosa, eruzione cutanea (NOS) ed eruzione cutanea vescicolobulla f Include perdita di gusto e perversione del gusto |
Le seguenti reazioni avverse selezionate sono state riportate meno frequentemente (<10%).
Disturbi gastrointestinali - Emorragia gastrointestinale (1%), emorragia rettale (1%).
Disturbi oculari - Congiuntivite (incluso disturbo della lacrimazione) (8%).
Sistema immunitario - Reazioni angioneurotiche di tipo edema (comprese le reazioni ritardate che si verificano due mesi dopo l'inizio della terapia) sono stati osservati in alcuni pazienti che hanno ricevuto TORISEL e ACE-inibitori in concomitanza.
Infezioni - Polmonite (8%), infezione del tratto respiratorio superiore (7%), infezione della ferita / infezione della ferita postoperatoria (1%), sepsi (1%).
Disturbi generali e condizioni del sito di amministrazione -Diabete mellito (5%).
Disturbi respiratori, toracici e mediastinici - Versamento pleurico (4%).
Vascolare - Ipertensione (7%), tromboembolia venosa (inclusa trombosi venosa profonda e embolo polmonare [compresi esiti fatali]) (2%), tromboflebite (1%), pericardico effusione (1%).
Disturbi del sistema nervoso - Convulsione (1%).
Tabella 2 - Incidenza di anomalie di laboratorio selezionate nei pazienti che hanno ricevuto 25 mg di IV TORISEL o IFN-α nella sperimentazione randomizzata
Anomalia di laboratorio | TORISEL 25 mg n = 208 |
IFN-α n = 200 |
||
Tutti i gradi * n (%) |
Gradi 3 e 4 * n (%) |
Tutti i gradi * n (%) |
Gradi 3 e 4 * n (%) |
|
Qualsiasi | 208 (100) | 162 (78) | 195 (98) | 144 (72) |
Ematologia | ||||
Emoglobina ridotta | 195 (94) | 41 (20) | 180 (90) | 43 (22) |
Linfociti ridotti ** | 110 (53) | 33 (16) | 106 (53) | 48 (24) |
Neutrofili ridotti ** | 39 (19) | 10 (5) | 58 (29) | 19 (10) |
Piastrine ridotte | 84 (40) | 3 (1) | 51 (26) | 0 (0) |
Leucociti ridotti | 67 (32) | 1 (1) | 93 (47) | 11 (6) |
Chimica | ||||
Fosfatasi alcalina aumentata | 141 (68) | 7 (3) | 111 (56) | 13 (7) |
AST aumentato | 79 (38) | 5 (2) | 103 (52) | 14 (7) |
Creatinina aumentata | 119 (57) | 7 (3) | 97 (49) | 2 (1) |
Glucosio aumentato | 186 (89) | 33 (16) | 128 (64) | 6 (3) |
Fosforo ridotto | 102 (49) | 38 (18) | 61 (31) | 17 (9) |
Bilirubina totale aumentata | 16 (8) | 2 (1) | 25 (13) | 4 (2) |
Colesterolo totale aumentato | 181 (87) | 5 (2) | 95 (48) | 2 (1) |
Trigliceridi aumentati | 173 (83) | 92 (44) | 144 (72) | 69 (35) |
Potassio ridotto | 43 (21) | 11 (5) | 15 (8) | 0 (0) |
* NCI CTC versione 3.0 ** La tossicità di grado 1 può essere sottostimata per linfociti e neutrofili |
Post-marketing e altra esperienza clinica
Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di TORISEL. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare prontamente la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.
Le seguenti reazioni avverse sono state osservate in pazienti in trattamento con temsirolimus: rabdomiolisi, sindrome di Stevens-Johnson, sindrome del dolore regionale complesso (distrofia simpatica riflessa), pancreatite, colecistite e colelitiasi.
Ci sono anche rapporti post-marketing di stravasazioni di temsirolimus con conseguente gonfiore, dolore, calore ed eritema.
Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio endovenoso di TORISEL. TORISEL è stato somministrato a pazienti con cancro negli studi di fase 1 e 2 con dosi endovenose ripetute fino a 220 mg / m2 Il rischio di numerosi eventi avversi gravi, tra cui trombosi, perforazione intestinale, malattia polmonare interstiziale (ILD), convulsioni e psicosi, è aumentato con dosi di TORISEL superiori a 25 mg.
Effects On Electrocardiogram
There were no clinically relevant QT changes observed at the recommended dose for TORISEL. In a randomized, single-blinded, crossover study, 58 healthy subjects received TORISEL 25 mg, placebo, and a single oral dose of moxifloxacin 400 mg. A supratherapeutic TORISEL dose was not studied in this randomized QT trial. The largest difference between the upper bound 2-sided 90% CI for the mean difference between TORISEL and placebo-corrected QT interval was less than 10 ms. In a different trial in 69 patients with a hematologic malignancy, TORISEL doses up to 175 mg were studied. No patient with a normal QTcF at baseline had an increase in QTcF >60 ms. Additionally, there were no patients with a QTcF interval greater than 500 ms.
Assorbimento
Dopo la somministrazione di una singola dose da 25 mg di TORISEL nei pazienti con cancro, la Cmax media di temsirolimus nel sangue intero era di 585 ng / mL (coefficiente di variazione, CV = 14%) e l'AUC media nel sangue era di 1627 ng • h / mL (CV = 26%). Tipicamente la Cmax si è verificata alla fine dell'infusione. Nell'intervallo di dosi da 1 mg a 25 mg, l'esposizione a temsirolimus è aumentata in modo meno proporzionale alla dose mentre l'esposizione a sirolimus è aumentata proporzionalmente alla dose. Dopo una singola dose endovenosa di 25 mg nei pazienti con cancro, l'AUC di sirolimus era 2,7 volte quella dell'AUC di temsirolimus, principalmente a causa della più lunga emivita di sirolimus.
Distribuzione
Dopo una singola dose endovenosa di 25 mg, il volume medio di distribuzione di temsirolimus allo stato stazionario nel sangue intero dei pazienti con cancro era di 172 litri. Sia temsirolimus che sirolimus sono ampiamente suddivisi in elementi ematici formati.
Metabolismo
Il citocromo P450 3A4 è il principale isozima responsabile della formazione di cinque metaboliti temsirolimus. Sirolimus, un metabolita attivo di temsirolimus, è il principale metabolita nell'uomo dopo il trattamento endovenoso. Il resto dei metaboliti rappresenta meno del 10% della radioattività nel plasma. Nei microsomi epatici umani temsirolimus era un inibitore del CYP2D6 e 3A4. Tuttavia, non è stato osservato alcun effetto in vivo quando temsirolimus è stato somministrato con desipramina (un substrato del CYP2D6) e non si prevedono effetti con substrati del metabolismo del CYP3A4.
Eliminazione
L'eliminazione avviene principalmente attraverso le feci. Dopo una singola dose IV di [14C] -temsirolimus, circa l'82% della radioattività totale è stata eliminata entro 14 giorni, con il 4,6% e il 78% della radioattività somministrata recuperata nelle urine e nelle feci, rispettivamente. Dopo una singola dose da 25 mg di TORISEL nei pazienti con cancro, la clearance sistemica media di temsirolimus (CV) era di 16,2 (22%) L / h. Temsirolimus mostra un declino bi-esponenziale delle concentrazioni di sangue intero e le emivite medie di temsirolimus e sirolimus erano 17,3 ore e 54,6 ore, rispettivamente.
Drug-Transport Systems -P-Glycoprotein
Temsirolimus è un substrato del trasportatore di efflusso P-glicoproteina (Pgp) in vitro Se TORISEL viene somministrato con farmaci che inibiscono la Pgp, sono probabili concentrazioni aumentate di temsirolimus e si deve usare cautela.
In vitro, temsirolimus ha inibito la Pgp umana (IC50 valore di 2 μM). Se TORISEL viene somministrato con farmaci che sono substrati di Pgp, è probabile un aumento delle concentrazioni del farmaco del substrato e si deve usare cautela.
Effetti dell'età e del genere
Nelle analisi dei dati basate sulla farmacocinetica di popolazione, non era evidente alcuna relazione tra esposizione al farmaco e età o sesso del paziente.